EP1216217A1 - Verfahren zur bromierung organischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur bromierung organischer verbindungen

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Publication number
EP1216217A1
EP1216217A1 EP00964202A EP00964202A EP1216217A1 EP 1216217 A1 EP1216217 A1 EP 1216217A1 EP 00964202 A EP00964202 A EP 00964202A EP 00964202 A EP00964202 A EP 00964202A EP 1216217 A1 EP1216217 A1 EP 1216217A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microreactor
bromination
capillary
optionally
organic compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00964202A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fabian Kai
Joeran Stoldt
Hanns Wurziger
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1216217A1 publication Critical patent/EP1216217A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to processes for the bromination of organic compounds and to bromination microreactors for carrying out these processes.
  • the object of the present invention was therefore to provide a new process for the bromination of organic compounds which can be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields. Another object was to provide an apparatus for performing this method.
  • This object is achieved according to the invention by providing new processes for the bromination of organic compounds, in which the organic compound in liquid or dissolved form, optionally in the presence of a catalyst in liquid or dissolved form, with a bromination reagent in liquid or dissolved form in at least one microreactor is mixed, reacted during a residence time and the brominated organic compound is isolated from the reaction mixture.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with one volume
  • the volume of the microreactor is preferably ⁇ 10 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ l.
  • a microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor preferably has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are preferably mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably from 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably from 30 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.1 ⁇ l / min to 10 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the residence time is the time between the mixing of the organic compounds, if appropriate catalysts and bromination reagents or their solutions, and the working up of this reaction solution for analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as the reactivity of the used organic compounds, catalysts and bromination reagents, the desired degree of bromination or the temperature. It is possible for the person skilled in the art to adapt the dwell time to these parameters and thus to achieve an optimal reaction course.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor if appropriate in the microreactor and the residence zone, is preferably ⁇ 3 hours, preferably ⁇ 1 hour.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in parallel or in series. The result of this is that the residence time is increased even at an increased flow rate and the components of the bromination reaction used are converted almost completely to the desired brominated organic compound (s).
  • the number and / or the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) is varied in such a way that the residence zone is lengthened, so that here too, with an increased flow rate, an almost complete conversion to the / the desired brominated organic compound (s) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the system used can also be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the methods according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the microreactor, possibly the dwell, and other components such as connections and Seals, materials used and is limited by the physical properties of the solutions and / or liquids used.
  • the processes according to the invention are preferably carried out at a temperature of from -90 to +150 to ° C, particularly preferably from -20 to +40 ° C, very particularly preferably from -10 to +20 ° C.
  • the processes according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. They are preferably carried out continuously.
  • the course of the bromination reaction in the processes according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using the various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by gas chromatography, and, if appropriate, regulated.
  • the brominated organic compounds can also be isolated by the various methods known to the person skilled in the art.
  • the brominated product (s) is / are preferably isolated from the reaction mixture by extraction, preferably with an organic solvent or by precipitation, preferably with an organic solvent and / or water, particularly preferably with water.
  • Aromatic or heteroaromatic compounds are preferably used as organic compounds. These aromatic or heteroaromatic compounds include both monocyclic and polycyclic compounds, as well as compounds that are monocyclic and / or polycyclic, homo- or heteroaromatic Have basic structure or a partial structure, for example in the form of substituents. Organic compounds are also understood to mean organometallic compounds whose organic partial structures are amenable to bromination.
  • organic compounds are aldehydes or ketones which have at least one hydrogen atom in the ⁇ -position to the carbonyl group and unsaturated aliphatic compounds.
  • Aromatic compounds which are particularly preferred are alkylated aromatic compounds, very particularly preferably toluene, xylene or mesitylene, benzene, naphthalene, azulene, anthracene, phenanthrene, pyrene, fluorene, quinones such as e.g. ortho and para-benzoquinone, naphthoquinones, fluorenones, anthrones, phenanthrones, anthraquinones and / or their derivatives are used.
