JP2004522784A - ジヒドロピロンの連続的製造方法 - Google Patents
ジヒドロピロンの連続的製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004522784A JP2004522784A JP2002567917A JP2002567917A JP2004522784A JP 2004522784 A JP2004522784 A JP 2004522784A JP 2002567917 A JP2002567917 A JP 2002567917A JP 2002567917 A JP2002567917 A JP 2002567917A JP 2004522784 A JP2004522784 A JP 2004522784A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetoacetate
- alkyl
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための連続的方法に関する。
【化１】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための連続的方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための改良された方法に関する。
【０００４】
発明の背景
ジヒドロピロンは、薬剤合成における中間生成物として重要である。特に、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンは、チプラナヴィール(tipranavir)、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な中間生成物である。式（Ｉ）の化合物及びその製造方法は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ９８／１９９９７及び“Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No.18”に記載されている。近年、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンのラセミ混合物の製造方法が報告されており、それは、工程ａ）において、メチルアセトアセテートのジアニオンを１−フェニル−３−ヘキサノンと反応させること、及び、その後の工程ｂ）において、得られたβ−ケトエステルをアルカリ加水分解及び酸性化により環化することを含む。この方法は、不連続的に行われ、収率は７２％に達する。
【０００５】
本発明の目的は、ジヒドロピラノンを、高純度で、かつ、従来に比し有意に改良された収率で製造可能な方法を提供することである。
発明の詳細な記載
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、工程ａ）をマイクロリアクター中において連続的に行った場合に、高純度で、かつ、有意に改良された収率で得ることができることを見い出した。
本発明は、従って、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）の化合物を製造するための、実験室及び工業規模での使用に適する方法であって、
該方法が、ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義したとおりである）のケトンとアセトアセテートを強塩基の存在下で反応させる工程、及び
ｂ）得られた、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル又はベンジル基を示す）の化合物を環化する工程により行うものであり、
式（ＩＩ）のケトンを、マイクロリアクター中において、ジアニオン形態のアセトアセテートと連続的に反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１２】
本発明の方法に適するマイクロリアクターは、既知のものであり、例えば、“Microreactors; Wolfgang Ehrfeld, Volker Hessel, Holger Lowe; Wiley-VCH; ISBN 3-527-29590-9; Chapter 3 Micromixers”に記載されている。本発明の方法において使用可能なマイクロリアクターは、一般に、ステンレス鋼、ガラス、チタン又は合金からなるハウジング、及び、熱酸化シリコン、銅、アルミニウム、ニッケル、銀、合金、Foturanガラス又は金属被覆プラスチック、ガラス又はセラミック材料のインレー又はインレー構造体を有する。
エダクト流れ(educt current)は、乱流又は層流のいずれで混合してもよいが、好ましくは層流により行う。層流混合に好ましいチャンネル構造体は、一般には、インターディジタル(interdigital)構造体、星型構造体又はウォームタイプミキサーの構造体を含む。本発明の方法に使用可能なタイプのマイクロリアクターは、例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH、Cellular Process Chemistry GmbH又はMikroglas AG社から入手することができる。
【００１３】
特に好ましい本発明の方法においては、インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、最も好ましくはインターディジタルチャンネル構造体を備えるＬＩＧＡタイプ（Lithographie, Galvanoformung, Abformung [lithography, electroforming and moulding]により製造）のマイクロリアクター（例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH製）を、反応工程ａ）において使用する。
特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物を含むエダクトＡの流れ及びジアニオン形態のアセトアセテートを含むエダクトＢの流れを、一緒に、マイクロリアクターの混合エレメントにおいて連続的に混合し、かつ、液体反応混合物を、キャピラリー、特にはホールディングキャピラリーに運ぶ。
