JP2005515165A - 抗原結合ドメイン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 抗原特異的抗原結合ドメインを、当該抗原特異的抗原結合ドメインをコードする発現可能なDNA配列を含む形質転換された宿主を用いて製造するための方法であって、上記抗原特異的抗原結合ドメインは魚において見出された免疫グロブリンアイソタイプNARの可変領域に由来する、方法。
Description
a)抗原で魚を免疫化する工程と、
b)上記魚からリンパ球を単離する工程と、
c)抗原特異的抗原結合ドメインのためのRNAを上記リンパ球から単離する工程と、
d)上記抗原特異的抗原結合ドメインをコードするDNA配列をPCRによって増幅する工程と、
e)上記増幅されたDNAをディスプレイベクターにクローン化する工程と、
f)宿主を形質転換することによりライブラリーを生成する工程と、
g)上記所望のクローンを上記ライブラリーから選択する工程と、
h)上記抗原特異的抗原結合ドメインをこれらのクローンから単離精製する工程と、
i)上記抗原特異的抗原結合ドメインをコードするDNA配列を発現ベクターにクローン化する工程と、
j)宿主を形質転換することにより上記発現ベクターの発現を可能にする工程と、
を包含する方法を提供する。
菌株
電気穿孔コンピテントストック、E.coli XL1−Blue{recA1 endA1 gyrA96 thi−1 hsdR17 supE44 relA1 lac[F’ proAB lacIq ZΔM15 Tn10(Tetr)]}(Stratagene Ltd.)を用いて、NAR V領域ファージ表示ライブラリーを調製しパニングした。
本研究を通じて用いられた全ての特製のオリゴヌクレオチドは、Sigma−Genosys Ltd.に発注し、脱塩および/またはHPLC精製した。ライブラリープライマー配列は以下のとおりである(全て5’から3’まで):
NAR F4 For1 ATA ATC AAG CTT GCG GCC GCA
TTC ACA GTC ACG ACA GTG CCA
CCT C (SEQ ID.64)
NAR F4 For2 ATA ATC AAG CTT GCG GCC GCA
TTC ACA GTC ACG GCA GTG CCA
TCT C (SEQ ID.65)
NAR F1 Rev ATA ATA AGG AAT TCC ATG GCT
CGA GTG GAC CAA ACA CCG
(SEQ ID.66)
全てのPCR反応は、Hybaid0.2ml薄壁オムニチューブ(thin−walled omnitubes)内でHybaid PCRスプリントブロック上で行った。
RNA調製
免疫ライブラリーの製造を可能にするために、ニワトリ卵白リゾチーム(HEL)を用いて、(約8ヶ月間の期間をかけて)3匹のテンジクザメを5回免疫化した。各免疫化の後に、各サメから血液試料を採取し、末梢血液リンパ球を単離し、各ブリードごとに全RNAを調製した。3匹のサメの各々について、ブリード4および5からのRNAをプールし、cDNA合成のために必要になるまで−80℃で保存した。
cDNA合成のために、ready−to−go RT−PCRビーズ(dNTPごとに200μm、10mMTris−HClバッファー、60mMKCl、1.5mMのMgCl2、M−MuLV逆転写酵素、RNAguard7、RNase/DNaseなしのBSA、および2UのTaq DNAポリメラーゼ)(APB LTD.)を、45μlのDEPC処理したH2Oにおいて、氷上で5分間またはビーズが完全に溶解するまでインキュベートすることによって再構成した。各チューブに、2μlのテンジクザメtRNAを2μg/μlで、2μlのNAR F4 ForプライマーまたはF4 For2プライマーを25pM/μlで加えた。これらのプライマーはともに、NARフレームワーク領域4に対して特異的であり、その柄にNotI部位が組み込まれていることにより、後にファージミドベクターにクローン化することが可能となっている。チューブを軽くはじいて内容物を混合し、46℃に予熱されたPCRブロック上で30分間インキュベートした。cDNA合成に続いて、チューブを95℃で7分間インキュベートすることによって、逆転写酵素を不活性化し、テンプレートを変性させた。
PAGE精製されたPCR生成物は、NcoIおよびNotI制限酵素を用いて、増幅に用いられた柄の付いたプライマーによって組み込まれた部位を消化することによりファージミドベクターpHEN2へのクローン化を可能にした。制限されたDNAは、1.5%アガロースゲル上で精製され、このDNAは切除され浄化された。