  • alkylated aromatic compounds very particularly preferably toluene, xylene or mesitylene, benzene, naphthalene, azulene, anthracene, phenanthrene, pyrene, fluorene, quinones such as e.g. ortho and para-benzoquinone, naphthoquinones, fluorenones, anthrones, phenanthrones, anthraquinones and / or their
  • heteroaromatic compounds are oxygen-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives, very particularly preferably furans, such as e.g. benzanellated furans, dibenzofurans, dibenzodioxanes, pyrylium cations or benzopyra- none.
  • furans such as e.g. benzanellated furans, dibenzofurans, dibenzodioxanes, pyrylium cations or benzopyra- none.
  • Nitrogen-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives such as e.g.
  • Pyrroles pyrazoles, imidazoles, triazoles, tetrazoles, pyridines, pyrazines, pyrimidines, pyridinium salts, triazines, tetrazines, pyridine-N-oxides, benzanellated pyrroles, such as e.g. Indoles, carbazoles, benzimidazoles or benzotriazoles, phenanzine, quinolines, isoquinolines, cinnolines, quinazolines, quinoxalines, phenanthroline, bipyridyls and their higher homologues, acridines, acridones, and / or pyrene.
  • Sulfur-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives such as e.g. Thiophenes, benzanellated thiophenes, in particular benzothiophenes or dibenzothiophenes, and acenaphthylenes, thiazoles, isothiazoles, biphenylenes, purines, benzothiadiazoles, oxazoles and / or isoaxazoles are used.
  • bromination reagents known to the person skilled in the art can be used as bromination reagents in the processes according to the invention. be set. Elemental bromine, dibromoisocyanuric acid, N-bromosuccinimide, sub-bromine acid, organic hypobromites, particularly preferably trifluoroacetyl hypobromite, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, pyridinium perbromide and / or dioxan dibromide are preferably used as bromination reagents.
  • the organic compounds, bromination reagents and possibly catalysts used are either themselves liquid or are in dissolved form. If these compounds are not themselves already in liquid form, they must therefore be dissolved in a suitable solvent before the processes according to the invention are carried out.
  • Halogenated hydrocarbons particularly preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or tetrachloroethane, esters, particularly preferably ethyl acetate, ether, particularly preferably tetrahydrofuran, diethyl ether or tert-butyl methyl ether, carboxylic acids, particularly preferably acetic acid or mixtures thereof are preferably used as solvents.
  • the molar ratio of organic compound to bromination reagent used in the processes according to the invention depends on the one hand on the reactivity of the organic compounds, catalysts and bromination reagents used, and on the other hand on the desired degree of bromination.
  • the degree of bromination itself depends on a number of other parameters, such as the concentration of the reagents used, e.g. Temperature, type of catalyst or residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the particular bromination reaction in such a way that the desired single or multiple brominated organic compound is obtained.
  • catalysts in the processes according to the invention in order to increase the rate of the bromination reaction.
  • Elemental iodine, mineral acids, particularly preferably sulfuric acid or salic acid, are preferably used as catalysts.
  • the amount of catalyst used in the process according to the invention is preferably between 0.1 and 100 mol%, particularly preferably between 1 and 10 mol%, based on the amount of organic compound used.
  • Another object of the invention is a bromination microreactor for carrying out the process according to the invention.
  • This bromination microreactor has at least one mixing element and optionally a residence zone and its volume, without the volume of the residence zone, is ⁇ 100 ⁇ l, preferably ⁇ 10 ⁇ l and particularly preferably ⁇ 1 ⁇ l.
  • the bromination microreactor is a static micromixer.
  • the latter has a residence zone which is a capillary, which is preferably connected to an outlet of the bromination micro-reactor.
  • the capillary is preferably a temperature-controllable capillary.
  • the bromination microreactor itself can likewise preferably be temperature-controlled.
