HRP20040765A2 - Method for extracting a macrolide from biomatter - Google Patents

Method for extracting a macrolide from biomatter Download PDF

Info

Publication number
HRP20040765A2
HRP20040765A2 HR20040765A HRP20040765A HRP20040765A2 HR P20040765 A2 HRP20040765 A2 HR P20040765A2 HR 20040765 A HR20040765 A HR 20040765A HR P20040765 A HRP20040765 A HR P20040765A HR P20040765 A2 HRP20040765 A2 HR P20040765A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
tacrolimus
macrolide
solution
extraction
biomaterial
Prior art date
Application number
HR20040765A
Other languages
English (en)
Inventor
Szabo Csaba
Deak Lajos
Vilmos Keri
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar Rt. filed Critical Biogal Gyogyszergyar Rt.
Publication of HRP20040765A2 publication Critical patent/HRP20040765A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/02—Solvent extraction of solids
    • B01D11/0288—Applications, solvents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces
    • Y10S435/898—Streptomyces hygroscopicus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)

Description

Reference srodnih prijava
Ova prijava poziva se na 35 U. S. C. 1.119 (e) privremene prijave serijskog broja 60/356,959, predano 13. 2. 2002., i uključena je ovdje putem reference.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na postupak za ekstrakciju makrolida, na primjer takrolimusa, iz biomaterijala, naročito fermentacijske smjese.
Pozadina izuma
Makrolidi su višečlani laktonski prsteni koji imaju jedan ili više deoksi šećera kao supstituente . Eritromicin, azitromicin i klaritromicin su makrolidi koji imaju bakteriostatsku i/ili baktericidnu aktivnost.
Takrolimus (FK 506) je također makrolidni antibiotik koji je također imunosupresivno sredstvo. Moćniji od ciklosporina, takrolimus ima selektivno inhibitorno djelovanje na T-limfocite.
Makrolidi se tipično dobivaju fermentacijom iako su poznati sintetički putevi za neke od njih. Predmetni postupak ekstrakcije pruža nekoliko prednosti u odnosu na prethodne radove. Na primjer, cjelokupna fermentacijska smjesa se može koristiti kao polazna tvar za predmetni postupak ("postupak cijele smjese") i primjena hidrofobnog otapala za ekstrakciju dovodi do visokog iskorištenja ekstrakcije, većina nečistoća ostaje u prvobitnoj smjesi, uz uklanjanje micelija u jednom koraku. Koncentriranje pod sniženim tlakom na LemperaLuri iznad 25 °C i sniženim tlakom dovodi do veće brzine uparavanja otapala bez taloženja ili raspadanja takrolimusa. Dalje prednosti predmetnog izuma bit će očite sposobnom stručnjaku.
Sažetak izuma
U jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su lekući na 2 5 °C i koji imaju vrelišle na aLmosIerskom Tlaku ispod oko 150 °C da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju, gdje pH biomaterijala koji se ekstrahira je oko 5.5 do oko 13.
U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su tekući na 25 °C i koji imaju vrelišle na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C, gdje se ekstrakcija provodi na temperaturi između oko 2 °C do oko 70 °C, naročito između oko 15 °C i oko 35°C da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju.
U daljem aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su tekući na 2 5 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C, gdje se ekstrakcija provodi na temperaturi između oko 2 °C do oko 70 °C, naročito između oko 15 °C i oko 35°C i na pH između oko 5.5 do i 13, naročito između oko 7.5 i oko 13, da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju.
U daljem aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline, ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su Lekući na 25 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C, gdje se ekstrakcija provodi na ternperaturi između oko 2 °C do oko 70 °C, naročito između oko 15 °C i oko 35°C i na pH između oko 5.5 do i 13, naročito između oko 7.5 i oko 13, da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju, koncentriranja otopine koja sadrži makrolid, obrađivanjem koncentrirane otopine kromatografijom na koloni da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid i kristaliziranja makrolida iz otopine.
U još drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su tekući na 2 5 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju, odvajanjem ootpine koja sadrži makrolid od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži makrolid, koncentriranja odvojene otopine koja sadrži makrolid, obrađivanjem koncentrirane otopine kromatografijom na koloni da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid, opciono koncentriranja otopine i kristaliziranja makrolida iz iz opciono koncentrirane odvojene otopine hlađenjem, naročito do lerαperalure od oko 20°C ili manje i izoliranja kristaliziranog makrolida.
