JP2005520480A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 以下の能力を特徴とする細胞増殖促進薬剤：
ａ）ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する；および
ｂ）１つまたは２つ以上のin vitroまたはin vivoアッセイで増殖活性を示す。
【請求項２】 請求項１に記載の細胞増殖促進薬剤および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】 以下から成る群から選択される細胞増殖促進薬剤：
ＴＭＧＦＴＡＰＲＦＰＨＹ（配列番号：１）；
ＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨ（配列番号：２）；
ＴＭＧＦＴＡＰＲＦＰＨＹＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＣＲＰＫＡＫＡＫＡＫＡＫＤＱＴＫ（配列番号：９）；および
ＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＣＲＰＫＡＫＡＫＡＫＡＫＤＱＴＫ（配列番号：１０）。
【請求項４】 請求項１に記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）または請求項３に記載のペプチドをコードする核酸またはその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項５】 請求項１に記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）及び、それに共役させた硫酸ヘパリン結合ペプチドをさらに含む、増殖促進薬剤をコードする核酸およびその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項６】 請求項４または５に記載のポリヌクレオチドを含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
【請求項７】 請求項６に記載の発現ベクターで形質転換させたホスト細胞。
【請求項８】 細胞、組織または器官を請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤の増殖促進有効量と接触させることを含む、前記細胞、組織または器官の増殖を促進させる方法。
【請求項９】 細胞、組織または器官を請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤の血管形成有効量と接触させることを含む、細胞、組織または器官の不適切な灌流を特徴とする疾患または症状の治療方法。
【請求項１０】 以下の工程を含む増殖促進薬剤を特定する方法：
ａ）候補薬剤を提供し；
ｂ）ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する前記薬剤の能力を測定し；さらに
ｃ）１つまたは２つ以上のin vitroまたはin vivoアッセイで増殖活性を示す前記薬剤の能力を測定し、前記方法において、ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する能力および増殖活性を示す能力を有する前記候補薬剤は増殖促進薬剤である。
【請求項１１】 以下の工程を含む増殖促進薬剤の製造方法：
ａ）請求項１０に記載の方法にしたがって血管形成ペプチドを特定し；
ｂ）前記増殖促進ペプチドの三次元構造を決定し；さらに
ｃ）前記増殖促進ペプチドの前記三次元構造にならって小分子薬剤を作製する。
【請求項１２】 以下の能力を特徴とする抗増殖性薬剤
ｉ）c−metの細胞外ドメインとの結合；および
ｉｉ）細胞の成長または増殖のＨＧＳ／ＳＦ仲介増加の抑制。
【請求項１３】 請求項１２に記載の抗増殖性薬剤および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】 以下から成る群から選択される抗増殖性ペプチド：
ＡＴＷＳＨＨＬＳＳＡＧＬ（配列番号：３）；
ＷＰＱＬＰＰＲＰＹＳＴＬ（配列番号：４）；
ＳＮＴＳＡＧＴＰＦＴＳＬ（配列番号：５）；および
ＤＳＴＰＫＳＴＰＷＹＹＩ（配列番号：６）。
【請求項１５】 請求項１２記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）または請求項１４記載のペプチドをコードする核酸もしくはその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項１６】 請求項１５記載のポリヌクレオチドを含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
【請求項１７】 請求項１６記載の発現ベクターで形質転換させたホスト細胞。
【請求項１８】 細胞、組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬剤の抗増殖有効量と接触させることを含む、前記細胞、組織または器官の増殖を抑制する方法。
【請求項１９】 細胞、組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬剤の抗増殖有効量と接触させることを含む、細胞、組織または器官の異常増殖を特徴とする疾患または症状の治療方法。
【請求項２０】 組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載３の薬剤の抗血管形成有効量と接触させることを含む、組織または器官の血管新生を抑制する方法。
【請求項２１】 以下の工程を含む細胞増殖を抑制することができる薬剤を特定する方法：
ａ）候補薬剤を提供し；
ｂ）Ｃ−ｍｅｔの細胞外ドメインと結合する前記薬剤の能力を測定し；さらに
ｃ）ＨＧＦ／ＳＦの増殖活性を抑制する薬剤の能力を測定し；前記方法において、Ｃ−ｍｅｔの細胞外ドメインと結合する能力およびＨＧＦ／ＳＦの増殖活性を抑制する能力を有する候補薬剤は抗増殖薬剤である。
【請求項２２】 以下の工程を含む抗増殖薬剤を製造する方法：
ａ）請求項２１に記載の方法にしたがって抗増殖ペプチドを特定し；
ｂ）前記抗増殖ペプチドの三次元構造を決定し；さらに
ｃ）前記抗増殖ペプチドにならって小分子薬剤を作製する。
【請求項２３】 下記一般式Ｉを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化１】
式中、
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ別個にまたは一緒になってメチル、ｔ−ブチルまたはクロロ基であり；
Ｒ１は、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、またはＣＯ−アルキルであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチル、もしくはジフェニルで、前記アリールは、１つまたは２つ以上のハロゲン、Ｃ１からＣ４アルキルもしくはＣ１からＣ４アルコキシ基で置換されており、または前記ヘテロアリールは、３−アリール−置換イソキサゾールもしくは３−アリール−置換チエニル基であり、または前記アルキル基はｔ−ブチルであり；さらに
Ｒ４はＣＨ2−アリール、ハロゲン、アリールカルボニルビニルまたはＳ−ヘテロアリールである。
【請求項２４】 以下から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