【００１４】
また、特に好ましい方法においては、キャピラリーが、０．１〜１０ｍ、好ましくは０．３〜８ｍ、より好ましくは０．５〜６ｍ、更により好ましくは０．８〜４ｍ、最も好ましくは約１ｍの長さを有し、かつ、０．０５〜５ｍｍ、好ましくは０．１〜４ｍｍ、より好ましくは０．３〜３ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの直径を有する。
特に好ましい方法においては、１−フェニル−３−ヘキサノンを、工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物として使用する。
また特に好ましい方法においては、工程ａ）において、アセトアセテートを、二リチウム、一リチウム、一ナトリウム又は二ナトリウム塩の形態で使用する。
特に重要な方法においては、使用する式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、２：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５、特に好ましくは１：１〜１：１．２、最も好ましくは約１：１である。
【００１５】
また、特に重要な方法においては、工程ａ）の反応を、−７８〜＋８５℃、好ましくは−４０〜＋５０℃、より好ましくは−３０〜＋２０℃、更により好ましくは−２５〜＋１０℃、特に好ましくは−２０〜０℃、特により好ましくは−１５〜−５℃、最も好ましくは約−１０℃で行う。
また、好ましい方法においては、工程ａ）における反応は、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量を一緒に足すことにより計算して、１．５〜５ｍｌ／分、好ましくは１．８〜４ｍｌ／分、より好ましくは２〜３．５ｍｌ／分、更により好ましくは約２．５ｍｌ／分の全体的流量で行う。
また、特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量との比が、１：１〜１：２、好ましくは１：１．１〜１：１．８、より好ましくは１：１．２〜１：１．５、更により好ましくは約１：１．３にある。
これらの流量を達成するためには、一般には、低振動ポンプ、好ましくは回転ポンプ、好ましくはセラミック回転ポンプ又はＨＰＬＣポンプを用いるのが有利である。この流量は、異なるタイプのリアクターに適用して、最適スペース／時間収率を得ることができる。
【００１６】
また、特に好ましい方法においては、その反応を、直列又は並列に連絡する複数のマイクロリアクター中において行う。
本発明に従って得られる５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを用いて、チプラナヴィールを製造するのが好ましい。
本発明において、用語“アルキル”は、炭素原子数１〜８、好ましくは２〜７、より好ましくは３〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが特に好ましい。
用語“アリール”は、炭素原子数６〜１０の芳香族炭化水素基、好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニルを示し、それは、１又は２以上のアルキル基により置換されていてもよい。
炭素原子数３〜８のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
Ｒ1は、好ましくはフェニルメチル、フェニルエチル又はフェニルプロピル、より好ましくは２−フェニルエチルであり、Ｒ2は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、より好ましくはｎ−プロピルである。Ｒ3は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はベンジルであり、より好ましくはエチルである。
金属水素化物、金属オルガニル(organyl)、金属アミド、金属ジアルキルアミド又は金属ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)を、好ましくは、強塩基として使用する。
金属カチオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、珪素、錫及びランタノイドが挙げられ、好ましくはリチウム又はナトリウムであり、最も好ましくはリチウムである。
【００１８】
特に好ましい塩基は、水素化ナトリウム、ジエチルアミドリチウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム又はヘキサメチルジシラザンカリウム又はそれらの組み合わせである。原則として、これらの塩基は、２当量又はそれより多く、好ましくは１．８〜３．０当量、特には１．９〜２．５当量用いる。アセトアセテートは、一般には、これらの塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のジアニオンの形態にある。
【００１９】
【化５】
【００２０】
本発明の方法は、一般に、不活性希釈剤の存在下で行う。好ましい希釈剤は、非極性有機溶剤、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、エーテル又はその混合物である。特に好ましい実施態様においては、希釈剤は、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン又はそれらの混合物からなる群より選択され、特にはテトラヒドロフラン及びジメトキシエタンである。
上記希釈剤に加え、その反応の際には、１種又は２種以上のアミン、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はテトラメチルエチレンジアミンを含ませることができる。
本発明の方法の利点は、高純度であること、及びジヒドロピラノンの収率が９０％より高く予期せぬものであることにあり、これらは、工程ａ）の連続的マイクロリアクター処理によるものである。式（ＩＶ）の化合物は、更なる精製なしに、マイクロリアクター処理の生成物として更に処理することができる。
以下の実施例により、本発明の方法を更に詳細に説明する。それらは、本発明を限定することを意図するものではなく、手段の単なる例示であることが意図される。
