WO2001074758A1 - Verfahren zur beckmann-umlagerung organischer oxime - Google Patents

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WO2001074758A1
WO2001074758A1 PCT/EP2001/002514 EP0102514W WO0174758A1 WO 2001074758 A1 WO2001074758 A1 WO 2001074758A1 EP 0102514 W EP0102514 W EP 0102514W WO 0174758 A1 WO0174758 A1 WO 0174758A1
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WO
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microreactor
acid
rearrangement
mixture
organic
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PCT/EP2001/002514
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Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a process for the Beckma ⁇ n rearrangement of organic oximes
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for the Beckmann rearrangement of organic oximes which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control
  • the solution to this problem is surprisingly achieved by the inventive method for Beckman rearrangement of organic oximes in which the organic oxime in liquid or dissolved form is mixed with at least one rearrangement reagent in liquid or dissolved form in at least one microreactor during a residence time and the rearranged organic compound optionally isolated from the reaction mixture
  • individual organic oximes or mixtures of at least two of these compounds can be reacted by the claimed process.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ i in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
  • the volume of the microreactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l
  • the microreactor is preferably made from thin interconnected silicon structures
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is particularly preferably a static micromixer as described in the patent application with the international publication number WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is part of the disclosure
  • Microreactor has small channels in which fluids and / or chemical solutions are present Compounds are mixed together by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through it at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / mm, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one reference section, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after their mixing in the microreactor to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the residence time to these parameters and thus to achieve an optimal reaction course
  • the residence time of the reaction solution in the system used comprising at least one microreactor and possibly a residence section, can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. The result of this is that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the rearrangement reaction are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired rearranged organic compound (s) is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is lengthened, so that here, too, with an increased flow rate an optimal yield of the desired rearranged one or more organic association (s) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor, if appropriate in the microreactor, and the reference distance are preferably ⁇ 15 hours, preferably ⁇ 3 hours, particularly preferably ⁇ 1 hour
  • the method according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the reference section, if necessary, for building the microreactor. and other components such as connections and - 0 -
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., preferably from -78 to + 150 ° C., particularly preferably from 0 to +40 ° C.
  • the method according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the reaction of the Beckmann rearrangement in the method according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably chromatographic, particularly preferably by
  • the rearranged products are isolated, if appropriate.
  • the rearranged product (s) is (are) isolated from the reaction mixture by extraction.
  • organic oximes known to those skilled in the art as substrates of Beckmann rearrangements can be used as organic oximes in the process according to the invention.
  • the organic oximes are preferred Oximes selected from aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketoximes.
  • aliphatic ketoximes known to the person skilled in the art which are suitable as a substrate for Beckmann rearrangements can be used as the aliphatic ketoxime.
  • Straight-chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated compounds are also included.
  • Aromatic ketoxime used can be any aromatic ketoxime known to those skilled in the art, which can be used as a substrate for
  • Beckmann rearrangements are suitable.
  • this encompasses compounds and / or derivatives which comprise a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic basic structure or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • heteroaromatic ketoximes known to the person skilled in the art which are suitable as a substrate for Beckmann rearrangements and which contain at least one heteroatom can be used as the heteroaromatic ketoxime.
  • Heteroaromatic ketoximes for the purposes of the invention include heteroaromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents, have heteroaromatic basic skeletons or partial structures particularly preferably comprise at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
  • Beckmann rearrangement reagents used in the process according to the invention are all rearrangement reagents known to the person skilled in the art that are suitable for Beckmann rearrangements, or a mixture of at least two / -
  • the rearrangement reagent is at least one compound selected from acids, acid anhydrides, acid halides, carbodiimides, cyanoformates, Lewis acids or a mixture of these rearrangement reagents.
  • the preferred acid used is p-totuoisulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid or a mixture of two or more of these acids.
  • Preferred acid anhydrides are acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic acid hydride or a mixture thereof.
  • ethyl cyanoformate is a preferred cyanoformate
  • dicyciohexyicarbodiimide and / or carbonyldiimidazole are preferred carbodimides.
  • Preferred Lewis acids also include aluminum compounds, preferably aluminum chloride, methyl aluminum dichloride, dimethyl aluminum chloride, diisobutyl aluminum hydride. Titanium compounds, preferably TiCl 4 , tin compounds, preferably SnCl 4 , zinc compounds, preferably ZnCl 2 , boron compounds, preferably BCI 3, or a mixture of at least two of the aforementioned compounds
  • the molar ratio of organic oxime to the rearrangement reagent used in the process according to the invention depends on the reactivity of the organic oximes used and the
  • Rearrangement reagents a Preferably, the rearrangement reagent u ⁇ d the organic oxime used in an aquimolar ratio.
