DE10031381A1 - Verfahren zur Kupplung von organischen Verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kupplung von organischen Verbindungen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kupplung von organischen
Verbindungen.
Die Kupplung von organischen Verbindungen ist ein in der chemischen
Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich
auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung derartiger Kupplungsreaktionen im technischen Maßstab
bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden
häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für
sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen
und zum anderen verlaufen diese Reaktionen häufig sehr stark exotherm, so
daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine
erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen
Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur
Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab ist daher mit einem
beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Kupplung
von organischen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben
genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in
einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und
Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die
Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das
erfindungsgemäße Verfahren zur Kupplung von organischen Verbindungen,
bei dem wenigstens eine organische Verbindung, die wenigstens eine
Austrittsgruppe aufweist, in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einer
organischen Verbindung, die wenigstens ein vinylisches oder acetylenisches
Wasserstoffatom aufweist, in flüssiger oder gelöster Form in Gegenwart
wenigstens eines Katalysators in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens
einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das
so erhaltene Kupplungsprodukt gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch
isoliert wird.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in
den Unteransprüchen beschrieben.
Im Sinne der Erfindung wird wenigstens eine organische Verbindung, die
wenigstens eine Austrittsgruppe aufweist, mit wenigstens einer organischen
Verbindung, die wenigstens ein vinylisches oder acetylenisches
Wasserstoffatom aufweist, umgesetzt oder die eingesetzte organische
Verbindung enthält gleichzeitig wenigstens eine Austrittsgruppe und
wenigstens ein vinylisches oder acetylenisches Wasserstoffatom. Daraus folgt,
daß im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl inter- als auch
intramolekulare Kupplungsreaktionen umfaßt sind. Es ist auch möglich, ein
Gemisch aus zwei oder mehr organischen Verbindungen mit wenigstens einer
Austrittsgruppe und/oder ein Gemisch aus zwei oder mehr organischen
Verbindungen mit wenigstens einem vinylischen oder acetylenischen
Wasserstoffatom einzusetzen. Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen
Verfahren jeweils nur eine organische Verbindung mit einer Austrittsgruppe
und jeweils nur eine organische Verbindung mit einem vinylischen oder
acetylenischen Wasserstoffatom eingesetzt. Sofern eine organische
Verbindung zwei oder mehr Austrittsgruppen und/oder zwei oder mehr
vinylische oder acetylenische Wasserstoffatome enthält, können diese jeweils
gleich oder verschieden sein.
Eine Austrittsgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung ist jede Gruppe,
deren Bindung zu einem Kohlenstoffatom der organischen Verbindung im
Verlauf der Kupplungsreaktion gespalten wird und welche dann aus dieser
organischen Verbindung austritt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen
≦ 1000 µl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal
innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors
≦ 100 µl, besonders bevorzugt 50 µl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen
Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor,
besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt
ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der
Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO
96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil
der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in
denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische
Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten
und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von
10 bis 1000 µm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 µm und ganz besonders
bevorzugt von 30 bis 400 µm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den
Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von
0,01 µl/min bis 100 µl/min, besonders bevorzugt 1 µl/min bis 1 µl/min
durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit
wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders
bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke
bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer
Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der
Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden.
Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten
Produkte(s).
Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von
verschiedenen Parametern ab, wie z. B. der Temperatur oder der Reaktivität
der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter
anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System
aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke
kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten
Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in
Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch
bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die
eingesetzten Komponenten der Kupplungsreaktion so umgesetzt werden, daß
eine optimale Produktausbeute des/der gewünschten Kupplungsprodukte(s)
erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch
durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den
Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder
mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so
daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute
an dem (den) gewünschten Kupplungsprodukt(en) erreicht wird.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor,
gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke ≦ 15 Stunden,
vorzugsweise 3 Stunden, besonders bevorzugt ≦ 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten
Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die
Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der
Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z. B. Anschlüsse und
Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen
Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt
ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur
von -100 bis +250°C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt
von 0 bis +40°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Kupplung organischer Verbindungen
kann üblicherweise ohne Verwendung einer Schutzgasatmosphäre
durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, das erfindungsgemäße
Verfahren unter einer Schutzgasatmosphäre durchzuführen. Sofern das
erfindungsgemäße Verfahren unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt
wird, kann es bevorzugt unter einer Stickstoff- und/oder Argonatmosphäre
durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch
diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich
durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Kupplung
organischer Verbindungen ist es erforderlich, daß die Kupplungsreaktion
möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine
Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren
vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Kupplungsreaktion bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen
Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird
der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch
Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt.
Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren
deutlich verbessert.
Nach der Reaktion wird/werden das/die gebildete(n) Kupplungsprodukt(e)
gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird/werden das/die gebildete(n)
Kupplungsprodukt(e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Verbindungen, die wenigstens eine Austrittsgruppe aufweisen,
können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als
Substrate von Kupplungsreaktionen bekannten organischen Verbindungen mit
wenigstens einer Austrittsgruppe eingesetzt werden.
Als organische Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe kann in dem
erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt ein Arylhalogenid, besonders
bevorzugt ein Arylbromid oder ein Aryljodid, ganz besonders bevorzugt ein
Aryljodid, ein Heteroarylhalogenid, besonders bevorzugt ein Heteroarylbromid
oder ein Heteroaryljodid, ganz besonders bevorzugt ein Heteroaryljodid, ein
Vinylhalogenid, besonders bevorzugt ein Vinylbromid oder ein Vinyljodid, ganz
besonders bevorzugt ein Vinyljodid, oder ein Gemisch aus wenigstens
zwei der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren als
Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe ein organisches
Fluoralkylsulfonat, vorzugsweise ein Arylfluoralkylsulfonat, ein
Heteroarylfluoralkylsulfonat oder ein Vinylfluoralkylsulfonat oder ein
organisches Perfluoralkylsufonat, vorzugsweise ein Arylperfluoralkylsulfonat,
ein Heteroarylperfluoralkylsulfonat oder ein Vinylperfluoralkylsulfonat oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen
eingesetzt werden.
Als Perfluoralkylsulfonat kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren
besonders bevorzugt ein Aryltrifluormethansulfonat, ein
Heteroaryltrifluormethansulfonat, ein Vinyftrifluormethansulfonat oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen
eingesetzt werden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Perfluoralkylsulfonat ein
Arylnonafluorbutansulfonat, ein Heteroarylnonafluorbutansulfonat, ein
Vinylnonafluorbutansulfonat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der
vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt werden.
Unter Arylhalogeniden, Arylfluoralkylsulfonaten bzw.
Arylperfluoralkylsulfonaten werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch
solche aromatischen organischen Verbindungen umfaßt, in denen der
Halogen-, Fluoralkylsulfonat- bzw. der Perfluoralkylsulfonat-Rest nicht direkt
an den aromatischen Ring des Aryi-Restes, sondern z. B. über eine Alkylen-
Gruppe an diesen gebunden ist, wie z. B. beim Benzylhalogenid,
Benzyltrifluormethansulfonat oder beim Benzylnonafluorbutansulfonat.
Unter Heteroarylhalogeniden, Heteroarylfluoralkylsulfonaten bzw.
Heteroarylperfluoralkylsulfonaten werden im Sinne der vorliegenden Erfindung
auch solche heteroaromatischen organischen Verbindungen umfaßt, in denen
der Halogen-, Fluoralkylsulfonat- bzw. der Perfluoralkylsulfonat-Rest nicht
direkt an den heteroaromatischen Ring des Heteroaryl-Restes, sondern z. B.
über eine Alkylen-Gruppe an diesen gebunden ist. Diese Heteroaryl-Reste
weisen als Heteroatom bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff und/oder
Stickstoff- und/oder Schwefelatom auf.
Als organische Verbindung mit wenigstens einem vinylischen oder
acetylenischem Wasserstoffatom können bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren alle dem Fachmann bekannten organischen Verbindungen mit
wenigstens einem vinylischen oder acetylenischen Wasserstoffatom
eingesetzt werden, die sich als Substrate für Kupplungsreaktionen eignen.
