DE19935691A1

DE19935691A1 - Friedel-Crafts-Acylierung im statischen Mikromischer

Info

Publication number: DE19935691A1
Application number: DE1999135691
Authority: DE
Inventors: Hanns Wurziger; Kai Fabian; Norbert Schwesinger
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2001-02-01
Also published as: AU5825300A; EP1200374A1; WO2001009064A1; JP2003506339A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Friedel-Crafts Acylierung von organischen Verbindungen, vorzugsweise Aromaten und Heteroaromaten, mit aus der Literatur bekannten Acylierungsreagenzien.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Friedel-Crafts Acylierung von or ganischen Verbindungen, vorzugsweise Aromaten und Heteroaroma ten, mit aus der Literatur bekannten Acylierungsreagenzien.

Die Friedel-Crafts Acylierung ist eine der wichtigsten Reaktionen zur Herstellung von verschiedensten Ketonen durch C-C- Verknüpfungsreaktionen, insbesondere zur Synthese von aromatischen Ketonen (Izumi, J. and Mukaiyama, T.: Chemistry Letters 1966, 739). Solche aromatischen Ketone sind Bestandteil von verschiedensten chemischen Stoffgruppen und sind ein herausragendes Merkmal wichti ger pharmazeutischer Wirkstoffe.

Zur Durchführung der Reaktion werden üblicherweise Säurechloride in Gegenwart verschiedenster Lewis-Säuren umgesetzt. In den meisten Fällen wird Aluminiumchlorid zu diesem Zweck eingesetzt.

Üblicherweise werden entsprechende Friedel-Crafts Acylierungen in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Hierzu werden vornehmlich halogenierte Kohlenwasserstoffe, halogenierte Aromaten, Nitromethan und auch Schwefelkohlenstoff eingesetzt. Die Übertragung solcher Re aktionen in den technischen Maßstab stellt dieses immer ein erhebli ches Problem dar, da die Lösungsmittel in unterschiedlicher Weise um weltbelastend sind. Bei Schwefelkohlenstoff besteht wegen seines nied rigen Dampfdrucks und Flammpunkts zusätzlich die Gefahr, daß sich ein explosives Luft/Schwefelkohlenstoff-Gemisch bildet. Auch fallen bei der Produktisolierung relativ große Mengen Abwässer mit hohem Salz gehalt an, die aufgearbeitet werden müssen. Ein weiterer problemati scher Aspekt für die Durchführung von Friedel-Crafts Acylierungen im Industriemaßstab besteht in der starken Exothermie dieser Reaktionen.

Aus der Literatur sind auch Friedel-Crafts Reaktionen bzw. Acylierun gen bekannt, die nicht in Gegenwart eines festen anorganischen Kata lysators durchführbar sind. In all diesen Reaktionen werden entweder eutektische Salzschmelzen, die teilweise bei Raumtemperatur flüssig sind, wie beispielsweise ionische Flüssigkeiten, eingesetzt, aber auch symmetrische Carbonsäureanhydride (Unger, F.: Ann. 504, 267, (1933)) oder gemischte Carbonsäureanhydride zusammen mit einem Kataly sator eingesetzt.

Durch Unger (Unger, F.: Ann. 504, 267, (1933)) sind Experimente be schrieben, in denen Ketone hergestellt wurden durch Verwendung von Mischungen bestehend aus Carbonsäuren und Carbonsäureanhydri den.

Mit dem Bekanntwerden stärkerer Carbonsäuren als Chloressigsäure, insbesondere von Trifluoressigsäure, wurden diese in Form ihrer Anhy dride zur Herstellung von gemischten Carbonsäuranhydriden verwendet (Bourne, E. J., Stacey, M., Tatlow, J. C., and Tedder, J. M.: J. Chem. Soc. 1949, 2976; Bourne, E. J., Stacey, M., Tatlow, J. C., and Tedder, J. M.: J. Chem. Soc. 1951, 718; Bourne, E. J., Stacey, M., Tatlow, J. C., and Worrall, R: J. Chem. Soc. 1954, 2006).

