JP2005501013A5 - - Google Patents
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Claims (36)
- 式(I):
H−Ii−Jj−D−Kk−OH
(I)
(式中:
Hは水素であり、
Iは−[NR50−(CR51R52)a−(CR53R54)b−C(O)]−であり、
Jは−[NR55−(CR56R57)c−(CR58R59)d−C(O)]−であり、
Kは−[NR60−(CR61R62)e−(CR63R64)f−C(O)]−であり、
a、b、c、d、e、およびfは独立して0または1であり、但し、aおよびbの少なくとも1つは1であり、cおよびdの少なくとも1つは1であり、eおよびfの少なくとも1つは1であり、
i、j、およびkは独立して0または1であり、但し、i、j、およびkの少なくとも1つは1であり、
Dは、以下の構造:
R3は、GABA類似体から誘導される前記部分をJjに結合する共有結合であり、
R4は水素であるか、あるいはR4およびR9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
R5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R7およびR8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはR7およびR8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R11はC(O)R12であり、式中のR12は、GABA類似体から誘導される前記部分をKkに結合する共有結合である。)
を有するGABA類似体から誘導される部分であり、
R50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR50およびR51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR51およびR52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR51およびR53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR53およびR54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR55およびR56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR56およびR57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR56およびR58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR58およびR59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR60およびR61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR61およびR62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR61およびR63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR63およびR64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
の化合物を含み、
kが0の場合、IおよびJはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
R5、R6、R9、およびR10のそれぞれが水素である場合、R7およびR8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Dが以下の部分
- iおよびkが0であり、jが1である請求項1に記載の化合物。
- kが0であり、iおよびjが1である請求項1に記載の化合物。
- iが0であり、jおよびkが1である請求項1に記載の化合物。
- aおよびcが1であり、bおよびdが0である請求項1に記載の化合物。
- I、J、およびKが天然アミノ酸から誘導されない請求項1に記載の化合物。
- I、J、およびKの少なくとも1つが、O−ホスホセリンおよびO−ホスホチロシンからなる群から誘導される請求項1に記載の化合物。
- iおよびkが0であり、jが1である請求項5に記載の化合物。
- iおよびkが0であり、jが1であり、cが1であり、およびdが0である請求項9の化合物。
- R55が水素であり、
R57が水素であり、および
R56が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される請求項11の化合物。 - R56が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される請求項12の化合物。
- R57が水素であり、および
R55およびR56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成する請求項11の化合物。 - R55およびR56とこれらが結合する原子とがいっしょにアゼチジン環、4−置換ピロリジン環、ピペリジン環、または置換ピペリジン環を形成する請求項14の化合物。
- R55が水素であり、および
R56およびR57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成する請求項11の化合物。 - R56およびR57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、置換シクロペンチル環、シクロヘキシル環、置換シクロヘキシル環、ピペリジニル環、または置換ピペリジニル環を形成する請求項16の化合物。
- R56が置換アルキルである請求項12の化合物。
- R56が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される請求項18の化合物。
- R56が、置換ベンジル、s−ナフチルメチル、置換s−ナフチルメチル、t−ピリジルメチル、置換t−ピリジルメチル、t−キノリルメチル、置換t−キノリルメチル、u−フラニルメチル、置換u−フラニルメチル、u−ベンゾフラニルメチル、置換u−ベンゾフラニルメチル、u−チエニルメチル、置換u−チエニルメチル、u−ベンゾチエニルメチル、置換u−ベンゾチエニルメチル、u−ピロリルメチル、置換u−ピロリルメチル、置換u−インドリルメチル、u−ピラジニルメチル、置換u−ピラジニルメチル、置換v−イミダゾリルメチル、v−オキサゾリルメチル、置換v−オキサゾリルメチル、v−チアゾリルメチル、および置換v−チアゾリルメチルからなる群より選択され、
sは1または2であり、
tは2、3、または4であり、
uは2または3であり、および
vは2、4、または5である請求項19の化合物。 - R56が、2−メチルフェニルメチル、3−メチルフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、2−メトキシフェニルメチル、3−メトキシフェニルメチル、4−メトキシフェニルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメチル、2−シアノフェニルメチル、3−シアノフェニルメチル、4−シアノフェニルメチル、2−フルオロフェニルメチル、3−フルオロフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、2−クロロフェニルメチル、3−クロロフェニルメチル、4−クロロフェニルメチル、2−ブロモフェニルメチル、3−ブロモフェニルメチル、4−ブロモフェニルメチル、2−ヨードフェニルメチル、3−ヨードフェニルメチル、4−ヨードフェニルメチル、2,3−ジフルオロフェニルメチル、2,4−ジフルオロフェニルメチル、2,5−ジフルオロフェニルメチル、2,6−ジフルオロフェニルメチル、3,4−ジフルオロフェニルメチル、3,5−ジフルオロフェニルメチル、2,3−ジクロロフェニルメチル、2,4−ジクロロフェニルメチル、2,5−ジクロロフェニルメチル、2,6−ジクロロフェニルメチル、3,4−ジクロロフェニルメチル、3,5−ジクロロフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−キノリルメチル、3−キノリルメチル、4−キノリルメチル、2−フラニルメチル、3−フラニルメチル、3−ベンゾフラニルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、3−ベンゾチエニルメチル、5−ヒドロキシインドール−3−イルメチル、5−アルコキシインドール−3
−イルメチル、5−アシルオキシインドール−3−イルメチル、2−オキサゾリルメチル、4−オキサゾリルメチル2−チアゾリルメチル、および4−チアゾリルメチルからなる群より選択される請求項20の化合物。 - R56が、−(CH2)nC(O)XR13および−CH2[4−C6H4−OC(O)R15]からなる群より選択され、式中、
nは1または2であり、
XはOまたはNR14であり、
R13およびR14は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはR13およびR14とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成し、および
R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、置換アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、置換アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され、
