DE19935693A1 - Verfahren zur Herstellung geschützter Acylguanidine durch Mukaiyama Reaktion - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung von Carbonsäuren zu geschützten Acylguanidinen, insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung von Mukaiyama-Reaktionen in einem Mikroreaktor.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung von Carbonsäu­ ren zu geschützten Acylguanidinen.

In der Literatur sind verschiedene Acylierungsmethoden von Guanidinen be­ schrieben (Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, No, 13, 2017-2034). Beispielsweise wird beschrieben, wie eine Carbonsäure mit 2-Chlor-N- methylpyridiniumjodid aktiviert und mit Guanidin in Gegenwart von N-Ethyl- N,N-diisopropylamin umgesetzt wird (Mukaiyama, T., Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 18, 707, (1979)).

Nachteilig ist bei diesen Methoden, daß einerseits relativ geringe Ausbeuten erzielt werden und andererseits, daß die erhaltenen Produkte mit Nebenpro­ dukten verunreinigt sind, die von dem erwünschten Produkt aufwendig abge­ trennt werden müssen. Außerdem wird zur Durchführung der Reaktion mit chemischen Substanzen gearbeitet, wie z. B. mit Säurechloriden, die beson­ dere Sicherheitsvorkehrungen zur Vermeidung von Umweltgefährdungen er­ forderlich manchen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein einfach durchführbares, preiswertes Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen zur Verfügung zu stellen, durch das die erwünschten Produkte selektiv in hohen Ausbeuten und Rein­ heiten hergestellt werden können. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch das Acylguanidine hergestellt werden können, die möglichst durch keine während der Reaktion gebildete Nebenprodukte verunreinigt sind.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinderivaten, indem

• a) eine Lösung aus einem geschützten, aromatischen Carbonsäurederivat als Ausgangsverbindung, einer äquimolaren Menge 2-Chloro-N-methyl­ pyridiniumjodid und einem polaren organischen Lösungsmittel hergestellt wird,
• b) eine Lösung aus einem geschützten Guanidin und einem polaren organi­ schen Lösungsmittel hergestellt wird und
• c) die beiden erhaltenen Lösungen während einer ausreichenden Verweilzeit in einem temperierbaren Mikroreaktor intensiv vermischt werden und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reakti­ onsgemisch isoliert wird. Letzeres wird in einem weiteren Schritt zu dem freien Acylguanidin umgesetzt, wobei diese Reaktion gegebenenfalls in dem erhaltenen Reaktionsgemisch ohne vorherige Isolierung durchgeführt wird.

Bei dem im Verfahren verwendeten Mikroreaktor handelt es sich um ei­ nen temperierbaren, miniaturisierten Durchflußreaktor.

Erfindungsgemäß ist das Verfahren kontinuierlich durchführbar.

Vorzugsweise wird zur Durchführung ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.

Die Durchflußrate im Mikroreaktor wird so eingestellt, daß eine Verweil­ zeit erzielt wird, die die Beendigung der gewünschten Reaktion ge­ währleistet.

In einer besonderen Durchführungsform wird die Durchflußrate im Mi­ kroreaktor so eingestellt, daß eine Verweilzeit von mindestens 2 Stun­ den erzielt wird.

Erfindungsgemäß kann die Reaktion bei Temperaturen erfolgen bei de­ nen die Reaktion ausreichend schnell abläuft und die eingesetzten Lö­ sungsmittel und Reagenzien in gelöster und flüssiger Form vorliegen, d. h. daß die Lösungen weder auskristallisieren noch gefrieren aber auch nicht in der Dampfphase vorliegen. Demnach kann die Reaktion erfin­ dungsgemäß bei Temperaturen bis 120°C erfolgen.

Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C durchgeführt.

Besonders bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 47 bis 70°C eingestellt, wodurch die Ausbeute in vorteilhafter Weise gesteigert wer­ den kann.

Als polares Lösungsmittel wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Amide oder der cy­ clischen Amide verwendet.

Vorzugsweise handelt es sich bei diesem Lösungsmittel um N-Methyl­ pyrrolidin-2-on.

Zur Durchführung des Verfahrens wird Benzoesäure oder das aromati­ sche Carbonsäurederivat und das Guanidinderivat im molaren Verhält­ nis von 1 : 1, 1 bis 1 : 2 eingesetzt.

Der Reaktionsverlauf wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugs­ weise chromatographisch verfolgt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Guanidinie­ rung von 2-Methyl-4-(pyrrolidinyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure und von 2-Methyl-4-(pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure nach dem hier be­ schriebenen Verfahren.