  • the risk to humans and the environment from chemicals being released is considerably reduced. Furthermore, the risk of an explosion in the very strongly exothermic bromination reactions is reduced, among other things, by an improved mass and heat transport compared to conventional systems. Official approval according to the BlmSchG (BGBI. I No. 71 from October 26, 1998, p. 3178) for the operation of systems for the implementation of the method according to the invention is therefore easier to obtain. It is also particularly advantageous that the processes according to the invention can be carried out continuously. This enables them to be quicker and more cost-effective than conventional methods. be carried out and it is possible to produce any amounts of the brominated organic compounds without great measurement and control effort. The course of the bromination reaction can be regulated very quickly in the process according to the invention.
  • the bromination of organic compounds by the processes according to the invention also enables better control over the reaction time and reaction temperature than is possible in the conventional processes.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the brominated organic products can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • the bromination of mesitylene (1) with elemental bromine was carried out in a static micromixer (Technical University Ilmenau, Faculty of Mechanical Engineering, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) with a size of 0.8 mm x 0 , 8 mm x 0.6 mm, a total volume of 0.125 ⁇ m and a total pressure loss of approximately 1000 Pa.
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Germany) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.25 mm and a length of 1 m.
  • the static micromixer and the Teflon capillary were tempered in a double-jacket vessel filled with water and thermostated at 10 ° C.
  • the mixed reaction solution was passed into 2 ml of an HPLC buffer solution of acetonitrile and 1% trifluoroacetic acid in a ratio of 1: 1 (Merck, Darmstadt) in order to terminate the bromination reaction.
  • the reaction mixture was evaluated by a combined GC-MS analysis.
  • the reaction mixture contained 88 area% of the chromatogram of the single brominated product (2), 9 area% of the double brominated product (3) and 3 area% of the non-brominated mesitylene (1).
  • the mixed reaction solution was stirred into a beaker with 50 ml of water.
  • the system of static micromixer and Teflon capillary was then rinsed first with 10 ml of water and then with 10 ml of diethyl ether.
  • the combined liquid phases were then stirred for 20 minutes and then extracted three times with 20 ml of diethyl ether each time.
  • the combined ethereal extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 1.7 g (corresponding to 73% of the theoretical yield) of a brownish oil were obtained, the content of single-brominated product (2) of which was determined by a combined GC-MS analysis to be 85 area% of the chromatogram.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen sowie Bromierungsmikroreaktoren zur Durchführung dieser Verfahren.

Description

Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen sowie Bromierungsmikroreaktoren zur Durchführung dieser Verfahren.
Die Bromierung organischer Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Bromierungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen, zum anderen verlaufen Bromierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BlmSchG (BGBI. I Nr.71 vom 26. 10. 1998 S. 3178) für das Betreiben von Anlagen zur Bromierung organischer Ver- bindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welches in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Eine weitere Aufgabe bestand darin, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens zur Verfügung zu stellen.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt erfindungsgemäß durch das Bereitstellen neuer Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen, bei denen die organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators in flüssiger oder gelöster Form, mit einem Bromierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die bromierte organische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird. Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen
< 100 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors < 10 μl, besonders bevorzugt < 1 μl. Ein Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt.
Ein solcher Mikroreaktor weist vorzugsweise kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen vorzugsweise durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 μm bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 μl/min bis 10 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der organischen Verbindungen, ggf. Katalysatoren und Bro- mierungsreagenzien bzw. deren Lösungen und der Aufarbeitung dieser Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der/des gewünschten Produkte(s).
Die erforderliche Verweilzeit in den erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen, Katalysatoren und Bromie- rungsreagenzien, dem gewünschten Grad der Bromierung oder der Temperatur. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen. Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 3 Stunden, vorzugsweise < 1 Stunde.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr, parallel oder in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Bromie- rungsreaktion nahezu vollständig zu der/den gewünschten bromierten organischen Verbindung(en) umgesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und/oder die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilstrecke verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine nahezu vollständige Umsetzung zu der/den gewünschten bromierten organischen Verbindung(en) erreicht wird.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann auch durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, ggf. der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen, eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verfahren bei einer Temperatur von -90 bis +150 bis °C, besonders bevorzugt -20 bis +40 °C, ganz besonders bevorzugt von -10 bis +20 °C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise werden sie kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen ist es erforderlich, daß die Bromie- rungsreaktion in homogener flüssiger Phase durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopfen.