Vorzugsweise kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren wenigstens ein
unverzweigtes, verzweigtes, cyclisches, aromatisches oder
heteroaromatisches Alken oder Alkin, besonders bevorzugt wenigstens ein
unverzweigtes, verzweigtes, cyclisches, aromatisches oder
heteroaromatisches Alken eingesetzt werden.
Unter aromatischen Verbindungen mit wenigstens einem vinylischen oder
acetylenischem Wasserstoffatom werden im Sinne der vorliegenden Erfindung
auch solche organische Verbindungen und/oder deren Derivate umfaßt, die
ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst
oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten sowie
ein vinylisches oder acetylenisches Wasserstoffatom aufweisen.
Unter heteroaromatischen Verbindungen mit wenigstens einem vinylischen
oder acetylenischen Wasserstoffatom werden im Sinne der vorliegenden
Erfindung auch solche organischen Verbindungen und/oder deren Derivate
umfaßt, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches
heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in
Form von Substituenten, sowie wenigstens ein vinylisches oder acetylenisches
Wasserstoffatom aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder
Teilstrukturen umfassen besonders bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-
und/oder Stickstoff- und/oder Schwefelatom.
Als Katalysatoren können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche,
dem Fachmann bekannten, für Kupplungsreaktionen organischer
Verbindungen geeigneten Katalysatoren oder ein Gemisch aus mindestens
zwei dieser Katalysatoren eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird jeweils nur ein Katalysator eingesetzt. Katalysatoren im
Sinne der Erfindung umfassen auch in-situ gebildete Katalysatoren, d. h.
Katalysatoren, die unmittelbar vor oder während der Kupplungsreaktion
gebildet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
wird als Katalysator wenigstens eine Verbindung eingesetzt, die Palladium in
der Oxidationsstufe 0 enthält. Vorzugsweise kann als Verbindung, die
Palladium in der Oxidationsstufe 0 enthält, Tris(dibenzylidenaceton)-
bispalladium eingesetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Katalysator
wenigstens eine Verbindung, die Palladium in der Oxidationsstufe (II) enthält,
in Gegenwart wenigstens einer Base, ggf. wenigstens eines anorganischen
Salzes und ggf. wenigstens eines Liganden eingesetzt.
Als Palladiumverbindung enthaltend Palladium in der Oxidationsstufe (II) kann
in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Palladium(II)chlorid,
Palladium(II)acetat, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt werden.
Als Base können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann
bekannten, für Kupplungsreaktionen organischer Verbindungen geeigneten
Basen eingesetzt werden. Vorzugsweise kann als Base ein organisches Amin,
besonders bevorzugt Triethylamin, Diethylamin oder Tri-n-Butylamin, ein
Stickstoff-haltiger, ggf. aromatischer Heterocyclus, besonders bevorzugt
Pyridin oder N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der
vorstehend gennanten Verbindungen eingesetzt werden.
Als anorganisches Salz können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle
dem Fachmann bekannten, für Kupplungsreaktionen organischer
Verbindungen geeigneten anorganischen Salze eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird als anorganisches Salz Kupfer(I)-jodid eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden 0,01 bis 110 Mol-%, vorzugsweise 0,01 bis 50 Mol-%,
besonders bevorzugt 0,01 bis 1 Mol-% des (der) Katalysators (Katalysatoren),
bezogen auf die eingesetzte(n) organische(n) Verbindung(en) mit wenigstens
einer Austrittsgruppe, eingesetzt.