３−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
［４−（２，６−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］メタノン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルフォニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド）；
３−（４−（２，６−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン；
１−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２−チエニル）メタノン；および
（４−クロロフェニル）（３，５−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン。
【請求項２５】 下記一般式Ｉを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化２】
式中、
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ別個にまたは一緒になってメチル、ｔ−ブチルまたはクロロ基であり；
Ｒ１は、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−アリール、ＣＯ−ヘテロアリールまたはＣＯ−アルキルであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチルもしくはジフェニルで、前記アリールは、１つまたは２つ以上のハロゲン、Ｃ１からＣ４アルキルもしくはＣ１からＣ４アルコキシ基で置換されてあり、または前記ヘテロアリールは、３−アリール−置換イソキサゾールもしくは３−アリール置換チエニル基であり、または前記アルキル基はｔ−ブチルであり；さらに
Ｒ４はＣＨ2−アリール、ハロゲン、アリールカルボニルビニルまたはＳ−ヘテロアリールである。
【請求項２６】 下記一般式ＩＩを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化３】
式中、
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ３は、アルキル−、ハロゲン−またはアルコキシ−置換フェニル基であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；さらに
Ｒ２は、置換ピリジルもしくはアリールチオカルボニル基、または４−アリール−置換５−メチルイソキサゾンカルボニル基である。
【請求項２７】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
Ｎ´４，５−ジメチル−Ｎ´４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（２−（（（２，４−ジクロロベンジリデン）アミノ）オキシ）アセチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパノイル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
２−ニトロフェニル２−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオエート；
Ｎ´４−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−４イル）カルボニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−４カルボヒドラジド；
Ｎ１−（（２−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル）ヒドラジノ）（メチルチオ）メチリデン）ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ´４−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−３（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４，３−ジ（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−フェニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４，Ｎ´４，５−トリメチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ４−アゼパン−１−イル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ´４−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド
Ｎ´４−（６−（トリフルオロメチル）２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；および
Ｎ´４−（３，３−ジエトキシプロパノイル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド。
【請求項２８】 下記一般式ＩＩを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化４】
式中、
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ３は、アルキル−、ハロゲン−またはアルコキシ−置換フェニル基であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；さらに
Ｒ２は、置換ピリジルもしくはアリールチオカルボニル基、または４−アリール−置換５−メチルイソキサゾンカルボニル基である。
【請求項２９】 下記一般式ＩＩＩを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化５】
式中、
Ｒ１は、ＳＯ2アルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ４の直鎖、分枝またはシクロアルキル基である）、ＳＯ2アリール（ここでアリールはハロ、Ｃ１からＣ４のアルキル−またはアルキルオキシ−置換フェニルである）、ＣＯアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、ＣＯアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはアルキルオキシで置換されたフェニルである）、ＣＯＮＨアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、またはＣＯＮＨアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルである）であり；さらに
Ｒ３は、ＣＨＣＨ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはシスまたはトランスＣＨＣＨ−３−チエニル、ＣＨＣＨ−２−フリル、ＣＨＣＨ−３−フリル、置換ＣＨＣＨ−チエニルまたはＣＨＣＨ−フリルである）、フェノキシフェニル、ヘテロアリールまたはアリール置換ヘテロアリールである。
【請求項３０】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