Durchführbar sind auch Reaktionen von Säurechloriden und -anhydri den in Gegenwart von Katalysatoren; und zwar werden von Effenberger et. al. entsprechende Reaktionen beschrieben, zu deren Durchführung Trifluormethansulfonsäure als Katalysator eingesetzt wird. (Effenberger, F. and Epple, G.: Ang. Chem. 84, 295, (1972)). In den beschriebenen Beispielen führte 1 Mol-% der Supersäure Trifluormethansulfonsäure selbst dann zu zufriedenstellenden Ketonausbeuten, wenn recht unre aktive aromatische Substrate wie Benzol verwendet wurden.

Durch die Kombination von Tris(trifluormethansulfonsäure)-Titan(IV)- chlorid (Izumi, J. and Mukaiyama, T.: Chemistry Letters 1966, 739) mit Trifluormethansulfonsäure wurde ein Katalysatorsystem gefunden, durch das die Acylierung einer großen Zahl verschiedenster aromati scher Verbindungen beschleunigt werden kann.

In einer neueren Veröffentlichung über die industrielle Verwendung von Friedel-Crafts-Reaktionen in homogener Phase (Smyth, T. P. and Corby, B. W.: Organic Process Research & Development 1, 264, (1997)) wurde weiterhin eine Methode zur Acylierung in der Synthese von Tamoxifen beschrieben, welches ein häufig eingesetztes Antiöstrogen in der Be handlung von bestimmten Brustkrebsarten ist. In diesem Fall wurde ein gemischtes Anhydrid in situ hergestellt durch Lösen von 2-Phenyl buttersäure in Trifluoressigsäureanhydrid und Katalyse durch 85-%ige Phosphorsäure. In einer späteren Veröffentlichung werden die während dieser Reaktion möglicherweise gebildeten Zwischenprodukte diskutiert (Smyth, T. P. and Corby, B. W.: J. Org. Chem. 63, 8946, (1998)).

Es gibt verschiedene Methoden zur Synthese von Tamoxifen. Eine da von erfolgt durch die Friedel-Crafts Acylierung von Anisol mit 2- Phenylbuttersäure und die anschließende Umsetzung des erhaltenen Ketons in das erwünschte Produkt in weiteren Reaktionsstufen.

Es gibt auch eine große Zahl von Veröffentlichungen, die sich mit Fra gen des Reaktionsmechanismus von Friedel-Crafts-Reaktionen (Olah, G. A.: Friedel-Crafts and Related Reactions, Wiley-Interscience, New York, 1964) beschäftigen, von denen die meisten heute beantwortet sind (Effenberger, F., Eberhard, J. K. and Maier, A. H.: J. Amer. Chem. Soc. 118, 12572, (1996)).

Nachteilig ist bei allen angesprochenen Methoden, die nicht in Gegen wart von festen anorganischen Katalysatoren durchgeführt werden, daß mit stark ätzenden Säuren bzw. Säureanhydriden gearbeitet werden muß.

Berücksichtigt man all diese Informationen, ist es nicht überraschend, daß weiterhin ein Bedarf besteht einerseits an effizienteren Katalysato ren, bzw. entsprechenden verbesserten katalysierten Fiedel-Crafts- Reaktionen, andererseits aber auch an in einfacher Weise durchführba ren und preiswerten Verfahren zur Herstellung von acylierten aromati schen Verbindungen, die zu hohen Ausbeuten führen, ein möglichst ge ringes Umwelt gefährdendes Potential und eine gute Temperaturkon trolle aufweisen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfach und preiswert durchführbares Verfahren zur Acylierung von aromatischen organischen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, von dem möglichst keine Umweltgefährdung ausgehen und durch das die Entstehung von großen Mengen salzhaltiger Abwässer vermieden werden kann. Auf gabe der vorliegenden Erfindung war es auch, ein einfach und preis wertes Verfahren zur Herstellung von Tamoxifen zur Verfügung zu stel len.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Friedel-Crafts Acylierung von organischen Verbindungen, zu dessen Durchführung

a) eine Lösung hergestellt wird, welche ein Acylierungsreagenz und ei ne starken Säure enthält, und diese mit
b) einer organischen Verbindung, vorzugsweise einer aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung in flüssiger Form oder in Lösung
c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gegebe nenfalls mit einer mehrere Meter langen temperierbaren Kapillare ver bunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem ge sammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, zu dessen Durchführung als Mikroreaktor ein temperierbarer miniaturisierter Durchflußreaktor eingesetzt wird.

