EP1284947A1 - Verfahren zur formylierung organischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur formylierung organischer verbindungen

Info

Publication number
EP1284947A1
EP1284947A1 EP01960248A EP01960248A EP1284947A1 EP 1284947 A1 EP1284947 A1 EP 1284947A1 EP 01960248 A EP01960248 A EP 01960248A EP 01960248 A EP01960248 A EP 01960248A EP 1284947 A1 EP1284947 A1 EP 1284947A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
microreactor
mixture
compound
fold
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01960248A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1284947A1 publication Critical patent/EP1284947A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/06—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carbonyl groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/0086—Dimensions of the flow channels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/00862—Dimensions of the reaction cavity itself
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00916—Separation by chromatography

Definitions

  • the present invention relates to a process for the formylation of organic compounds.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for the formylation of organic compounds which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for the formylation of organic compounds, in which at least one organic compound in liquid or dissolved form is mixed with at least one formylation reagent in liquid or dissolved form in at least one microreactor, reacts during a residence time and the formylated organic If necessary, compound is isolated from the reaction mixture.
  • Formylation in the sense of the present invention means reactions in which an aldehyde group and / or a keto group is / are introduced into an organic compound.
  • individual organic compounds or mixtures of at least two of these compounds can be reacted by the claimed process.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with one volume
  • the volume of the microreactor is preferably
  • ⁇ 100 ⁇ l particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is a static micromixer, as described in the patent application with the international publication number WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemicals are present
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the residence time to these parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
  • the residence time of the reaction solution in the system used can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. The result of this is that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the formylation reaction used are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired formylated organic compound (s) is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is increased, so that here too, with an increased flow rate, an optimal yield of the desired formylated product (s) organic compound (s) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor if appropriate in the microreactor and the residence zone, is preferably ⁇ 15 hours, preferably ⁇ 3 hours, particularly preferably ⁇ 1 hour.
  • the process according to the invention can be very broad
  • Temperature range are carried out, which is essentially due to the temperature resistance of the microreactor, possibly the dwell, and other components such as Connections and seals used materials and is limited by the physical properties of the solutions and / or liquids used.
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., preferably from -78 to + 150 ° C., particularly preferably from 0 to +100 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • Formylation reaction is carried out, if possible, in a homogeneous liquid phase which contains no or only very small solid particles, since otherwise the channels present in the microreactors are blocked.
  • the course of the formylation reaction in the process according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
  • the control of the reaction is significantly improved compared to known methods.
  • the formylated organic compound (s) is (are) optionally isolated.
  • the formylated organic compound (s) is (are) preferably isolated by extraction from the reaction mixture.
  • organic compounds known to the person skilled in the art as substrates of formylations can be used as organic compounds in the process according to the invention.
  • the organic compounds are preferably selected from olefins, alkynes, aromatic compounds, heteroaromatic compounds, transition metal complexes, CH-acidic compounds, enamides or a mixture of at least two of these compounds.
  • olefins known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations can be used as olefins.
  • Straight-chain, branched and cyclic olefins are also included.
  • Optionally substituted ethylene is preferably used as the olefin.
  • alkynes known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations can be used as alkynes. Straight-chain, branched and cyclic alkynes are also included. Substituted acetylene is preferably used as the alkyne.
  • All aromatic compounds known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations can be used as aromatic compounds. For the purposes of the invention, this encompasses compounds and / or derivatives which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, for example in the form of substituents.
  • the preferred aromatic compound, which may also be substituted is azulene, indole, phenol, an aromatic amine or a mixture of at least two of these compounds.
  • heteroaromatic compounds known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations and have at least one heteroatom can be used as heteroaromatic compounds.
  • Heteroaromatic compounds within the meaning of the invention include heteroaromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents. These heteroaromatic backbones or partial structures preferably comprise at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom. Are particularly preferred as heteroaromatic
  • Transition metal complexes known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations can be used as transition metal complexes.