U još drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid hidrofobnim otapalom za ekstrakciju, naročito gdje je hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromatski ugljikovodici koji su tekući na 25 °C i koji imaju vrelišle na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju, odvajanjem otopine koja sadrži makrolid od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži makrolid, koncentriranja odvojene otopine koja sadrži makrolid, obrađivanjem koncentrirane otopine kromatografijom na koloni da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid, opciono koncentriranja otopine i kristaliziranja makrolida iz opciono koncentrirane odvojene otopine kombiniranjem koncentrirane odvojene otopine s otapalom za kristalizaciju izabranim iz niza acetonitril, metanol, etanol, aceton, dietileter, etilacetat, heksani, heptani i voda i izoliranja kristaliziranog makrolida.
U još daljem aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje makrolida, naročito takrolimusa, koji uključuje korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid dobiven iz mikroorganizma izabranog iz niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju, gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izo-butanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromaLski ugljikovodici koji su tekući na 25 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju gdje je pH ekstrahiranog biomaterijala oko 5.5 do oko 13.
U još jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje takrolimusa iz biomaterijala koji sadrži takrolimus koji uključuje korake: ekstrahiranje biomaterijala koji sadrži takrolimus koji je cijela fermentacijska smjesa dobivena fermentacijom mikroorganizma izabranog iz skupine koja se sastoji od niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomγces hγgroscopicus i Streptomyces lividans pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju, gdje se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butil acetat, izo-butil acetat, t-butil acetat, etil acetat, propil acetat, etil formijat, butil metil keton, diklormetan, kloroform, tetraklormetan i toluen na lemperaluri i zmeđu oko 2 °C i oko 70 °C, naročito između oko 15 °C i oko 35°C i na pH između oko 5.5 do i 13, naročito između oko 7.5 i oko 13, da se dobije otopina takrolimusa u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju; odvajanja otopine koja sadrži takrolimus od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži takrolimus; koncentriranja otopine koja sadrži takrolimus; obrađivanja koncentrirane otopine kromatografijom na koloni da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid, opciono koncentriranja otopine i kristaliziranja takrolimusa iz opciono koncentrirane odvojene otopine njenim hlađenjem ili kombiniranjem s otapalom za kristalizaciju izabranim iz niza acetonitril, metanol, etanol, aceton, dietileter, etilacetat, heksani, heptani i voda, pri čemu nastaje talog kristaliziranog takrolimusa; i odvajanja takrolimusa.
U još jednoj drugoj izvedbi, predmetni izum odnosi se na postupak za dobivanje takrolimusa iz biomaterijala koji sadrži takrolimus koji uključuje korake: ekstrahiranje biomaterijala koji sadrži takrolimus koji je cijela fermentacijska smjesa dobivena fermentacijom mikroorganizma izabranog iz skupine koja se sastoji od niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans pomoću izobutil acelaLa na temperaturi između oko 2 °C i oko 70 °C, naročito između oko 15 °C i oko 35 °C, da se dobije otopina takrolimus u otapalu izobutil acetat; odvajanja otopine u izobutil acetatu koja sadrži takrolimus od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži takrolimus; koncentriranja otopine u izobutil acetatu koja sadrži takrolimus; obrađivanja koncentrirane otopine kromatografijom na koloni da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid, opciono koncentriranja otopine i kristaliziranja takrolimusa iz opciono koncentrirane odvojene otopine njenim hlađenjem do temperature od oko 20 °C ili manje ili njenim kombiniranjem s otapalom za kristalizaciju izabranim iz niza acetonitril, metanol, etanol, aceton, dietileter, etilacetat, heksani, heptani i voda, pri čemu nastaje talog kristaliziranog takrolimusa; i odvajanja takrolimusa.
Detaljan opis izuma
U jednoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za dobivanje makrolida, preferirano takrolimusa (također poznat kao FK 506), iz biomaterijala koji sadrži makrolid koji uključuje korak ekstrakcije makrolida iz biomaterijala koji sadrži makrolid pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju odakle se može dobiti makrolid. U drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za dobivanje makrolida, preferirano takrolimus, iz biomaterijala koji sadrži makrolid ekstrhiranjem biomaterijala hidrofobnim otapalom za ekstrakciju da se dobije otopina makrolida nakon čega slijedi koncentriranje otopine da se dobije koncentrat odakle se makrolid izolira.