Vorzugsweise werden die organische Verbindung mit wenigstens einer
Austrittsgruppe und die organische Verbindung mit wenigstens einem
vinylischen oder acetylenischen Wasserstoffatom bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren in einem äquimolaren Verhältnis eingesetzt. In einer anderen
bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die
organische Verbindung mit wenigstens einem vinylischen oder acetylenischem
Wasserstoffatom in einem 1,05fachen bis 2fachen molaren Überschuß,
besonders bevorzugt in einem 1,1fachen bis 1,6fachen, ganz besonders
bevorzugt in einem 1,2fachen bis 1,5fachen Überschuß, bezogen auf die
organische Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe, eingesetzt.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der
eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z. B. der
Temperatur, der Art der Austrittsgruppe, der Art des Katalysators oder der
Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter
auf die jeweilige Reaktion so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n)
Kupplungsprodukt(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten
organischen Verbindungen und der Katalysator entweder selbst flüssig sind
oder in gelöster Form vorliegen. Sofern eine der eingesetzten
Reaktionskomponenten oder der Katalysator selbst flüssig ist, kann diese(r)
ggf. auch als Lösungsmittel für die anderen Reaktionskomponenten bzw. den
Katalysator eingesetzt werden. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger
Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als
Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders
bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-
Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders
bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan,
Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische
Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders
bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige heterocyclische
Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrrolidon, oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Lösungsmittel
eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt
durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer
erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Kupplung von
organischen Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z. B.
Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen
Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die
Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Kupplungsreaktionen
deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des
Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der
Reaktionsverlauf der Kupplungsreaktionen ist bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die gewünschten
Kupplungsprodukte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren
Ausbeuten erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin den
Vorteil, daß oxidationsempfindliche organische Verbindungen und
Katalysatoren, die üblicherweise unter Schutzgasatmosphäre gehandhabt
werden müssen, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne
Schutzgasatmosphäre eingesetzt werden können.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren
kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu
herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne
großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der
gewünschten Kupplungsprodukte herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses
Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den
allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Kupplung von Phenyljodid und Styrol zu trans-Stilben in Gegenwart von
Palladium(II)acetat, Triphenylphosphin und Tri-n-butylamin erfolgte in einem
statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät
Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684,
Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm × 25 mm × 1 mm, der insgesamt 11
Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 µl aufwies. Der
Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit
Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine
Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge
von 1,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 80, 100, 130 und 160°C
durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden
dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf die jeweilige
Temperatur temperiert.
Es wurde eine 2-ml-Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus
650 mg (6,25 mmol) Styrol und 1,2 g (6,25 mmol) Tri-n-Butylamin in 40 ml N-
Methyl-Pyrrolidon und eine weitere 2 ml Einwegspritze mit einem Teil einer
Lösung von 1 g (5 mmol) Phenyljodid, 100 mg (0,4 mmol) Triphenylphosphin
und 20 mg (0,1 mmol) Palladium(II)acetat in 40 ml N-Methyl-Pyrrolidon gefüllt.
Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe
(Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den
statischen Mikromischer überführt.
Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug
auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die
Verweilzeit wurde auf 3,5; 7,5; 15; 30 60 und 120 Minuten eingestellt. Die
Reaktion wurde mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments
verfolgt. Auch das der jeweiligen Verweilzeit entsprechende Verhältnis der
Edukte zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten
Instrument bestimmt.
