JP2003506339A - スタティックマイクロミキサーにおけるフリーデル−クラフツアシル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は有機化合物のフリーデル−クラフツアシル化方法に関する。この方法は、ａ）アシル化剤および強酸を含有する溶液を調製し、ｂ）この溶液を、液体形態または溶液中の有機化合物、好ましくは芳香族またはヘテロ芳香族化合物と、ｃ）その出口チャンネルが任意に、数メーターの長さを有する加熱可能な毛細管と連結している加熱可能なマイクロリアクター内で充分な持続時間にわたり緊密に混合することを特徴とする方法である。反応中に生成された生成物は、採取した反応混合物から単離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、刊行物から公知のアシル化剤を用いる有機化合物、好ましくは芳香
族化合物およびヘテロ芳香族化合物のフリーデル−クラフツアシル化（Ｆｒｉｅ
ｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｃｙｌａｔｉｏｎ）方法に関する。 フリーデル−クラフツアシル化は、Ｃ−Ｃ結合反応による広く種々のケトン化
合物の製造、特に芳香族ケトン化合物の合成に最も重要な反応の一つである（Ｉ
ｚｕｍｉ，Ｊ．およびＭｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，１９６６，７３９）。この種の芳香族ケトン化合物は、広く種々の化
学化合物群の一部であり、重要な医薬活性成分の格別の特性を有する。

【０００２】

【化１】 この反応を行うためには、酸塩化物を通常、広く種々のルイス酸の存在下に反
応させる。大部分の場合、塩化アルミニウムが、この目的に用いられる。

【０００３】 対応するフリーデル−クラフツアシル化は通常、無水溶媒中で行われる。この
目的のために、原則的に、ハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族化合物、ニト
ロメタンおよびまた二硫化炭素が用いられる。このような反応を工業的規模にま
で規模拡大するには、溶媒が種々の点で環境汚染物質であることから、格別の問
題が現れる。二硫化炭素の場合、その低い蒸気圧および引火点が、爆発性空気／
二硫化炭素混合物を生成させるという追加の危険が存在することを意味する。さ
らに、高い塩含有量を有する比較的大量の廃水が生成物分離中に生じ、また仕上
げ処理しなければならない。フリーデル−クラフツアシル化を工業的規模で行う
場合のもう一つの問題点は、これらの反応の強力な発熱性にある。

【０００４】 刊行物はまた、フリーデル−クラフツ反応およびアシル化は、固体無機触媒の
存在下に行うことはできないものと記載している。これら全部の反応において、
その中の一部は室温で液体である共融性塩融解物、例えばイオン性液体が用いら
れるか、または対称無水カルボン酸（Ｕｎｇｅｒ，Ｆ．：Ａｎｎ．５０４，２６
７（１９３３））、または混成無水カルボン酸が触媒と共に使用される。 Ｕｎｇｅｒは、ケトン化合物を、カルボン酸と無水カルボン酸との混成物を用
いて製造する実験を記載している（Ｕｎｇｅｒ，Ｆ．：Ａｎｎ．５０４，２６７
（１９３３））。

【０００５】 クロロ酢酸よりも強力なカルボン酸、特にトリフルオロ酢酸が開示されている
が、これらは混成無水カルボン酸の製造に、それらの無水物の形態で使用されて
いる（Ｂｏｕｒｎｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｔａｃｅｙ，Ｍ．，Ｔａｔｌｏｗ，Ｊ．Ｃ．
，およびＴｅｄｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２９７６
；Ｂｏuｒｎｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｔａｃｅｙ，Ｍ．，Ｔａｔｌｏｗ，Ｊ．Ｃ．，お
よびＴｅｄｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７１８；Ｂｏ
ｕｒｎｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｔａｃｅｙ，Ｍ．，Ｔａｔｌｏｗ，Ｊ．Ｃ．，およびＷ
ｏｒｒａｌｌ，Ｒ．：．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，２００６）。

【０００６】 酸クロライドと酸無水物との反応はまた、触媒の存在下に行うこともでき、触
媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を用いて行う相当する反応は、Ｅｆｆｅ
ｎｂｅｒｇｅｒ等により記載されている（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．および
Ｅｐｐｌｅ，Ｇ．：Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．８４，２９５（１９７２））。記載され
ている実験において、１モル％の超強酸トリフルオロメタンスルホン酸は、全く
非反応性の芳香族物質、例えばベンゼンが用いられた場合でさえも、充分なケト
ン生成率をもたらした。

【０００７】 トリス（トリフルオロメタンスルホン酸）チタン（ＩＶ）クロライド（Ｉｚｕ
ｍｉ，Ｊ．およびＭｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，１９６６，７３９）をトリフルオロメタンスルホン酸と組合わせることに
よって、広く種々の芳香族化合物のアシル化を促進させることができる触媒系が
見出された。

【０００８】 均質相におけるフリーデル−クラフツ反応の工業的使用にかかわるさらに最近
の開示において（Ｓｍｙｔｈ，Ｔ．Ｐ．およびＣｏｒｂｙ，Ｂ．Ｗ．：Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒeｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１
，２６４，（１９９７））、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（この化合
物は、或る種の乳癌の処置にしばしば用いられる抗エストロゲン剤である）の合
成におけるアシル化法がまた、記載された。この場合、８５％リン酸による触媒
の下に、２−フェニル酪酸を無水トリフルオロ酢酸中に溶解することによって、
混成酸無水物がインサイチュで製造されている。後続の刊行物では、この反応中
に生成される可能性がある中間体が検討されている（Ｓｍｙｔｈ，Ｔ．Ｐ．およ
びＣｏｒｂｙ，Ｂ．Ｗ．：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，８９４６（１９９８）
）。

【０００９】

【化２】 タモキシフェンの合成には、種々の方法が存在する。これらの方法の一つは、
２−フェニル酪酸を用いるアニソールのフリーデル−クラフツアシル化により、
および引き続く追加の反応工程における生成したケトンの所望の生成物への変換
によって進行する。

【００１０】

【化３】

【００１１】 フリーデル−クラフツ反応の反応メカニズムの問題にかかわる多数の刊行物が
存在する（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．：Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｎｄ Ｒｅ
ｌａｔｅｄ Rｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６４）。これらの問題点の大部分は、今日では解答されて
いる（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．,Ｅｂｅｒｈａｒｄ，Ｊ．Ｋ．およびＭａ
ｉｅｒ，Ａ．Ｈ．：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，１２５７２，（
１９９６））。 固体無機触媒の存在下に行われない上記方法の全部における欠点は、高度に腐
食性の酸また酸無水物を使用しなければならない点にある。

【００１２】 これら全部の情報を考慮すれば、第一に効果的な触媒に対する要求または対応
する改良されたフリーデル−クラフツ反応に対する要求が継続して存在するが、
第二にまた、簡単な手段で高収率をもって、アシル化された芳香族化合物の製造
を行うことができ、また環境に対する可能な潜在的危険性が最低であり、および
良好な温度制御性を備えた安価な方法に対する要求が継続して存在することは驚
くべきことではない。 従って、本発明の目的は、簡単に行うことができ、また安価である、芳香族有
機化合物のアシル化方法を提供することにあった。この方法によれば、環境に対
する危険可能性が全くなく、またこの方法によれば、大量の塩含有廃水の形成を
回避することができる。

【００１３】 本発明のもう一つの目的は、簡単で、また安価なタモキシフェンの製造方法を
提供することにあった。 この目的が、 ａ）アシル化剤および強酸を含有する溶液を調製し、これを ｂ）液体形態または溶液中の有機化合物、好ましくは芳香族またはヘテロ芳香
族化合物と、 ｃ）その出口チャンネルが任意に、数メーターの長さを有する加熱可能な毛細
管と連結している加熱可能なマイクロリアクター内で、適当な滞在期間にわたり
緊密に混合し、次いで反応中に生成された生成物を、採取した反応混合物から単
離する、 有機化合物のフリーデル−クラフツアシル化方法によって達成される。

【００１４】 従って、本発明はまた、マイクロリアクター（ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ）と
して、加熱可能なミニチュア化流動反応器（ｍｉｎｉａｔｕｒｉｓｅｄ ｆｌｏ
ｗ ｒｅａｃｔｏｒ）を用いて行われる方法に関する。 本発明に従い、この方法は連続的に行うことができる。 反応の進行はクロマトグラフイによって監視すると好ましい。これは、ガスク
ロマトグラフイによって、または別法として、ＨＰＬＣによって行うことができ
る。しかしながら、その他の分析法もまた、使用することができる。 この方法は、特にそのチャンネルが２５μｍ〜１ｍｍの径を有する流動反応器
を用いて行うことができる。 本発明に従い、このマイクロリアクター内の流動速度は、少なくとも最大反応
期間に相当する滞在時間が得られるように設定する。このマイクロリアクター内
の流動速度は、好ましくは１．５時間の滞在時間が得られるように設定する。

【００１５】 従って、本発明は、そのマイクロリアクター内の流動速度が、３μｌ／分〜１
０ｍｌ／分の範囲に設定されている方法に関する。 本発明に従い、この反応は、−７８〜１５０℃の範囲の温度で行う。 この反応は、２０〜６０℃の範囲の温度で行うと好ましい。 この方法に用いられる触媒的に活性な酸は、クロロ酢酸、無水トリフルオロ酢
酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびジハロゲン化リン酸、硫酸、スル
ホン酸、例えばアルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）またはアリー
ルスルホン酸、鉄（ＩＩＩ）ハロゲン化物、四塩化スズ、アルミニウムハロゲン
化物、アルキルアルミニウムハロゲン化物、ホウ素三ハロゲン化物、ＢｅＣｌ_２ 、ＣｄＣｌ_２、ＺｎＣｌ_２、ＧａＣｌ_３、ＳｂＣｌ_３、ＢｉＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４ 、ＺｒＣｌ_４、ＶＣｌ_４、ＳｂＣｌ_５、アルキル金属化合物、金属アルコキシド
、錯体化合物（例えば、Ｍｅ_２ＴｉＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）₄、ＲｕＣｌ_２（
ＰＰｈ_３）_２）、およびさらにルイス酸からなる群から選択される酸であること
ができる。

【００１６】 本発明による方法に使用することができるアシル化剤は、脂肪族および芳香族
カルボン酸、ハロカルボン酸およびスルホン酸とのその混成酸無水物、および対
称酸無水物からなる群から選択される酸ハライド、ケテン類、エステル類、ラク
トン類およびアミド類である（Ｖ．Ｉ．Ｍｉｎｋｉｕ，Ｃ．Ｎ．Ｄａｖｏｔｅｅ
ｎｋｏ，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）（１９６
０），２９，５９９）。 しかしながら、本発明による目的はまた、アシル化剤として、混成酸無水物お
よび無水フェニル酪酸からなる群からの酸無水物を用いることによって達成され
る。 この方法は、有機化合物として、オレフィン類、芳香族化合物（例えば、アニ
ソール）、ヘテロ芳香族化合物およびメタロセンからなる群から選択される化合
物を用いて行うことができる。

【００１７】 本発明の方法で用いることができる溶媒は、塩素化炭化水素、パラフィン類、
エーテル類、酸アミド類、ニトリル類、二硫化炭素、ニトロ脂肪族化合物および
ニトロ芳香族化合物からなる群から選択される溶媒である。 この方法を行うためには、強酸を、アシル化剤に基づき、１：１〜１：１．５
、好ましくは１：１〜１：１．２のモル比で添加する。良好な生成物収率は、ア
シル化剤に対する有機化合物のモル比が、１：１〜１：１．５、好ましくは１：
１〜１．１：１．３である場合に得られる。 工業的規模で行う場合、上記フリーデル−クラフツ反応の欠点および固体触媒
の存在下には、このような反応を行うことができないという刊行物の記載に基づ
いて、しかし溶解した形態の触媒を用いることによって、大量の廃水の生成が回
避され、また使用される酸ハライドおよび酸の再循環が可能にされ、均質液体相
で操作することができるという目的をもって実験を行った。

【００１８】 この利点は、少量のみではなく用いなければならない非常に強い酸の存在下に
操作しなければならないという欠点を犠牲にして達成されることから、この目的
は、そこから生じる危険性を可能な限り小さく維持することであった。 最近、種々の刊行物および特許出願が、有機反応用のミニチュア化（小型化）
流動反応器を開示している。これらの反応器の特別の利点は、少量のみの反応混
合物をいずれかの時点で反応器内に存在させることにある。従って、この形式の
反応器は、特に攻撃的な、または環境的に危険な化学物質を用いて行わなければ
ならない反応用に理想的である。

【００１９】 ミニチュア化流動反応器において上記反応を行う多くの実験が試行された。こ
れらの実験は、シリコンチップの製造に用いられる技術の援助のもとに製造する
ことができる相当する反応器を用いて行われた（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ，Ｎ．
，Ｍａｒｕｆｋｅ，Ｏ．，Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ，Ｍ．，Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｍ
．およびＷｕｒｚｉｇｅｒ，Ｈ．；MIＣＲＯ ＳＹＳＴＥＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ９８，ＶＤＥ−Ｖｅｒｌａｇ，ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｏｆ
ｆｅｎｂａｃｈ，１９９８中）。薄いシリコン構造体が相互に結合されている、
この形式の反応器の製造は、好適なものとして挙げられる。しかしながら、反応
媒質に対して不活性である、別種の材料から製造された匹敵する反応器を使用す
ることもできる。これらのミニチュア化された反応器に共通の特徴は、これらが
それ自体反応溶液中に存在するか、または生成される粒子により非常に容易に遮
断される傾向を有する非常に狭いチャンネルを有することにある。

【００２０】 例えば、ＷＯ９６／３０１１３Ａ１に記載されているようなマイクロミキサー
は、上記アシル化の実施に適している。しかしながらまた、編物の形態で相互に
交差している単純なチャンネルにおいて、使用される液体の緊密な混合が充分に
有効であり、また反応器内の反応用反応混合物の適度の滞在時間が確保される、
より単純なデザインのスタティックマイクロミキサー（ｓｔａｔｉｃ ｍｉｃｒ
ｏｍｉｘｅｒｓ）も適当である。 化学反応の実行に常用される工業用プラントにおける状況に反して、先ず、反
応混合物の温度は本発明による方法に従い用いられるマイクロミキサー装置の各
ボリュウムエレメント（ｖｏｌｕｍｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）で一定に保持すること
ができる。第二に、非常に少量のみの出発物質を、いずれの時点でも装置内に存
在させる。このことは、従来では特殊な、また高価な安全管理を用いてのみ可能
であった反応を、現存するマイクロミキサー装置で容易に行うことができること
を意味する。

【００２１】 この形式のミニチュア化流動反応器でアシル化反応を行うための能力の基本的
予備要件の一つは、これらの反応を均質液体相で行うことができ、また反応中の
沈殿または粒子の形成を防止できることからなる。 これを確保するために、保障された均質液体相で行うことができるフリーデル
−クラフツアシル化の条件が、種々の実験で検討された。 タモキシフェン合成の一工程はアニソールのアシル化、この反応およびベンゾ
フランのアシル化からなることから、以下の記載において、多数の医薬活性成分
のための重要な基本的構築ブロックを、モデル形態およびその他の代表的フリー
デル−クラフツアシル化における各種反応条件下に検討する。

【００２２】 出発物質（ラセミ体２−フェニル酪酸は市販されている）の利用可能性の観点
から、また、エナンチオマー的に純粋な１−（４−メトキシフェニル）−２−フ
ェニル−１−ブタノン（ＭｃＣａｇｕｅ，Ｒ．およびＬｅｃｌｅｒｑ，Ｇ．：Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，１７６１（１９８７））の合成にかかわり見出され
る同一の反応条件を、モデル実験の実施に選択する。 均質相で行われるフリーデル−クラフツアシル化の収率を改善するために、ト
リフルオロ酢酸以外の酸をまた、触媒として使用した；分離される基に対するよ
り大きい親和性が刊行物から公知である（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．および
Ｅｐｐｌｅ，Ｇ．：Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．８４，２９４（１９７２）；Ｅｆｆｅｎ
ｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．，Ｋｏｎｉｇ，Ｇ．およびＫｌｅｎｋ，Ｈ．：Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．１１４，９２６（１９８１））、トリフルオロメタンスルホン酸およびジ
ハロゲン化リン酸および８５％リン酸などの酸を試験した。

【００２３】 行われた実験において、混成芳香族酸が不均衡に向かう傾向を有することが重
要であると証明された。混成酸無水物が、或る条件下に対称酸無水物に不均衡化
できることは、以前から長く知られていた（Ｈｕｒｄ，Ｃ．Ｄ．，Ｄｕｌｌ，Ｍ
．Ｆ．：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５４，３４２７（１９３２））。こ
の反応は、多くの実験で見出されている；この点をまた、ここで検討する。フェ
ニル酪酸を無水トリフルオロ酢酸と混合すると、混成酸無水物が生成された。こ
の非対称酸無水物は、対称無水フェニル酪酸およびトリフルオロ酢酸に明らかに
不均衡化された。行われた実験は、種々の酸無水物が反応混合物中で平衡である
こと、およびこれにより得られる収率が格別の程度にまで影響されることを示し
た。従って、無水トリフルオロ酢酸の存在下に行われる反応において、アシル化
剤として用いられる有機酸は、過剰に用いられなければならない。

【００２４】 これらの実験は、アシル化剤に対する強酸のモル比が１：１に設定された場合
にのみ、満足な生成物収率について有意の結果を得ることができることを示した
。強酸を用いる場合、充分な結果は、このモル比率ですでに達成される。一般に
、本発明による方法は、このモル比を１：１〜１：１．５、好ましくは１：１〜
１：１．２に設定した場合、非常に良好な収率にまで充分に行うことができる。
各場合に見出される結果は、設定されるプロセスパラメーター、温度および流動
速度により非常に大きい程度にまで決定される。当該ブロセスの実施におけるア
シル化剤に対する有機化合物のモル比は、１：１〜１：１．５、好ましくは１：
１〜１．１：１．３であると好ましいことが証明された。

【００２５】 これらの実験は、本発明によるアシル化が刊行物に記載の下記試薬を使用し（
Ｕｎｇｅｒ，Ｆ．：Ａｎｎ．５０４，２６７（１９３３）；Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．
：Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６４）： ● 酸ハライド、 ● 酸無水物、 ● 無水トリフルオロ酢酸と混合されたカルボン酸、および ● 無水トリフルオロメタンスルホン酸と混合されたカルボン酸、 下記予備条件をもって行うことができることを示した： ａ）微小装置を通過する間中、全部の物質を溶解した液体相に保持し、沈殿さ
せない、 ｂ）スタティックミキサー内の反応は良好ないし非常に良好な収率で進行する
、および ｃ）選択性は、例えば濃度、温度または滞在時間などの種々のパラメーターを
変えることによって左右することができる。

【００２６】 本発明による方法で用いることができるアシル化剤は、すでに上記したように
、酸クロライドおよび酸無水物および無水フェニル酪酸またはカルボン酸である
。室温で液体である化合物をアシル化剤として使用すると好ましい。しかしなが
ら、混合前に、アシル化剤を加熱されたマイクロリアクター内で加熱することも
できる。しかしながら、このような場合、アシル化剤を不活性溶媒中に溶解する
とさらに有利である。本発明による方法において、すでに上記したように、有機
化合物、好ましくは芳香族化合物、例えばアニソール、またはヘテロ芳香族化合
物をアシル化することができる。アシル化剤についてすでに上記したように、室
温で液体形態である有機化合物の使用は、好ましいものとして挙げられる。しか
しながら、混合前に、加熱されたマイクロミキサー内で加温することによって液
体化しなければならない化合物を用いることもできる。しかしながら、前もって
、これらの化合物を不活性溶媒中に溶解することもできる。

【００２７】 スタティックマイクロミキサーにおけるフリーデル−クラフツアシル化が、良
好ないし非常に良好な収率で進行すること、および反応の選択性が、種々のパラ
メーター、例えば濃度、温度、触媒または滞在時間を変えることによって影響を
受けることができることが見出された。 微小流体系による本発明によるアシル化の利点は、反応混合物全体の改良され
た混合、改良された物質および熱の輸送、反応時間の一層良好な制御および特に
増大された安全性にある。反応系に存在する非常に少量の試薬が、これを引き起
こす。この反応をミニチュア化流動反応器で連続的に行うことができることは、
特別の利点である。

【００２８】 これらの実験に用いられたマイクロミキサーにおいて、流動速度は初期に、５
μｌ／分に設定した。これは滞在部品として適する毛細管またはその他の類似し
た装置における１．５時間の滞在時間に相当する。これらの詳細な条件を、相違
する温度で行われた追加の実験の場合も維持した。反応速度は、温度の上昇に従
い増加することから、一定の条件下における生成物の収率の増加が反応温度より
高温ではもはや可能ではないことが、得られた収率から見出された。 流動速度を３．７５μｌ／分に減少させることによって、すなわち滞在時間を
２．５時間に増加することによって、４０℃のみの反応温度で生成物収率を最高
にすることができることが見出された。この温度において、未反応無水フェニル
酪酸はもはや検出されなかった。しかしながら、同時に、より高い温度では見出
されない新規な副生成物が選択された流動速度で検出できた。

【００２９】 流動速度および温度の両方を変えることによって、フリーデル−クラフツアシ
ル化の生成物収率および副生成物の生成の両方が強力な影響を受ける。しかしな
がら、当業者は、これらのパラメーターを最適に設定することができ、各反応に
適合させることができる。 最初に選択された流動速度よりも早い流動速度で、この反応を特定の流動反応
器で行う実験の全部が、減少された生成物収率を付随した。このことは、この反
応が反応器内の減少された滞在時間によって、明らかに完了しなかったという事
実に帰因する。

【００３０】 しかしながら、時間単位あたりで得られる生成物の量を増加させるために、当
業者は使用するミニチュア化流動反応器を変えることによって、同時に反応条件
は変えないで、より長い反応時間を得ることもできる。すなわち、彼等は流動速
度を増加し、同時に得ることができる生成物の量を増加させることができる。し
かしながら、反応混合物を一列に連結した２個または３個以上のミニチュア化流
動反応器に通して、反応を完了させることもでき、これにより増加した流動速度
における生成物の量の増加を得ることもできる。

【００３１】 「使用するミニチュア化流動反応器を変える」の用語は、一方で、流動反応器
を構成する増加した数の各構造体を相互に連結し、これにより当該流動反応器内
に位置する狭いチャンネルの長さを長くすることを意味するものと理解されるべ
きである。しかしながら、当業者は相互に連結した構造体のチャンネルの位置を
変えることによって、チャンネルの延長を達成することもできる。この問題に対
する広く種々の解決法は、特許刊行物から知られている。 本発明による方法の実施に特に適するミニチュア化流動反応器は、そのチャン
ネルが少なくとも２５μｍの径を有するものである。上記の利点はまた、本明細
書で証明されているために、そのチャンネルが１ｍｍの径を有するマイクロリア
クターを用いても得ることができる。

【００３２】 フリーデル−クラフツ反応を、そこを通して流動が生じるチャンネルがより大
きい径を有する流動反応器で行う場合、すでに上記したように、反応器内におけ
る反応混合物の滞在時間が所望の反応を完了させることができ、また最適の生成
物収率を得ることができるのに充分の長さであるように、その流動速度を適合さ
せなければならない。しかしながら、反応を完了させるために、そこを通して流
動が生じるスタティックマイクロミキサーの出口チャンネルを適当な径および適
当な長さの加熱可能な毛細管に連結することもできる。この毛細管を流通させた
後、生成された生成物は、仕上げ処理することができる。

【００３３】 使用されるミニチュア化流動反応器を選択するための臨界因子は、 −反応混合物が各ボリュウムエレメントで均質に緊密に混合されること； −チャンネルは、望ましくない圧力を伴うことなく無干渉流を生成することがで
きるか、またはチャンネルが不均質化によってブロックされないように充分に広
いこと； −そこを通して流動が生じるチャンネルの長さおよび径が、反応完了に適する滞
在時間を確実にすること； −均一な温度が反応器の各ボリュウムエレメントで確保されること； −漏れ防止および信頼できる連結手段が液体の供給および排出ライン用に備えら
れており、また適当な場合、反応監視用または分析目的用の追加の装置を備えて
いること； −マイクロリアクターを構成する各部分または構造体の漏れ防止性連結手段が、
外部および内部の両方に、液体輸送チャンネルが相互に分離しており、また液体
が外部に逃げることができないようにされていること； −失敗の場合の操作容易性が確保されていること； にある。

【００３４】 本発明をさらに良好に理解するため、また本発明を説明するために、模範的例
を下記に示す。これらの例は本発明の保護範囲内にあるが、これらの例は本発明
を制限するのに適するものではない。「本発明の範囲内」の用語は、すでに上記
したように、当業者にとって同様に公知であるミニチュア化スタティック流動反
応器を用いて行われる有機化合物のアシル化であるが、使用される流動反応器が
同一時間単位内により多くの量の生成物の製造についてのより大きい流動速度を
可能にし、さらに均一温度および均質混合が反応器の各ボリュウムエレメントで
確保される場合を意味するものと理解されるべきである。

【００３５】 例 Ａ ２−フェニル酪酸（２．９７ｇ）を、無水トリフルオロ酢酸（４．３ｇ）と混
合した。この混合物を、２ｍｌ使い捨て型注射器に充填した。もう一つの２ｍｌ
使い捨て型注射器に、純粋アニソールを充填した。これら２本の使い捨て型注射
器を、ハーバード アペレータス ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕ
ｓ ｐｕｍｐ）２２に連結し、次いでミニチュア化スタティックシリコン流動ミ
キサーに連結し、次いで１０ｍの長さを有するステンレス鋼製毛細管の出口チャ
ンネルに連結した（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ，Ｎ．，Ｍａｒｕｆｋｅ，Ｏ．，Ｓ
ｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ，Ｍ．，Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｍ．，Ｗｕｒｚｉｎｇｅｒ，Ｈ
．；ＭＩＣＲＯ ＳＹＳＴＥＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ９８，ＶＤＥ−Ｖｅ
ｒｌａｇ GmbH，Ｂｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｏｆｆｅｎｂａｃｈ，１９９８中）。
実験の開始時点で、この設定を流動速度の関数としての滞在時間について校正し
た（図１）。

【００３６】 反応の進行は、メルク ヒタチ（Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ）ＨＰＬＣクロ
マトグラフイ装置（Ｌ６２００ポンプ、可変性波長ＵＶ検出器およびＤ２５００
クロマトインテギュレーター）を用いて監視した。使用カラムは、メルク リク
ロカート ＲＰ セレクト Ｂ２５０／４（Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｃａｒｔ
ＲＰ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ２５０／４）であった。使用溶媒は、アセトニトリル
７０％とトリフルオロ酢酸１％含有水３０％との混合物であり、流動速度は０．
６ｍｌ／分であった。この検出器は２１５ｎｍの波長に設定した（図１参照）。 図２に示されている実験結果は、５μｌ／分の流動速度で測定した。この流動
速度は、１．５時間の滞在時間に相当する。反応温度は、１０°づつ２０℃から
９０℃まで段階的に高めた。

【００３７】 この実験は、生成物収率は反応温度の上昇に応じて増加するが、約１０％の未
反応無水フェニル酪酸を常時、検出できることを示した（図２参照）。 もう一つの一連の実験において、流動速度を３．７５μｌ／分に設定した。こ
れは、２．５時間の滞在時間に相当する。反応温度は、２０°づつ２０℃から６
０℃まで段階的に高めた（図３参照）。 ２０℃の反応温度で６．３％のみの所望の生成物が、別の生成物とともに生成
されたことが、ＨＰＬＣ分析から測定された。反応温度を４０℃に高めることに
よって最高生成物収率が得られた。この収率は、別段では一定の反応条件下でさ
らに増加させることはできなかった。同時に、ＨＰＬＣ分析は、いずれの無水２
−フェニル酪酸ももはや検出しなかった。

【００３８】 比較実験において、市販の無水フェニル酪酸（０．９３ｇ）を、アセトニトリ
ル（３ｍｌ）に溶解し、次いでアセトニトリル（３．７ｍｌ）中のアニソール（
０．３３ｇ）と７０℃および５μｌ／分の流動速度で反応させた。 一定の実験条件下にトリフルオロ酢酸が添加されない場合、ケトン化合物は生
成されないことが見出された。痕跡量のトリフルオロ酢酸を存在させると、極め
て少量のみのケトン化合物が生成された。 無水フェニル酪酸およびアニソール対トリフルオロ酢酸比を、１：１のモル比
率に設定した場合にのみ、２１％のケトン化合物および４．７％の無水フェニル
酪酸の収率が得られる。

【００３９】 Ｂ 酪酸（１．５９ｇ）を、無水トリフルオロ酢酸と混合した。この混合物を、２
ｍｌ使い捨て型注射器に充填した。もう一つの２ｍｌ使い捨て型注射器に、純粋
ベンゾ［ｂ］フラノンを充填した。これら２本の使い捨て型注射器を、ハーバー
ド アペレータス ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｐｕｍｐ）
２２に連結し、ミニチュア化スタティックシリコン流動ミキサーに連結し、次い
で２．７ｍの長さを有するステンレス鋼製毛細管の出口チャンネルに連結した（
Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ，Ｎ．，Ｍａｒｕｆｋｅ，Ｏ．，Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃ
ｈ，Ｍ．，Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｍ．，Ｗｕｒｚｉｎｇｅｒ，Ｈ．；ＭＩＣＲＯ Ｓ
ＹＳＴＥＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ９８，ＶＤＥ−Ｖｅｒｌａｇ GmbH，Ｂ
ｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｏｆｆｅｎｂａｃｈ，１９９８中）。反応温度は５０℃に
設定し、また流動速度は１０μｌ／分に設定した。反応の進行は、上記Ａに記載
したとおりに監視し、また評価した。２−ブチリルベンゾフラノンが、＞６０％
の収率で得られた。

【００４０】 Ｃ Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルイミダゾリウムテトラクロロアルミネート（イオン性
液体）中におけるアニソールと２−フェニル酪酸クロライドとの反応を、同一の
方法で下記一般反応式に従い行った：

【化４】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、例Ａに記載の実験の開始時点に校正された流動速度の関数としての滞
在時間を示すグラフである。

【図２】 図２は、例Ａにおいて、５μｌ／分の流動速度で得られた反応温度と生成物収
率との関係を示すグラフである。

【図３】 図３は、例Ａにおいて、３．７５μｌ／分の流動速度で得られた反応温度と生
成物収率との関係を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヴィルツィガー， ハンス ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、グラインシュトラーセ ７ベ ー (72)発明者 ファビアン， カイ ドイツ連邦共和国 デー−69259 ウィル ヘルムスフェルト、オベレー ランゲライ ン 13 (72)発明者 シュヴェジンガー， ノルベルト ドイツ連邦共和国 デー−98693 イルム ナウ、シュトゥルムハイド 10 Ｆターム(参考） 4C037 PA08 4H006 AA02 AC24 BA35 BA36 BA37 BC10 BC18 BC19 BC31 BC34 BD81 4H039 CA41 CA62 CD10 CD20

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】有機化合物のフリーデル−クラフツアシル化方法であって、 ａ）アシル化剤および強酸を含有する溶液を調製し、これを ｂ）液体形態または溶液中の有機化合物、好ましくは芳香族またはヘテロ芳香
   族化合物と、 ｃ）その出口チャンネルが任意に、数メーターの長さを有する加熱可能な毛細
   管と連結している加熱可能なマイクロリアクター内で、適当な滞在期間にわたり
   緊密に混合し、次いで反応中に生成された生成物を、採取した反応混合物から単
   離する、 ことを特徴とする、前記方法。
2. 【請求項２】使用するマイクロリアクターが、加熱可能なミニチュア化流動反
   応器であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】方法が連続的であることを特徴とする、請求項１または２に記載
   の方法。
4. 【請求項４】反応の進行を、ガスクロマトグラフイによって監視することを特
   徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】そのチャンネルが、２５μｍ〜１ｍｍの径を有する流動反応器を
   使用することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】マイクロリアクター内の流動速度を、少なくとも最大反応期間に
   相当する滞在時間が確立されるように設定することを特徴とする、請求項１〜５
   のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】マイクロリアクター内の流動速度を、１．５時間の滞在時間が達
   成されるように設定することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】３μｌ／分〜１０ｍｌ／分の流動速度に設定することを特徴とす
   る、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】反応を、１０〜９０℃の範囲の温度で行うことを特徴とする、請
   求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】反応を、２０〜６０℃の範囲の温度で行うことを特徴とする、
    請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項1１】使用する強酸が、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメ
    タンスルホン酸およびジハロゲン化リン酸からなる群から選択される酸であるこ
    とを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】使用するアシル化剤が、酸ハロゲン化物であることを特徴とす
    る、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 【請求項１３】使用するアシル化剤が、酸無水物であることを特徴とする、請
    求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
14. 【請求項１４】使用するアシル化剤が、無水フェニル酪酸であることを特徴と
    する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
15. 【請求項１５】使用する有機化合物が、アニソールであることを特徴とする、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
16. 【請求項１６】有機化合物を先ず、溶媒中、適当にはイオン性溶媒中に溶解す
    ることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
17. 【請求項１７】触媒的に活性な酸を、アシル化剤に基づき、１：１〜１：１．
    ５、好ましくは１：１〜１：１．２のモル比で添加することを特徴とする、請求
    項１〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 【請求項１８】アシル化剤に対する有機化合物のモル比が、１：１〜１：１．
    ５、好ましくは１：１〜１．１：１．３であることを特徴とする、請求項１〜１
    ６のいずれかに記載の方法。