Biomaterijal koji sadrži makrolid dobiva se iz ili pomoću primjene mikroorganizma koji proizvodi makrolid, na primjer bakterije ili gljivice koja proizvodi makrolid fermentiranjem ili uzgajanjem ili slično. Fermentacija mikroorganizma može se provoditi postupcima dobro poznatima sposobnom stručnjaku i opisanim, na primjer, u Surjit S. Sengha, Fermentation, in 10 Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technologv, 361 (Jacquiline I. Kroschwitz, ed. 4th ed. 1993).
Preferirani biomaterijal koji sadrži makrolid je biomaterijal koji sadrži takrolimus, naročito fermentacijska smjesa koja se može dobiti primjenom mikroorganizma koji proizvodi takrolimus, na primjer, Streptomyces tsukubaensis, njegovi novi i mutirani sojevi, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans, kako je opisano u patentima United States Patent broj 4,094,366, 5,116,756, 5,624,842, 5,496,727 i 5,622,866.
Micelij i filtrat dobiven filtriranjem fermentacijske smjese iz fermentacije mikroorganizma koji proizvodi makrolid su također biomaterijal koristan u izvođenju predmetnog izuma. Cjelokupna fermentacijska smjesa, tj. "cijela smjesa" iz fermentacije mikroorganizma koji proizvodi makrolid, nefiltrirane ili pročišćene da se odvoji micelij, je preferirani biomaterijal koji sadrži makrolid za izvođenje predmetnog izuma. Kada se koristi cjelokupna smjesa, predmetni postupak se može nazvati "postupak cijele smjese".
Biomaterijal koji sadrži makrolid se ekstrahira hidrofobnim otapalom za ekstrakciju koje je otapalo za makrolid, naročito takrolimus, ali koje je neznatno topljivo u vodi na 25 °C. Prefererirana hidrofobna otapala za ekstrakciju su C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, na primjer diklormetan, halogenirani etani, na primjer dikloretan, i aromatski ugljikovodici koji su tekući na 25 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C. Normalni i izobutil alkoholi mogu se također koristiti kao hidrofobno otapalo za ekstrakciju.
Prefererirani kao hidrofobna otapala za ekstrakciju su izobutil acetat, n-butil acetat, t-butil acetat, etil acetat, propil acetat, etil formijat, butil metil keton (2-heksanon), diklormetan, kloroform, tetraklormetan i toluen.
Etil acetat i izobutil acetate su naročito prefererirana hidrofobna otapala za ekstrakciju.
Ekstrakcija za nastajanje otopine makrolida može se provesti takvim postupcima i opremom kakvi su poznati sposobnom stručnjaku kao i rutinskoj osobi. Izabrani postupak i oprema moraju samo pružiti odgovarajuće miješanje i omogućiti odvajanje otopine od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži makrolid ili prijenos ekstrakcijske smjese u uređaj za odvajanje. Ekstrakcija se može provoditi na bilo kojoj pogodnoj temperaturi između oko 2 °C i oko 70 °C. Preferirano, ekstrakcija se provodi na temperaturi između oko 15 °C i oko 35 °C. Sposoban stručnjak će znali kako da optimizira vrijeme ekstrakcije ovisno o korištenom biomaterijalu koji sadrži makrolid, hidrofobnom otapalu za ekstrakciju, opremi i temperaturama. Na kraju ekstrakcije ekstrakcijska smjesa uključuje otopinu makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju kao i zaostali ekstrahiran: biomaterijal koji sadrži makrolid.
U prefereriranoj izvedbi, ekstrakcija se provodi na biomaterijalu, na primjer fermentacijskoj smjesi, koji se prije toga ne podvrgava bilo kakvom postupku pročišćavanja, na primjer filtriranju koje bi uklonilo micelij. U ovom slučaju, ekstrakcija o kojoj se radi je ekstrakcija kao ekstrakcija cjelokupne smjese.
Ekstrakcija se može provoditi na bilo kojem pH između oko 1 i oko 13. Preferirano, ekstrakcija se provodi na pH između oko 5.5 i oko 13, najviše preferirano između oko 7.5 i oko 13. pH biomaterijala, naročito fermentacijske smjese, može se podesiti primjenom prikladne anorganske baze, na primjer NH4OH, NaOH, KOH, LiOH ili Ca(OH)2, da se spomene samo nekoliko. Predmetni izumitelji opazili su izvjesne prednosti, naročito u vezi sa čistoćom makrolida, kada se ekstrakcija provodi na biomaterijalu koji ima pH između oko 5.5 i oko 13. Preferirano, pH.je alkalni pH, naročito pH između oko 7.5 i oko 13.
Nakon ekstrakcije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju se odvaja od ekstrakcijske smjese i, u prefereriranim izvedbama, koncentrira da se dobije koncentrat. Odvajanje se može postići primjenom postupaka i opreme kakvi su poznati sposobnom stručnjaku kao i rutinskoj osobi, na primjer dekantiranjem, odvajanjem u lijevku za odjeljivanje i centrifugiranjem pomoću centrifuge tekuće-tekuće.
Otopina koja sadrži makrolid odvojena od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži makrolid se koncentrira da se dobije koncentrat. Koncentriranje može biti kod prevladavajućeg atmosferskog tlaka (što sposoban stručnjak prepoznaje da varira lagano oko sredine od 760 mmHg) ili može biti kod sniženog tlaka postignutog pomoću, na primjer, vakuumske pumpe ili vodene sisaljke. Koncentriranje se preferirano provodi na temperaturi iznad oko 2 5 °C. Koncentriranje se provodi dok se volumen otopine koja sadrži makrolid ne smanji na oko 0,2 do oko 2,0 posto početnog volumena ili manje da se dobije koncentrirana otopina koja sadrži makrolid ("koncentrat"). Sirovi takrolimus može se izolirati iz koncentrata.