Erfindungsgemäß kann dieses Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch verfolgt. Dies kann durch Gaschromatographie aber auch durch HPLC erfolgen. Andere Analysemethoden sind aber ebenfalls möglich.

Zur Durchführung des Verfahrens ist insbesondere ein Durchflußreaktor einsetzbar, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.

Erfindungsgemäß wird die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt, daß sich eine Verweilzeit ergibt, die mindestens der maximalen Reakti onsdauer entspricht. Vorzugsweise wird die Durchflußrate im Mikrore aktor so eingestellt wird, daß eine Verweilzeit von 1,5 Stunden erzielt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren in dem die Durch flußrate im Mikroreaktor im Bereich von 3 µl/min bis 10 ml/min einge stellt wird.

Erfindungsgemäß kann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 150°C erfolgen.

Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60°C durchgeführt.

Im Verfahren kann als katalytisch wirkende Säure eine Säure ausge wählt aus der Gruppe Chloressigsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Triflourmethansulfonsäureanhydrid und dihalogenierte Phosphorsäure, Schwefelsäure, eine Sulfonsäure wie Alkylsulfonsäure, z. B. Methan sulfonsäure, oder Arylsulfonsäure, Eisen-(III)-halogenide, Zinntetrachlo rid, Aluminiumhalogenide, Alkylafuminiumhalogenide, Bortrihalogenide, BECl₂, CdCl₂, ZnCl₂, GaCl₃, SBCl₃, BiCl₃, TiCl₄, ZrCl₄, VCl₄, SBCl₅, Metallalkyle, Metallalkoxide, Komplexverbindungen, wie ME2TiCl2, Pd(PPh3)₄, RuCl2(PPh3)₂ und weitere Lewissäuren eingesetzt werden.

Als Acylierungsreagenz kann im erfindungsgemäßen Verfahren ein Säurehalogenid, ausgewählt aus der Gruppe der aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren, deren gemischte Anhydride mit Halogen carbonsäuren und Sulfonsäuren und symmetrischen Anhydride, Ketene, Ester, Lactone und Amide eingesetzt werden (V. I. Minkiu, C. N. Davo teenko, Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.) (1960), 29, 599).

Eine Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe besteht aber auch darin, daß als Acylierungsreagenz ein Säureanhydrid aus der Gruppe der ge mischten Anhydride und Phenylbuttersäureanhydrid eingesetzt wird.

Durchgeführt werden kann das Verfahren, indem als organische Ver bindung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der Olefine, Aro maten, wie beispielsweise Anisol, der Heteroaromaten, und der Metal locene eingesetzt wird.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind als Lösungsmittel Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der chlorierten Kohlenwas serstoffe, Paraffine, Ether, Säureamide, Nitrile, Schwefelkohlenstoff, Ni troaliphaten, und Nitroaromaten einsetzbar.

Zur Durchführung des Verfahrens wird die starke Säure bezogen das Acylierungsmittel im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugs weise 1 : 1 bis 1 : 1,2, zugegeben. Gute Produktausbeuten werden er zielt, wenn das molare Verhältnis der organischen Verbindung zum Acylierungsmittel 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1,1 : 1,3 be trägt.

Aufgrund der oben angeführten Nachteile von Fiedel-Crafts-Reaktionen bei der Durchführung im technischen Maßstab und der durch die Lite ratur bekannten Möglichkeit, solche Reaktionen nicht in Gegenwart fe ster Katalysatoren sondern solcher in gelöster Form durchzuführen, wodurch die Entstehung von großen Abwassermengen vermieden und die Rückführung der eingesetzten Säurehalogenide und Säuren durch geführt werden kann, wurden Versuche mit dem Ziel durchgeführt, in einer homogenen flüssigen Phase arbeiten zu können.

Da dieser Vorteil mit dem Nachteil erkauft wird, daß in Gegenwart von sehr starken Säuren gearbeitet werden muß, die nicht nur in geringen Mengen eingesetzt werden müssen, war es das Ziel, das hiervon aus gehende Risiko so klein wie möglich zuhalten.

Aus verschiedenen Veröffentlichungen und Patentanmeldungen der letzten Jahre sind miniaturisierte Durchflußreaktoren für organische Re aktionen bekannt. Ein besonderer Vorteil dieser Reaktoren besteht darin, daß sich zu jedem Zeitpunkt nur geringe Mengen Reaktionsge misch im Reaktor befinden. Daher bietet sich dieser Reaktortyp an für Reaktionen, die unter Verwendung besonders aggressiver oder um weltgefährdender Chemikalien durchgeführt werden müssen.