Aus verschiedenen Veröffentlichungen und Patentanmeldungen sind miniatu­ risierte Durchflußreaktoren für organische Reaktionen bekannt. Bevorzugt werden solche Reaktoren aus dünnen, miteinander verbundenen Silizium­ strukturen hergestellt. Solche miniaturisierten Reaktoren weisen sehr dünne Kanäle auf, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reak­ tionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Die Voraussetzungen für die Durchführbarkeit einer Reaktion in solchen mi­ niaturisierte Durchflußreaktoren bestehen daher darin, daß sie in homogener flüssiger Phase erfolgen kann und Ausfällungen oder die Bildung von Parti­ keln während der Reaktion vermieden werden können.

Zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wurden zahlreiche Versuche zur Acylierung von Guanidinen durchgeführt.

Es wurde durch die Versuche gefunden, daß Acylierungen von geschützten Guanidinen nach dem folgenden in der Literatur (Baumgarth, M., Beier, N. and Gericke, R., J. Med. Chem. 40, 2017, (1997), Mukaiyama, T., Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 18, 707, (1979)) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können, unter der Voraussetzung, daß:

• a) während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der flüs­ sigen Phase gelöst bleiben und nicht ausfallen,
• b) die beschriebene Umsetzung im statischen Mikromischer mit guten bis sehr guten Ausbeuten verläuft und
• c) die Selektivität durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielswei­ se Konzentration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflußt werden kann.

Als Modellreaktionen wurden die Guanidinierungen von 2-Methyl-4- (pyrrolidinyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure und von 2-Methyl-4-(pyrrolyl)-5- methylsulfonylbenzoesäure untersucht. Da beide Versuchsreihen zu ver­ gleichbaren Ergebnissen führen, wird davon ausgegangen, daß sie zur Ver­ allgemeinerung dienen können.

In zahlreichen Versuchen wurde versucht, die oben genannte Reaktion in einem miniaturisierten Durchflußreaktor durchzuführen. Für die Expe­ rimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon- Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Offenbach 1998). Bevorzugt werden solche Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander ver­ bunden werden. Es können aber auch vergleichbare Reaktoren einge­ setzt werden, die aus anderen, gegenüber den Reaktionsmedien iner­ ten Werkstoffen hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, daß sie sehr dünne Kanäle aufweisen, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Zur Durchführung der beschriebenen Guanidinierungen sind Mikromi­ scher geeignet, wie sie beispielsweise in WO 96/30113 A1 beschrieben sind. Geeignet sind aber auch einfacher ausgestaltete statische Mikro­ mischer, worin eine ausreichend intensive Durchmischung der einge­ setzten Flüssigkeiten in engen, sich kreuzenden oder ineinander über­ gehenden Kanälen erfolgt und eine ausreichende Verweilzeit des Reak­ tionsgemischs für die Reaktion im Reaktor gewährleistet ist.

Anders als in üblicherweise verwendeten technischen Anlagen zur Durchführung von chemischen Reaktion läßt sich nach dem erfindungs­ gemäßen Verfahren in den erfindungsgemäß verwendeten Mikromi­ schersystemen einerseits die Temperatur des Reaktionsgemischs in je­ dem Volumenelement konstant halten. Außerdem befinden sich zu je­ dem Zeitpunkt in der Vorrichtung nur sehr geringe Eduktmengen. Die­ ses bedeutet, daß im vorliegenden Mikromischersystem ohne weiteres Reaktionen durchgeführt werden können, welche bisher nur unter be­ sonderen und teuren Sicherheitsvorkehrungen erfolgen konnten.

Eine der Grundvoraussetzungen für die Durchführbarkeit einer Reaktion in solchen miniaturisierten Durchflußreaktoren besteht daher darin, daß sie in homogener flüssiger Phase erfolgen kann und Ausfällungen oder die Bildung von Partikeln während der Reaktion vermieden werden können.

Unter anderem war ein Ziel der vorliegenden Erfindung, nach dem oben ge­ nannten Verfahren den Na⁺/H⁺ Antiporter Hemmstoff "Eniporide" herzustel­ len:

Aus der Literatur sind verschiedene Methoden zur Herstellung von ver­ gleichbaren Acylguanidinen bekannt (Baumgarth, M., Beier, N. and Ge­ ricke, R., J. Med. Chem. 40, 2017, (1997)).

Eine dieser Methoden besteht darin, daß geeignete Säurechloride mit entsprechenden Guanidinen umgesetzt werden. Eine andere besteht darin, daß man einen Benzoesäureester mit einem Guanidin reagieren läßt.