U prefereriranim izvedbama, koncentrat se obrađuje kromatografijom na koloni na koloni silikagela. Primijenjeni postupak kromatografije može biti onaj opisan u patentu United States patent 4,894,366, uključen ovdje u svojoj potpunosti putem reference.
Za liječenje, koncentrat (koncentrirana otopina koja sadrži makrolid) se nanese na kolonu silikagela. Za nanošenje koncentrat se može kombinirati s otapalom koje je otapalo za makrolid, na primjer etil acetat, i razmuljiti sa silikagelom. Otapalo se ukloni iz razmuljene smjese da se dobije silikagel napunjen makrolidom i drugim tvarima iz koncentrata. Naneseni silikagel se napuni no vrh kolone i, ako se želi, eluens za punjenje se propusti kroz kolonu. Kolona se onda eluira eluensom.
Eluens može biti izokratički, to znači konstantnog sastava, ili sastav eluensa se može varirati za vrijeme eluiranja. Prefererirani eluensi uključuju smjese etil acetata i heksana.
Frakcije se sakupljaju da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina makrolida u eluensu. Višestruke frakcije koje sadrže makrolid mogu se kombinirati u jednu frakciju koja sadrži makrolid. Frakcija koja sadrži makrolid može se koncentrirati da se dobije koncentrirana otopina (koncentrirana frakcija) makrolida iz koje se može makrolid kristalizirati.
Makrolid se kristalizira (taloži) iz preferirane koncentrirane otopine koja sadrži makrolid. Makrolid koji je tako kristaliziran (istaložen) može se izolirati, na primjer, filtriranjem ili centrifugiranjem. Kristalizacija se može postići hlađenjem otopine koja sadrži makrolid, preferirano do temperature oko 20 °C ili manje. Kristalizacija se također može postići pomoću otapala za kristalizaciju koje se kombinira s preferiranom koncentriranom otopinom koja sadrži makrolid. U prefereriranim izvedbama kombinacija se nakon toga održava kroz period zadržavanja od oko 10 do oko 60 sali na temperaturi od oko 25 °C ili niže. Tipično vrijeme zadržavanja je 48 sati. Korisna otapala za kristalizaciju uključuju acetonitril, metanol, etanol, aceton, dietil eter, etil acetat, heksane, heptane i vodu.
U određenim izvedbama otopina koja sadrži makrolid se koncentrira do suhog i makrolid se dobije bez daljeg hlađenja i bez upotrebe otapala za kristalizaciju.
Provedba izuma je dalje ilustrirana sljedećim neograničavajućim primjerima.
Primjer 1
Fermentacijska smjesa (50 ml) pomiješana je s 50 ml izobutil acetata. pH smjese podešen je na pH 2 pomoću razrijeđene otopine sulfatne kiseline. Nakon 30 minuta miješanja faze su odvojene. Odvojena faza u izobutil acetatu (39 ml) koncentrirana je do suhog pod sniženim tlakom na 60 °C. Postignuto iskorištenje bilo je 83%.
Primjer 2
Fermentacijska smjesa (50 ml) pomiješana je s 50 ml izobutil acetata. U smjesu je dodan magnezijev sulfat u količini od 250 mg i nekoliko kapi razrijeđene otopine dodecil trimetil amonij klorida. pH smjese je podešen na pH 4 pomoću razrijeđene otopine sulfatne kiseline. Nakon 30 minuta miješanja faze su odvojene. Odvojena faza u izobutil acetatu (44 ml) was koncentrirana je do suhog pod sniženim Tlakom na 70 °C. Postignuto iskorištenje bilo je 88%.
Primjer 3
Fermentacijska smjesa (50 ml} pomiješana je s 50 ml izobutil acetata. U smjesu je dodan magnezijev sulfat u količini od 250 mg i nekoliko kapi razrijeđene otopine dodecil trimetil amonij klorida. pH smjese je podešen na pH 8 pomoću razrijeđene otopine natrijevog hidroksida. Kombinacija je zagrijana do 35 - 40 °C. Faze su odvojene nakon 30 minuta miješanja. Faza u izobutil acetatu (44 ml) koncentrirana je do suhog pod sniženim tlakom na 82 °C. Postignuto iskorištenje bilo je 94%.
Primjer 4
Fermentacijska smjesa (50 ml) pomiješana je s 50 mi izobutil acetata. U smjesu je dodan magnezijev sulfat u količini od 250 mg i nekoliko kapi razrijeđene otopine dodecil trimetil amonij klorida. pH smjese je podešen na pH 10 pomoću razrijeđene otopine natrijevog hidroksida. Kombinacija je ohlađena do 15 °C. Faze su odvojene nakon 30 minuta miješanja. Faza u izobutil acetatu (43 ml) koncentrirana je do suhog pod sniženim Tlakom na 55 °C. Postignuto iskorištenje bilo je 92 %.
Primjer 5
Fermentacijska smjesa (50 ml) pomiješana je s 50 ml izobutil acetata, U smjesu je dodan magnezijev sulfat u količini od 250 mg i nekoliko kapi razrijeđene otopine dodecil trimetil amonij klorida. pH smjese je podešen na pH 4 pomoću razrijeđene otopine sulfatne kiseline. Faze su odvojene nakon 30 minuta miješanja. Faza u izobutil acetatu koncentrirana je do suhog pod sniženim Tlakom na 29 °C. Postignuto iskorištenje bilo je 92 %.