In zahlreichen Versuchen wurde versucht, die oben genannte Reaktion in einem miniaturisierten Durchflußreaktor durchzuführen. Für die Expe rimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon- Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stuben rauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Tech nologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Offenbach 1998). Bevorzugt werden solche Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander verbunden werden. Es können aber auch vergleichbare Reaktoren eingesetzt werden, die aus anderen, gegenüber den Reakti onsmedien inerten Werkstoffen hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, daß sie sehr dünne Kanäle aufweisen, wel che an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Zur Durchführung der beschriebenen Acylierungen sind Mikromi scher geeignet, wie sie beispielsweise in WO 96/30113 A1 beschrieben sind. Geeignet sind aber auch einfacher ausgestaltete statische Mikro mischer, worin eine ausreichend intensive Durchmischung der einge setzten Flüssigkeiten in einfachen zopfförmig sich kreuzenden Kanälen erfolgt und eine ausreichende Verweilzeit des Reaktionsgemischs für die Reaktion im Reaktor gewährleistet ist.

Anders als in üblicherweise verwendeten technischen Anlagen zur Durchführung von chemischen Reaktion läßt sich nach dem erfindungs gemäßen Verfahren in den verwendeten Mikromischersystemen einer seits die Temperatur des Reaktionsgemischs in jedem Volumenelement konstant halten. Außerdem befinden sich zu jedem Zeitpunkt in der Vor richtung nur sehr geringe Eduktmengen. Dieses bedeutet, daß im vor liegenden Mikromischersystem ohne weiteres Reaktionen durchgeführt werden können, welche bisher nur unter besonderen und teuren Si cherheitsvorkehrungen erfolgen konnten.

Eine der Grundvoraussetzungen für die Durchführbarkeit der Acylierun gen in solchen miniaturisierten Durchflußreaktoren besteht daher darin, daß sie in homogener flüssiger Phase erfolgen kann und Ausfällungen oder die Bildung von Partikeln während der Reaktion vermieden werden können.

Um dieses gewährleisten zu können, wurden in verschiedenen Versu chen die Bedingungen untersucht, unter denen Friedel-Crafts Acylie rungen in garantiert homogener flüssiger Phase erfolgen können.

Da ein Schritt zur Synthese von Tamoxifen in der Acylierung von Anisol besteht, wird im folgenden diese Reaktion sowie eine Acylierung von Benzofuran, einem wichtigen Grundbaustein für zahlreiche pharmazeuti sche Wirkstoffe, modellhaft und stellvertretend für andere Friedel-Crafts Acylierungen unter verschiedenen Reaktionsbedingungen betrachtet.

Aus Gründen der Verfügbarkeit der Edukte (racemische 2- Phenylbuttersäure ist kommerziell erhältlich) werden für die Durchfüh rung der Modellversuche die gleichen Reaktionsbedingungen gewählt, die auch zur Synthese enantiomerenreinen 1-(4-Methoxyphenyl)2- phenyl-1-butanons eingehalten werden (McCague, R., and Leclerq, G.: J. Med. Chem. 30, 1761, (1987)).

Um die Ausbeuten der in homogener Phase durchgeführten Friedel- Crafts Acylierungen zu verbessern, wurden auch andere Säuren als Trifluoressigsäure als Katalysatoren verwendet; und zwar wurden Säu ren wie Trifluormethansulfonsäure und dihalogenierte Phosphorsäuren und 85%ige Phosphorsäure getestet, deren größere Affinität gegenüber den abzuspaltenden Gruppen aus der Literatur bekannt ist (Effenber ger, F. and Epple, G.: Ang. Chem. 84, 294, (1972); Effenberger, F., Kö nig, G. and Klenk, H.: Chem. Ber. 114, 926, (1981)).