【００２１】
実施例１：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン
工程ａ）
８１．９ｇの１−フェニル−３−ヘキサノン及び８４０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物Ｉ及び７２．９ｇのエチルアセトアセテート、１１７ｍｌのジエチルアミン及び４５０ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（２．５モル）中、３６１ｍｌのテトラヒドロフラン中、−１０℃）の混合物ＩＩを、それぞれ、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH社製の（インターディジタルチャンネル構造体を有するＬｉｇａタイプの）マイクロリアクターへとポンプした。混合物Ｉの体積流れを１ｍｌ／分に設定し、かつ、混合物ＩＩの体積流れを１．１ｍｌ／分に設定した。生成物の溶液を、キャピラリー（長さ１ｍ、直径１ｍｍ）に通し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液／塩化水素酸溶液（ｐＨ５〜６）中に取り入れた。
【００２２】
工程ｂ）
工程ａ）で得られた粗β−ケトエステル１４０ｇを、２００ｍｌのメタノール（５〜１０℃）中に取り入れた。固形水酸化カリウムを、５〜１０℃で撹拌しながら添加し、その後、混合物を約１５時間周囲温度で撹拌した。メタノールを蒸留除去し、残留物を５００ｍｌの水と混合した。それを２００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機相を分離除去した後、更なる４００ｍｌの新鮮なトルエンを水性相に添加した。これを、濃硫酸で酸性化して、ｐＨ１．９とした。水性相を分離除去し、有機相を水で３回以上抽出した。有機相を減圧下（６０ミリバール）で４０℃で蒸発させて乾燥物とした。粗生成物を２００ｍｌのトルエン（６０℃）中に溶解し、その後ろ過した。２００ｍｌのｎ−オクタンをろ液に対して、撹拌しながら４０℃でゆっくりと滴下した。それに５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン結晶を播種し、かつ、約１５時間周囲温度で撹拌した。４００ｍｌのｎ−オクタンを、得られた結晶塊に滴下し、それをその後０〜５℃に冷却した。０〜５℃で約１時間の撹拌後、結晶を吸引ろ過し、ｎ−オクタンで洗浄し、乾燥した。収率は９２％であった。
実施例１と同様にして、以下の表に記載する条件下でマイクロリアクター中において工程ａ）を行うことにより５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを製造した：
【００２３】
【表１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための改良された方法に関する。
【０００４】
発明の背景
ジヒドロピロンは、薬剤合成における中間生成物として重要である。特に、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンは、チプラナヴィール(tipranavir)、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な中間生成物である。式（Ｉ）の化合物及びその製造方法は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ９８／１９９９７及び“Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No.18”に記載されている。近年、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンのラセミ混合物の製造方法が報告されており、それは、工程ａ）において、メチルアセトアセテートのジアニオンを１−フェニル−３−ヘキサノンと反応させること、及び、その後の工程ｂ）において、得られたβ−ケトエステルをアルカリ加水分解及び酸性化により環化することを含む。この方法は、不連続的に行われ、収率は７２％に達する。
【０００５】
本発明の目的は、ジヒドロピラノンを、高純度で、かつ、従来に比し有意に改良された収率で製造可能な方法を提供することである。
発明の詳細な記載
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、工程ａ）をマイクロリアクター中において連続的に行った場合に、高純度で、かつ、有意に改良された収率で得ることができることを見い出した。
本発明は、従って、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）の化合物を製造するための、実験室及び工業規模での使用に適する方法であって、
該方法が、ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義したとおりである）のケトンとアセトアセテートを強塩基の存在下で反応させる工程、及び
ｂ）得られた、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル又はベンジル基を示す）の化合物を環化する工程により行うものであり、
式（ＩＩ）のケトンを、マイクロリアクター中において、ジアニオン形態のアセトアセテートと連続的に反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１２】
本発明の方法に適するマイクロリアクターは、既知のものであり、例えば、“Microreactors; Wolfgang Ehrfeld, Volker Hessel, Holger Lowe; Wiley-VCH; ISBN 3-527-29590-9; Chapter 3 Micromixers”に記載されている。本発明の方法において使用可能なマイクロリアクターは、一般に、ステンレス鋼、ガラス、チタン又は合金からなるハウジング、及び、熱酸化シリコン、銅、アルミニウム、ニッケル、銀、合金、Foturanガラス又は金属被覆プラスチック、ガラス又はセラミック材料のインレー又はインレー構造体を有する。
