DE10026645A1 - Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen.
Die Formylierung geeigneter organischer Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Formylierungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Formylierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Formylierung organischer Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Formylierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die formylierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Unter einer Formylierung im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Reaktionen verstanden, bei denen eine Aldehyd-Gruppe und/oder eine Keto- Gruppe in eine organische Verbindung eingeführt wird/werden.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Erfindungsgemäß können einzelne organische Verbindungen oder Gemische aus mindestens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird nur eine organische Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen ≦ 1000 µl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors ≦ 100 µl, besonders bevorzugt ≦ 50 µl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 µm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 µm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 µm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 µl/min bis 100 ml/min. besonders bevorzugt 1 µl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s).
Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z. B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Formylierungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute der gewünschten formylierten organischen Verbindung(en) erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an der (den) gewünschten formylierten organischen Verbindung(en) erreicht wird.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke ≦ 15 Stunden, vorzugsweise ≦ 3 Stunden, besonders bevorzugt ≦ 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z. B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250°C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +100°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Formylierung von organischen Verbindungen ist es erforderlich, daß die Formylierungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Formylierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt.
Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion wird (werden) die formylierte(n) organische(n) Verbindung(en) gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) die formylierte(n) organische(n) Verbindung(en) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Verbindungen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Formylierungen bekannten organischen Verbindungen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die organischen Verbindungen ausgewählt aus Olefinen, Alkinen, aromatischen Verbindungen, heteroaromatischen Verbindungen, Übergangsmetallkomplexen, CH-aciden Verbindungen, Enamiden oder einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen.
Als Olefine können alle dem Fachmann bekannten Olefine eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte und cyclische Olefine umfaßt. Vorzugsweise wird als Olefin ggf. substituiertes Ethylen eingesetzt.
Als Alkine können alle dem Fachmann bekannten Alkine eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte und cyclische Alkine umfaßt. Vorzugsweise wird als Alkin substiuiertes Acetylen eingesetzt.
Als aromatische Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen. Vorzugsweise wird als aromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Azulen, Indol, Phenol, ein aromatisches Amin oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als heteroaromatische Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischen Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen und wenigstens ein Heteroatom aufweisen. Heteroaromatische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom. Besonders bevorzugt werden als heteroaromatische Verbindungen, die ggf. auch substituiert sein können, Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Porphyrin, Hydantoin, Thiohydantoin, Imidazolon, Pyrazolon oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Übergangsmetallskomplexe können alle dem Fachmann bekannten Übergangsmetallkomplexe eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Übergangsmetallkomplexe im Sinne der Erfindung umfassen auch Metallocenverbindungen, bevorzugt Ferrocen, sowie Carbonylverbindungen der Übergangsmetalle, bevorzugt eine Carbonylverbindungen des Eisens, Chroms oder Mangans oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen.
Als CH-acide-Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten CH- aciden Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen und wenigstens ein acides Proton in α-Stellung zu einer Carbonylgruppe enthalten. Vorzugsweise wird als CH acide Verbindung ein Enol, ein Enolether, eine β-Ketoverbindung, besonders bevorzugt Pyrazol- 3,5-dion, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Enamide können alle dem Fachmann bekannten Enamide eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Vorzugsweise wird als Enamid ein vinylogenes Formamid, besonders bevorzugt 3- Dimethylaminopropenal eingesetzt.
Als Formylierungsreagenzien können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Formylierungen geeigneten Formylierungsreagenzien oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Reagenzien eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Formylierungsreagenz verwendet. Formylierungsreagenzien im Sinne der Erfindung umfassen auch in-situ gebildete Formylierungsreagenzien, d. h. Formylierungsreagenzien, die unmittelbar vor oder während der Formylierungsreaktion gebildet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Formylierungsreagenz ein N,N-disubstituiertes Formamid, ein N- Alkylformanilid, ein N,N-disubstituiertes Amid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorides, eines anorganischen Esters, eines Säureanyhydrids, eines Addukts aus Triphenylphosphin und Brom, Gyanurchlorid, Hexachlorcyclotriphophazan oder eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt.
Als N,N-disubstituiertes Formamid wird bevorzugt ein N-Aryl,N-Alkylformamid, besonders bevorzugt N-Phenyl,N-Methylformamid, ein N,N-Dialkylformamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid, ein vinylogenes N, Dialkylformamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als N-Alkylformanilid wird bevorzugt ein N-Methylformanilid eingesetzt.
Als N,N-disubstituiertes Amid wird vorzugsweise ein N,N-Dialkylacetamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylacetamid, ein N,N-Dialkylpropionamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylpropionamid, ein N,N-Dialkybenzamid, vorzugsweise N,N-Dimethybenzamid, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als anorganisches Säurechlorid wird vorzugsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, ein Phosgenersatzstoff, insbesondere Diphosgen oder Triphosgen, Pyrophosphorylchlorid, Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid, Benzoylbromid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Säureanhydrid wird bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid eingesetzt.
Vorzugsweise wird als anorganischer Ester ein Dialkylsulfat, besonders bevorzugt Dimethylsulfat eingesetzt.