Für die durchgeführten Versuche hat sich als von Bedeutung herausge stellt, daß gemischte aromatische Säuren zur Disproportionierung nei gen. Es ist seit langem bekannt, daß unter bestimmten Bedingungen gemischte Anhydride in symmetrische disproportionieren können (Hurd, C. D., Dull, M. F.: J. Amer. Chem. Soc. 54, 3427, (1932)). Diese Reakti on konnte in einer Reihe von Versuchen beobachtet werden, auf die hier ebenfalls eingegangen werden soll. Beim Vermischen von Phenyl buttersäure mit Trifluoressigsäureanhydrid wurde das gemischte Anhy drid gebildet. Anscheinend wurde dieses unsymmetrische Anhydrid in symmetrisches Phenylbuttersäureanhydrid und Trifluoressigsäure disproportioniert. Die durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß die verschiedenen Anhydride sich im Reaktionsgemisch im Gleichgewicht befinden und daß hierdurch die erzielten Ausbeuten in erheblichem Ausmaß beeinflußt werden. Folglich muß bei Reaktionen, die in Ge genwart von Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt werden, die als Acylierungsreagenz eingesetzte organische Säure im Überschuß ein gesetzt werden.

Durch die Versuche wurde gefunden, daß nennenswerte bis zufrieden stellende Produktausbeuten erst dann erzielt werden, wenn ein mola res Verhältnis der starken Säure bezogen das Acylierungsmittel von 1 : 1 eingestellt wird. Durch Einsatz der stärkeren Säuren werden bei diesem Verhältnis bereits zufriedenstellende Ergebnisse erzielt. Allge mein wurde gefunden, daß sich das erfindungsgemäße Verfahren mit zufriedenstellenden bis sehr guten Ausbeuten durchführen läßt wenn das molare Verhältnis auf 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2 eingestellt wird. Die jeweils gefundenen Ergebnisse werden durch sehr stark von den eingestellten Verfahrensparametern Temperatur und Durchflußrate bestimmt. Als günstig hat es sich erwiesen, wenn das zur Durchführung des Verfahrens eingestellte molare Verhältnis der organi schen Verbindung zum Acylierungsmittel 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1,1 : 1,3, beträgt.

Durch die Versuche wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Acy lierungen mit den folgenden in der Literatur (Unger, F.: Ann. 504, 267, (1933); Olah, G. A.: Friedel-Crafts and Related Reactions, Wiley- Interscience, New York, 1964) beschriebenen Reagenzien

- Säurehalogenide
- Säureanhydride
- Carbonsäuren im Gemisch mit Trifluoressigsäureanhydrid und
- Carbonsäuren im Gemisch mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid.

Durchgeführt werden können unter der Voraussetzung, daß:

a) während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen,
b) die Umsetzung im statischen Mischer mit guten bis sehr guten Aus beuten verläuft und
c) die Selektivität durch Variation verschiedener Parameter, wie bei spielsweise Konzentration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflußt werden kann.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können, wie vorher bereits aufge zählt, als Acylierungsreagenzien Säurechloride und Säureanhydride und Phenylbuttersäureanhydrid oder Carbonsäuren eingesetzt werden. Vorzugsweise werden bei Raumtemperatur flüssige Verbindungen als Acylierungsreagenzien eingesetzt. Es ist aber auch möglich, das Acylie rungsreagenz vor dem Vermischen im temperierten Mikroreaktor zu er wärmen. Vorteilhafter ist es jedoch, es in einem solchen Fall in einem inerten Lösungsmittel zu lösen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren können, wie oben bereits aufgeführt, organische Verbindungen, vor zugsweise aromatische Verbindungen, wie beispielsweise Anisol oder heteroaromatische Verbindungen acyliert werden. Wie für die Acylie rungsmittel bereits gesagt, werden vorzugsweise solche organischen Verbindungen eingesetzt, die bei Raumtemperatur in flüssiger Form vorliegen. Es können aber auch solche eingesetzt werden, die vor dem Vermischen im temperierten Mikromischer durch Erwärmen verflüssigt werden müssen. Es ist aber auch möglich, sie ebenfalls vorab in einem inerten Lösungsmittel zu lösen.

Es wurde gefunden, daß Friedel-Crafts Acylierungen im statischen Mi kromischer mit guten bis sehr guten Ausbeuten verlaufen, und daß die Selektivität der Reaktionen durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielsweise Konzentration, Temperatur, Katalysator oder Ver weilzeit, beeinflußt werden kann.

Vorteilhaft bei der erfindungsgemäßen Acylierung in Mikrofluidsystemen ist eine verbesserte Durchmischung des gesamten Reaktionsgemischs, ein verbesserter Massen- und Wärmetransport, eine bessere Kontrolle der Reaktionszeit und vor allem die erhöhte Sicherheit. Hierfür verant wortlich sind die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmen gen. Von besonderem Vorteil ist, daß sich diese Reaktion in einem mi niaturisierten Durchflußreaktor kontinuierlich durchführen läßt.

In dem für die Versuche verwendeten Mikromischer wurde ursprünglich die Durchflußrate auf 5 µl/min eingestellt. Dieses entspricht in einem geeigneten Kapillarrohr oder ähnlichen System als Verweiler einer Ver weilzeit von 1,5 Stunden. Diese Vorgaben wurden eingehalten für weite re Versuche, die bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt wur den. Da die Reaktionsgeschwindigkeit mit steigender Temperatur zu nimmt, wurde anhand der erzielten Ausbeuten gefunden, daß eine Er höhung der Produktausbeute unter den gegebenen Bedingungen ober halb einer Reaktionstemperatur nicht mehr möglich ist.

Durch Senkung der Durchflußrate auf 3,75 µl/min und damit verbunde ner Erhöhung der Verweilzeit auf 2,5 Stunden wurde gefunden, daß ein Maximum der Produktausbeute bereits bei einer Reaktionstemperatur von 40°C erzielt werden konnte. Bei dieser Temperatur war nicht rea giertes Phenylbuttersäureanhydrid nicht mehr nachweisbar. Gleichzeitig war jedoch bei der gewählten Durchflußrate ein neues Nebenprodukt nachweisbar, das bei höheren Temperaturen nicht mehr gefunden wird.

Durch Variation sowohl der Durchflußrate als auch der Temperatur wer den demnach sowohl die Produktausbeute als auch Bildung von Ne benprodukten in einer Friedel-Crafts Acylierung stark beeinflußt. Einem Fachmann ist es jedoch möglich, diese Parameter, abgestimmt auf die jeweilige Reaktion optimal einzustellen.

Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflußreaktor mit höheren Durchflußraten als der ursprünglich gewählten durchzufüh ren, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, daß durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion offensichtlich noch nicht beendet war.

Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es jedoch dem Fachmann auch möglich, durch Variation des verwendeten minia turisierten Durchflußreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleichzei tig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflußgeschwindigkeit zu steigern und gleichzeitig die erzielbare Produktmenge zu erhöhen. Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander geschaltete miniaturisierte Durchflußreaktoren zu führen, so daß bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.

Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors ist auch zu verstehen, daß einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchfluß reaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflußreaktor befindli chen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den mit einander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems be kannt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesonde re solche miniaturisierten Durchflußreaktoren geeignet, deren Kanäl chen einen Durchmesser von wenigstens 25 µm aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren deren Kanälchen Durchmesser von 1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.

Wird die Fiedel-Crafts Reaktion in einem Durchflußreaktor mit einem größeren Durchmesser der durchströmten Kanälchen durchgeführt, ist, wie oben bereits angedeutet, die Durchflußrate so anzupassen, daß die Verweilzeit des Reaktionsgemischs im Reaktor so lang ist, daß die ge wünschte Reaktion beendet werden kann, und eine optimale Produk tausbeute erzielt werden kann. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslaßkanal des durchströmten statischen Mikromi schers mit einer entsprechend langen temperierbaren Kapillare mit ge eignetem Durchmesser zu verbinden. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt aufgearbeitet werden.

Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durch flußreaktors ist, daß

- das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
- die Kanälchen so weit sind, daß ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder daß sie durch Inhomogenitäten verstopfen,
- die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
- eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Re aktors gewährleistet ist,
- dichte und sichere Anschlußmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reakti onskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
- eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so daß die Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
- eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rah men des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht je doch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, auch solche Acylierungen von organischen Verbindun gen zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten stati schen miniaturisierten Durchflußreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchflußreaktoren zur Herstellung von größe ren Produktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmen gen erlauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Re aktors sowohl eine gleichmäßige Temperierung als auch homogene Vermischung gewährleisten.