エダクト流れ(educt current)は、乱流又は層流のいずれで混合してもよいが、好ましくは層流により行う。層流混合に好ましいチャンネル構造体は、一般には、インターディジタル(interdigital)構造体、星型構造体又はウォームタイプミキサーの構造体を含む。本発明の方法に使用可能なタイプのマイクロリアクターは、例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH、Cellular Process Chemistry GmbH又はMikroglas AG社から入手することができる。
【００１３】
特に好ましい本発明の方法においては、インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、最も好ましくはインターディジタルチャンネル構造体を備えるＬＩＧＡタイプ（Lithographie, Galvanoformung, Abformung [lithography, electroforming and moulding]により製造）のマイクロリアクター（例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH製）を、反応工程ａ）において使用する。
特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物を含むエダクトＡの流れ及びジアニオン形態のアセトアセテートを含むエダクトＢの流れを、一緒に、マイクロリアクターの混合エレメントにおいて連続的に混合し、かつ、液体反応混合物を、キャピラリー、特にはホールディングキャピラリーに運ぶ。
【００１４】
また、特に好ましい方法においては、キャピラリーが、０．１〜１０ｍ、好ましくは０．３〜８ｍ、より好ましくは０．５〜６ｍ、更により好ましくは０．８〜４ｍ、最も好ましくは約１ｍの長さを有し、かつ、０．０５〜５ｍｍ、好ましくは０．１〜４ｍｍ、より好ましくは０．３〜３ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの直径を有する。
特に好ましい方法においては、１−フェニル−３−ヘキサノンを、工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物として使用する。
また特に好ましい方法においては、工程ａ）において、アセトアセテートを、二リチウム、一リチウム、一ナトリウム又は二ナトリウム塩の形態で使用する。
特に重要な方法においては、使用する式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、２：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５、特に好ましくは１：１〜１：１．２、最も好ましくは約１：１である。
【００１５】
また、特に重要な方法においては、工程ａ）の反応を、−７８〜＋８５℃、好ましくは−４０〜＋５０℃、より好ましくは−３０〜＋２０℃、更により好ましくは−２５〜＋１０℃、特に好ましくは−２０〜０℃、特により好ましくは−１５〜−５℃、最も好ましくは約−１０℃で行う。
また、好ましい方法においては、工程ａ）における反応は、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量を一緒に足すことにより計算して、１．５〜５ｍｌ／分、好ましくは１．８〜４ｍｌ／分、より好ましくは２〜３．５ｍｌ／分、更により好ましくは約２．５ｍｌ／分の全体的流量で行う。
また、特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量との比が、１：１〜１：２、好ましくは１：１．１〜１：１．８、より好ましくは１：１．２〜１：１．５、更により好ましくは約１：１．３にある。
これらの流量を達成するためには、一般には、低振動ポンプ、好ましくは回転ポンプ、好ましくはセラミック回転ポンプ又はＨＰＬＣポンプを用いるのが有利である。この流量は、異なるタイプのリアクターに適用して、最適スペース／時間収率を得ることができる。
【００１６】
また、特に好ましい方法においては、その反応を、直列又は並列に連絡する複数のマイクロリアクター中において行う。
本発明に従って得られる５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを用いて、チプラナヴィールを製造するのが好ましい。
本発明において、用語“アルキル”は、炭素原子数１〜８、好ましくは２〜７、より好ましくは３〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが特に好ましい。
用語“アリール”は、炭素原子数６〜１０の芳香族炭化水素基、好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニルを示し、それは、１又は２以上のアルキル基により置換されていてもよい。
炭素原子数３〜８のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
Ｒ1は、好ましくはフェニルメチル、フェニルエチル又はフェニルプロピル、より好ましくは２−フェニルエチルであり、Ｒ2は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、より好ましくはｎ−プロピルである。Ｒ3は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はベンジルであり、より好ましくはエチルである。
金属水素化物、金属オルガニル(organyl)、金属アミド、金属ジアルキルアミド又は金属ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)を、好ましくは、強塩基として使用する。
金属カチオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、珪素、錫及びランタノイドが挙げられ、好ましくはリチウム又はナトリウムであり、最も好ましくはリチウムである。
【００１８】
特に好ましい塩基は、水素化ナトリウム、ジエチルアミドリチウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム又はヘキサメチルジシラザンカリウム又はそれらの組み合わせである。原則として、これらの塩基は、２当量又はそれより多く、好ましくは１．８〜３．０当量、特には１．９〜２．５当量用いる。アセトアセテートは、一般には、これらの塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のジアニオンの形態にある。