Das molare Verhältnis von N,N-disubstituiertem Formamid und/oder N- Alkylformanilid und/oder N,N-disubstituiertem Amid zu anorganischem Säurechlorid und/oder anorganischem Ester und/oder Säureanyhdrid ist vorzugsweise äquimolar. Ebenfalls bevorzugt liegt das Säurechlorid und/oder der anorganische Ester und/oder das Säureanhydrid in einem 2fachen bis 10fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 3fachen bis 5fachen molaren Überschuß, bezogen auf das N,N-disubstituierte Formamid und/oder das N-Alkylformanilid und/oder das N,N-disubstituierte Amid vor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Formylierungsreagenz Zink(II)cyanid in Gegenwart einer Protonensäure, vorzugsweise Salzsäure eingesetzt.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem Formylierungsreagenz hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindung und der Reaktivität des eingesetzten Formylierungsreagenz ab. Vorzugsweise werden das Formylierungsreagenz und die organische Verbindung in einem äquimolaren Verhältnis eingesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Formylierungsreagenz in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 3fachen bis 15fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung eingesetzt.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z. B. der Temperatur, der Art des verwendeten Formylierungsreagenz oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Formylierung so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) formylierte(n) Produkt(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen und Formylierungsreagenzien entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese selbst flüssig sind, können sie ggf. auch als Lösungsmittel für weitere Komponenten der Formylierungsreaktion eingesetzt werden. Sofern die eingesetzten organischen Verbindungen oder die Formylierungsreagenzien nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige Lösungsmittel, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Formylierung organischer Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z. B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Formylierungen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Formylierungen ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die formylierten organischen Verbindungen lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der formylierten organischen Verbindungen herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel Formylierung von Indol zu Indol-3-carboxyaldehyd
Die Formylierung von Indol mit N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm × 25 mm × 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 µl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 0°C und 25°C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf die jeweilige Temperatur temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,78 ml (8,5 mmol) Phosphoroxychlorid und 20 ml N,N-Dimethylformamid, welches gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient, und eine weitere 2 ml Einwegspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1 g (8,5 mmol) Indol in 20 ml N,N-Dimethylformamid befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt.
Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 1,88; 3,75; 7,5; 15 und 30 Minuten eingestellt. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Auch das den jeweiligen Reaktionsbedingungen und Verweilzeiten entsprechende Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten Instrument bestimmt.

Claims (30)

1. Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Formylierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die formylierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors ≦ 100 µl, vorzugsweise ≦ 50 µl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 µm, bevorzugt von 20 bis 800 µm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 µm aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 µl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 µl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren ≦ 15 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, besonders bevorzugt ≦ 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250°C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +100°C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die formylierte organische Verbindung durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Formylierungsreagenz ein N,N-disubstituiertes Formamid, ein N- Alkylformanilid, ein N,N-disubstituiertes Amid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorids, eines anorganischen Esters, eines Säureanhydrids, eines Addukts aus Triphenylphosphin und Brom, Cyanurchlorid, Hexachlorcyclophosphazan oder eines Gemisches aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als N,N- disubstituiertes Formamid ein N-Aryl,N-Alkylformamid, vorzugsweise ein N-Phenyl-N-Methylformamid, ein N,N-Dialkylformamid, vorzugsweise N, N-Dimethylformamid, ein vinylogenes N,N-Dialkylformamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß als N- Alkylformanilid N-Methylformanilid eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß als N,N-disubstituiertes Amid ein N,N-Dialkylacetamid, vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid, ein N,N-Dialkylpropionamid, vorzugsweise N,N- Dimethylpropionamid, ein N,N-Dialkylbenzamid, vorzugsweise N,N- Dimethylbenzamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Säurechlorid Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, ein Phosgenersatzstoff, vorzugsweise Diphosgen oder Triphosgen, Pyrophosphorylchlorid, Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid, Benzoylchlorid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Säurechloride eingesetzt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganischer Ester ein Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat eingesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureanhydrid Trifluormethansulfonsäureanhydrid eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von N,N-disubstituiertem Formamid und/oder N-Alkylformanilid und/oder N,N-disubsfituiertem Amid zu anorganischem Säurechlorid und/oder anorganischem Ester und/oder Säureanhydrid äquimolar ist, oder daß das anorganische Säurechlorid und/oder der anorganische Ester und/oder das Säureanydrid in einem 2fachen bis 10fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis Sfachen molaren Überschuß bezogen auf das N,N-disubstituierte Formamid und/oder das N-Alkylformanilid und/oder das N,N-disubstituierte Amid eingesetzt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Formylierungsreagenz Zink(II)cyanid in Gegenwart einer Protonensäure, vorzugsweise Salzsäure eingesetzt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Verbindung ein Olefin, ein Alkin, eine aromatische Verbindung, eine heteroaromatische Verbindung, ein Übergangsmetallkomplex, eine CH-acide Verbindung, ein Enamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Olefin ggf. substituiertes Ethylen eingesetzt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkin ggf. substituiertes Acetylen eingesetzt wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Azulen, Indol, Phenol, ein aromatisches Amin oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Übergangsmetallkomplex ein Metallocen, vorzugsweise Ferrocen, eine Carbonylverbindung eines Übergangsmetalls, bevorzugt eine Carbonylverbindung des Eisens, Chroms oder Mangans oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß als heteroaromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Porphyrin, Hydantoin, Thiohydantoin, Imidazolon, Pyrazolon oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß als CH-acide-Verbindung ein Enol, ein Enolether oder eine β- Ketoverbindung, bevorzugt Pyrazol-3,5-dion, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Enamid ein vinylogenes Formamid, bevorzugt 3- Dimethylaminopropenal eingesetzt wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu Formylierungsreagenz äquimolar ist, oder daß das Formylierungsreagenz in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis 15fachen und besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung eingesetzt wird.
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