  • Transition metal complexes in the sense of the invention also include metallocene compounds, preferably ferrocene, and Carbonyl compounds of the transition metals, preferably a carbonyl compound of iron, chromium or manganese or a mixture of at least two of these compounds.
  • Formylations are suitable and contain at least one acidic proton in the ⁇ -position to a carbonyl group.
  • An CH, an enol, an enol ether, a ⁇ -keto compound, particularly preferably pyrazole-3,5-dione, or a mixture of at least two of these compounds is preferably used as the CH acidic compound.
  • enamides known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for formylations can be used as enamides.
  • Formylation reagents which can be used in the process according to the invention are all formylation reagents known to those skilled in the art and suitable for formylations, or a mixture of at least two of these reagents. Preferably only one is used at a time
  • Formylation reagents for the purposes of the invention also include formylation reagents formed in situ, ie formylation reagents which are formed immediately before or during the formylation reaction.
  • formylation reagents formed in situ, ie formylation reagents which are formed immediately before or during the formylation reaction.
  • an N, N-disubstituted formamide, an N-alkylformanilide, an N, N-disubstituted amide or a mixture of at least two of these compounds in the presence of an inorganic acid chloride, an inorganic ester, an acid anhydride is used as the formylation reagent , an adduct of triphenylphosphine and bromine, cyanuric chloride, hexachlorocyclotriphophazane or a mixture of at least two of the aforementioned compounds.
  • the N, N-disubstituted formamide used is preferably an N-aryl, N-alkylformamide, particularly preferably N-phenyl, N-methylformamide, an N, N-dialkylformamide, particularly preferably N, N-dimethylformamide, a vinylogenic N, N-dialkylformamide or a mixture of at least two of these compounds is used.
  • N-methylformanilide is preferably used as the N-alkylformanilide.
  • the N, N-disubstituted amide used is preferably an N, N-dialkylacetamide, particularly preferably N, N-dimethylacetamide, an N, N-dialkylpropionamide, particularly preferably N, N-dimethylpropionamide, an N, N-dialkybenzamide, preferably N, N -Dimethybenzamide, or a mixture of at least two of these compounds used.
  • the inorganic acid chloride used is preferably phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene, a phosgene substitute, in particular diphosgene or triphosgene, pyrophosphoryl chloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, benzoyl bromide or a mixture of at least two of these compounds.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride is preferably used as the acid anhydride.
  • a dialkyl sulfate particularly preferably dimethyl sulfate, is preferably used as the inorganic ester.
  • the molar ratio of N, N-disubstituted formamide and / or N-alkylformanilide and / or N, N-disubstituted amide to inorganic acid chloride and / or inorganic ester and / or acid anhydride is preferably equimolar.
  • the acid chloride and / or the inorganic ester and / or the acid anhydride is likewise preferably in a 2-fold to 10-fold molar excess, particularly preferably in a 3-fold to ⁇ -fold molar excess, based on the N, N-disubstituted formamide and / or the N-alkylformanilide and / or the N, N-disubstituted amide.
  • zinc (II) cyanide is used as the formylation reagent in the presence of a protonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • formylation reagent depends on the reactivity of the organic compound used and the reactivity of the formylation reagent used.
  • the formylation reagent and the organic compound are preferably used in an equimolar ratio.
  • the formylation reagent is used in a 2-fold to 20-fold molar excess, particularly preferably in a 3-fold to 15-fold, very particularly preferably in a 4-fold to 10-fold excess, based on the organic compound.
  • the selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, such as, for example, the temperature, the type of formylation reagent used or the residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the particular formylation in such a way that the desired formylated product (s) is (are) obtained.
  • the organic compounds and formylation reagents used are either themselves liquid or are present in dissolved form. If these are themselves liquid, they can optionally also be used as solvents for other components of the formylation reaction. If the organic compounds used or the formylation reagents are not themselves already in liquid form, they must be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out.
  • Preferred solvents are halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane, straight-chain, branched or cyclic paraffins, particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane or cyclooctane or straight-chain, branched or cyclic ethers, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, N-containing solvents, particularly preferably N, N - Dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or mixtures of at least two of the solvents mentioned above.
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances.
  • the formylation Organic compounds by the process according to the invention furthermore enable better control of the reaction conditions, such as, for example, reaction time and reaction temperature, than is possible in the conventional processes.
  • the risk of explosions in the case of very strongly exothermic formylations is significantly reduced in the process according to the invention.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the reaction of the formylations can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention.
  • the formylated organic compounds can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HP LC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 1.0 m. The reaction was carried out at 0 ° C and 25 ° C. The static micromixer and the Teflon capillary were tempered to the respective temperature in a thermostatted double-jacket vessel.
  • Omnifit medium pressure HP LC connection component Omnifit medium pressure HP LC connection component

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen in einem Mikroreaktor.

Description

Verfahren zur Formylierunq organischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen.
Die Formylierung geeigneter organischer Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Formylierungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Formylierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Formylierung organischer Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein. Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Formylierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die formylierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Unter einer Formylierung im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Reaktionen verstanden, bei denen eine Aldehyd-Gruppe und/oder eine Keto- Gruppe in eine organische Verbindung eingeführt wird/werden.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Erfindungsgemäß können einzelne organische Verbindungen oder Gemische aus mindestens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird nur eine organische Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen
< 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors
< 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische
Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s). Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Formylierungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute der gewünschten formylierten organischen Verbindung(en) erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an der (den) gewünschten formylierten organischen Verbindung(en) erreicht wird. Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten
Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +100 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Formylierung von organischen Verbindungen ist es erforderlich, daß die
Formylierungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Formylierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion wird (werden) die formylierte(n) organische(n) Verbindung(en) gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) die formylierte(n) organische(n) Verbindung(en) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Verbindungen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Formylierungen bekannten organischen Verbindungen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die organischen Verbindungen ausgewählt aus Olefinen, Alkinen, aromatischen Verbindungen, heteroaromatischen Verbindungen, Übergangsmetallkomplexen, CH-aciden Verbindungen, Enamiden oder einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen.
Als Olefine können alle dem Fachmann bekannten Olefine eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte und cyclische Olefine umfaßt. Vorzugsweise wird als Olefin ggf. substituiertes Ethylen eingesetzt.
Als Alkine können alle dem Fachmann bekannten Alkine eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte und cyclische Alkine umfaßt. Vorzugsweise wird als Alkin substiuiertes Acetylen eingesetzt. Als aromatische Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Vorzugsweise wird als aromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Azulen, lndol, Phenol, ein aromatisches Amin oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als heteroaromatische Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischen Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen und wenigstens ein Heteroatom aufweisen. Heteroaromatische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom. Besonders bevorzugt werden als heteroaromatische
Verbindungen, die ggf. auch substituiert sein können, Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Porphyrin, Hydantoin, Thiohydantoin, Imidazolon, Pyrazolon oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Übergangsmetallskomplexe können alle dem Fachmann bekannten Übergangsmetallkomplexe eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Übergangsmetallkomplexe im Sinne der Erfindung umfassen auch Metallocenverbindungen, bevorzugt Ferrocen, sowie Carbonylverbindungen der Übergangsmetalle, bevorzugt eine Carbonylverbindungen des Eisens, Chroms oder Mangans oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen.
Als CH-acide-Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten CH- aciden Verbindungen eingesetzt werden, die sich als Substrate für
Formylierungen eignen und wenigstens ein acides Proton in α-Stellung zu einer Carbonylgruppe enthalten. Vorzugsweise wird als CH acide Verbindung ein Enol, ein Enolether, eine ß-Ketoverbindung, besonders bevorzugt Pyrazol- 3,5-dion, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Enamide können alle dem Fachmann bekannten Enamide eingesetzt werden, die sich als Substrate für Formylierungen eignen. Vorzugsweise wird als Enamid ein vinylogenes Formamid, besonders bevorzugt 3- Dimethylaminopropenal eingesetzt.
Als Formylierungsreagenzien können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Formylierungen geeigneten Formylierungsreagenzien oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Reagenzien eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein
Formylierungsreagenz verwendet. Formylierungsreagenzien im Sinne der Erfindung umfassen auch in-situ gebildete Formylierungsreagenzien, d.h. Formylierungsreagenzien, die unmittelbar vor oder während der Formylierungsreaktion gebildet werden. ln einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Formylierungsreagenz ein N,N-disubstituiertes Formamid, ein N- Alkylformanilid, ein N,N-disubstituiertes Amid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorides, eines anorganischen Esters, eines Säureanyhydrids, eines Addukts aus Triphenylphosphin und Brom, Cyanurchlorid, Hexachlorcyclotriphophazan oder eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt.
Als N,N-disubstituiertes Formamid wird bevorzugt ein N-Aryl,N-Alkylformamid, besonders bevorzugt N-Phenyl,N-Methylformamid, ein N,N-Dialkylformamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid, ein vinylogenes N,N- Dialkylformamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als N-Alkylformanilid wird bevorzugt ein N-Methylformanilid eingesetzt.
Als N,N-disubstituiertes Amid wird vorzugsweise ein N,N-Dialkylacetamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylacetamid, ein N,N-Dialkylpropionamid, besonders bevorzugt N,N-Dimethylpropionamid, ein N,N-Dialkybenzamid, vorzugsweise N,N-Dimethybenzamid, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als anorganisches Säurechlorid wird vorzugsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, ein Phosgenersatzstoff, insbesondere Diphosgen oder Triphosgen, Pyrophosphorylchlorid, Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid, Benzoylbromid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt. Als Säureanhydrid wird bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid eingesetzt.
Vorzugsweise wird als anorganischer Ester ein Dialkylsulfat, besonders bevorzugt Dimethylsulfat eingesetzt.
Das molare Verhältnis von N,N-disubstituiertem Formamid und/oder N- Alkylformanilid und/oder N,N-disubstituiertem Amid zu anorganischem Säurechlorid und/oder anorganischem Ester und/oder Säureanyhdrid ist vorzugsweise äquimolar. Ebenfalls bevorzugt liegt das Säurechlorid und/oder der anorganische Ester und/oder das Säureanhydrid in einem 2fachen bis 10fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 3fachen bis δfachen molaren Überschuß, bezogen auf das N,N-disubstituierte Formamid und/oder das N-Alkylformanilid und/oder das N,N-disubstituierte Amid vor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Formylierungsreagenz Zink(ll)cyanid in Gegenwart einer Protonensäure, vorzugsweise Salzsäure eingesetzt.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem
Formylierungsreagenz hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindung und der Reaktivität des eingesetzten Formylierungsreagenz ab. Vorzugsweise werden das Formylierungsreagenz und die organische Verbindung in einem äquimolaren Verhältnis eingesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Formylierungsreagenz in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 3fachen bis 15fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung eingesetzt. Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. der Temperatur, der Art des verwendeten Formylierungsreagenz oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Formylierung so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) formylierte(n) Produkt(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen und Formylierungsreagenzien entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form voriiegen. Sofern diese selbst flüssig sind, können sie ggf. auch als Lösungsmittel für weitere Komponenten der Formylierungsreaktion eingesetzt werden. Sofern die eingesetzten organischen Verbindungen oder die Formylierungsreagenzien nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige Lösungsmittel, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Formylierung organischer Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Formylierungen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Formylierungen ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die formylierten organischen Verbindungen lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der formylierten organischen Verbindungen herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel
Formylierunq von Indol zu lndol-3-carboxyaldehyd
Die Formylierung von Indol mit N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HP LC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 0 °C und 25 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf die jeweilige Temperatur temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,78 ml (8,5 mmol) Phosphoroxychlorid und 20 ml N,N-Dimethylformamid, welches gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient, und eine weitere 2 ml Einwegspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1g (8,5 mmol) Indol in 20 ml N,N-Dimethylformamid befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 1 ,88; 3,75; 7,5; 15 und 30 Minuten eingestellt. Die
Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Auch das den jeweiligen Reaktionsbedingungen und Verweilzeiten entsprechende Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten Instrument bestimmt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Formylierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die formylierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt von 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm aufweist. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt. 0. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +100 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die formylierte organische Verbindung durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Formylierungsreagenz ein N,N-disubstituiertes Formamid, ein N- Alkylformanilid, ein N,N-disubstituiertes Amid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen in Gegenwart eines anorganischen Säurechlorids, eines anorganischen Esters, eines Säureanhydrids, eines Addukts aus Triphenylphosphin und Brom, Cyanurchlorid, Hexachlorcyclophosphazan oder eines Gemisches aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird. 4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als N,N- disubstituiertes Formamid ein N-Aryl,N-Alkylformamid, vorzugsweise ein N-Phenyl-N-Methyiformamid, ein N,N-Dia!kylformamid, vorzugsweise N, N-Dimethylformamid, ein vinylogenes N,N-Dialkylformamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird. 5. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß als N- Alkylformanilid N-Methylformanilid eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß als N,N-disubstituiertes Amid ein N,N-Dialkylacetamid, vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid, ein N,N-Dialkylpropionamid, vorzugsweise N,N- Dimethylpropionamid, ein N,N-Dialkylbenzamid, vorzugsweise N,N- Dimethylbenzamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Säurechlorid Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, ein Phosgenersatzstoff, vorzugsweise Diphosgen oder Triphosgen, Pyrophosphorylchlorid, Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid, Benzoylchlorid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Säurechloride eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganischer Ester ein Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureanhydrid Trifluormethansulfonsäureanhydrid eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von N,N-disubstituiertem Formamid und/oder N-Alkylformanilid und/oder N,N-disubstituiertem Amid zu anorganischem Säurechlorid und/oder anorganischem Ester und/oder Säureanhydrid äquimolar ist, oder daß das anorganische Säurechlorid und/oder der anorganische Ester und/oder das Säureanydrid in einem 2fachen bis 10fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis δfachen molaren Überschuß bezogen auf das N,N-disubstituierte Formamid und/oder das N-Alkylformanilid und/oder das N,N-disubstituierte Amid eingesetzt wird. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Formylierungsreagenz Zink(ll)cyanid in Gegenwart einer Protonensäure, vorzugsweise Salzsäure eingesetzt wird. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß als organische Verbindung ein Olefin, ein Alkin, eine aromatische Verbindung, eine heteroaromatische Verbindung, ein Übergangsmetallkomplex, eine CH-acide Verbindung, ein Enamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Olefin ggf. substituiertes Ethylen eingesetzt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkin ggf. substituiertes Acetylen eingesetzt wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Azulen, Indol, Phenol, ein aromatisches Amin oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Übergangsmetallkomplex ein Metallocen, vorzugsweise Ferrocen, eine Carbonylverbindung eines Übergangsmetalls, bevorzugt eine
Carbonylverbindung des Eisens, Chroms oder Mangans oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß als heteroaromatische Verbindung, die ggf. auch substituiert sein kann, Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Porphyrin, Hydantoin, Thiohydantoin, Imidazolon, Pyrazolon oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß als CH-acide-Verbindung ein Enol, ein Enolether oder eine ß- Ketoverbindung, bevorzugt Pyrazol-3,5-dion, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Enamid ein vinylogenes Formamid, bevorzugt 3- Dimethylaminopropenal eingesetzt wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu Formylierungsreagenz äquimolar ist, oder daß das Formylierungsreagenz in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis 15fachen und besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen Überschuß bezogen auf die organische Verbindung eingesetzt wird.
EP01960248A 2000-05-29 2001-05-28 Verfahren zur formylierung organischer verbindungen Withdrawn EP1284947A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10026645 2000-05-29
DE10026645A DE10026645A1 (de) 2000-05-29 2000-05-29 Verfahren zur Formylierung organischer Verbindungen
PCT/EP2001/006043 WO2001092187A1 (de) 2000-05-29 2001-05-28 Verfahren zur formylierung organischer verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1284947A1 true EP1284947A1 (de) 2003-02-26

Family

ID=7644005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01960248A Withdrawn EP1284947A1 (de) 2000-05-29 2001-05-28 Verfahren zur formylierung organischer verbindungen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6921829B2 (de)
EP (1) EP1284947A1 (de)
JP (1) JP2003535068A (de)
AU (1) AU2001281790A1 (de)
DE (1) DE10026645A1 (de)
WO (1) WO2001092187A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100619433B1 (ko) 2004-05-20 2006-09-08 한기종 와인랩아마이드의 제조방법
KR100619434B1 (ko) 2004-05-27 2006-09-08 한기종 와인랩아마이드의 새로운 제조방법
KR100619436B1 (ko) 2004-06-01 2006-09-08 한기종 디포스젠을 이용한 아마이드 제조방법
KR100619435B1 (ko) 2004-06-24 2006-09-08 한기종 아마이드의 새로운 제조방법
US7795359B2 (en) * 2005-03-04 2010-09-14 Novartis Ag Continuous process for production of polymeric materials
JP6399814B2 (ja) * 2014-06-09 2018-10-03 イハラニッケイ化学工業株式会社 ジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811062A (en) * 1994-07-29 1998-09-22 Battelle Memorial Institute Microcomponent chemical process sheet architecture
GB9723260D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 British Nuclear Fuels Plc A method of performing a chemical reaction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0192187A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE10026645A1 (de) 2001-12-06
WO2001092187A1 (de) 2001-12-06
US6921829B2 (en) 2005-07-26
JP2003535068A (ja) 2003-11-25
AU2001281790A1 (en) 2001-12-11
WO2001092187A8 (de) 2002-03-21
US20030139630A1 (en) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1296915A1 (de) Verfahren zur übertragung von alkyliden-gruppen auf organische verbindungen
DE10020632A1 (de) Verfahren zur Expodierung von Olefinen
EP1265699B1 (de) Verfahren zur metathesereaktion ungesättigter organischer verbindungen
WO2001068636A1 (de) Verfahren zur baeyer-villiger-oxidation organischer carbonylverbindungen
WO2001092187A1 (de) Verfahren zur formylierung organischer verbindungen
EP1265829A1 (de) Verfahren zur dehydratisierung organischer verbindungen in einem mikroreaktor
DE10014298A1 (de) Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten
EP1284965B1 (de) Verfahren zur herstellung von indolen
DE10016106A1 (de) Verfahren zur Beckmann-Umlagerung organischer Oxime
EP1200374A1 (de) Friedel-crafts acylierung im statischen mikromischer
WO2001074822A1 (de) Verfahren zur 1,3-dipolaren cycloaddition organischer verbindungen in einem mikroreaktor
EP1216217A1 (de) Verfahren zur bromierung organischer verbindungen
DE10015518A1 (de) Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen
WO2002000577A2 (de) Verfahren zur kupplung von organischen verbindungen
EP1200375A2 (de) Nitrierung in einem statischen mikromischer
WO2001083430A2 (de) Verfahren zur oxidation von tertiären aminen und stickstoff-haltigen aromatischen heterocyclen
DE19946368A1 (de) Verfahren zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20021018

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: SCHWESINGER, NORBERT

Inventor name: PIEPER, GUIDO

Inventor name: WURZIGER, HANNS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030807

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20031218