但し、XがOである場合、R13は水素ではなく、XがNR14である場合、R13およびR14はいずれも水素ではない請求項18の化合物。 - L−1−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、L−2−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、L−2−キノイルアラニン−ギャバペンチン、L−(2−キノイルアラニンN−オキシド)−ギャバペンチン、L−2−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、L−3−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、L−(4−ピリジルアラニンN−オキシド)−ギャバペンチン、L−2−チエニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−チエニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−ベンゾチエニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−チアゾリルアラニン−ギャバペンチン、L−2−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−2−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン,L−4−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−2−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−2−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−ブロモフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−ヨードフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−2−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−エトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−4−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3,4−ジフルオロフ
ェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3,5−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、D,L−2,4−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、D,L−2,6−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−2,4−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−3,4−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−ピペコリル−ギャバペンチン、L−tert−ブチルグリシン−ギャバペンチン、L−2,3−ジアミノプロピオニル−ギャバペンチン、L−ノルバリン−ギャバペンチン、L−ペニシルアミン−ギャバペンチン、1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル−ギャバペンチン、1−アミノシクロヘキサン−1−カルボニル−ギャバペンチン、L−ホモフェニルアラニン−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(ピロリジニル)−ギャバペン
チン、L−アスパルチル−β−(ブチルアミド)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(2−メトキシエチルアミド)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(ピペリジニル)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(3−メチルブチルアミド)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(シクロヘキシルアミド)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(4−アミドメチルピリジン)−ギャバペンチン,L−アスパルチル−β−(3−アミドメチルピリジン)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(へプチルアミド)−ギャバペンチン,L−アスパルチル−β−(3,4−ジメトキシフェネチルアミド)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(O−シクロヘキシルエステル)−ギャバペンチン、L−アスパルチル−β−(O−ベンジルエステル)−ギャバペンチン、L−チロシン−(O−2,6−ジメチルベンゾイル)−ギャバペンチン、L−チロシン−(O−2,6−ジメトキシベンゾイル)−ギャバペンチン、L−チロシン−(O−2−メチルベンゾイル)−ギャバペンチン、およびL−チロシン−(O−2−ブロモベンジルオキシカルボニル)−ギャバペンチンからなる群より選択される化合物を含むGABA類似体誘導体。 - L−1−ナフチルアラニン−プレギャバリン、L−2−ナフチルアラニン−プレギャバリン、L−2−キノイルアラニン−プレギャバリン、L−(2−キノイルアラニンN−オキシド)−プレギャバリン、L−2−ピリジルアラニン−プレギャバリン、L−3−ピリジルアラニン−プレギャバリン、L−(4−ピリジルアラニンN−オキシド)−プレギャバリン、L−2−チエニルアラニン−プレギャバリン、L−3−チエニルアラニン−プレギャバリン、L−3−ベンゾチエニルアラニン−プレギャバリン、L−4−チアゾリルアラニン−プレギャバリン、L−2−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、L−2−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、L−2−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−2−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−ブロモフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−ヨードフェニルアラニン−プレギャバリン、L−2−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−エトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、L−4−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3,4−ジフルオロフ
ェニルアラニン−プレギャバリン、L−3,5−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、D,L−2,4−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、D,L−2,6−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−2,4−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−3,4−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、L−ピペコリル−プレギャバリン、L−tert−ブチルグリシン−プレギャバリン、L−2,3−ジアミノプロピオニル−プレギャバリン、L−ノルバリン−プレギャバリン、L−ペニシルアミン−プレギャバリン、1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル−プレギャバリン、1−アミノシクロヘキサン−1−カルボニル−プレギャバリン、L−ホモフェニルアラニン−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(ピロリジニル)−プレギャバ
リン、L−アスパルチル−β−(ブチルアミド)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(2−メトキシエチルアミド)−プレギャバリン,L−アスパルチル−β−(ピペリジニル)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(3−メチルブチルアミド)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(シクロヘキシルアミド)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(4−アミドメチルピリジン)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(3−アミドメチルピリジン)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(ヘプチルアミド)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(3,4−ジメトキシフェネチルアミド)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(O−シクロヘキシルエステル)−プレギャバリン、L−アスパルチル−β−(O−ベンジルエステル)−プレギャバリン、L−チロシン−(O−2,6−ジメチルベンゾイル)−プレギャバリン、L−チロシン−(O−2,6−ジメトキシベンゾイル)−プレギャバリン、L−チロシン−(O−2−メチルベンゾイル)−プレギャバリン、およびL−チロシン−(O−2−ブロモベンジルオキシカルボニル)−プレギャバリンからなる群より選択される化合物を含むGABA類似体誘導体。 - 式(Ia):