  • the rearrangement reagent is used in a 1.3-fold to 2-fold molar excess, particularly preferably in a 1.4-fold to 1.9-fold, very particularly preferably in a 1.5-fold to 1. ⁇ -fold excess, based on the organic oxime.
  • the selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, e.g. the concentration of the reagents used, e.g. the temperature, the type of rearrangement reagent used or the residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective Beckmann rearrangement in such a way that the desired ( ⁇ ) rearranged product (s) is (are) obtained.
  • organic oximes and rearrangement reagents used are either themselves liquid or are present in dissolved form. If these are not themselves already in liquid form, they must therefore be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out.
  • Preferred solvents are hatogenated solvents, particularly preferably dichloromethane.
  • paraffins particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohepta ⁇ or
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to a increased safety when handling hazardous substances.
  • the Beckmann rearrangement of organic oximes by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, such as reaction time and reaction temperature, than is possible in the conventional processes.
  • the risk of explosions in the case of very strongly exothermic Beckmann rearrangements is significantly reduced in the method according to the invention.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the reaction of the Beckmann rearrangement can be regulated very quickly and precisely in the method according to the invention.
  • the rearranged organic products can be obtained in very good and reproducible yields.
  • the Beckmann rearrangement of acetophenone oxime with methanesulfonylchloride was carried out in a static micromixer (Ilmenau University of Technology, Faculty of Mechanical Engineering, Dr -Ing. Norbert Schwesinger, PO Box 100565, D-98684 Ilmenau) with a size of 40 mm x 25 mm x 1 mm In total there were 11 mixing stages with a volume of 0, 125 ⁇ l each. The total pressure loss was approximately 1000 Pa
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 1.0 m.
  • the reaction was carried out at 40 ° C, 50 ° C, 60 ° C and 70 ° C.
  • the static micromixer and the Teflon capillary were tempered to the respective temperature in a thermostatted double-jacket vessel.
  • a 2 ml disposable injection syringe was filled with part of a solution of 540 mg (4 mmol) of acetophenone oxime and 40 ml of Py ⁇ din and a further 2 ml syringe with part of a solution of 680 mg (6 mmol) of methanesulfonyl chloride in 40 ml of Py ⁇ din.
  • the contents of both syringes were then transferred to the static micromixer using a metering pump (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA).
  • the experimental set-up was calibrated before the reaction was carried out with regard to the dependence of the residence time on the pump flow rate.
  • the residence time was set at 16 8, 4 and 2 minutes.
  • the reactions were monitored using a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument. The ratio of starting material to product corresponding to the respective reaction conditions and residence time was also determined by means of HPLC on the above-mentioned instrument

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beckmann-Umlagerung organischer Oxime bei denen das organische oxim in flüssiger oder gelöster form mit wenigstens einem umlagerunsreagenz in flüssiger oder gelöster form in wenigstens einem mikroreaktor vermischt wird, während einer verweilzeit reagiert und die umgelagerte organische vergindung gegebenenfalls aus dem reaktionsgemisch isoliert wird.

Description

Verfahren zur Beckmann-Umlaqerunq organischer Oxime
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beckmaπn-Umlagerung organischer Oxime
Die Beckmann-Umlagerung geeigneter organischer Oxime ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Beckmann-Umlagerungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobieme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Beckmann-Umlagerungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Beckmann-Umlagerung im technischen Maßstab ist daher mit einem Detrachtlichen Aufwand verbunden
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Beckmann- Umlagerung organischer Oxime zur Verfugung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchfuhrbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein Die Losung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfmdungsgemaße Verfahren zur Beckmaπn-Umlagerung organischer Oxime bei denen das organische Oxim in flussiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Umlagerungsreagenz in flussiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird wahrend einer Verweilzeit reagiert und die umgelagerte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird
Vorteilhafte Ausfuhrungsformen des erfindungsgemaßen Verfahrens sind in den Unteraπspruchen beschrieben
Erfindungsgemaß können einzelne organische Oxime oder Gemische aus mindestens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden Vorzugsweise wird nur ein Oxim bei dem erfindungsgemaßen Verfahren eingesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μi in dem die Flüssigkeiten und/oder Losungen wenigstens einmal innig vermischt werden Vorzugsweise betragt das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl besonders bevorzugt < 50 μl
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veroffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der OffenDarung gilt Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf in denen Flussiαkeiten und/oder in Losungen vorliegende chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der stromenden Flüssigkeiten und/oder Losungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Losungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/mm, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemaß vorzugsweise tempeπerbar.