連結したDNAを、冷却した電気穿孔キュベットに分け、それぞれに、40μlの新たに解凍した電気穿孔コンピテントXL1−Blue細胞を加えた。細胞は電気穿孔され、1%グルコース(w/v)が加えられた100μlの氷冷された2xTY培地中で再懸濁された。各形質転換ごとに、10-2、10-4、および10-6で希釈が行われ、100μ/mlアンピシリンおよび1〜2%のグルコース(w/v)を含むTYE寒天上にプレーティングした。残りの細菌懸濁液を、アンピシリンおよびグルコース(同上)を有するTYEを含む140mmペトリ皿上に直接プレーティングした。全てのプレートを37℃で一晩成長させた。
ライブラリーの成長
一分割量のライブラリーストックを、100μg/mlでアンピシリンおよび1〜2%グルコース(w/v)を含む200mlの予熱された2xTY培地に加え、対数期(0.4〜0.8のOD600)に達するまで37℃/250rpmで成長させた。培養物から採取された50mlの試料に、約1015のM13K07ヘルパーファージを加え、その培養物を振盪せずに37℃でインキュベートして感染させた。インキュベートした後、培養物を、3.5Krpm/4℃で10分間スピンさせ、細胞のペレットを、100μg/mlアンピシリン、50μg/mlカナマイシン、および0.1〜0.25%グルコースを含む、100mlの2xTYで再懸濁し、30℃/250rpmで一晩インキュベートしてライブラリーの発現および回収をした。
Nunc Maxisorp Immuno試験管(Gibco BRL,Life technologies Ltd.)を、4mlのPBS中において、HELまたはOvaを用いて一晩4℃でコーティングした。次いで、この試験管を、PBSで3回洗浄した後、PBS(MPBS)中の2%Marvelを用いて室温で2時間ブロックし、その後、PBSでさらに3回洗浄した。このコーティングした免疫試験管を、上下タンブラー(over−and−under tumbler)上の3mlの2%MPBS中で、1mlのファージストックを用いて室温で1時間インキュベートすることによって選択を行った。さらに1時間静置した状態でインキュベートした後、結合していないファージを含む上澄み液を捨て、結合したファージを後述するとおりに溶出した。
トリエチルアミン溶出
ファージストックM13K07上に表示された、抗原特異的抗原結合ドメインライブラリーの結合個体を、アルカリトリエチルアミンを用いて溶出した。
一晩増殖させた後、コロニーを、滅菌スクレーパを用いて、その大型のペトリ皿から擦り取って2mlの2xTY培地に入れ、その懸濁液を完全に混合した。この50μlの懸濁液を用いて、100μg/mlアンピシリンおよび1〜2%グルコースを含む50ml2xTYを接種した後に、残りのバクテリア1mlを、15%グリセロール(v/v)と混合し、−80℃でストックとして保存した。50mlの培養物を、OD600が0.4に達するまで37℃/250rpmでインキュベートし、このとき、15mlが取り除かれ、約1010のヘルパーファージに加え、37℃で30分間インキュベートした。インキュベートした後、その培養物を、3.5K rpmで10分間スピンし、結果として生じた細胞のペレットを、100μg/mlアンピシリン、50μg/mlカナマイシン、および0.1〜0.25%グルコースを含む2xTY中で再懸濁し、30℃/250rpmで一晩インキュベートした。
ポリクローナルファージELISA
96−well Immulon 4 ELISAプレート(Dynatech Laboratories Ltd.)を、100μlの抗原を用いて、10μg/mlで1時間、37℃でコーティングした。PBSTで3回洗浄した後、そのウェルを300μlの2%MPBS(2%w/vMarvelを加えたPBS)で、一晩4℃の室温で(at room temperature of overnight at 4(C)さらに1時間ブロックした。ウェルをPBSTで3回洗浄し、個々のウェルに、各パンから、100μlの2%MPBS中の10μlのPEGを沈殿させたファージを加え、そのプレートを室温で1時間インキュベートした。このファージ溶液を捨てて、プレートをPBSTで3回洗浄した。各ウェルに、PBS中において5000分の1に希釈した100μlの抗M13モノクロナールHRP結合体(APB Ltd.)を加え、室温で1時間インキュベートした。このプレートをPBSTで5回洗浄し、1つのウェルにつき100μlのTMB基質で発達させ、反応を1つのウェルにつき50μlの1MのH2SO4で止め、450nmでプレートを読んだ。
TYEプレート上で成長している個々のコロニーを、各パンについて、100μg/mlアンピシリンおよび1〜2%グルコースを含む、滅菌96−ウェルELISAプレート上の100μl2xTY培地に採取し、37℃/250rpmで一晩成長させた。成長の後、96−ウェル転写デバイスを用いて、1つのウェルにつき200μlの2xTYを含む新鮮な96−ウェルプレートに100μg/mlアンピシリンおよび1〜2%グルコースを接種した。細菌を37℃/250rpmで2時間成長させた。元の一晩放置したプレートに、グリセロールを加えて、15%の最終濃度にし、そのプレートを細菌ストックとして−80℃で保存した。
抗原結合に対する陽性のシグナルを出す個々のクローンを判定した後、2%グルコースおよび100μg/mlアンピシリンを含む5mlの2xTYを、適切なクローンソースから接種した。モノクロナールファージELISAの結果を考慮して、15個のHEL陽性クローンをパン4および5からランダムに採取する一方、OVaについてもパン3および4から採取した。この培養物を37℃/250rpmで一晩インキュベートした後、プラスミドを上述のとおりに調製した。次いで、20μlのプラスミド試料を、制限酵素NcoIおよびNotIで消化し、NAR V領域フラグメントに対応する〜400bpフラグメントをPAGE精製して回収した。次いで、精製されたV領域フラグメントを、同様に切断され、アルカリフォスファターゼで処理および洗浄されたpIMS100発現ベクターにリゲートした。15℃で一晩インキュベートした後、HuCKドメインおよび6Hisテールの上流に融合したNAR V挿入物を収容する、結果として生じたベクターを電気穿孔コンピテントE.coli XL1−Blue細胞に形質転換した。コロニーを採取し、(2%グルコース(v/v)、100μg/mlアンピシリン、25μg/mlテトラサイクリンを含む)5mlTB中において、培養物を一晩放置して成長させ、グリセロールストックおよびプラスミドを調製した。
大規模発現
形質転換したE.coliの単一のコロニーを用いて、1%グルコース(v/v)、12.5μg/mlテトラサイクリン、および50μg/mlアンピシリンを含む5mlのLBを接種し、37℃/250rpmで一晩成長させた。この培養物を用いて、1%グルコース(v/v)、12.5μg/mlテトラサイクリン、および50μg/mlアンピシリンを含む50mlのTB培地を、1%v/vで250mlバッフルドフラスコ(baffled flasks)に供給した。この50mlの培養物を25℃/250rpmで24時間成長させた。このとき、約10時間成長させた後に培地を一度交換した。全ての培養物は良好に成長し、一晩放置した後のOD600は10〜20OD単位のオーダーであった。
遠心分離によって生じた細胞のペレットを、分画バッファの元々の培養物体積の10%(100mlの200mMのTris−HCL、20%スクロース、pH 7.5、1mlの100mMのEDTA/L培養物)中で再懸濁した。この懸濁液を15分間ゆっくりと振盪し、その後同量の氷冷した滅菌H2Oを加えながら氷上で15分間インキュベートし、さらにもう15分間インキュベーションを継続した(French et al.,Enzyme&Microbial Technology 19 pp332−338 1996を改変した方法)。この懸濁液を13K rpm/4℃で20分間スピンし、ペリプラズムフラクションを含む懸濁液を回収し、0.22μmフィルター(Sartorious Instruments Ltd.)にかけた。
抗原結合ELISA
Immulon 4 96−ウェル平底ELISAプレートを、1つのウェルにつき100μlで、適切な濃度の所望の抗原でコーティングし、このプレートを37℃で1時間インキュベートした。2%Marvel(w/v)を含む、1ウェルにつき200μlのPBSを用いて37℃で1時間ブロックする前に、このプレートをPBSTで3回洗浄した。試料を加える前に、ウェルをPBSTでさらに3回洗浄した。
クローン5A7および4F11が、抗原結合ELISAにおいてHELを結合することができることが示されたので、これらのクローンの熱変性に対する安定性をテストすることができた。抗原結合曲線で確認された、両方のクローンの亜飽和希釈液を調製し、一定範囲の温度で3時間インキュベートした後、それらをHELコーティングしたELISAプレートに加えた。次いで、それらの試料を、ELISAプレート上において4℃で1時間インキュベートし、抗HuCK HRP結合抗体を用いて結合を検出した。抗原結合ドメインの安定性を、熱処理されなかったコントロール試料について得られたもののパーセンテージとしてプロットした(図15)。
HEL−5A7のHELの酵素活性を阻害する能力を、12.5μlのHELと12.5μlの精製されたHEL−5A7タンパク質を滅菌96ウェル組織培養プレートにおいて混合することによってテストし、10μg/mlの最終HEL濃度および2500nM、250nM、および25nMのHEL5A7濃度を得た。コントロールウェルを、HEL−5A7を置換するバッファを用いてセットした。凍結乾燥させたMicrococcus lysodeikticusの試料を、0.09%NaClを含む0.1Mリン酸/クエン酸バッファ(pH5.8)中で再構築し、完全に混合し、175μlを調製されたウェルに加えた。このプレートを(1分間隔で)30分間の間450nmで読んだ。各試料について、酵素活性を時間に対する初期吸光度のパーセンテージとしてプロットした。
Claims (24)
- 抗原特異的抗原結合ドメインを、当該抗原特異的抗原結合ドメインをコードする発現可能なDNA配列を含む形質転換された宿主を用いて製造するための方法であって、前記抗原特異的抗原結合ドメインは魚において見出された免疫グロブリンアイソタイプNARの可変領域に由来する、方法。
- 前記形質転換した宿主は、原核生物または下等な真核生物である、請求項1に記載の方法。
- 前記真核生物の宿主はEscherichia coliである、請求項2に記載の方法。
- 前記発現可能なDNA配列は、ファージミドベクターの形態を有する、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
- 前記魚は板鰓亜綱の種である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
- 前記板鰓亜綱の種はサメまたはコザメである、請求項5に記載の方法。
- 前記サメはテンジクザメである、請求項6に記載の方法。
- 前記抗原特異的抗原結合ドメインは特定の特異性を有する、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
- 前記抗原特異的抗原結合ドメインはモノクローナルである、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
- 前記抗原特異的抗原結合ドメインの特異性は、選択された魚に導入される抗原によって決定される、請求項8または9に記載の方法。
- 抗原特異的抗原結合ドメインを製造するための方法であって、
a)抗原で前記板鰓亜綱のメンバーを免疫化する工程と、
b)前記メンバーからリンパ球を単離する工程と、
c)RNAを前記リンパ球から単離する工程と、
d)前記抗原特異的抗原結合ドメインをコードするDNA配列をPCRによって増幅する工程と、
e)前記増幅されたDNAをディスプレイベクターにクローン化する工程と、
f)宿主を形質転換することによりライブラリーを生成する工程と、
g)前記所望のクローンを前記ライブラリーから選択する工程と、
h)前記抗原特異的抗原結合ドメインをこれらのクローンから単離精製する工程と、
i)前記抗原特異的抗原結合ドメインをコードするDNA配列を発現ベクターにクローン化する工程と、
j)宿主を形質転換することにより前記発現ベクターの発現を可能にする工程と、
を包含する方法。 - 工程d)の前に、前記抗原特異的抗原結合ドメインのcDNAを生成する、請求項11に記載の方法。
- 制限酵素を用いて、前記抗原特異的抗原結合ドメインをコードする増幅されたDNA配列を消化する、請求項11または12のいずれかに記載の方法。
- 前記制限酵素はNcoIおよびNotIである、請求項13に記載の方法。
- 前記ディスプレイベクターは任意のファージミドベクターである、請求項11〜14のうちのいずれかに記載の方法。
- 前記ディスプレイベクターはpHEN2である、請求項15に記載の方法。
- 前記発現ベクターは可溶性発現ベクターである、請求項11〜16のうちのいずれかに記載の方法。
- 前記可溶性発現ベクターはpIMS100である、請求項17に記載の方法。
- 請求項1〜18のうちのいずれかに記載の方法により製造された抗原特異的抗原結合ドメイン。
- 魚において見出された免疫グロブリンアイソタイプNARの可変領域に由来する抗原特異的抗原結合ドメインを含む、タンパク質活性を阻害する組成物。
- 前記抗原特異的抗原結合ドメインは、請求項1〜18のうちのいずれかに記載の方法によって生成される、請求項20に記載の組成物。
- タンパク質活性の阻害を濃度依存的に行う、請求項21または22のいずれかに記載の組成物。
- 薬剤担体またはその希釈液に含まれる、請求項20〜22のうちのいずれかに記載の組成物。
- NARの可変領域から製造された抗原特異的抗原結合ドメイン。
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