H−Ii−Jj−D−Kk−OH
(Ia)
(式中:
Hは水素であり、
Iは−[NR50−(CR51R52)a−(CR53R54)b−C(O)]−であり、
Jは−[NR55−(CR56R57)c−(CR58R59)d−C(O)]−であり、
Kは−[NR60−(CR61R62)e−(CR63R64)f−C(O)]−であり、
a、b、c、d、e、およびfは独立して0または1であり、但し、aおよびbの少なくとも1つは1であり、cおよびdの少なくとも1つは1であり、およびeおよびfの少なくとも1つは1であり、
i、j、およびkは独立して0または1であり、但し、i、j、およびkの少なくとも1つは1であり、
Dは、以下の構造:
式中、
R3は、GABA類似体から誘導される前記部分をJjと結合させる共有結合であり、
R4は水素であるか、あるいはR4およびR9とこれらが結合する原子とがいっしょに、
アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
R5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R7およびR8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはR7およびR8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
R11はC(O)R12であり、式中のR12は、GABA類似体から誘導される前記部分をKkと結合させる共有結合であり、
R50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR50およびR51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR51およびR52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR51およびR53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR53およびR54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR55およびR56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR56およびR57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR56およびR58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR58およびR59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR60およびR61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
R61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR61およびR62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはR61およびR63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
R63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはR63およびR64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
R64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
の化合物を含むGABA類似体誘導体、
およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物であって、
タンパク質濃度0.5mg/mLでCaco−2細胞ホモジネートのS9分画を加えて、5μMの濃度で30℃においてインビトロでインキュベートした場合に、式(Ia)の化合物は、少なくとも1時間の半減期を有し、
kが0の場合、IおよびJはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
R5、R6、R9、およびR10のそれぞれが水素である場合、R7およびR8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Dが以下の部分
- ある用量のGABA類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でGABA類似体が治療有効レベルとなる請求項1または請求項25の化合物であって、前記患者の前記血漿中の前記GABA類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記GABA類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記GABA類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したGABA類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる前記曲線の下の面積(AUC)を前記曲線が有する請求項1または請求項25の化合物。
- ある用量のGABA類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でGABA類似体が治療有効レベルとなる請求項1または請求項25の化合物であって、前記患者の前記血漿中の前記GABA類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記GABA類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記GABA類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したGABA類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる最高血漿濃度(Cmax)を前記曲線が有する請求項1または請求項25の化合物。
- インビボにおいて十分な速度で代謝してGABA類似体を生成する請求項1または請求項25の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記GABA類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記GABA類似体のCmaxの、少なくとも200%の血漿中の前記GABA類似体のCmaxが達成される請求項1または請求項
25の化合物。 - インビボにおいて十分な速度で代謝してGABA類似体を生成する請求項1または請求項25の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記GABA類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記GABA類似体のCmaxの、少なくとも1000%の血漿中の前記GABA類似体のCmaxが達成される請求項1または請求項25の化合物。
- インビボにおいて十分な速度で代謝してGABA類似体を生成する請求項1または請求項25の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記GABA類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記GABA類似体のAUCの、少なくとも200%の血漿中の前記GABA類似体のAUCが達成される請求項1または請求項25の化合物。
- インビボにおいて十分な速度で代謝してGABA類似体を生成する請求項1または請求項25の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記GABA類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記GABA類似体のAUCの、少なくとも500%の血漿中の前記GABA類似体のAUCが達成される請求項1または請求項25の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- GABA類似体誘導体の経口剤形であって、
請求項1の化合物を含む徐放性経口剤形を含み、前記剤形は患者への経口送達に適合しており、
該剤形が、経口投与後に一定期間にわたって前記患者の腸管腔に化合物を徐々に放出することにさらに適合している経口剤形。 - 前記期間が少なくとも約6時間から12時間である請求項33の剤形。
- 前記剤形が、0〜2時間で前記化合物の0〜20%を放出し、2〜12時間で前記化合物の20〜50%を放出し、3〜20時間で前記化合物の50〜85%を放出し、5〜18時間で前記化合物の75%を超える量を放出する請求項37の剤形。
- 前記剤形が、浸透圧性剤形、化合物放出性ポリマー、化合物放出性脂質、化合物放出性ワックス、小型持続放出性丸剤、化合物放出性ビーズからなる群から選択される請求項33の剤形。
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