JP2005517407A5 - - Google Patents
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Claims (52)
- Ｆａｂフラグメントを発現させる方法であって、以下：
ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）に示されたシグナルペプチド配列をコードする真核生物のシグナル配列にそれぞれが作動可能に結合した抗体重鎖および抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを有する細菌細胞の培養物を提供し、それによって、該抗体重鎖および該抗体軽鎖ならびにそれらに結合したシグナル配列を発現させ、ペリプラズムに分泌させ、該シグナルペプチド配列が該抗体重鎖および該抗体軽鎖からプロセッシングされ、該抗体重鎖と該抗体軽鎖とが組み立てられて標的分子に特異的に結合するＦａｂフラグメントを形成する工程と、
該細菌細胞の培養物から該Ｆａｂフラグメントを回収する工程と、
を包含する、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
（ａ）前記重鎖に作動可能に結合した前記シグナル配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）をコードし、前記軽鎖に作動可能に結合した前記シグナル配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）をコードするか、または
（ｂ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）をコードし、該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）をコードするか、または
（ｃ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）をコードし、該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）をコードするか、または
（ｄ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）をコードし、該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）をコードするか、または
（ｅ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）をコードし、該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）をコードするか、または
（ｆ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）をコードし、該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）をコードする、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
（ａ）前記重鎖に作動可能に結合した前記シグナル配列と、前記軽鎖に作動可能に結合した前記シグナル配列とが共にＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）をコードするか、または
（ｂ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列と該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列とが共にＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）をコードするか、または
（ｃ）該重鎖に作動可能に結合した該シグナル配列と該軽鎖に作動可能に結合した該シグナル配列とが共にＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）をコードする、方法。 - 前記ポリヌクレオチドが、さらに作動可能にプロモーターに結合される、請求項１に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、さらに作動可能にラムノースプロモーターに結合される、請求項１に記載の方法。
- 前記培養物中の培地から前記Ｆａｂフラグメントを回収する、請求項１に記載の方法。
- 前記回収工程に先立って、前記細胞を溶解して前記Ｆａｂフラグメントを放出させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- ファージからＦａｂフラグメントを提示する方法であって、該方法は、抗体重鎖および抗体軽鎖をコードするファージ提示ベクターを細菌細胞内で発現させる工程を包含し、該軽鎖が第１のシグナルペプチド配列に作動可能に結合しており、そして該重鎖がファージ外表面タンパク質および第２のシグナルペプチド配列に作動可能に結合しており、それによって該抗体の鎖が発現されて該細胞のペリプラズムに分泌され、そしてプロセッシングされることで、該シグナルペプチド配列から該抗体の鎖が分離され、標的分子に対する特異的結合親和性を持ち、ファージ粒子の外表面から掲示されるＦａｂフラグメントとして該抗体の鎖が組み立てられ、
該第１のシグナルペプチド配列および第２のシグナルペプチド配列の各々が配列ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）を有する真核生物のシグナル配列である、方法。 - 請求項８に記載の方法であって、
（ａ）前記第１のシグナルペプチド配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）であり、前記第２のシグナルペプチド配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）であるか、または
（ｂ）該第１のシグナルペプチド配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）であり、該第２のシグナルペプチド配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）であるか、または
（ｃ）該第１のシグナルペプチド配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）であり、該第２のシグナルペプチド配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）であるか、または
（ｄ）該第１のシグナルペプチド配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）であり、該第２のシグナルペプチド配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）であるか、または
（ｅ）該第１のシグナルペプチド配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）であり、該第２のシグナルペプチド配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）であるか、または
（ｆ）該第１のシグナルペプチド配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）であり、該第２のシグナルペプチド配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）である、方法。 - 請求項８に記載の方法であって、