【００１９】
【化５】
本発明の方法は、一般に、不活性希釈剤の存在下で行う。好ましい希釈剤は、非極性有機溶剤、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、エーテル又はその混合物である。特に好ましい実施態様においては、希釈剤は、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン又はそれらの混合物からなる群より選択され、特にはテトラヒドロフラン及びジメトキシエタンである。
上記希釈剤に加え、その反応の際には、１種又は２種以上のアミン、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はテトラメチルエチレンジアミンを含ませることができる。
本発明の方法の利点は、高純度であること、及びジヒドロピラノンの収率が９０％より高く予期せぬものであることにあり、これらは、工程ａ）の連続的マイクロリアクター処理によるものである。式（ＩＶ）の化合物は、更なる精製なしに、マイクロリアクター処理の生成物として更に処理することができる。
以下の実施例により、本発明の方法を更に詳細に説明する。それらは、本発明を限定することを意図するものではなく、手段の単なる例示であることが意図される。
【００２１】
実施例１：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン
工程ａ）
８１．９ｇの１−フェニル−３−ヘキサノン及び８４０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物Ｉ及び７２．９ｇのエチルアセトアセテート、１１７ｍｌのジエチルアミン及び４５０ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（２．５モル）中、３６１ｍｌのテトラヒドロフラン中、−１０℃）の混合物ＩＩを、それぞれ、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH社製の（インターディジタルチャンネル構造体を有するＬｉｇａタイプの）マイクロリアクターへとポンプした。混合物Ｉの体積流れを１ｍｌ／分に設定し、かつ、混合物ＩＩの体積流れを１．１ｍｌ／分に設定した。生成物の溶液を、キャピラリー（長さ１ｍ、直径１ｍｍ）に通し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液／塩化水素酸溶液（ｐＨ５〜６）中に取り入れた。
【００２２】
工程ｂ）
工程ａ）で得られた粗β−ケトエステル１４０ｇを、２００ｍｌのメタノール（５〜１０℃）中に取り入れた。固形水酸化カリウムを、５〜１０℃で撹拌しながら添加し、その後、混合物を約１５時間周囲温度で撹拌した。メタノールを蒸留除去し、残留物を５００ｍｌの水と混合した。それを２００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機相を分離除去した後、更なる４００ｍｌの新鮮なトルエンを水性相に添加した。これを、濃硫酸で酸性化して、ｐＨ１．９とした。水性相を分離除去し、有機相を水で３回以上抽出した。有機相を減圧下（６０ミリバール）で４０℃で蒸発させて乾燥物とした。粗生成物を２００ｍｌのトルエン（６０℃）中に溶解し、その後ろ過した。２００ｍｌのｎ−オクタンをろ液に対して、撹拌しながら４０℃でゆっくりと滴下した。それに５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン結晶を播種し、かつ、約１５時間周囲温度で撹拌した。４００ｍｌのｎ−オクタンを、得られた結晶塊に滴下し、それをその後０〜５℃に冷却した。０〜５℃で約１時間の撹拌後、結晶を吸引ろ過し、ｎ−オクタンで洗浄し、乾燥した。収率は９２％であった。
実施例１と同様にして、以下の表に記載する条件下でマイクロリアクター中において工程ａ）を行うことにより５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを製造した：
【００２３】
【表１】
Claims (12)
- 一般式（Ｉ）：
ａ）式（ＩＩ）：
ｂ）得られた、式（ＩＶ）：
式（ＩＩ）の化合物を、マイクロリアクター中において、ジアニオン形態のアセトアセテートと連続的に混合及び反応させることを特徴とする方法。 - インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクターを反応工程ａ）に用いる請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物を含むエダクトＡの流れ及びジアニオン形態のアセトアセテートを含むエダクトＢの流れを一緒にマイクロリアクターの混合エレメントにおいて連続的に混合し、かつ、液体反応混合物をホールディングキャピラリーに通す請求項１又は２に記載の方法。
- キャピラリーが、０．１〜１０ｍの長さ及び０．０５〜５ｍｍの直径を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- １−フェニル−３−ヘキサノンを、工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物として使用する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ａ）において、アセトアセテートを、水素化ナトリウム、ブチルリチウム及びジアルキルアミドリチウムからなる群より選ばれる強塩基少なくとも２当量の存在下で使用する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- アセトアセテートを式（ＩＩ）の化合物に対して２：１〜１：２のモル比で添加する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ａ）における反応を−７８〜＋８５℃の温度で行う請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ａ）における反応を１．