Erfindungsgemaß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweiistrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Losungen nach ihrer Durchmischuπg im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslosung zur Analyse bzw Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s)
Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemaßen Verfahren hangt von verschiedenen Parametern ab, wie z B der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen Die Verweilzeit der Reaktionslosung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Umlagerungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute der gewünschten umgelagerten organischen Verbιndung(en) erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an der (den) gewünschten umgelagerten organischen Verbιndung(en) erreicht wird.
Vorzugsweise betragt die Verweilzeit der Reaktionslosung im Mikroreaktor gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweiistrecke < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden besonders bevorzugt < 1 Stunde
Das erfmdungsgemaße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors gegebenenfalls der Verweiistrecke. sowie weiterer Bestandteile wie z.B Anschlüsse und - 0 -
Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Losungen und/oder Flüssigkeiten beschrankt ist. Vorzugsweise wird das erfmdungsgemaße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.
Das erfmdungsgemaße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens zur Beckmann- Umlagerung von Oximen ist es erforderlich, daß die Umlagerungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthalt, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden
Der Reaktionsverlauf der Beckmann-Umlagerung bei dem erfindungsgemaßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch
Hochdruckflussigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion werden die umgelagerten Produkte gegebenenfalls isoliert Vorzugsweise wird (werden) das (die) umgelagerte(n) Produkte durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Oxime können bei dem erfindungsgemaßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Beckmann-Umlagerungen bekannten organischen Oxime eingesetzt werden Vorzugsweise werden die organiscnen Oxime aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketoximen ausgewählt.
Als aliphatisches Ketoxim können alle dem Fachmann bekannten aliphatischen Ketoxime eingesetzt werden, die sich als Substrat für Beckmann- Umlagerungen eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte, cyclische, gesättigte und ungesättigte Verbindungen umfaßt.
Als aromatisches Ketoxim können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Ketoxime eingesetzt werden, die sich als Substrat für
Beckmann-Umlagerungen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerύst oder eine entsprechende Teiistruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.
Als heteroaromatisches Ketoxim können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischeπ Ketoxime eingesetzt werden, die sich als Substrat für Beckmann-Umlagerungen eignen und die wenigstens ein Heteroatom enthalten. Heteroaromatische Ketoxime im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen Heteroaromatische Grundgeruste oαer Teilstrukturen umfassen besonders bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff- Stickstoff- und/oder Schwefelatom.
Als Beckmann-Umlagerungsreagenzien können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren samtliche, dem Fachmann bekannten für Beckmann-Umlagerungen geeigneten Umlagerungsreagenzien oder eine Miscnung aus mindestens zwei / -
dieser Komponenten eingesetzt werden Vorzugsweise wird jeweils nur ein Umlagerungsreagenz verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Umlagerungsreagenz wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Säuren, Säureanhydriden, Säurehalogeniden, Carbodiimiden, Cyaπoformiaten, Lewis- Säuren oder ein Gemisch aus diesen Umlagerungsreagenzien.