Der Reaktionsverlauf der Bromierung in den erfindungsgemäßen Verfahren kann mit den verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt gaschromatographisch verfolgt und gegebenenfalls geregelt.
Die Isolierung der bromierten organischen Verbindungen kann ebenfalls nach den verschiedenen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise wird/werden das/die bromierte(n) Produkte durch Extraktion, vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Fällung , vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser, besonders bevorzugt mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Verbindungen können in den erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Bromierungsreaktionen bekannten organischen Verbindungen eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden als organische Verbindungen aromatische oder heteroaromatische Verbindungen eingesetzt. Diese aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen umfassen sowohl monocyclische als auch polycyclische Verbindungen, sowie Verbindungen, die ein mo- nocyclisches und/oder polycyclisches, homo- oder heteroaromatisches Grundgerüst oder eine Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Unter organischen Verbindungen werden auch metallorganische Verbindungen verstanden, deren organische Teilstrukturen einer Bromierung zugänglich sind.
Ebenfalls bevorzugt werden als organische Verbindungen auch Aldehyde oder Ketone eingesetzt, die in α-Stellung zur Carbonylgruppe wenigstens ein Wasserstoffatom aufweisen sowie ungesättigte aliphatische Verbindungen.
Als aromatische Verbindungen werden besonders bevorzugt alkylierte aromatische Verbindungen, ganz besonders bevorzugt Toluol, Xylol oder Mesitylen, Benzol, Naphthalin, Azulen, Anthracen, Phenanthren, Pyren, Fluoren, Chinone wie z.B. ortho und para-Benzochinon, Naphthochinone, Fluorenone, Anthrone, Phenanthrone, Anthrachinone und/oder deren Derivate eingesetzt.
Als heteroaromatische Verbindungen werden besonders bevorzugt sauerstoffhaltige, heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, ganz besonders bevorzugt Furane, wie z.B. benzanellierte Fura- ne, Dibenzofurane, Dibenzodioxane, Pyryliumkationen oder Benzopyra- none eingesetzt. Ebenfalls besonders bevorzugt sind stickstoffhaltige, heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, wie z.B. Pyrrole, Pyrazole, Imidazole, Triazole, Tetrazole, Pyridine, Pyrazine, Py- rimidine, Pyridiniumsalze, Triazine, Tetrazine, Pyridin-N-oxide, benzanellierte Pyrrole, wie z.B. Indole, Carbazole, Benzimidazole oder Ben- zotriazole, Phenanzin, Chinoline, Isochinoline, Cinnoline, Chinazoline, Chinoxaline, Phenanthrolin, Bipyridyle und deren höhere Homologe, Acridine, Acridone, und/oder Pyren. Weiterhin besonders bevorzugt werden schwefelhaltige, heteroraromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, wie z.B. Thiophene, benzanellierte Thiophene, insbesondere Benzothiophene oder Dibenzothiophene sowie Acenaphthyle- ne, Thiazole, Isothiazole, Biphenylene, Purine, Benzothiadiazole, Oxa- zole und/oder Isoaxazole eingesetzt.
Als Bromierungsreagenzien können in den erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, Bromierungsreagenzien ein- gesetzt werden. Vorzugsweise werden als Bromierungsreagenzien elementares Brom, Dibromisocyanursäure, N-Bromsuccinimid, Unter- bromige Säure, organische Hypobromite, besonders bevorzugt Triflu- oracetylhypobromit, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridinium- perbromid und/oder Dioxandibromid eingesetzt.