（ａ）前記第１のシグナルペプチド配列および前記第２のシグナルペプチド配列が、共にＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）であるか、または
（ｂ）該第１のシグナルペプチド配列および該第２のシグナルペプチド配列が、共にＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）であるか、または
（ｃ）該第１のシグナルペプチド配列および該第２のシグナルペプチド配列が、共にＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）である、方法。 - 前記ベクターがプロモーターを含む、請求項８に記載の方法。
- 前記ベクターがラムノースプロモーターを含む、請求項８に記載の方法。
- 融合タンパク質であって、
ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）とＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）とＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）からなる群から選択される真核生物シグナルペプチド配列と作動可能に結合した抗体鎖を含む、融合タンパク質。 - 前記真核生物シグナルペプチド配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）である、請求項１３に記載の融合タンパク質。
- 前記真核生物シグナルペプチド配列がＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）である、請求項１３に記載の融合タンパク質。
- 前記真核生物シグナルペプチド配列がＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）である、請求項１３に記載の融合タンパク質。
- 宿主細胞内でポリペプチドを発現させる方法であって、
該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを有する該宿主細胞の培養物を提供する工程であって、ここで、該ポリヌクレオチドが、ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）から選択されるシグナルペプチドをコードする真核生物シグナル配列に作動可能に結合する工程と、
該ポリヌクレオチドおよび該シグナル配列を発現させる工程であって、該ポリヌクレオチドから発現されたポリペプチドと発現された該シグナルペプチド配列とが分泌され、該発現されたシグナルペプチド配列が、該ポリヌクレオチドから発現された該ポリペプチドからプロセッシングされる工程と、
該宿主細胞の培養物から該ポリペプチドを回収する工程と、
を含む、方法。 - 複製可能な遺伝子パッケージからポリペプチドを提示する方法であって、該方法は、該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むポリペプチド提示ベクターを原核宿主細胞または真核宿主細胞内で発現させる工程を含み、ここで、該ポリヌクレオチドは、ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）から選択されるシグナルペプチドをコードする真核生物シグナル配列に作動可能に結合し、
これによって、該ポリヌクレオチド配列およびシグナル配列が発現および分泌され、発現された該シグナルペプチド配列が、発現された該ポリペプチドからプロセッシングされ、その結果、該ポリペプチドが該複製可能な遺伝子パッケージの外表面から提示される、方法。 - ポリペプチド提示ライブラリーを作製する方法であって、
外来性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを複製可能な遺伝子パッケージのゲノムに導入し、該複製可能な遺伝子パッケージの外表面から通常発現される内在性タンパク質と融合タンパク質を形成させる工程であって、ここで、該ポリヌクレオチドが、ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）から選択されるシグナルペプチドをコードする真核生物シグナル配列に作動可能に結合する工程と、
該融合タンパク質を該外表面に輸送してアセンブリングさせることで、該複製可能な遺伝子パッケージの外表面から該外来性ポリペプチドを提示させる融合タンパク質を発現させる工程と、
を含む、方法。 - ポリペプチドを発現させるための宿主細胞であって、
該宿主細胞が、該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと該ポリヌクレオチドに作動可能に結合した真核生物シグナル配列とを含むベクターを含み、該真核生物シグナル配列は、ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）とから選択される真核生物シグナルペプチドを該真核生物シグナル配列がコードする、宿主細胞。 - ポリペプチドを宿主細胞内で発現させるためのベクターであって、該ベクターが、以下：
該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、
該ポリヌクレオチドに作動可能に結合した真核生物シグナル配列と、を含み、
該真核生物シグナル配列がＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）から選択される真核生物シグナルペプチドをコードする、ベクター。 - 前記宿主細胞が原核生物宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、またはほ乳動物組織宿主細胞である、請求項１７、２０または２１に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ベクターが誘導可能なプロモーターを含む、請求項１７、２０または２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記宿主細胞が細菌細胞であり、前記プロモーターが細菌プロモーターである、請求項２３に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記プロモーターが、ラクトースプロモーター、ラムノースプロモーター、アラビノースプロモーター、メタロチオネインプロモーター、ヒートショックプロモーター、トリプトファンプロモーター、ベータラクトマーゼプロモーター、ファージラムダ由来プロモーター、ファージＴ７由来プロモーター、メタロチオネインプロモーター、ヒートショックプロモーター、ガラクトースプロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼプロモーター、または免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルスもしくはサイトメガロウイルスに由来するプロモーターから選択される、請求項２３に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが真核生物ポリペプチドである、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが原核細胞ポリペプチドである、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが抗体である