Beispiele A

2-Phenylbuttersäure (2.97 g) wurden mit Trifluoressigsäureanhydrid (4.3 g) vermischt. Eine 2 ml-Einwegspritze wurde mit diesem Gemisch gefüllt. Eine weitere 2 ml-Einwegspritze wurde mit reinem Anisol gefüllt. Beide Einwegspritzen wurden an einer "Harvard Apparatus pump 22"- Pumpe angeschlossen und mit einem miniaturisierten statischen Sili kondurchflußmischer verbunden, an dessen Auslaßkanal wiederum ei ne 10 m lange Kapillare aus rostfreiem Stahl angeschlossen war (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M. Hohmann, M; Wurzi ger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin und Offenbach 1998). Zu Beginn der Versuche wurde dieser Aufbau geeicht in Bezug auf Verweilzeit in Abhängigkeit von der Durchflußrate (Fig. 1).

Der Reaktionsverlauf wurde verfolgt mit einem Merck Hitachi HPLC- Chromatographiegerät (L 6200 pump, variable wavelength UV-detector and D 2500 chromato integrator). Die verwendete Säule war eine Merck Lichrocart RP Select B 250/4. Als Lösungsmittel wurde ein Gemisch aus 70% Acetonitril und 30% Wasser, worin 1% Trifluoressigsäure enthal ten war, mit Durchflußrate von 0,6 ml/min verwendet. Der Detektor war auf eine Wellenlänge von 215 nm eingestellt (siehe Fig. 1).

Die Versuchsergebnisse, dargestellt in Fig. 2 wurden bei einer Durch flußrate von 5 µl/min ermittelt. Letzteres entspricht einer Verweilzeit von 1,5 Stunden. Die Reaktionstemperatur wurde in 10°-Schritten von 20°C auf 90°C erhöht.

B

Buttersäure (1.59 g) wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid vermischt. Eine 2 ml-Einwegspritze wurde mit diesem Gemisch gefüllt. Eine weite re 2 ml-Einwegspritze wurde mit reinem Benzo[b]furanon gefüllt. Beide Einwegspritzen wurden an einer "Harvard Apparatus pump 22"- Pumpe angeschlossen und mit einem miniaturisierten statischen Sili kondurchflußmischer verbunden, an dessen Auslaßkanal wiederum ei ne 2,7 m lange Kapillare aus rostfreiem Stahl angeschlossen war (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M. Hohmann, M; Wurzi ger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin und Offenbach 1998). Die Reaktionstemperatur wurde auf 50°C und die Durchflußrate auf 10µl/min eingestellt. Der Reaktionsverlauf wurde wie in A beschrieben verfolgt und ausgewertet. Es wurde das 2-Butyryl benzofuranon in < 60%iger Ausbeute erhalten.

C

In gleicher Weise erfolgt die Umsetzung von Anisol mit 2- Phenylbuttersäurechlorid in N-Butyl-N-Methylimidazolium tetrachloroaluminat (ionische Flüssigkeit) nach folgender allgemeiner Reaktionsgleichung:

Claims

1. Verfahren zur Friedel-Crafts Acylierung von organischen Verbindun gen, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Lösung hergestellt wird, welche ein Acylierungsreagenz und eine starken Säure enthält, und diese mit
b) einer organischen Verbindung, vorzugsweise einer aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung in flüssiger Form oder in Lö sung
c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gege benenfalls mit einer mehrere Meter langen temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren miniatu risierten Durchflußreaktor handelt.

3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.

4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf gaschromatographisch verfolgt wird.

5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.

6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der maximalen Reaktionsdauer entspricht.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß eine Verweil zeit von 1,5 Stunden erzielt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Durchflußrate von 3 µl/min bis 10 ml/min eingestellt wird.

9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 90°C erfolgt.

10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60°C erfolgt.

11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Säure eine Säure ausgewählt aus der Gruppe Trifluor essigsäureanhydrid, Triflourmethansulfonsäureanhydrid und dihalo genierte Phosphorsäure verwendet wird.

12. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsreagenz ein Säurehalogenid, eingesetzt wird.

13. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsreagenz ein Säureanhydrid eingesetzt wird.

14. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsreagenz Phenylbuttersäureanhydrid eingesetzt wird.

15. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Verbindung Anisol eingesetzt wird.

16. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung vorab in einem Lösungsmittel, gege benenfalls in einem ionischen Lösungsmittel gelöst wird.

17. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytisch wirkende Säure bezogen das Acylierungsmittel im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2 zugegeben wird.

18. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis der organischen Verbindung zum Acylie rungsmittel 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1, 1 : 1,3 beträgt.