（４−クロロフェニル）［３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メタノン；
１−（メチルスルホニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール；
２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−メチル−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド；
（４−クロロフェニル）（３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（３−（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（３−（５−（２−チエニル）−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（３−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
Ｎ１−フェニル−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド
（４−クロロフェニル）（３−（２−（５−（２−チエニル）−２−チエニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（３−ベンゾヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド；
（４−クロロフェニル）（３−（２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
２−クロロ−６−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；および
１−（（４−クロロフェニル）スルフォニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【請求項３１】 下記一般式ＩＩＩを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化６】
式中、
Ｒ１は、ＳＯ2アルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ４の直鎖、分枝またはシクロアルキル基である）、ＳＯ2アリール（ここでアリールはハロ、Ｃ１からＣ４のアルキル−またはアルキルオキシ−置換フェニルである）、ＣＯアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、ＣＯアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはアルキルオキシで置換されたフェニルである）、ＣＯＮＨアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、またはＣＯＮＨアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルである）であり；
Ｒ３は、ＣＨＣＨ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはシスまたはトランスＣＨＣＨ−３−チエニル、ＣＨＣＨ−２−フリル、ＣＨＣＨ−３−フリル、置換ＣＨＣＨ−チエニルまたはＣＨＣＨ−フリルである）、フェノキシフェニル、ヘテロアリールまたはアリール置換ヘテロアリールである。
【請求項３２】 下記一般式ＩＶを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化７】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルであるか、または４−ブロモ−２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリルから成る群から選択され、場合によってハロゲンおよび／またはＣ１からＣ４のアルキルで置換されてあるヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、１つまたは２つ以上の水素、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、またはＣ１からＣ４のアルキルオキシ基である。
【請求項３３】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３−フェノキシ−２−チエニル）−１−（２−チエニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［４−アミノ−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１，３−ジ（５−ニトロ−３−チエニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン。
【請求項３４】 下記一般式ＩＶを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化８】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルであるか、または４−ブロモ−２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリルから成る群から選択され、場合によってハロゲンおよび／またはＣ１からＣ４のアルキルで置換されてあるヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、１つまたは２つ以上の水素、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、またはＣ１からＣ４のアルキルオキシ基である。
【請求項３５】 哺乳類で肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）活性を高める方法であって、前記方法が、約１０００ダルトンより小さい分子量を有し、下記から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ様活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む前記肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）活性を高める方法。
【請求項３６】 肝臓疾患、腎臓疾患、骨再生、毛髪の成長、創傷または組織の治癒促進、組織の血管新生促進、創傷治癒の促進、虚血組織の血管新生促進、虚血の影響を受け易い組織の血管新生促進、または虚血組織（例えば心筋梗塞後の心臓）への血流増強もしくは回復の予防または治療方法であって、前記方法が、約１０００ダルトンより小さい分子量を有し、下記から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ様活性を示す化合物の有効量を、それを必要としている個々の組織もしくは器官に全身的または局所的に投与することを含む前記予防または治療方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖誘発；
in vitroまたはin vivoでの血管形成の誘発；
in vivoでの創傷における血管形成の増加；
腫瘍の増殖促進；
血管形成カスケード関連遺伝子（例えばＩＬ−８およびアンギオポイエチン−２であるが、ただしこれらに限定されない）の遺伝子発現の誘発；
抗アポトーシス活性の誘発；および
散布活性の誘発。
【請求項３７】 分子量が約１０００ダルトンより小さい化合物であって、以下から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ抑制活性またはＨＧＦ／ＳＦ拮抗活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）の活性を抑制する方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの腫瘍細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの正常細胞または腫瘍細胞の散布抑制；および
抗アポトーシス活性の抑制。
【請求項３８】 分子量が約１０００ダルトンより小さい化合物であって、以下から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ抑制活性または拮抗活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、過剰な細胞増殖、血管形成、異常増殖疾患、癌、転移、炎症性疾患、糖尿病性網膜症、炎症性関節疾患、および炎症性皮膚疾患から成る群から選択される症状または疾患をもつ哺乳類の予防または治療方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの腫瘍細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの正常細胞または腫瘍細胞の散布抑制；および
抗アポトーシス活性の抑制。
【請求項３９】 分子量が約１０００ダルトン未満でチロシンキナーゼレセプター作動活性または刺激活性を有する化合物。
【請求項４０】 請求項３９記載の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】 チロシンキナーゼレセプターを作動または刺激することが有益な症状または疾患について個体を治療する方法であって、前記個体に治療的に有効な量の請求項４０記載の医薬組成物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項４２】 分子量が約１０００ダルトン未満でチロシンキナーゼレセプター拮抗活性または抑制活性を有する化合物。
【請求項４３】 請求項４２記載の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】 チロシンキナーゼレセプターを作動または刺激することが有益な症状または疾患について個体を治療する方法であって、前記個体に治療的に有効な量の請求項４３記載の医薬組成物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項４５】 ３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボニトリルおよびその類似体から成る群から選択されるチロシンキナーゼレセプター増殖因子作動物質並びに医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】 ＶＥＧＦの活性が所望される症状または疾患について個体を治療する方法であって、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボニトリルまたはその類似体および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む前記治療方法。
【請求項１】 以下の能力を特徴とする細胞増殖促進薬剤：
ａ）ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する；および
ｂ）１つまたは２つ以上のin vitroまたはin vivoアッセイで増殖活性を示す。
【請求項２】 請求項１に記載の細胞増殖促進薬剤および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】 以下から成る群から選択される細胞増殖促進薬剤：
ＴＭＧＦＴＡＰＲＦＰＨＹ（配列番号：１）；
ＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨ（配列番号：２）；
ＴＭＧＦＴＡＰＲＦＰＨＹＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＣＲＰＫＡＫＡＫＡＫＡＫＤＱＴＫ（配列番号：９）；および
ＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＫＶＷＹＨＴＴＳＩＰＳＨＣＲＰＫＡＫＡＫＡＫＡＫＤＱＴＫ（配列番号：１０）。
【請求項４】 請求項１に記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）または請求項３に記載のペプチドをコードする核酸またはその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項５】 請求項１に記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）及び、それに共役させた硫酸ヘパリン結合ペプチドをさらに含む、増殖促進薬剤をコードする核酸およびその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項６】 請求項４または５に記載のポリヌクレオチドを含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
【請求項７】 請求項６に記載の発現ベクターで形質転換させたホスト細胞。
【請求項８】 細胞、組織または器官を請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤の増殖促進有効量と接触させることを含む、前記細胞、組織または器官の増殖を促進させる方法。
【請求項９】 細胞、組織または器官を請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤の血管形成有効量と接触させることを含む、細胞、組織または器官の不適切な灌流を特徴とする疾患または症状の治療方法。
【請求項１０】 以下の工程を含む増殖促進薬剤を特定する方法：
ａ）候補薬剤を提供し；
ｂ）ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する前記薬剤の能力を測定し；さらに
ｃ）１つまたは２つ以上のin vitroまたはin vivoアッセイで増殖活性を示す前記薬剤の能力を測定し、前記方法において、ＨＧＦ／ＳＦに対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体と結合する能力および増殖活性を示す能力を有する前記候補薬剤は増殖促進薬剤である。
【請求項１１】 以下の工程を含む増殖促進薬剤の製造方法：
ａ）請求項１０に記載の方法にしたがって血管形成ペプチドを特定し；
ｂ）前記増殖促進ペプチドの三次元構造を決定し；さらに
ｃ）前記増殖促進ペプチドの前記三次元構造にならって小分子薬剤を作製する。
【請求項１２】 以下の能力を特徴とする抗増殖性薬剤
ｉ）c−metの細胞外ドメインとの結合；および
ｉｉ）細胞の成長または増殖のＨＧＳ／ＳＦ仲介増加の抑制。
【請求項１３】 請求項１２に記載の抗増殖性薬剤および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】 以下から成る群から選択される抗増殖性ペプチド：
ＡＴＷＳＨＨＬＳＳＡＧＬ（配列番号：３）；
ＷＰＱＬＰＰＲＰＹＳＴＬ（配列番号：４）；