Da all diese Methoden mehr oder weniger gravierende Nachteile auf­ weisen, erscheint die Mukaiyama Reaktion (Mukaiyama, T., Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 18, 707, (1979)) als am ehesten zur Herstellung größerer Mengen geeignet und wurde daher näher untersucht.

Dabei wird die als Ausgangsverbindung eingesetzte Säure durch 2- Chlor-N-methyl-pyridiniumjodid aktiviert und anschließend mit Benzy­ loxycarbonylguanidin umgesetzt. Es wurde gefunden, daß das Z- Guanidin wesentlich selektiver und vollständiger in der Reaktion gekup­ pelt wird als das ungeschützte Guanidin. Darüber hinaus macht die Z- Schutzgruppe des Benzoylguanidins lipophiler und stabilisiert das Mole­ kül. Das bedeutet, daß die sonst bei der Isolierung und Lagerung von N- (Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-benzamiden auftreten­ den Probleme hier vermieden werden können. Die Z-Schutzgruppe wird abschließend durch katalytische Hydrierung entfernt.

Für Vergleichsuntersuchungen wurde dieses Nebenprodukt der Enipo­ ridesynthese in Grammengen benötigt. Es wurde gezielt durch Mu­ kaiyama-Reaktion mit 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolidinyl­ benzoesäure nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt:

Die Mukaiyama-Reaktion ist, wie hieran zu sehen ist, eine sehr elegante Methode zur Aktivierung von Carbonsäuren. In der Gegenwart eines nukleophilen Reagenzes wird die aktivierte Säure in das gewünschte Produkt überführt, wobei N-Methyl-2-pyridon frei wird.

Im vorliegenden Fall reagierte jedoch unerwartet die aktivierte Carbon­ säure mit der freien Säure und führte so in nicht unerheblichen Mengen zum symmetrischen Carbonsäureanhydrid:

Versuche haben gezeigt, daß dieses Nebenprodukt vorwiegend bei Re­ aktionen bei niedrigen Temperaturen gebildet wird und zu uner­ wünschten Verunreinigungen des Produkts führt.

Durch Versuche bei höheren Temperaturen wurde gefunden, daß die Bildung des symmetrischen Carbonsäureanhydrids zurückgedrängt wird und die Produktausbeute steigt. Dieses ist wahrscheinlich dadurch zu erklären, daß das Anhydrid bei höheren Temperaturen selbst als Sub­ strat für die erwünschte Reaktion dient, wenn das übrige schneller rea­ gierende Mukaiyama-Zwischenprodukt verbraucht worden ist.

Im Gegensatz hierzu wird die Bildung des korrespondierenden symme­ trischen Carbonsäureanhydrids nicht beobachtet, wenn die Reaktion mit der ursprünglich in der Literatur beschriebenen Pyrrolo-benzoesäure durchgeführt wird.

Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde also gefunden, daß die Mu­ kaiyama-Reaktion von Carbonsäuren mit geschützten Guanidinderiva­ ten in einfacher Weise durchgeführt werden kann und zu überzeugen­ den Ergebnissen führt.

Weitere Versuchsreihen haben gezeigt, daß sich diese Reaktion unter optimalen Bedingungen insbesondere in einem miniaturisierten Durch­ flußreaktor bzw. durchströmten statischen Mikromischer durchführen läßt, d. h. wenn die Prozessparameter, wie Temperatur, Konzentratio­ nen, Druck und Durchflußgeschwindigkeit, optimal eingestellt werden. Es wurde gefunden, daß sich die Mukaiyama-Reaktion im durchström­ ten Mikromischer mit verbesserten Ausbeuten und erhöhten Produk­ treinheiten durchführen läßt. Vorteilhafter Weise läßt sich diese Reakti­ on in einem solchen Reaktor kontinuierlich durchführen.

In dem für die Versuche verwendeten Mikromischer wurde ursprünglich die Durchflußrate auf 4,4 µl/min eingestellt. Dieses entspricht einer Verweilzeit von 2 Stunden, d. h. der original vorgegebene Reaktionszeit für die Umsetzung im Rührreaktor im Batch.

Weiterhin wurde die Temperatur variiert. Auf diese Weise wurde gefun­ den, daß die Reaktionen in einem Bereich von 15 bis 85°C durchge­ führt werden können, insbesondere bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C, wobei Reaktionen bei Temperaturen oberhalb von 47°C wesent­ lich reineres, bzw. von unerwünschten Nebenprodukten freies Produkt liefern.

Im einzelnen wurde bei einer Temperatur von 20°C ein Produkt gebil­ det, das verunreinigt war durch erhebliche Mengen von symmetrischen Anhydriden. Diese konnten durch Co-Injektion entsprechender Anhydri­ de HPLC-chromatographisch identifiziert werden.