５〜５ｍｌ／分の全体的流量で行う請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物の流量と式（ＩＩＩ）の化合物の流量の比が、１：１〜１：２にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 反応を、直列又は並列に連絡する複数のマイクロリアクター中において行う請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- チプラナヴィールを製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法により得られる５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001108471 DE10108471C1 (de) | 2001-02-22 | 2001-02-22 | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen |
| PCT/EP2002/001772 WO2002068403A1 (de) | 2001-02-22 | 2002-02-20 | Kontinuierliches verfahren zur herstellung von dihydropyronen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004522784A true JP2004522784A (ja) | 2004-07-29 |
| JP2004522784A5 JP2004522784A5 (ja) | 2005-12-22 |
| JP4335529B2 JP4335529B2 (ja) | 2009-09-30 |
Family
ID=7675073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002567917A Expired - Fee Related JP4335529B2 (ja) | 2001-02-22 | 2002-02-20 | ジヒドロピロンの連続的製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1368331B1 (ja) |
| JP (1) | JP4335529B2 (ja) |
| CA (1) | CA2438878C (ja) |
| DE (1) | DE10108471C1 (ja) |
| MX (1) | MXPA03007531A (ja) |
| WO (1) | WO2002068403A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10257761A1 (de) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
| DE10303581A1 (de) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Clariant Gmbh | Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen im Mikroreaktor |
| DE10333174A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Cpc Cellular Process Chemistry Systems Gmbh | Verfahren zur Durchführung einer In-Situ-Quench Reaktion |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2176043A1 (en) | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Warner-Lambert Company | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| US5834506A (en) | 1996-11-01 | 1998-11-10 | Warner-Lambert Company | Dihydropyrones with improved antiviral activity |
| DE19708472C2 (de) | 1997-02-20 | 1999-02-18 | Atotech Deutschland Gmbh | Herstellverfahren für chemische Mikroreaktoren |
| US6380400B1 (en) | 1998-09-11 | 2002-04-30 | Victor Fedij | Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors |
| DE19935691A1 (de) | 1999-07-29 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Friedel-Crafts-Acylierung im statischen Mikromischer |
| DE10001317A1 (de) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Reaktion von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien |
-
2001
- 2001-02-22 DE DE2001108471 patent/DE10108471C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-20 JP JP2002567917A patent/JP4335529B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-20 MX MXPA03007531A patent/MXPA03007531A/es active IP Right Grant
- 2002-02-20 WO PCT/EP2002/001772 patent/WO2002068403A1/de active Application Filing