Claims (27)
1. Verfahren zur Kupplung von organischen Verbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung, die
wenigstens eine Austrittsgruppe aufweist, in flüssiger oder gelöster Form
mit wenigstens einer organischen Verbindung, die wenigstens ein
vinylisches oder acetylenisches Wasserstoffatom aufweist, in flüssiger
oder gelöster Form in Gegenwart wenigstens eines Katalysators in
flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt
wird, während einer Verweilzeit reagiert und das so erhaltene
Kupplungsprodukt gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der
Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise
einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das Volumen des Mikroreaktors 100 µl, vorzugsweise ≦ 50 µl
beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 µm,
bevorzugt von 20 bis 800 µm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 µm
aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer
Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 µl/min bis 100 µl/min, vorzugsweise
1 µl/min bis 1 µl/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor,
gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren ≦ 15 Stunden,
vorzugsweise ≦ 3 Stunden, besonders bevorzugt ≦ 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250°C, vorzugsweise von -78
bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +40°C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß es unter Schutzgas-Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff-
und/oder Argon-Atmosphäre durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch
Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls
geregelt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß das gebildete Kupplungsprodukt durch Extraktion aus dem
Reaktionsgemisch isoliert wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß als organische Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe ein
Arylhalogenid, vorzugsweise ein Arylbromid oder ein Aryljodid, besonders
bevorzugt ein Aryljodid, ein Heteroarylhalogenid, vorzugsweise ein
Heteroarylbromid oder ein Heteroaryljodid, besonders bevorzugt ein
Heteroaryljodid, ein Vinylhalogenid, vorzugsweise ein Vinylbromid oder ein
Vinyljodid, besonders bevorzugt ein Vinyljodid oder ein Gemisch aus
wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
daß als organische Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe ein
organisches Fluoralkylsulfonat, vorzugsweise ein Arylfluoralkylsulfonat, ein
Heteroarylfluoralkylsulfonat oder ein Vinylfluoralkylsulfonat, ein
organisches Perfluoralkylsulfonat, vorzugsweise ein
Arylperfluoralkylsulfonat, ein Heteroarylperfluoralkylsulfonat oder ein
Vinylperfluoralkylsulfonat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der
vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als
organisches Perfluoralkylsulfonat ein Aryltrifluormethansulfonat, ein
Heteroaryltrifluormethansulfonat, ein Vinyltrifluormethansulfonat oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen
eingesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß als
organisches Perfluoralkylsulfonat ein Arylnonafluorbutansulfonat, ein
Heteroarylnonafluorbutansulfonat, ein Vinylnonafluorbutansulfonat oder
ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten
Verbindungen eingesetzt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
daß als Verbindung mit wenigstens einem vinylischen oder
acetylenischem Wasserstoffatom wenigstens ein unverzweigtes,
verzweigtes, cyclisches, aromatisches oder heteroaromatisches Alken
oder Alkin, vorzugsweise wenigstens ein unverzweigtes, verzweigtes,
cyclisches, aromatisches oder heteroaromatisches Alken eingesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet,
daß als Katalysator wenigstens eine Verbindung eingesetzt wird, die
Palladium in der Oxidationsstufe 0 enthält.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als
Katalysator Tris(Dibenzylidenaceton)bispalladium eingesetzt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet,
daß als Katalysator wenigstens eine Verbindung, die Palladium in der
Oxidationsstufe +11 enthält, in Gegenwart wenigstens einer Base, ggf.
wenigstens eines anorganischen Salzes und ggf. wenigstens eines
Liganden eingesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als
Palladiumverbindung Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetat,
Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid oder ein Gemisch aus diesen
Verbindungen eingesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß als
Base ein organisches Amin, vorzugsweise Triethylamin, Diethylamin oder
Tri-n-Butylamin, ein Stickstoff-haltiger ggf. aromatischer Heterocyclus,
vorzugsweise Pyridin oder N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch aus
wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet,
daß als anorganisches Salz Kupfer(I)-jodid eingesetzt wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet,
daß als Ligand ein Phosphan, vorzugsweise Triphenylphosphin, ein Amin,
ein Imin oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten
Verbindungen eingesetzt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet,
daß das molare Verhältnis von organischer Verbindung mit wenigstens
einer Austrittsgruppe zu organischer Verbindung mit wenigstens einem
vinylischen oder acetylenischem Wasserstoffatom äquimolar ist, oder daß
die organische Verbindung, die wenigstens ein vinylisches oder
acetylenisches Wasserstoffatom aufweist, in einem 1,05fachen bis
2fachen, vorzugsweise in einem 1,1- bis 1,6fachen und besonders
bevorzugt in einem 1,2- bis 1,5fachen Überschuß, bezogen auf die
organische Verbindung mit wenigstens einer Austrittsgruppe, vorliegt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet,
daß zwischen 0,01 und 110 Mol-%, bevorzugt zwischen 0,01 und 50 Mol-%,
besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 1 Mol-% des/der
Katalysators/Katalysatoren, bezogen auf die eingesetzte(n) organische(n)
Verbindung(en) mit wenigstens einer Austrittsgruppe eingesetzt werden.
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