Claims (30)

1. Postupak za dobivanje makrolida naznačen time da obuhvaća korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži makrolid pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju da se dobije otopina makrolida u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju gdje je pH biomaterijala koji sadrži makrolid koji se ekstrahira između oko 5.5 i oko 13.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izobutanol, C2-C6 linearni i razgranati esteri octene kiseline ili mravlje kiseline, C3-C6 linearni i razgranati alifatski ketoni, halogenirani metani, halogenirani etani i aromaLski ugljikovodici koji su tekući na 25 °C i koji imaju vrelište na atmosferskom tlaku ispod oko 150 °C.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da se hidrofobno otapalo za ekstrakciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izobutanol, n-butil acetat, izobutil acetat, t-butil acetat, etil acetat, propil acetat, etil formijat, aceton, butil metil keton, metil izobutil keton, diklormetan, kloroform, tetraklormetan, dikloretan i toluen.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 naznačen time da je hidrofobno otapalo za ekstrakciju etilacetat, izobutil acetat ili njihova smjesa.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 4 naznačen time da je hidrofobno otapalo za ekstrakciju izobutil acetat.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se ekstrakcija provodi na temperaturi između oko 2 °C i oko 70°C.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da se ekstrakcija provodi na temperaturi između oko 15 °C i oko 35°C.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da pH biomaterijala koji se ekstrahira je između oko 7.5 i oko 13.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se biomaterijal koji sadrži makrolid dobije iz mikroorganizma koji se izabere iz niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9 naznačen time da biomaterijal koji sadrži makrolid je cjelokupna fermentacijska smjesa.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da makrolid je ta krolimus.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time dapH biomaterijala je između oko 7.5 i oko 13.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da hidrofobno otapalo za ekstrakciju je izobutil acetat.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća korake, nakon ekstrakcije; odvajanje otopine koja sadrži makrolid od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži makrolid, koncentriranje odvojene otopine koja sadrži makrolid, nanošenje koncentrirane otopine koja sadrži makrolid na kolonu silikagela i eluiranje pomoću eluensa da se dobije najamnje jedna frakcija koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid, kristaliziranje makrolida iz otopine koja sadrži makrolid, i izoliranje kristaliziranog makrolida.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da se kristalizacija postiže koncentriranjem najmanje jedne frakcije koja sadrži makrolid koja je otopina koja sadrži makrolid i hlađenjem konventrirane otopine do temperature od oko 2 5 °C ili manje.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da se kristalizacija postiže kombiniranjem odvojene otopine pomoću otapala za kristalizaciju.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da se otapalo za kristalizaciju izabere iz skupine koja se sastoji od niza acetonitril, metanol, etanol, i-propanol, aceton, dietil eter, etil acetat, heksani, heptani i voda.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 17 naznačen time da se otapalo za kristalizaciju izabere iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola, i-propanola i vode.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 16 naznačen time da se kombinacija odvojene otopine i otapala za kristalizaciju održava na temperature od oko 25 °C ili manje kroz period zadržavanja između oko 10 i oko 60 sati.