Als Säure wird bevorzugt p-Totuoisulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsaure, Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Säuren eingesetzt. Bevorzugte Säureanhydride sind Essigsaureanhydπd, Trifluoressigsaureanhydπd, Trifluormethansulfonsaureaπhydrid oder ein Gemisch daraus. Chlorsulfonsäure, Chlorsulfonylisocyanat, Acetylchloπd, Trichloracetyichioπd, p-Toluoisulfonyichloπd, Methansulfoπylchloπd, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortπchlorid, Phosphortribromid, Hexachlorcyclophosphatriaz , Thionylchloπd oder ein Gemisch daraus sind bevorzugte Säurehalogenide. Ferner ist Ethyl-cyanoformiat ein bevorzugtes Cyanoformiat, Dicyciohexyicarbodiimid und/oder Carbonyldiimidazol sind bevorzugte Carbodnmide. Bevorzugte Lewis-Säuren umfassen auch Aluminiumverbindungen, vorzugsweise Aluminiumtπchloπd Methylaluminiumdichloπd, Dimethylaluminiumchloπd, Diisobutylaluminiumhydπd. Titanverbindungen, vorzugsweise TiCI4, Zinnverbindungen vorzugsweise SnCI4, Zinkverbinduπgen, bevorzugt ZnCI2, Borverbindungen, vorzugsweise BCI3 oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen
Das molare Verhältnis von organischem Oxim zu eingesetztem Umlagerungsreagenz hangt bei dem erfindungsgemaßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Oxime und der
Umlagerungsreagenzien ao Vorzugsweise werden das Umlagerungsreagenz uπd das organische Oxim in einem aquimolaren Verhältnis verwendet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Umlagerungsreagenz in einem 1 ,3fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,4fachen bis 1 ,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1 ,5fachen bis 1.δfachen Überschuß bezogen auf das organische Oxim verwendet.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. der Temperatur, der Art des verwendeten Umiagerungsreagenzes oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Beckmann-Umlagerung so abzustimmen, daß das (die) gewύnschte(π) umgelagerte(n) Produkt(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Oxime und Umlagerungsreagenzien entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt hatogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethaπ. Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cycloheptaπ oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligrom oder Phenylether, N-haltige heterocyclische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrroiidon, oder Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Beckmann- Umlagerung organischer Oxime nach dem erfindungsgemaßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktioπsbedingungen, wie z.B. Reaktioπsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Beckmann-Umlagerungen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumeπelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Beckmann-Umlagerung ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die umgelagerten organischen Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der umgelagerten organischen Verbindungen herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schrankt den allgemeinen Erfindungsgedaπken nicht ein.
Beispiel
Beckmann-Umlaqeruno von Acetophenonoxim zu Acetaniiid
Die Beckmann-Umlagerung von Acetophenonoxim mit Methansulfoπylchloπd erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr -Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D- 98684 Ilmenau) mit einer Baugroße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der iπsgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0, 125 μl aufwies Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbmdungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Lange von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 40 °C, 50 °C, 60°C und 70 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf die jeweilige Temperatur temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Losung aus 540 mg (4 mmol) Acetophenonoxim und 40 ml Pyπdin und eine weitere 2 ml Spritze mit einem Teil einer Lösung aus 680 mg (6 mmol) Methansulfonylchloπd in 40 ml Pyπdin befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpeπflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 16 8, 4, und 2 Minuten eingestellt. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt Auch das den jeweiligen Reaktionsbedmguπgen und Verweilzeiteπ entsprechende Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten Instrument bestimmt

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Beckmann-Umlagerung organischer Oxime, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein organisches Oxim in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Umlagerungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die umgelagerte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet. daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
6 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt von 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm aufweist
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/mιn bis 100 ml/mm, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/mm durchströmt
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde betragt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflussigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Oxime aliphatische aromatische oder heteroaromatische Ketoxime sind
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Umlagerungsreagenz wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Säuren, Säureanhydriden, Säurehalogeniden, Carbodiimiden, Cyanoformiaten, Lewis-Säuren oder ein Gemisch dieser Umlagerungsreagenzien verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsaure, Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder ein Gemisch daraus verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13. dadurch gekennzeichnet, daß als Säureanhydrid Essigsaureanhydnd, Trifluoressigsäureanhydπd, Trifluormethansulfonsäureanhydπd oder ein Gemisch daraus verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als
Säurehalogenid Chlorsuifonsäure, Chlorsulfonylisocyanat, Acetylchiorid, Trichloracetylchlorid, p-Toluolsulfonyichlorid, Methansulfonylchloπd, Phosgen, Diphosgen. Triphosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid. Phosphortπbromid, Hexachlorcyclophosphatπazm, Thioπylchloπd oder ein
Gemisch daraus verwendet wird.
17 Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyanoformiat Ethyl-cyanoformiat verwendet wird.
18 Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid. Carboπyldiimidazol oder ein Gemisch daraus verwendet wird. 9 Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis- Säure eine Aluminiumverbindung, vorzugsweise Aluminiumtπchloπd, Methyialuminiumdichloπd, Dimethylalummiumchloπd, Diisobutylaluminiumhydπd, eine Titanverbindung, vorzugweise TiCI , eine
Zinnverbmdung, vorzugsweise SnCI4, eine Zinkverbindung, vorzugsweise ZnCl2, eine Borverbindung, vorzugsweise BCI3 oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehenden Verbindungen verwendet wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Umlagerungsreagenz in einem aquimolaren Verhältnis, oder in einem 1 ,3fachen bis zu einem 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,4fachen bis 1 ,9fachen Überschuß, ganz besonders bevorzugt in einem 1 ,5fachen bis 1 ,8fachen Überschuß bezogen auf das organische Oxim eingesetzt wird.
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