ＳＮＴＳＡＧＴＰＦＴＳＬ（配列番号：５）；および
ＤＳＴＰＫＳＴＰＷＹＹＩ（配列番号：６）。
【請求項１５】 請求項１２記載のペプチド（ただし、細胞増殖促進薬剤がペプチドである）または請求項１４記載のペプチドをコードする核酸もしくはその縮退変種を含むポリヌクレオチド配列。
【請求項１６】 請求項１５記載のポリヌクレオチドを含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
【請求項１７】 請求項１６記載の発現ベクターで形質転換させたホスト細胞。
【請求項１８】 細胞、組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬剤の抗増殖有効量と接触させることを含む、前記細胞、組織または器官の増殖を抑制する方法。
【請求項１９】 細胞、組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬剤の抗増殖有効量と接触させることを含む、細胞、組織または器官の異常増殖を特徴とする疾患または症状の治療方法。
【請求項２０】 組織または器官を請求項１２から１４のいずれか一項に記載３の薬剤の抗血管形成有効量と接触させることを含む、組織または器官の血管新生を抑制する方法。
【請求項２１】 以下の工程を含む細胞増殖を抑制することができる薬剤を特定する方法：
ａ）候補薬剤を提供し；
ｂ）Ｃ−ｍｅｔの細胞外ドメインと結合する前記薬剤の能力を測定し；さらに
ｃ）ＨＧＦ／ＳＦの増殖活性を抑制する薬剤の能力を測定し；前記方法において、Ｃ−ｍｅｔの細胞外ドメインと結合する能力およびＨＧＦ／ＳＦの増殖活性を抑制する能力を有する候補薬剤は抗増殖薬剤である。
【請求項２２】 以下の工程を含む抗増殖薬剤を製造する方法：
ａ）請求項２１に記載の方法にしたがって抗増殖ペプチドを特定し；
ｂ）前記抗増殖ペプチドの三次元構造を決定し；さらに
ｃ）前記抗増殖ペプチドにならって小分子薬剤を作製する。
【請求項２３】 下記一般式Ｉを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化１】
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ別個にまたは一緒になってメチル、ｔ−ブチルまたはクロロ基であり；
Ｒ１は、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、またはＣＯ−アルキルであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチル、もしくはジフェニルで、前記アリールは、１つまたは２つ以上のハロゲン、Ｃ１からＣ４アルキルもしくはＣ１からＣ４アルコキシ基で置換されており、または前記ヘテロアリールは、３−アリール−置換イソキサゾールもしくは３−アリール−置換チエニル基であり、または前記アルキル基はｔ−ブチルであり；さらに
Ｒ４はＣＨ2−アリール、ハロゲン、アリールカルボニルビニルまたはＳ−ヘテロアリールである。
【請求項２４】 以下から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
３−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
［４−（２，６−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］メタノン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルフォニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール；
（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド）；
３−（４−（２，６−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン；
１−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２−チエニル）メタノン；および
（４−クロロフェニル）（３，５−ジメチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン。
【請求項２５】 下記一般式Ｉを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化２】
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ別個にまたは一緒になってメチル、ｔ−ブチルまたはクロロ基であり；
Ｒ１は、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−アリール、ＣＯ−ヘテロアリールまたはＣＯ−アルキルであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチルもしくはジフェニルで、前記アリールは、１つまたは２つ以上のハロゲン、Ｃ１からＣ４アルキルもしくはＣ１からＣ４アルコキシ基で置換されてあり、または前記ヘテロアリールは、３−アリール−置換イソキサゾールもしくは３−アリール置換チエニル基であり、または前記アルキル基はｔ−ブチルであり；さらに
Ｒ４はＣＨ2−アリール、ハロゲン、アリールカルボニルビニルまたはＳ−ヘテロアリールである。
【請求項２６】 下記一般式ＩＩを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化３】
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ３は、アルキル−、ハロゲン−またはアルコキシ−置換フェニル基であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；さらに
Ｒ２は、置換ピリジルもしくはアリールチオカルボニル基、または４−アリール−置換５−メチルイソキサゾンカルボニル基である。
【請求項２７】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
Ｎ´４，５−ジメチル−Ｎ´４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（２−（（（２，４−ジクロロベンジリデン）アミノ）オキシ）アセチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパノイル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
２−ニトロフェニル２−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオエート；
Ｎ´４−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−４イル）カルボニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−４カルボヒドラジド；
Ｎ１−（（２−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル）ヒドラジノ）（メチルチオ）メチリデン）ベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ´４−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−３（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４，３−ジ（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４−フェニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ´４，Ｎ´４，５−トリメチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボヒドラジド；
Ｎ４−アゼパン−１−イル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ´４−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド
Ｎ´４−（６−（トリフルオロメチル）２−ピリジル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド；および
Ｎ´４−（３，３−ジエトキシプロパノイル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジド。
【請求項２８】 下記一般式ＩＩを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化４】
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ３は、アルキル−、ハロゲン−またはアルコキシ−置換フェニル基であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；さらに
Ｒ２は、置換ピリジルもしくはアリールチオカルボニル基、または４−アリール−置換５−メチルイソキサゾンカルボニル基である。
【請求項２９】 下記一般式ＩＩＩを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化５】
Ｒ１は、ＳＯ2アルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ４の直鎖、分枝またはシクロアルキル基である）、ＳＯ2アリール（ここでアリールはハロ、Ｃ１からＣ４のアルキル−またはアルキルオキシ−置換フェニルである）、ＣＯアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、ＣＯアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはアルキルオキシで置換されたフェニルである）、ＣＯＮＨアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、またはＣＯＮＨアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルである）であり；さらに
Ｒ３は、ＣＨＣＨ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはシスまたはトランスＣＨＣＨ−３−チエニル、ＣＨＣＨ−２−フリル、ＣＨＣＨ−３−フリル、置換ＣＨＣＨ−チエニルまたはＣＨＣＨ−フリルである）、フェノキシフェニル、ヘテロアリールまたはアリール置換ヘテロアリールである。
【請求項３０】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
（４−クロロフェニル）［３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メタノン；
１−（メチルスルホニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール；
２，２−ジメチル−１−（３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−メチル−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド；
（４−クロロフェニル）（３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（３−（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（３−（５−（２−チエニル）−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（３−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
Ｎ１−フェニル−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド
（４−クロロフェニル）（３−（２−（５−（２−チエニル）−２−チエニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（３−ベンゾヒドリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド；
（４−クロロフェニル）（３−（２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
２−クロロ−６−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；および
１−（（４−クロロフェニル）スルフォニル）−３−（２−（２−チエニル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【請求項３１】 下記一般式ＩＩＩを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化６】
Ｒ１は、ＳＯ2アルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ４の直鎖、分枝またはシクロアルキル基である）、ＳＯ2アリール（ここでアリールはハロ、Ｃ１からＣ４のアルキル−またはアルキルオキシ−置換フェニルである）、ＣＯアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、ＣＯアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはアルキルオキシで置換されたフェニルである）、ＣＯＮＨアルキル（ここでアルキルはＣ１からＣ６の直鎖アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキルである）、またはＣＯＮＨアリール（ここでアリールは、ハロ、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルである）であり；
Ｒ３は、ＣＨＣＨ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはシスまたはトランスＣＨＣＨ−３−チエニル、ＣＨＣＨ−２−フリル、ＣＨＣＨ−３−フリル、置換ＣＨＣＨ−チエニルまたはＣＨＣＨ−フリルである）、フェノキシフェニル、ヘテロアリールまたはアリール置換ヘテロアリールである。
【請求項３２】 下記一般式ＩＶを有する化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
【化７】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルであるか、または４−ブロモ−２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリルから成る群から選択され、場合によってハロゲンおよび／またはＣ１からＣ４のアルキルで置換されてあるヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、１つまたは２つ以上の水素、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、またはＣ１からＣ４のアルキルオキシ基である。
【請求項３３】 下記から成る群から選択される化合物のＨＧＦ／ＳＦ活性調節有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類でＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する方法：
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３−フェノキシ−２−チエニル）−１−（２−チエニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［４−アミノ−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１，３−ジ（５−ニトロ−３−チエニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン。
【請求項３４】 下記一般式ＩＶを有する化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物：
【化８】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ１からＣ４のアルキルオキシで置換されたフェニルであるか、または４−ブロモ−２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリルから成る群から選択され、場合によってハロゲンおよび／またはＣ１からＣ４のアルキルで置換されてあるヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、１つまたは２つ以上の水素、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、またはＣ１からＣ４のアルキルオキシ基である。
【請求項３５】 哺乳類で肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）活性を高める方法であって、前記方法が、約１０００ダルトンより小さい分子量を有し、下記から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ様活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む前記肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）活性を高める方法。
【請求項３６】 肝臓疾患、腎臓疾患、骨再生、毛髪の成長、創傷または組織の治癒促進、組織の血管新生促進、創傷治癒の促進、虚血組織の血管新生促進、虚血の影響を受け易い組織の血管新生促進、または虚血組織（例えば心筋梗塞後の心臓）への血流増強もしくは回復の予防または治療方法であって、前記方法が、約１０００ダルトンより小さい分子量を有し、下記から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ様活性を示す化合物の有効量を、それを必要としている個々の組織もしくは器官に全身的または局所的に投与することを含む前記予防または治療方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖誘発；
in vitroまたはin vivoでの血管形成の誘発；
in vivoでの創傷における血管形成の増加；
腫瘍の増殖促進；
血管形成カスケード関連遺伝子（例えばＩＬ−８およびアンギオポイエチン−２であるが、ただしこれらに限定されない）の遺伝子発現の誘発；
抗アポトーシス活性の誘発；および
散布活性の誘発。
【請求項３７】 分子量が約１０００ダルトンより小さい化合物であって、以下から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ抑制活性またはＨＧＦ／ＳＦ拮抗活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で肝細胞増殖因子／散布因子（ＨＧＦ／ＳＦ）の活性を抑制する方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの腫瘍細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの正常細胞または腫瘍細胞の散布抑制；および
抗アポトーシス活性の抑制。
【請求項３８】 分子量が約１０００ダルトンより小さい化合物であって、以下から成る群から選択される少なくとも１つのＨＧＦ／ＳＦ活性アッセイでＨＧＦ／ＳＦ抑制活性または拮抗活性を示す化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、過剰な細胞増殖、血管形成、異常増殖疾患、癌、転移、炎症性疾患、糖尿病性網膜症、炎症性関節疾患、および炎症性皮膚疾患から成る群から選択される症状または疾患をもつ哺乳類の予防または治療方法：
in vitroまたはin vivoでの内皮細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの腫瘍細胞の増殖抑制；
in vitroまたはin vivoでの正常細胞または腫瘍細胞の散布抑制；および
抗アポトーシス活性の抑制。
【請求項３９】 分子量が約１０００ダルトン未満でチロシンキナーゼレセプター作動活性または刺激活性を有する化合物。
【請求項４０】 請求項３９記載の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】 チロシンキナーゼレセプターを作動または刺激することが有益な症状または疾患について個体を治療する方法であって、前記個体に治療的に有効な量の請求項４０記載の医薬組成物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項４２】 分子量が約１０００ダルトン未満でチロシンキナーゼレセプター拮抗活性または抑制活性を有する化合物。
【請求項４３】 請求項４２記載の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】 チロシンキナーゼレセプターを作動または刺激することが有益な症状または疾患について個体を治療する方法であって、前記個体に治療的に有効な量の請求項４３記載の医薬組成物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項４５】 ３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボニトリルおよびその類似体から成る群から選択されるチロシンキナーゼレセプター増殖因子作動物質並びに医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】 ＶＥＧＦの活性が所望される症状または疾患について個体を治療する方法であって、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボニトリルまたはその類似体および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む前記治療方法。
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