20. Postupak za dobivanje takrolimusa iz biomaterijala koji sadrži takrolimus naznačen time da obuhvaća korake: a) ekstrakcija biomaterijala koji sadrži takrolimus koji je cjelokupna fermentacijska smjesa dobivena fermentacijom mikroorganizma koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju koje se izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butanol, izobutanol, n-butil acetat, izobutil acetat, t-butil acetat, etil acetat, propil acetat, etil formijat, butil metil keton, diklormetan, kloroform, tetraklormetan, dikloretan i toluen da se dobije otopina takrolimusa u hidrofobnom otapalu za ekstrakciju na temperaturi između oko 2 °C i oko 70 °C i pH između oko 5.5 i oko 13, b) odvajanje otopine koja sadrži takrolimus od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži takrolimus, c) koncentriranje otopine koja sadrži takrolimus, d) nanošenje koncentrirane otopine koja sadrži takrolimus na kolonu za kromatografiju sa silikagelom i eluiranje kolone pomoću eluensa da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži takrolimus koja je otopina koja sadrži takrolimus, d) kristaliziranje takrolimusa iz najmanje jedne frakcije koja sadrži takrolimus pri čemu nastaje talog kristaliziranog takrolimusa, i e) odvajanje kristaliziranog takrolimusa.
21. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da pH cjelokupne fermentacijske smjese je između oko 7.5 i oko 13.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da hidrofobno otapalo za ekstrakciju je izobutil acetat.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da ekstrakcija je na temperaturi između oko 15 °C i oko 30 °C.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da se kristalizacija postiže koncentriranjem najmanje jedne frakcije koja sadrži takrolimus i hlađenjem koncentrirane frakcije do temperature od oko 25 °C ili manje.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da se kristalizacija postiže kombiniranjem najmanje jedne frakcije koja sadrži takrolimus s otapalom za kristalizaciju izabranom iz skupine koja se sastoji od niza acetonitril, metanol, etanol, aceton, dietil eter, etil acetat, heksani, heptani i voda.
26. U postupku za dobivanje takrolimusa iz biomaterijala koji sadrži takrolimus korak ekstrakcije biomaterijala koji sadrži takrolimus koji je cjelokupna fermentacijska smjesa pomoću hidrofobnog otapala za ekstrakciju naznačen time da se otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza n-butil acetat, igobutil acetat, t-butil acetat, etil acetat, propil acetat, etil formijat, butil metil keton, diklormetan, kloroform, tetraklormetan i toluene gdje pH biomaterijala koji sadrži takrolimus je između oko 5.5 i oko 13.
27. Postupak za dobivanje takrolimusa iz biomaterijala koji sadrži takrolimus naznačen time da obuhvaća korake: a) ekstrakcija biomaterijala koji sadrži takrolimus koji je cjelokupna fermentacijska smjesa dobivena fermentacijom mikroorganizma koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces hygroscopicus i Streptomyces lividans pomoću izobutil acetata da se dobije otopina takrolimusa u izobulil acelalu na temperaturi između oko 2 °C i oko 70 °C, b) odvajanje otopine koja sadrži takrolimus od ekstrahiranog biomaterijala koji sadrži takrolimus, c) koncentriranje otopine koja sadrži takrolimus, d) nanošenje koncentrirane otopine koja sadrži takrolimus na kolonu za kromatografiju sa silikagelom i eluiranje kolone pomoću eluensa da se dobije najmanje jedna frakcija koja sadrži takrolimus koja je otopina koja sadrži takrolimus, e) koncentriranje najmanje jedne frakcije koja sadrži takrolimus, d) kristaliziranje takrolimusa iz koncentrirane frakcije pri čemu nastaje talog kristaliziranog takrolimusa, i d) odvajanje kristaliziranog takrolimusa.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da pH biomaterijala koji sadrži takrolimus je oko 5.5 do oko 13.
29. Postupak prema patentnom zahtjevu 20 naznačen time da pH biomaterijala koji sadrži takrolimus je oko 7.5 do oko 13.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da temperatura ekstrakcije je između oko 15 °C i oko 35 °C.
HR20040765A 2002-02-13 2004-08-25 Method for extracting a macrolide from biomatter HRP20040765A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35695902P 2002-02-13 2002-02-13
PCT/US2003/004222 WO2003068980A2 (en) 2002-02-13 2003-02-12 Method for extracting a macrolide from biomatter

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040765A2 true HRP20040765A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=27734710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040765A HRP20040765A2 (en) 2002-02-13 2004-08-25 Method for extracting a macrolide from biomatter

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7432074B2 (hr)
EP (1) EP1474404A4 (hr)
JP (1) JP4261365B2 (hr)
KR (1) KR20040086369A (hr)
CN (1) CN100338043C (hr)
AU (1) AU2003213024A1 (hr)
CA (1) CA2475383C (hr)
HR (1) HRP20040765A2 (hr)
IL (1) IL163481A (hr)
IS (1) IS7393A (hr)
MX (1) MXPA04007847A (hr)
NO (1) NO20043788L (hr)
PL (1) PL374059A1 (hr)
WO (1) WO2003068980A2 (hr)
ZA (1) ZA200406350B (hr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452692B2 (en) * 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
ZA200406350B (en) 2002-02-13 2006-11-29 Teva Gyogyszergyar Reszveny Tarsasag Method for extracting a macrolide from biomatter
US20060169199A1 (en) * 2003-03-31 2006-08-03 Vilmos Keri Crystallization and purification of macrolides
KR20050114262A (ko) * 2003-03-31 2005-12-05 테바 기오기스제르갸르 레스즈베니타르사사그 마크로라이드의 결정화 및 정제
PT1558622E (pt) * 2003-07-24 2007-12-04 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Processo de purificação de macrolidos
CA2548297C (en) * 2003-12-05 2011-06-14 Biocon Limited Process for the purification of macrolides
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
CA2562805C (en) 2004-04-12 2014-03-11 Biocon Limited Process for the production of macrolides using a novel strain, streptomyces sp. bicc 7522
JP2008512125A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 アイバックス ファーマシューティカルズ スポレツノスト エス ルチェニム オメゼニム マクロリド化合物を単離する方法
BRPI0515695A (pt) * 2004-09-10 2008-03-04 Ivax Pharmaceuticals Sro processo para isolamento de tacrolimus cristalino
TWI315310B (en) * 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
CA2586692A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Method of purifying macrolides
WO2006083486A1 (en) * 2005-01-05 2006-08-10 TEVA GYÓGYSZERGYÁR ZÁRTKöR..EN M..k..D.. RÉSZVÉNYTÁRSASÁG Amorphous tacrolimus and preparation thereof
CN108384819B (zh) * 2017-02-03 2021-06-25 上海医药工业研究院 一种用于发酵他克莫司的培养基以及发酵方法
CN112390817B (zh) * 2019-08-19 2023-07-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐析萃取他克莫司发酵液的方法
CN112730704B (zh) * 2021-02-04 2022-08-16 福建省微生物研究所 一种他克莫司软膏有关物质测定的前处理方法
CN115536672B (zh) * 2022-10-12 2024-05-14 国药集团川抗制药有限公司 他克莫司粗品的提取方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2121517C3 (de) 1971-04-30 1974-06-27 Leningradskij Nautschno-Issledowatelskij Institut Antibiotikow, Ssr, Leningrad (Sowjetunion) Verfahren zur Gewinnung von Amphoterizin B
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
JPS591694B2 (ja) * 1981-12-28 1984-01-13 三菱瓦斯化学株式会社 ４−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オンの製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CN1020853C (zh) * 1984-12-03 1993-05-26 藤泽药品工业株式会社 含三环化合物或其盐的药物组合物的制备方法
FR2639637A1 (fr) 1988-11-29 1990-06-01 Sandoz Sa Derives cycliques et leurs metabolites, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP2639737B2 (ja) 1990-01-23 1997-08-13 寳酒造株式会社 新規ｒ１０６類化合物
JP3067183B2 (ja) 1990-09-18 2000-07-17 藤沢薬品工業株式会社 Ｆｒ９００５０６物質の製造法
US5116756A (en) 1991-01-28 1992-05-26 Merck & Co., Inc. Process for producing FK-506
US5194378A (en) 1991-01-28 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Process for producing fk-506
WO1992018506A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-29 Pfizer, Inc. Novel immunosuppressant agent from streptomyces braegensis
US5091389A (en) 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5506233A (en) 1992-03-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Desosamino derivatives of macrolides as immunosuppressants and antifungal agents
CA2132457C (en) 1992-03-02 1998-06-16 Kevin Koch Fluorosugar derivatives of macrolides
US5264355A (en) 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
UA41884C2 (uk) 1993-11-05 2001-10-15 Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів
US5622866A (en) 1994-06-23 1997-04-22 Merck & Co., Inc. Expression cassettes useful in construction of integrative and replicative expression vectors for Streptomyces
DE4425066A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Solvay Fluor & Derivate Anwendungen und Zusammensetzungen mit Difluormethoxy-2,2,2-trifluorethan
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US6503737B1 (en) 1998-10-02 2003-01-07 Kosan Biosciences, Inc. Isolated nucleic acids relating to the fkbA gene within the FK-520 polyketide synthase gene cluster
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
TR200103360T2 (tr) 1999-05-25 2002-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzer organik bileşikleri ayırma yöntemi.
TW553946B (en) 1999-09-08 2003-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
IL151290A0 (en) * 2000-02-24 2003-04-10 Biogal Pharmaceutical Co Ltd Method of purifying a fermentation broth
ZA200406350B (en) 2002-02-13 2006-11-29 Teva Gyogyszergyar Reszveny Tarsasag Method for extracting a macrolide from biomatter