Für die erfindungsgemäßen Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen, Bromierungsreagenzien und ggf. Katalysatoren entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachlorethan, Ester, besonders bevorzugt Essigsäureethylester, Ether, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether oder tert- Butylmethylether, Carbonsäuren, besonders bevorzugt Essigsäure oder deren Gemische eingesetzt.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem Bromierungsreagenz in den erfindungsgemäßen Verfahren hängt zum einen von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen, Katalysatoren und Bromierungsreagenzien ab, und zum anderen von dem gewünschten Grad der Bromierung. Der Grad der Bromierung selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. Temperatur, Art des Katalysators oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Bromierungsreaktion so abzustimmen, daß die gewünschte einfach oder mehrfach bromierte organische Verbindung erhalten wird.
In Abhängigkeit von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen und Bromierungreagenzien kann es vorteilhaft und gegebenenfalls auch notwendig sein, in den erfindungsgemäßen Verfahren Katalysatoren einzusetzen um die Geschwindigkeit der Bromierungsre- aktion zu erhöhen. Vorzugsweise werden als Katalysatoren elementares lod, Mineralsäuren, besonders bevorzugt Schwefelsäure oder Sal- petersäure und/oder Lewissäuren, besonders bevorzugt Aluminium-, Eisen-, Zink- oder Antimonhalogenide eingesetzt.
Die Menge des eingesetzten Katalysators in den erfindungsgemäßen Verfahren beträgt vorzugsweise zwischen 0,1 und 100 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 10 Mol-% bezogen auf die eingesetzte Menge an organischer Verbindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Bromierungsmikroreaktor zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieser Bromierungsmikroreaktor weist wenigstens ein Mischelement und gegebenenfalls eine Verweilstrecke auf und sein Volumen, ohne das Volumen der Verweilstrecke, beträgt < 100 μl, bevorzugt < 10 μl und besonders bevorzugt < 1 μl.
in einer bevorzugten Ausführungsform ist der Bromierungsmikroreaktor ein statischer Mikromischer.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Bromierungsmikro- reaktors weist dieser eine Verweilstrecke auf, die eine Kapillare ist, wel- ehe vorzugsweise mit einem Auslaß des Bromierungsmikroreaktors verbunden ist. Vorzugsweise ist die Kapillare eine temperierbare Kapillare.
Ebenfalls bevorzugt ist der Bromierungsmikroreaktor selbst temperierbar.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert. Desweiteren wird unter anderem durch einen gegenüber herkömmlichen Systemen verbesserten Massen- und Wärmetransport die Gefahr einer Ex- plosion bei den sehr stark exothermen Bromierungsreaktionen vermindert. Eine behördliche Genehmigung nach dem BlmSchG (BGBI. I Nr.71 vom 26. 10. 1998 S. 3178) für das Betreiben von Anlagen zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist daher einfacher zu erlangen. Besonders vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäßen Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden können. Hierdurch können sie im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengün- stiger durchgeführt werden und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der bromierten organischen Verbindungen herzustellen. Der Reaktionsverlauf der Bromierung ist in den erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell regelbar. Die Bromie- rung organischer Verbindungen nach den erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht auch eine bessere Kontrolle über Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Die bromierten organi- sehen Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränken den allgemeien Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
Beispiel 1
Bromierung von Mesitylen mit elementarem Brom:
(1 ) (2) (3)
Die Bromierung von Mesitylen (1 ) mit elementarem Brom erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D- 98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 0,8 mm x 0,8 mm x 0,6 mm, einem Gesamtvolumen von 0,125 μm und einem Gesamtdruckverlust von circa 1000 Pa. Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Deutschland) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,25 mm und einer Länge von 1 m verbunden. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden in einem mit Wasser gefüllten, auf 10 °C thermostatierten Doppelmantelgefäß temperiert.
Zur Herstellung einer Lösung von Mesitylen wurden 1.2 g (0,01 mol) Mesitylen mit Tetrachlorkohlenstoff auf ein Gesamtvolumen von 2 ml verdünnt. Zur Herstellung einer Lösung von elementarem Brom wurden 1.7 g (0,011 mol) Brom mit Tetrachlorkohlenstoff auf ein Gesamtvolumen von 2 ml verdünnt. Anschließend wurden beide Lösungen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massa- chussets, USA) und 2 ml Polypropylenspritzen (B. Braun Melsungen AG, Deutschland) in den statischen Mikromischer überführt. Die Durchflußgeschwindigkeit wurde dabei auf 10 μl/min eingestellt. Anschließend wurde die durchmischte Reaktionslösung in 2 ml einer HPLC Puffer- Lösung aus Acetonitril und 1 %-iger Trifluoressigsäure im Verhältnis 1 :1 (Merck, Darmstadt) geleitet, um die Bromierungsreaktion zu beenden. Die Auswertung des Reaktionsgemisches erfolgte durch eine kombinierte GC-MS-Analyse. Das Reaktionsgemisch enthielt 88 Flächen-% des Chromatogramms des einfach bromierten Produktes (2), 9 Flächen- % des zweifach bromierten Produktes (3) und 3 Flächen-% des nicht bromierten Mesitylens (1).
Zur Bestimmung der präparativen Ausbeute der bromierten Reaktionsprodukte wurde die durchmischte Reaktionsiösung in ein Becherglas mit 50 ml Wasser eingerührt. Anschließend wurde das System aus statischem Mikromischer und Teflon-Kapillare zunächst mit 10 ml Wasser und anschließend mit 10 ml Diethylether gespült. Die vereinigten flüssi- gen Phasen wurden dann 20 Minuten gerührt und anschließend dreimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 1 ,7 g (entsprechend 73% der theoretischen Ausbeute) eines bräunlichen Öls erhalten, dessen Gehalt an einfach bromierten Produkt (2) durch eine kombinierte GC-MS-Analyse zu 85 Flächen-% des Chromatogramms bestimmt wurde.
Beispiel 2
Aufbau und Durchführung erfolgte gemäß Beispiel 1 , jedoch wurde die Durchflußgeschwindigkeit auf 20 μl/min eingestellt. Die kombinierte GC- MS-Analyse des so erhaltenen Reaktionsgemisches ergab eine Zusammensetzung aus 51 Fiächen-% des Chromatogramms des einfach bromierten Produktes (2), 47 Flächen-% des zweifach bromierten Produktes (3) und 2 Flächen-% von in der Methyl-Seitenkette bromiertem Mesitylen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Bromierung organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators in flüssiger oder gelöster Form, mit einem Bromierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die bromierte organische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 10 μl, bevorzugt < 1 μl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt 30 bis 400 μm aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 μl/min bis 10 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mi- kroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 3 Stunden, vorzugsweise < 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -90 bis +150 bis °C, vorzugsweise -20 bis +40 °C, besonders bevorzugt -10 bis +20 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise gaschromatographisch verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das bromierte Produkt durch Extraktion oder Fällung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Bromierungsreagenz elementares Brom, Dibromi- socyanursäure, N-Bromsuccinimid , Unterbromige Säure, organische Hypobromite, vorzugsweise Trifluoracetylhypobromit, N- Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid und/oder
Dioxandibromid eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator lod, Mineralsäuren, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salpetersäure und/oder Lewissäuren, vorzugsweise Aluminium-, Eisen-, Zink- oder Antimonhalogenide eingesetzt werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen 0,1 und 100 Mol-%, bevorzugt zwischen 1 und 10 Mol-% des Katalysators bezogen auf die eingesetzte Menge an organischer Verbindung eingesetzt werden.
16. Bromierungsmikroreaktor aufweisend wenigstens ein Mischelement und gegebenenfalls eine Verweilstrecke, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Bromierungsmikroreaktors, ohne das Volumen der Verweilstrecke, < 10 μl, bevorzugt < 1 μl beträgt.
17. Bromierungsmikroreaktor nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß er ein statischer Mikromischer ist.
18. Bromierungsmikroreaktor nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilstrecke eine Kapillare, vorzugsweise eine temperierbare Kapillare ist.
19. Bromierungsmikroreaktor nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß er temperierbar ist.
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