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが抗体であり、該抗体がマウス抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが完全抗体またはその結合フラグメントである、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが抗体結合フラグメントであり、該フラグメントが単鎖フラグメント、Ｆｖフラグメント、またはＦａｂフラグメントである、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ポリペプチドが受容体（核内受容体、膜貫通型受容体、Ｇタンパク質受容体、またはチロシンキナーゼ受容体）、サイトカイン（ケモカイン）、ホルモン（増殖因子または分化因子）、神経ペプチドもしくは血管媒介物質、プロテインキナーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、ホスホジエステラーゼ、ヌクレオチドシクラーゼ、マトリックス分子（接着、カドヘリン、細胞外基質分子、インテグリン、もしくはセレクチン）、Ｇタンパク質、イオンチャンネル（カルシウム、塩化物、カリウム、もしくはナトリウム）、プロテアーゼ、トランスポーター／ポンプ（アミノ酸、タンパク質、糖、金属、もしくはビタミン；カルシウム、リン酸塩、カリウム、もしくはナトリウム）、または調節タンパク質である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記シグナルペプチドをコードするシグナル配列が配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、または配列番号４６から選択される、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記シグナル配列が、前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチド配列に対して５’側である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記シグナル配列と前記ポリペプチドとがゼロアミノ酸によって分離されている、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ベクターがポリシストロニックベクターである、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記宿主細胞が細菌宿主細胞であり、該細菌宿主細胞が大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、またはサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、もしくはシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の種である、請求項２２に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記宿主細胞が昆虫細胞であり、そして前記ベクターがバキュロウイルスベクターである、請求項２２に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記ベクターは、前記宿主細胞によって認識される複製起点、終止コドン、および／または少なくとも１つの選択マーカーを、さらに含む、請求項１７、１８、２０または２１のいずれか一項に記載の方法、宿主細胞、またはベクター。
- 前記複製可能な遺伝子パッケージが細胞、胞子、またはウイルスである、請求項１８または１９に記載の方法。
- 前記複製可能な遺伝子パッケージがバクテリオファージであり、該バクテリオファージとして線状ファージ、特にファージＭ１３、Ｆｄ、Ｆ１、またはファージミドが挙げられる、請求項１８または１９に記載の方法。
- （ａ）スクリーニングする工程、（ｂ）前記ポリペプチド提示ライブラリーを富化する工程、および／または（ｃ）同定された前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを発現ベクターにサブクローニングする工程を、さらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。
- 請求項１７に記載の方法に従って調製された、ポリペプチド。
- 請求項１８または１９に記載の方法に従って調製された、ポリペプチド提示ライブラリー。
- 細菌細胞内でのポリペプチドの発現のための真核生物シグナル配列を選択する方法であって、該方法が、以下：
（ａ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む細菌細胞を培養する工程であって、該ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードする真核生物シグナル配列に作動可能に結合する工程と、
（ｂ）該ポリヌクレオチドおよび該シグナル配列を発現させる工程と、
（ｃ）該ポリペプチドの発現と該細菌細胞による該ポリペプチドからの該シグナル配列のプロセッシングとを試験する工程と、
（ｄ）（ｉ）ポリペプチド発現が検出可能であり、かつ（ｉｉ）該シグナル配列が該ポリペプチドからプロセッシングされる場合、該真核生物シグナル配列を選択する工程と、を包含する、方法。 - 前記ポリペプチドが抗体である、請求項４５に記載の方法。
- 請求項４５または４６に記載の方法に従って選択された、真核生物シグナル配列。
- 細菌細胞内でのポリペプチドの発現のための真核生物シグナル配列を選択する方法であって、該方法が、以下：
（ａ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドからポリペプチドを発現する工程であって、該ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードする第１の真核生物シグナル配列に作動可能に結合する工程と、
（ｂ）該ポリペプチドをコードする該ポリヌクレオチドから、該ポリペプチドを発現させる工程であって、該ポリヌクレオチドが、ＭＫＩＬＩＬＧＩＦＬＦＬＣＳＴＰＡＷＡ（配列番号１）、ＭＲＴＬＡＩＬＡＡＩＬＬＶＡＬＱＡＱＡ（配列番号２）、またはＭＧＡＬＡＶＦＡＶＡＣＬＡＡＶＡＳＶＡＨＡ（配列番号３）である、第２の真核生物シグナル配列に作動可能に結合する工程と、
（ｃ）（ｉ）該工程（ａ）のポリペプチド発現が該工程（ｂ）のポリペプチド発現と実質的に同等またはそれよりも大きい場合、ならびに／あるいは（ｉｉ）該工程（ａ）の第１の真核生物シグナル配列が、該工程（ｂ）の第２の真核生物シグナル配列と実質的に同等またはそれよりも大きいポリペプチドによりプロセシングされる場合、該第１の真核生物シグナル配列である該真核生物シグナル配列を選択する工程と、
を包含する、方法。 - 前記ポリペプチドが抗体である、請求項４８に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがさらに作動可能にプロモーターに結合される、請求項４５または４８に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがさらに作動可能にラムノースプロモーターに結合される、請求項４５または４８に記載の方法。
- 請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法に従って選択された、真核生物シグナル配列。
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