Also Published As

Publication number Publication date
US7432074B2 (en) 2008-10-07
WO2003068980A2 (en) 2003-08-21
NO20043788L (no) 2004-09-09
EP1474404A2 (en) 2004-11-10
EP1474404A4 (en) 2006-01-11
JP2005525105A (ja) 2005-08-25
US20030166924A1 (en) 2003-09-04
ZA200406350B (en) 2006-11-29
CN1649852A (zh) 2005-08-03
PL374059A1 (en) 2005-09-19
CA2475383C (en) 2009-12-22
KR20040086369A (ko) 2004-10-08
MXPA04007847A (es) 2005-02-24
AU2003213024A1 (en) 2003-09-04
CN100338043C (zh) 2007-09-19
IS7393A (is) 2004-08-11
IL163481A (en) 2010-04-29
JP4261365B2 (ja) 2009-04-30
WO2003068980A3 (en) 2003-12-31
CA2475383A1 (en) 2003-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040765A2 (en) Method for extracting a macrolide from biomatter
JP4202433B2 (ja) 天然に存在するマクロライドを回収するための新規な抽出法
EP2647643B1 (en) Procedure for the purification of tiacumicin b
US7473366B2 (en) Process for the purification of macrolides
EP1558622B1 (en) Method of purifying macrolides
US7452692B2 (en) Method for extracting a macrolide from biomatter
JP2008512125A (ja) マクロリド化合物を単離する方法
KR20070030923A (ko) 바이오매터로부터 마크롤라이드를 추출하는 방법
DK165835B (da) Fremgangsmaade til isolering af antibiotika s541-forbindelser
CN110386875A (zh) 一种从吴茱萸中分离咖啡酰葡萄糖酸系列位置异构体的方法
US5273659A (en) Process of recovering a solid component from a solid composition by clarification and extraction
WO2007013017A1 (en) A process for purification of macrolides
KR101090047B1 (ko) 밀베마이신류의 정제법
US20050261493A1 (en) Methods for the isolation and purification of ansamitocins
AU725281B2 (en) New extractive process for the recovery of naturally occurring macrolides
WO2015136548A2 (en) A process for isolation of romidepsin from fermentation broth and preparation of crystals of romidepsin
WO2014072984A1 (en) Improved process for isolation and purification of rapamycin from fermentation broth

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG, HU

AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTAR

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110209

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn