JP2003529578A - 有機オキシムのベックマン転位のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有機オキシムのベックマン転位のための方法に関する。前記方法において、液体形態または溶解した形態の有機オキシムを、液体形態または溶解した形態の少なくとも１種の転位試薬と、少なくとも１つの微小反応器中で混合し、滞留時間にわたり反応させる。次に、転位した有機化合物を、随意に、反応混合物から単離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、有機オキシムのベックマン転位のための方法に関する。 好適な有機オキシムのベックマン転位は、化学工業において極めて頻繁に実施
されており、この大きい重要性が、また、この主題についての多くの刊行物に反
映されている方法である。

【０００２】 しかし、工業規模でのベックマン転位の実行は、安全性の問題および危険を伴
う。先ず、しばしば、比較的大量の高度に毒性の化学物質が用いられ、これは、
単独でさえも、人および環境に顕著な危険を示し、第２に、ベックマン転位は、
しばしば、極めて高度に発熱的に進行し、これは、これらの反応を工業的規模で
実施する際に、爆発の増大した危険があることを意味する。従って、工業的規模
におけるベックマン転位のためのプラントの作動についてのドイツ国連邦放出保
護法令（ＢｉｍｓｃｈＧ）に従う公式の承認の達成は、顕著な努力を伴う。

【０００３】 従って、本発明の目的は、前述の欠点を回避する、有機オキシムのベックマン
転位のための方法を提供することにある。この目的は、特に、この方法を、人お
よび環境に対して安全性が増大し、良好な収量で、簡単であり、再現可能な方式
で実施し、反応条件を容易に制御可能にすることを可能にすることにある。

【０００４】 この目的は、驚異的なことに、有機オキシムのベックマン転位のための本発明
の方法であって、液体形態または溶解した形態の有機オキシムを、液体形態また
は溶解した形態の少なくとも１種の転位試薬と、少なくとも１つの微小反応器(m
icroreactor)中で混合し、滞留時間にわたり反応させ、生成した転位した有機化
合物を、所望により、反応混合物から単離する、前記方法により、達成される。

【０００５】 本発明の方法の有利な態様は、従属請求項に記載されている。 本発明において、個別の有機オキシムまたはこれらの化合物の少なくとも２種
の混合物を、クレームされた方法により反応させることができる。好ましくは、
１種のみのオキシムを、本発明の方法において用いる。

【０００６】 本発明の目的のために、微小反応器は、液体および／または溶液を、少なくと
も１回よく混合する、≦１０００μｌの容積を有する反応器である。微小反応器
の容積は、好ましくは≦１００μｌ、特に好ましくは≦５０μｌである。 微小反応器は、好ましくは、互いに連結された薄いシリコン構造から製造され
ている。

【０００７】 微小反応器は、好ましくは、小型流動反応器、特に好ましくは静的マイクロミ
キサーである。微小反応器は、極めて特に好ましくは、公開番号WO 96/30113を
有する国際特許出願に記載されている静的マイクロミキサーであり、これを、本
明細書中に、参照により組み込み、開示の一部と見なす。このタイプの微小反応
器は、液体および／または溶液の形態の化学化合物が、互いに、流動する液体お
よび／または溶液の運動エネルギーにより混合される、小さいチャネルを有する
。

【０００８】 微小反応器のチャネルは、好ましくは、１０〜１０００μｍ、特に好ましくは
２０〜８００μｍおよび極めて特に好ましくは３０〜４００μｍの直径を有する
。 液体および／または溶液は、好ましくは、これらが、微小反応器を、０．０１
μｌ／分〜１００ｍｌ／分、特に好ましくは１μｌ／分〜１ｍｌ／分の流量で流
れるように、微小反応器中に圧送する。

【０００９】 本発明において、微小反応器は、好ましくは、加熱可能である。 本発明において、微小反応器は、好ましくは、出口を介して、少なくとも１つ
の滞留帯域、好ましくは毛細管、特に好ましくは加熱可能な毛細管に連結されて
いる。微小反応器中で混合された後、液体および／または溶液は、この滞留帯域
または毛細管中に供給されて、これらの滞留時間を延長する。

【００１０】 本発明の目的のために、滞留時間は、出発物質の混合と、得られた反応溶液の
、１種または２種以上の所望の生成物の分析または単離のための作業(work-up)
との間の時間である。 本発明の方法において必要な滞留時間は、種々のパラメーター、例えば出発物
質の温度または反応性に依存する。当業者は、滞留時間を、これらのパラメータ
ーに適合させ、従って反応の最適な進行を達成することができる。

【００１１】 少なくとも１つの微小反応器および所望により、滞留帯域を含む、用いられる
システム中の反応溶液の滞留時間を、用いられる液体および／または溶液の流量
の選択により設定することができる。 反応混合物は、同様に、好ましくは、直列に連結された２つまたは３つ以上の
微小反応器を通過する。これにより、増大した流量においても滞留時間の延長が
達成され、用いられる転位反応成分は、１種または２種以上の所望の転位した有
機化合物の最適な生成物収量が達成される程度に反応する。

【００１２】 他の好ましい態様において、反応混合物は、並列に配置された２つまたは３つ
以上の微小反応器を通過して、処理量を増大する。 本発明の方法の他の好ましい態様において、１つまたは２つ以上の微小反応器
中のチャネルの数および配置は、滞留時間が延長され、同様に、増大した流量に
おいて１種または２種以上の所望の転位した有機化合物の最適な収量がもたらさ
れるように、変化させる。

【００１３】 微小反応器、適切な場合には微小反応器および滞留帯域における、反応溶液の
滞留時間は、好ましくは≦１５時間、好ましくは≦３時間、特に好ましくは≦１
時間である。 本発明の方法を、極めて広い温度範囲において実施することができ、これは、
本質的に、微小反応器、すべての滞留帯域および他の構成部材、例えば連結およ
び密封の構造に用いられる材料の耐熱性並びに用いられる溶液および／または液
体の物理的特性により制限される。本発明の方法は、好ましくは、−１００〜＋
２５０℃、好ましくは−７８〜＋１５０℃、特に好ましくは０〜＋４０℃の温度
で実施する。

【００１４】 本発明の方法を、連続的にまたはバッチ式のいずれかで実施することができる
。好ましくは、連続的に実施する。 オキシムのベックマン転位のための本発明の方法を実施するために、転位反応
を、固体粒子を含まないかまたは極めて小さい固体粒子のみを含む均質な液体相
において、可能な限り実施することが必要であり、さもなければ微小反応器中に
存在するチャネルが遮断される。

【００１５】 本発明の方法におけるベックマン転位反応の経過は、当業者に知られている、
種々の分析方法を用いて進行させることができ、所要に応じて調節される。反応
の経過は、好ましくは、クロマトグラフィー、特に好ましくは高圧液体クロマト
グラフィーを伴い、所要に応じて調節される。反応の制御は、既知の方法と比較
して、ここで顕著に改善されている。 反応後、転位した生成物を、所望により単離する。１種または２種以上の転位
した生成物を、好ましくは、反応混合物から、抽出により単離する。

【００１６】 本発明の方法において用いることができる有機オキシムは、ベックマン転位の
基質として当業者に知られている、すべての有機オキシムである。有機オキシム
は、好ましくは、脂肪族、芳香族または複素環式芳香族ケトキシムから選択され
る。 用いることができる脂肪族ケトキシムは、当業者に知られており、ベックマン
転位のための基質として適する、すべての脂肪族ケトキシムである。また、直鎖
状、分枝状、環式、飽和および不飽和化合物が、ここに包含される。

【００１７】 用いることができる芳香族ケトキシムは、当業者に知られており、ベックマン
転位のための基質として適する、すべての芳香族ケトキシムである。従って、本
発明の目的のために、これは、単環式および／または多環式ホモ芳香族基本構造
または対応する部分を、例えば置換基の形態で含む化合物および／または誘導体
を含む。

【００１８】 用いることができるヘテロ芳香族ケトキシムは、当業者に知られており、ベッ
クマン転位のための基質として適し、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、すべ
てのヘテロ芳香族ケトキシムである。本発明の目的のために、ヘテロ芳香族ケト
キシムは、少なくとも１つの単環式および／または多環式ヘテロ芳香族基本構造
または対応する部分を、例えば置換基の形態で含むヘテロ芳香族化合物および／
またはこれらの誘導体を含む。ヘテロ芳香族基本構造または部分は、特に好まし
くは、少なくとも１つの酸素、窒素および／または硫黄原子を含む。

【００１９】 本発明の方法において用いることができるベックマン転位試薬は、当業者に知
られており、ベックマン転位に適するすべての転位試薬またはこれらの成分の少
なくとも２種の混合物である。好ましくは、各々の場合において、１種のみの転
位試薬を用いる。 本発明の他の好ましい態様において、転位試薬は、酸、酸無水物、酸ハロゲン
化物、カルボジイミド、シアンギ酸エステル、ルイス酸またはこれらの転位試薬
の混合物から選択された少なくとも１種の化合物である。

【００２０】 用いられる酸は、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸またはこれらの酸の２種または３種以
上の混合物である。好ましい酸無水物は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無
水トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。クロロスルホン
酸、イソシアン酸クロロスルホニル、塩化アセチル、塩化トリクロロアセチル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ホスゲン、ジホスゲン、
トリホスゲン、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、ヘキサクロロシクロ
ホスファトリアジン、塩化チオニルまたはこれらの混合物が、好ましい酸ハロゲ
ン化物である。

【００２１】 さらに、シアンギ酸エチルが、好ましいシアンギ酸エステルであり、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよび／またはカルボニルジイミダゾールが、好ましい
カルボジイミドである。好ましいルイス酸はまた、アルミニウム化合物、好まし
くは三塩化アルミニウム、二塩化メチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、チタン化合物、好ましくはＴｉＣｌ_４、
スズ化合物、好ましくはＳｎＣｌ_４、亜鉛化合物、好ましくはＺｎＣｌ_２、ホウ
素化合物、好ましくはＢＣｌ_３または前述の化合物の少なくとも２種の混合物を
含む。

【００２２】 本発明の方法において用いられる有機オキシムと転位試薬とのモル比は、用い
られる有機オキシムおよび転位試薬の反応性に依存する。転位試薬および有機オ
キシムは、好ましくは、等モル量の比率で用いる。他の好ましい態様において、
転位試薬を、有機オキシムを基準として、１．３倍〜２倍モル過剰で、特に好ま
しくは１．４倍〜１．９倍過剰で、極めて特に好ましくは、１．５倍〜１．８倍
過剰で用いる。

【００２３】 反応自体の選択性は、用いられる試薬の濃度に加えて、多数の他のパラメータ
ー、例えば温度、用いられる転位試薬のタイプまたは滞留時間に依存する。当業
者は、種々のパラメーターを、１種または２種以上の所望の転位した生成物が得
られるように、特定のベックマン転位に適合させることができる。

【００２４】 本発明の方法には、用いられる有機オキシムおよび転位試薬が、これら自体液
体であるかまたは溶解した形態であることが必須である。従って、これらが、す
でにこれら自体液体形態ではない場合には、これらを、本発明の方法を実施する
前に好適な溶媒に溶解しなければならない。用いられる溶媒は、好ましくは、ハ
ロゲン化溶媒、特に好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタンまたは１，１，２，２−テトラクロロエタン、直鎖状、分枝状または
環状パラフィン、特に好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
シクロペンタン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン、あるいは直鎖状、分枝
状または環状エーテル、特に好ましくはジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、芳香族溶媒、特に好まし
くは、トルエン、キシレン、リグロインまたはフェニルエーテル、Ｎ含有複素環
式溶媒、特に好ましくは、ピリジンまたはＮ−メチルピロリドン、あるいはこれ
らの溶媒の混合物である。

【００２５】 本発明の方法において、逃散する化学物質により生じる人および環境への危険
は、顕著に低減し、従って、危険物質の取り扱いに際しての安全性が増大する。
有機オキシムの、本発明の方法によるベックマン転位により、さらに、従来の方
法において可能であるよりも、反応条件、例えば反応継続時間および反応温度の
良好な制御が可能になる。さらに、極めて高度に発熱的なベックマン転位におけ
る爆発の危険は、本発明の方法において、顕著に低減する。温度を、システムの
各々の容積単位において個別に、選択し、一定に保持することができる。ベック
マン転位反応の経過を、本発明の方法において、極めて迅速かつ精密に調節する
ことができる。従って、転位した有機生成物を、極めて良好かつ再現可能な収量
で得ることができる。

【００２６】 また、本発明の方法を、連続的に実施することができることは、特に有利であ
る。従って、これは、従来の方法と比較して、迅速かつ安価であり、任意の所望
の量の転位された有機化合物を、主要な測定および調節の複雑さを伴わずに製造
することが可能である。 本発明を、以下に、例を参照して説明する。この例は、単に、本発明を説明す
る役割を有し、一般的な本発明の構想を限定しない。

【００２７】 例アセトフェノンオキシムのアセトアニリドへのベックマン転位 アセトフェノンオキシムの塩化メタンスルホニルを用いたベックマン転位を、
４０ｍｍ×２５ｍｍ×１ｍｍの物理的大きさを有し、各々が０．１２５μｌの容
積を有する合計で１１の混合段階を有する静的マイクロミキサー(Technical Uni
versity of Ilmenau, Faculty of Machine Construction, Dr. Norbert Schwesi
nger, Postfach 100565, D-98684 Ilmenau)中で実施した。合計の圧力損失は、
約１０００Ｐａであった。

【００２８】 静的マイクロミキサーを、出口およびオムニフィット(Omnifit)中圧ＨＰＬＣ
コネクター(Omnifit, 英国)を介して、０．４９ｍｍの内径および１．０ｍの長
さを有するテフロン（登録商標）毛細管に連結した。反応を、４０℃、５０℃、
６０℃および７０℃において実施した。このために、静的マイクロミキサーおよ
びテフロン（登録商標）毛細管の温度を、恒温にした二重壁容器において、それ
ぞれの温度に維持した。

【００２９】 ２ｍｌの使い捨てシリンジを、５４０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のアセトフェノンオ
キシムおよび４０ｍｌのピリジンの溶液の一部で充填し、他の２ｍｌシリンジを
、６８０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを４０ｍｌのピリジンに溶
解した溶液の一部で充填した。その後、２つのシリンジの内容物を、静的マイク
ロミキサー中に、計測ポンプ(Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick
, Massachusetts, USA)を用いて移送した。反応を実施する前に、実験的配置を
、滞留時間のポンプ流量への依存性に関して校正した。滞留時間を、１６、８、
４および２分に設定した。反応を、Merck Hitachi LaChrom HPLC機器の補助によ
り監視した。また、それぞれの反応条件および滞留時間に対応する、出発物質の
生成物に対する比率を、前述の機器上のＨＰＬＣにより決定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヴュルツィガー， ハンス ドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタ ット、グラインシュトラーセ ７ベー (72)発明者 ピーパー， グイド ドイツ連邦共和国 68199 マンハイム、 アドラーシュトラーセ 57 (72)発明者 シュヴェジンガー， ノルベルト ドイツ連邦共和国 98693 イルムナウ、 シュトゥルムハイデ 10 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC53 BA07 BA09 BA10 BA11 BA27 BA32 BA35 BA36 BA37 BA44 BA50 BA51 BA52 BA67 BC10 BC18 BC19 BC34 BJ50 BV25 4H039 CA71 CJ90

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有機オキシムのベックマン転位のための方法であって、液体
   形態または溶解した形態の少なくとも１種の有機オキシムを、液体形態または溶
   解した形態の少なくとも１種の転位試薬と、少なくとも１つの微小反応器中で混
   合し、滞留時間にわたり反応させ、転位した有機化合物を、所望により、反応混
   合物から単離することを特徴とする、前記方法。
2. 【請求項２】 微小反応器が、小型流動反応器であることを特徴とする、請
   求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 微小反応器が、静的マイクロミキサーであることを特徴とす
   る、請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 微小反応器を、出口を介して、毛細管、好ましくは加熱可能
   な毛細管に連結することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 微小反応器の容積が、≦１００μｌ、好ましくは≦５０μｌ
   であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 微小反応器が、加熱可能であることを特徴とする、請求項１
   〜５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 微小反応器が、１０〜１０００μｍ、好ましくは２０〜８０
   ０μｍ、特に好ましくは３０〜４００μｍの直径を有するチャネルを有すること
   を特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】 反応混合物が、微小反応器を通って、０．０１μｌ／分〜１
   ００ｍｌ／分、好ましくは１μｌ／分〜１ｍｌ／分の流量で流れることを特徴と
   する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 微小反応器、適切な場合には微小反応器および毛細管におい
   て用いられる化合物の滞留時間が、≦１５時間、好ましくは≦３時間、特に好ま
   しくは≦１時間であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法
   。
10. 【請求項１０】 方法を、−１００〜＋２５０℃、好ましくは−７８〜＋１
    ５０℃、特に好ましくは０℃〜＋４０℃の温度で実施することを特徴とする、請
    求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 反応の経過が、クロマトグラフィー、好ましくは高圧液体
    クロマトグラフィーを伴い、所要に応じて調節されることを特徴とする、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】 有機オキシムが、脂肪族、芳香族または複素環式芳香族ケ
    トキシムであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 【請求項１３】 用いられる転位試薬が、酸、酸無水物、酸ハロゲン化物、
    カルボジイミド、シアンギ酸エステル、ルイス酸またはこれらの転位試薬の混合
    物から選択された少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、請求項１〜
    １２のいずれかに記載の方法。
14. 【請求項１４】 用いられる酸が、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
    ン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸またはこれらの混合物であるこ
    とを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 用いられる酸無水物が、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸
    、無水トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である、請求項１３
    に記載の方法。
16. 【請求項１６】 用いられる酸ハロゲン化物が、クロロスルホン酸、イソシ
    アン酸クロロスルホニル、塩化アセチル、塩化トリクロロアセチル、塩化ｐ−ト
    ルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
    ン、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、ヘキサクロロシクロホスファト
    リアジン、塩化チオニルまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項
    １３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 用いられるシアンギ酸エステルが、シアンギ酸エチルであ
    ることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】 用いられるカルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジ
    イミド、カルボニルジイミダゾールまたはこれらの混合物であることを特徴とす
    る、請求項１３に記載の方法。
19. 【請求項１９】 用いられるルイス酸が、アルミニウム化合物、好ましくは
    三塩化アルミニウム、二塩化メチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム、
    水素化ジイソブチルアルミニウム、チタン化合物、好ましくはＴｉＣｌ_４、スズ
    化合物、好ましくはＳｎＣｌ_４、亜鉛化合物、好ましくはＺｎＣｌ_２、ホウ素化
    合物、好ましくはＢＣｌ_３または前記化合物の少なくとも２種の混合物であるこ
    とを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
20. 【請求項２０】 転位試薬を、有機オキシムを基準として、等モル比、また
    は１．３倍〜２倍モル過剰で、特に好ましくは１．４倍〜１．９倍過剰で、極め
    て特に好ましくは、１．５倍〜１．８倍過剰で用いることを特徴とする、請求項
    １〜１９のいずれかに記載の方法。