Wie bereits angedeutet, stieg bei einer Reaktionstemperatur von 47°C die Ausbeute des erwünschten Produkts deutlich an und die Bildung des symmetrischen Anhydrids wurde zurückgedrängt.

Bei einer Reaktionstemperatur von 70°C wurde die höchste Produk­ tausbeute erzielt, gleichzeitig war die Bildung des symmetrischen Anhy­ drids nicht mehr nachweisbar.

Es wurde weiterhin gefunden, daß nach dem erfindungsgemäßen Ver­ fahren Carbonsäuren ausgewählt aus der Gruppe der 3- Methylsulfonylbenzoesäuren mit guten Ausbeuten guanidiert werden können. Zur Guanidierung werden geschützte Guanidinderivate einge­ setzt. Besonders bevorzugt wird das Benzyloxycarbonylguanidin ver­ wendet, da sich die benzylierte Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion in einfacher Weise abspalten läßt. Ebenfalls bevorzugt sind Umsetzungen mit BOC-Guanidin.

Im vorliegenden fall wurde Z-Guanidin

eingesetzt.

Das ebenfalls bekannte Bis-Z-Guanidin

ist in gleicher Weise einsetzbar.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion sind als polare Lö­ sungsmittel alle Lösungsmittel geeignet, in denen sowohl die aromati­ sche Carbonsäure als auch das verwendete Guanidinderivat und das Aktivierungsmittel leicht löslich sind. Vorzugsweise werden daher amidi­ sche Lösungsmittel verwendet. Als besonders geeignet hat sich jedoch N-Methylpyrrolidin-2-on erwiesen.

Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflußreaktor mit höheren Durchflußraten als der ursprünglich gewählten durchzufüh­ ren, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, daß durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion noch nicht beendet war.

Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es jedoch dem Fachmann möglich, durch Variation des verwendeten miniaturi­ sierten Durchflußreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleichzeitig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflußgeschwindigkeit zu steigern und gleichzeitig die erzielbare Produktmenge zu steigern. Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander geschaltete miniaturisierte Durchflußreaktoren zu führen, so daß bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.

Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors ist auch zu verstehen, daß einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchfluß­ reaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflußreaktor befindli­ chen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den mit­ einander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems be­ kannt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesonde­ re solche miniaturisierten Durchflußreaktoren geeignet, deren Kanäl­ chen einen Durchmesser von wenigstens 25 µm aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren, deren Kanälchen Durchmesser von lmm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.

Wird die Mukaiyama-Reaktion in einem Durchflußreaktor mit einem größeren Durchmesser der durchströmten Kanälchen durchgeführt, ist die Durchflußrate so anzupassen, daß die Verweilzeit des Reaktions­ gemischs im Reaktor so lang ist, daß die gewünschte Reaktion beendet werden kann und eine optimale Produktausbeute erzielt wird. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslaßkanal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entsprechend langen temperierbaren Kapillare mit geeignetem Durchmesser zu verbinden. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt aufgearbeitet werden.

Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durch­ flußreaktors ist, daß

• - das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
• - die Kanälchen so weit sind, daß ein ungehindertes Durchströmen möglich ist, ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder daß sie durch Inhomogenitäten verstopfen,
• - die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
• - eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Re­ aktors gewährleistet ist,
• - dichte und sichere Anschlußmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reakti­ onskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
• - eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so daß die Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
• - eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.

Die besonderen Vorteile, die Mukaiyama-Reaktion in miniaturisierten Durchflußreaktoren bzw. Mikromischern durchzuführen, liegen im Ver­ gleich zur Durchführung im gerührten Batch-Reaktor im besseren Mas­ sen- und Wärmetransport, in einer verbesserten Kontrolle der Reakti­ onszeit und der erhöhten Sicherheit. Hierfür verantwortlich sind u. a. auch die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmengen.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rah­ men des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht je­ doch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, sind auch solche Umwandlungen von Carbonsäuren zu geschützten Acylguanidinverbindungen zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen miniaturisierten Durchflußre­ aktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchfluß­ reaktoren zur Herstellung von größeren Produktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmengen erlauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors sowohl eine gleichmäßige Tem­ perierung als auch homogene Vermischung gewährleisten.

Beispiele Herstellung einer Basislösung

• 1. 0,56 g 2-Methyl-4-(1-pyrrofidinyl)-5-methylsulphonyl-benzoesäure und 0,56 g 2-Chloro-N-methyl-pyridiniumjodid wurden in 7,5 ml N- Methyl-pyrrolidin-2-on (NMP) gelöst.
• 2. 0,46 g Benzyloxycarbonylguanidin und 1 ml N-Ethyl-N,N- diisopropylamin (Hünig-Base) wurden in 6,7 ml NMP gelöst.

Zwei 2-ml-Einwegspritzen wurden jeweils mit einer der Basislösungen gefüllt. Diese beiden Spritzen wurden jeweils an eine Harvard Appara­ tus Pumpe 22 angeschlossen. Die Spritzen wiederum wurden mit den Eingangskanälen eines statischen Silikonmischers verbunden, dessen Ausgangskanal seinerseits wiederum mit einer 10 Meter langen Kapilla­ ren aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von 0,25 mm verbunden wurde.

Die Kapillare wurde zum Temperieren in ein Wasserbad mit Umge­ bungstemperatur oder einer Temperatur von bis zu 70°C getaucht, vor­ zugsweise in ein Wasserbad mit einer Temperatur zwischen 47 and 70°C.

Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch mit einem Merck Hitachi HPLC-instrument (L 6200 pump, variable wavelength UV- detector and D 2500 chromato integrator) verfolgt. Als Kolonne wurde eine Merck Lichrocart® RP Select B 250/4 eingesetzt.

Als Lösungsmittel diente ein Gemisch bestehend aus 5% Acetonitril and 95% Wasser enthaltend 1% Trifluoressigsäure bei einer Durchflußrate von 0,6 ml/min. Der Detektor wurde auf eine Wellenlänge von 215 nm eingestellt. Die %-Messungen der HPLC-Analyse entsprachen den rela­ tiven Ausbeuten.

Ursprünglich wurde die Durchflußrate auf 4,4 µl/min eingestellt. Dieses entspricht einer Verweilzeit von 2 Stunden, d. h. dieses entspricht der üblichen Reaktionszeit für die Umsetzung im Rührreaktor im Batch.

Weiterhin wurde die Temperatur variiert und Reaktionen bei 20, 47 und 70°C durchgeführt. Die gefundenen Ergebnisse dieser Umsetzungen sind in Graphik 1 dargestellt.

Bei 20°C wurde Produkt gebildet, das aber verunreinigt war durch er­ hebliche Mengen von symmetrischen Anhydriden. Diese Anhydride wurden durch Co-Injektion entsprechender Anhydride identifiziert.

Bei einer Reaktionstemperatur von 47°C stieg die Ausbeute des er­ wünschten Produkts an und die Bildung des symmetrischen Anhydrids wurde vermindert.

Bei einer Reaktionstemperatur von 70°C wurde die höchste Produk­ tausbeute erzielt, und symmetrisches Anhydrid war nicht mehr nach­ weisbar.

Alle Versuche, diese Reaktion mit höheren Durchflußraten in dem vor­ gegebenen Durchflußreaktor durchzuführen, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was offensichtlich auf die verminderte Verweilzeit im Reaktor zurückzuführen ist.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinderivaten dadurch ge­ kennzeichnet, daß

• a) eine Lösung aus einer aromatischen Carbonsäure als Ausgangs­ verbindung, einer äquimolaren Menge 2-Chlor-N-methyl­ pyridiniumjodid und einem polaren organischen Lösungsmittel herge­ stellt wird,
• b) eine Lösung aus einem geschützten Guanidin in einem polaren or­ ganischen Lösungsmittel hergestellt wird und
• c) die beiden erhaltenen Lösungen während einer ausreichenden Verweilzeit in einem temperierbaren Mikroreaktor intensiv vermischt werden und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das während der Reaktion gebildete Produkt in einem weiteren Schritt zu dem freien Guanidin umgesetzt wird, wobei diese Reaktion gegebe­ nenfalls in dem erhaltenen Reaktionsgemisch ohne vorherige Isolie­ rung durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren, minia­ turisierten Durchflußreaktor handelt.

4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.

5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.

6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß eine Verweilzeit von mindestens 2 Stunden erzielt wird.

7. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 85°C erfolgt.

8. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C erfolgt.

9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 47 bis 70°C erfolgt.

10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein amidisches polares Lösungsmittel verwendet wird.

11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel N-Methyl-pyrrolidin-2-on verwendet wird.

12. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das aromatische Carbonsäurederivat und das Guanidinderivat im molaren Verhältnis von 1 : 1,1 bis 1 : 2 eingesetzt werden.

13. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf durch HPLC verfolgt wird.

14. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Guanidinierung von 2-Methyl-4-(pyrrolidinyl)-5- methylsulfonylbenzoesäure und von 2-Methyl-4-(pyrrolyl)-5- methylsulfonylbenzoesäure.