- 2002-02-20 EP EP02719875.3A patent/EP1368331B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 CA CA2438878A patent/CA2438878C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002068403A1 (de) | 2002-09-06 |
| JP4335529B2 (ja) | 2009-09-30 |
| EP1368331B1 (de) | 2014-04-09 |
| CA2438878A1 (en) | 2002-09-06 |
| DE10108471C1 (de) | 2002-11-21 |
| EP1368331A1 (de) | 2003-12-10 |
| MXPA03007531A (es) | 2003-12-04 |
| CA2438878C (en) | 2010-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040106818A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| CN106632484B (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 | |
| JP4335529B2 (ja) | ジヒドロピロンの連続的製造方法 | |
| JP3337728B2 (ja) | ２‐アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法 | |
| US7141681B2 (en) | Continuous process for preparing dihydropyrones | |
| CN110615811A (zh) | 一种手性亚磺酰胺单膦配体的大量制备方法 | |
| JP5294303B2 (ja) | 新規なｎ，ｎ，ｐ−三座シッフ塩基配位子化合物および該化合物を用いた不斉合成 | |
| JP2018135293A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| WO2007100086A1 (ja) | 配位子及びその製造方法、並びに該配位子を用いた触媒 | |
| WO2014126008A1 (ja) | 触媒、及び光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法 | |
| JP4195231B2 (ja) | 光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| US7754898B2 (en) | Method of enantioselective nucleophilic addition reaction of enamide to imine and synthesis method of α-amino-γ-keto acid ester | |
| Enders et al. | α-Silyl Controlled Asymmetric Michael Additions of Acyclic and Cyclic Ketones to Nitroalkenes | |
| KR101302083B1 (ko) | 치환된 2-알콕시카보닐-3-아미노티오펜의 제조방법 | |
| EP3606907B1 (en) | Racemic beta-aminosulfone compounds | |
| US20080033186A1 (en) | Method For Producing Nitriles By Elimination Of Water From Aldehyde Oximes With Alkylphosphonic Anhydrides | |
| JP4138337B2 (ja) | ミカエル−アダクトの製法、および新規アダクト | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| CN113072456B (zh) | 一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法 | |
| JP4123709B2 (ja) | 芳香族アクリロニトリル誘導体の製法 | |
| JP4381055B2 (ja) | アリルアミン類の製造方法 | |
| JPH06166652A (ja) | アルドール化合物の製造方法 | |
| JP2004506628A (ja) | ビタミンｅの調製に用いるための中間体 | |
| JP2006151839A (ja) | α，β−不飽和カルボン酸誘導体からのエナンチオ選択的β−シアノカルボン酸誘導体の調製方法、及び該方法に用いる触媒 | |
| WO1999044969A1 (fr) | Techniques permettant d'effectuer de maniere hautement selective une o-alkylation de composes d'amide a l'aide de sels de cuivre |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050221 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081006 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081219 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090406 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090615 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090625 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130703 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |