EP1296915A1 - Verfahren zur übertragung von alkyliden-gruppen auf organische verbindungen - Google Patents

Verfahren zur übertragung von alkyliden-gruppen auf organische verbindungen

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Publication number
EP1296915A1
EP1296915A1 EP01933970A EP01933970A EP1296915A1 EP 1296915 A1 EP1296915 A1 EP 1296915A1 EP 01933970 A EP01933970 A EP 01933970A EP 01933970 A EP01933970 A EP 01933970A EP 1296915 A1 EP1296915 A1 EP 1296915A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microreactor
organic
compound
alkylidene group
group transfer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01933970A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1296915A1 publication Critical patent/EP1296915A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/207—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms from carbonyl compounds
    • C07C1/2072—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms from carbonyl compounds by condensation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a method for transferring alkylidene groups to organic compounds.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for transferring alkylidene groups to organic compounds which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for transferring alkylidene groups to organic compounds, in which at least one organic compound in liquid or dissolved form is mixed with at least one alkylidene group transfer reagent in liquid or dissolved form in at least one microreactor , reacts during a residence time and the olefin thus obtained is optionally isolated from the reaction mixture.
  • individual organic compounds or mixtures of at least two of these compounds can be reacted by the process claimed. Only one organic compound is preferably reacted in each case in the process according to the invention.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
  • the volume of the microreactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in the patent application with the international publication number WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemicals are present Compounds are mixed together by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through it at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the dwell time to these parameters and thus to achieve an optimal reaction course.
  • the residence time of the reaction solution in the system used comprising at least one microreactor and optionally a residence section, can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. The result of this is that the residence time is increased even at an increased flow rate and the components used in the alkylidene group transfer reaction are reacted in such a way that an optimum product yield of the desired olefin (s) is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is increased, so that here too, with an increased flow rate, an optimal yield of the desired olefin (s) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor is preferably ⁇ 15 hours, preferably ⁇ 3 hours, particularly preferably ⁇ 1 hour.
  • the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the materials used for the construction of the microreactor, if appropriate the residence zone, and further constituents, such as, for example, connections and seals, and the physical properties Properties of the solutions and / or liquids used is limited.
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +100 ° C., preferably from -40 to + 50 ° C., particularly preferably from 0 to +25 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the reaction of the alkylidene group transfer reaction in the process according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
  • the control of the reaction is significantly improved compared to known methods.
  • the olefin (s) formed is / are optionally isolated.
  • the olefin (s) formed is / are preferably isolated from the reaction mixture by extraction. All organic compounds known to the person skilled in the art as substrates of alkylidene group transfer reactions can be used as organic compounds in the process according to the invention.
  • the organic compounds are preferably selected from ketones, lactones, carboxylic acid esters, carboxamides or a mixture of at least two of these compounds.
  • ketones known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for alkylidene group transfer reactions can be used as ketones. This also includes aliphatic, vinylogenic, aromatic and heteroaromatic ketones.
  • lactones known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for alkylidene group transfer reactions can be used as lactones. This also includes aliphatic, vinylogenic, aromatic and heteroaromatic lactones.
  • Carboxylic acid esters are used which are suitable as substrates for alkylidene group transfer reactions. This also includes aliphatic, vinylogenic, aromatic and heteroaromatic carboxylic acid esters.
  • Carboxamides are used which are suitable as substrates for alkylidene group transfer reactions. This also includes aliphatic, vinylogenic, aromatic and heteroaromatic carboxamides.
  • aliphatic ketones, lactones, carboxylic acid esters and carboxylic acid amides are also understood to mean saturated, unsaturated and branched ketones, lactones, carboxylic acid esters and carboxylic acid amides as well as cyclic ketones, carboxylic acid esters and carboxylic acid amides, which may also be substituted.
  • vinylogenic ketones, lactones, carboxylic esters and carboxamides are understood to mean ketones, lactones, carboxylic esters and carboxamides which have a double bond in the ⁇ position to the carbonyl group.
  • aromatic ketones, lactones, carboxylic acid esters and carboxamides also include ketones, lactones, carboxylic esters and carboxamides and / or their derivatives which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • heteroaromatic ketones, lactones, carboxylic esters and carboxamides also include ketones, lactones, carboxylic esters and carboxamides and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • These heteroaromatic basic structures or partial structures particularly preferably comprise at least one oxygen and / or nitrogen and / or sulfur atom.
  • alkylidene group transfer reagents in the process according to the invention all known to those skilled in the art for Alkylidene group transfer reactions suitable alkylidene group transfer reagents or a mixture of at least two of these reagents can be used.
  • Alkylidene group transfer reagents for the purposes of the invention also include alkylidene group transfer reagents formed in situ, i.e. Alkylidene group transfer reagents that are formed immediately before or during the alkylidene group transfer reaction.
  • the alkylidene group transfer reagent [(cyclopentadienyl) 2 Ti (CH 2 ) (CI) Al (CH3) 2] (“Tebbe reagent”), a biscyclopentadienyltitanium dialkyl compound, is an alkyl compound
  • Transition metal an alkylidene compound of a transition metal or a mixture of at least two of these compounds.
  • Dimethyltitanocene can preferably be used as the biscyclopentadienyltitanium dialkyl compound.
  • the alkylidene compound of a transition metal which can optionally also be generated in situ, at least one compound of the general formula (I),
  • n an integer from 1 to 9, preferably from 1 to 6, particularly preferably 1 or 2, depending on the ligand (s) L and the transition metal M,
  • radicals R are an organic radical, preferably an optionally substituted alkyl or aryl radical,
  • M is a transition metal, preferably titanium, zirconium or hafnium, particularly preferably titanium
  • radicals L identical or different, an organic or inorganic ligand, preferably a cyclopentandienyl radical or a pentamethylcyclopentadienyl radical
  • alkylidene group transfer reagent is generated in situ, this can preferably be achieved by a mixture of a compound of the general formula R 1 -CH 2 -X, in which R 1 is an organic radical or a halogen radical and X is a halogen -Rest means zinc and titanium tetrachloride, are particularly preferably generated by a mixture of methylene bromide, zinc and titanium tetrachloride.
  • the molar ratio of the alkylidene group transfer agent (s) to the organic compound (s) in the process according to the invention depends on the reactivity of the organic compound (s) used and the reactivity of the alkylidene (s) used.
  • Group transfer reagent (ien) The alkylidene group transfer reagent (s) and the organic compound (s) are preferably used in an equimolar ratio.
  • the alkylidene group transfer reagent (s) is / are used in a 2-fold to 20-fold molar excess, particularly preferably in a 3-fold to 15-fold, very particularly preferably in a 4-fold to 10-fold excess, based on the organic compound (s) used.
  • the selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, e.g. the concentration of the reagents used, e.g. the temperature, the type of alkylidene group transfer agent used or the residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective reaction in such a way that the desired olefin (s) is (are) obtained.
  • the organic compounds and alkylidene group transfer reagents used are either themselves liquid or are in dissolved form. If either the alkylidene group transfer reagent or the organic compound itself is already liquid, these can optionally also be used as solvents for the respective other reaction component. If these are not already in liquid form, they must be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out become.
  • Preferred solvents are halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane, straight-chain, branched or cyclic paraffins, particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane or cyclooctane or straight-chain, branched or cyclic ethers, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, N-containing heterocyclic solvents, particularly preferably pyridine or N -Methylpyrrolidone, or a mixture of at least two of the solvents mentioned above.
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances.
  • the transfer of alkylidene groups to organic compounds by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, e.g. Reaction time and temperature than is possible in the conventional processes.
  • the risk of explosions in the case of very strongly exothermic alkylidene group transfer reactions is significantly reduced in the process according to the invention.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the reaction of the alkylidene group transfer reactions can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention.
  • the olefins can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • the process according to the invention also has the advantage that oxidation-sensitive organic compounds and alkylidene group transfer reagents, which are usually in a protective gas atmosphere must be handled, can be used in the process according to the invention without a protective gas atmosphere.
  • a methylene group was transferred to benzophenone using the Tebbe reagent in a static micromixer (Ilmenau University of Technology, Faculty of Mechanical Engineering, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, P.O.Box 100565, D-98684, Ilmenau) with a size of 40 mm x 25 mm x 1 mm, which had a total of 11 mixing stages with a volume of 0.125 ⁇ l each.
  • the total pressure loss was approximately 1000 Pa.
  • the static micromixer was through an outlet and an omnifit
  • the experimental set-up was calibrated for the dependence of the residence time on the pump flow rate before the reaction was carried out.
  • the dwell time was set to 15 seconds.
  • the reactions were followed using a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument.
  • the benzophenone was completely converted to 1,1-diphenylethylene after just 15 seconds.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das so erhaltene Olefin gegebenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Description

Verfahren zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Übertragung von Alkyliden- Gruppen auf organische Verbindungen.
Die Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktionen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen diese Reaktionen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein. Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das so erhaltene Olefin gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Erfmdungsgemäß können einzelne organische Verbindungen oder Gemische aus wenigstens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur eine organische Verbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siiiziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s).
Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen. Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des/der gewünschten Olefins/Olefine erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem (den) gewünschten Olefin(en) erreicht wird.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +100 °C, vorzugsweise von -40 bis +50°C, besonders bevorzugt von 0 bis +25 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen ist es erforderlich, daß die Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion wird/werden das/die gebildete(n) Olefin(e) gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird/werden das/die gebildete(n) Olefin(e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Als organische Verbindungen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreaktionen bekannten organischen Verbindungen eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden die organischen Verbindungen ausgewählt aus Ketonen, Lactonen, Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden oder einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen.
Als Ketone können alle dem Fachmann bekannten Ketone eingesetzt werden, die sich als Substrate für Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktionen eignen. Dabei sind auch aiiphatische, vinylogene, aromatische und heteroaromatische Ketone umfaßt.
Als Lactone können alle dem Fachmann bekannten Lactone eingesetzt werden, die sich als Substrate für Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktionen eignen. Dabei sind auch aiiphatische, vinylogene, aromatische und heteroaromatische Lactone umfaßt.
Als Carbonsäureester können alle dem Fachmann bekannten
Carbonsäureester eingesetzt werden, die sich als Substrate für Alkyliden- Gruppen-Übertragungsreaktionen eignen. Dabei sind auch aiiphatische, vinylogene, aromatische und heteroaromatische Carbonsäureester umfaßt.
Als Carbonsäureamide können alle dem Fachmann bekannten
Carbonsäureamide eingesetzt werden, die sich als Substrate für Alkyliden- Gruppen-Übertragungsreaktionen eignen. Dabei sind auch aiiphatische, vinylogene, aromatische und heteroaromatische Carbonsäureamide umfaßt. Unter aliphatischen Ketonen, Lactonen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch gesättigte, ungesättige und verzweigte Ketone, Lactone, Carbonsäureester und Carbonsäureamide sowie cyclische Ketone, Carbonsäureester und Carbonsäureamide verstanden, die ggf. auch substituiert sein können.
Unter vinylogenen Ketonen, Lactonen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Ketone, Lactone, Carbonsäureester und Carbonsäureamide verstanden, die in α- Stellung zur Carbonylgruppe eine Doppelbindung aufweisen.
Unter aromatischen Ketonen, Lactonen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Ketone, Lactone, Carbonsäureester und Carbonsäureamide und/oder deren Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.
Unter heteroaromatischen Ketonen, Lactonen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Ketone, Lactone, Carbonsäureester und Carbonsäureamide und/oder deren Derivate umfaßt, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen besonders bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff- und/oder Stickstoff- und/oder Schwefelatom.
Als Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenzien können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktionen geeigneten Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenzien oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Reagenzien eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird jeweils nur ein Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz eingesetzt. Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenzien im Sinne der Erfindung umfassen auch in-situ gebildete Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenzien, d.h. Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenzien, die unmittelbar vor oder während der Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktion gebildet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz ein Reagenz eingesetzt, daß als Alkyliden-Gruppe eine Methylen (=CH2)-, eine Ethyliden (=CH-CH3)- oder eine Isopropyliden (=C(CH3)2)-Gruppe, vorzugsweise eine Methylen (=CH2)-Gruppe überträgt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Alkyliden-Gruppen-Übertragunsreagenz [(Cyclopentadienyl)2Ti(CH2)(CI)AI(CH3)2] ("Tebbe Reagenz"), eine Biscyclopentadienyltitanadialkyl-Verbindung, eine Alkylverbindung eines
Übergangsmetalls, eine Alkylidenverbindung eines Übergangsmetalls oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt.
Als Biscyclopentadienyltitanadialkyl-Verbindung kann bevorzugt Dimethyltitanocen eingesetzt werden. Als Alkylidenverbindung eines Übergangsmetalls, die ggf. auch in situ erzeugt werden kann, kann vorzugsweise wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
CR2=MLn (I)
worin
n = in Abhängigkeit von dem/den Liganden L und dem Übergangsmetall M eine ganze Zahl von 1 bis 9, vorzugsweise von 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 oder 2,
die Reste R, gleich oder verschieden, einen organischen Rest, vorzugsweise einen ggf. substituierten Alkyl- oder Aryl-Rest,
M ein Übergangsmetall, vorzugsweise Titan, Zirkonium oder Hafnium besonders bevorzugt Titan
und
die Reste L, gleich oder verschieden, einen organischen oder anorganischen Liganden, vorzugsweise einen Cyclopentandienyl-Rest oder einen Pentamethylcyclopentadienyl-Rest
bedeuten, eingesetzt werden.
Sofern das Alkyliden-Gruppen-Transfer-Reagenz in situ erzeugt wird, kann dieses vorzugsweise durch ein Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-CH2-X, in der R1 einen organischen Rest oder einen Halogen-Rest und X einen Halogen-Rest bedeutet, Zink und Titantetrachlorid, besonders bevorzugt durch ein Gemisch aus Methylenbromid, Zink und Titantetrachlorid erzeugt werden.
Das molare Verhältnis des/der Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz(ien) zu der/den organische(n) Verbindung(en) hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindung(en) und der Reaktivität des/der eingesetzten Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenz(ien) ab. Vorzugsweise werden das/die Alkyliden- Gruppen-Übertragungsreagenz(ein) und die organische(n) Verbindung(en) in einem äquimolaren Verhältnis eingesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird/werden das/die Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz(ien) in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 3fachen bis 15fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen Überschuß, bezogen auf die organische(n) Verbindung(en), eingesetzt.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. der Temperatur, der Art des verwendeten Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenz oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Reaktion so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) Olefin(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen und Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenzien entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern entweder das Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz oder die organische Verbindung selbst schon flüssig sind, können diese ggf. auch als Lösungsmittel für die jeweilige andere Reaktionskomponente verwendet werden. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige heterocyclische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrrolidon, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreaktionen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Alkyliden- Gruppen-Übertragungsreaktionen ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die Olefine lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß oxidationsempfindliche organische Verbindungen und Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenzien, die üblicherweise unter Schutzgasatmosphäre gehandhabt werden müssen, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne Schutzgasatmosphäre eingesetzt werden können.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der gewünschten Olefine herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel
Übertragung einer Methylen-Gruppe auf Benzophenon
Die Übertragung einer Methylen-Gruppe auf Benzophenon mit Hilfe des Tebbe-Reagenz erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit
Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 0 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf diese Temperatur temperiert. Es wurde eine 1 ml Einweginjektionsspritze mit einer Lösung aus 90 mg (5 mmol) Benzophenon in 1 ml Tetrahydrofuran und eine weitere 1 ml Einwegspritze mit einer 0,5 M-Lösung von
[(Cyclopentadienyl)2Ti(CH2)(CI)AI(CH3)2] ("Tebbe Reagenz") in Toluol (Aldrich, Milwaukee, Wl 53233, USA) befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt.
Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 15 Sekunden eingestellt. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Bereits nach 15 Sekunden ist eine vollständige Überführung des Benzophenons zu 1,1- Diphenylethylen erfolgt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Übertragung von Alkyliden-Gruppen auf organische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das so erhaltene Olefin gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt von 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm autweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +100 °C, vorzugsweise von -40 bis +50 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +25 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Olefin durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyliden-Gruppen-Übertragungsreagenz eine Methylen (=CH2)-, eine Ethyliden (=CH-CH3)~ oder eine Isopropyliden (=C(CH3)2)-Gruppe, vorzugsweise eine Methylen (=CH2)-Gruppe überträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkyliden-Gruppen-Übertragunsreagenz [(Cyclopentadienyl)2Ti(CH2)(CI)AI(CH3)2], eine Biscyclopentadienyltitanadialkyl-Verbindung, eine Alkylverbindung eines
Übergangsmetalls, eine Alkylidenverbindung eines Übergangsmetalls oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Biscyclopentadienyltitanadialkyl-Verbindung Dimethyltitanocen eingesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylidenverbindung eines Übergangsmetalls, die ggf. in situ erzeugt werden kann, wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
CR2=MLn (I)
worin
n = in Abhängigkeit von dem Liganden L und dem Übergangsmetall M eine ganze Zahl von 1 bis 9, vorzugsweise von 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 oder 2, die Reste R, gleich oder verschieden, einen organischen Rest, vorzugsweise einen ggf. substituierten Alkyl- oder Aryl-Rest,
M ein Übergangsmetall, vorzugsweise Titan, Zirkonium oder Hafnium, besonders bevorzugt Titan
und
die Reste L, gleich oder verschieden, einen organischen oder anorganischen Liganden, vorzugsweise einen Cyclopentandienyl-Rest oder einen Pentamethylcyclopentadienyl-Rest
bedeuten, eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyliden-Gruppen-Transfer-Reagenz in situ, vorzugsweise durch ein Gemisch aus wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-CH2-X, worin R1 ein organischer Rest oder ein Halogen-Rest und X ein Halogen-Rest ist, Zink und Titantetrachlorid, vorzugsweise durch ein Gemisch aus Methylenbromid, Zink und Titantetrachlorid erzeugt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Verbindung ein Keton, ein Lacton, ein Carbonsäureester, ein Carbonsäureamid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Keton ein aliphatisches, aromatisches, heteroaromatisches oder vinylogenes Keton eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Lacton ein aliphatisches, aromatisches, heteroaromatisches oder vinylogenes Lacton eingesetzt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß als organischer Carbonsäureester ein aliphatischer, aromatischer, heteroaromatischer oder vinylogener Carbonsäureester eingesetzt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Carbonsäureamid ein aliphatisches, aromatisches, heteroaromatisches oder vinylogenes Carbonsäureamid eingesetzt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des/der Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenz(ien) zu der/den eingesetzten organischen
Verbindung(en) äquimolar ist, oder daß das/die Alkyliden-Gruppen- Übertragungsreagenz(ien) in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis 15fachen und besonders bevorzugt in einem 4fachen bis 10fachen molaren Überschuß, bezogen auf die organische(n) Verbindung(en), eingesetzt wird/werden.
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