DE10303581A1

DE10303581A1 - Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen im Mikroreaktor

Info

Publication number: DE10303581A1
Application number: DE10303581A
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr. Nickel; Detlef Dr. Wehle; Leonhard Dr. Unverdorben; Klaus Dr. Forstinger; Hieng Dr. Kim
Original assignee: Clariant GmbH
Current assignee: Clariant Produkte Deutschland GmbH
Priority date: 2003-01-30
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-08-12
Also published as: EP1590315A1; CN1745056A; US20060142588A1; WO2004067492A1; KR20050095908A; JP2006514079A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von beta-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon, DOLLAR F1 wobei DOLLAR A X gleich NR', O oder S ist; DOLLAR A R, R', R·1·-R·4· unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl sind, durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II) DOLLAR F2 mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR' oder RSH, DOLLAR A dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchführt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein umweltfreundliches, wirtschaftliches und hinsichtlich des Gefahrenpotentials sehr sicheres Verfahren zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen mit Diketen und derivatisierten Diketenen.
Die Produkte der Acetoacetylierung von Alkoholen, Aminen und Thiolen sind wichtige Zwischenprodukte in zahlreichen chemischen Umsetzungen. Beispielsweise führt die Acetoacetylierung von Alkoholen zu der Produktgruppe der Acetoacetylester, die bedeutende Rohstoffe für die Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, Farben und Agrochemikalien darstellen. Die Acetoacetylierung von Aminen ergibt die Produktgruppe der Acetoacetylamide, welche vielseitig einsetzbare Zwischenprodukte sind, beispielsweise zur Herstellung von Pigmenten und von Reaktivfarbstoffen. Technisch werden die Produkte konventionell im Batch-Verfahren hergestellt. Darüber hinaus werden auch kontinuierliche Verfahren im Dünnschichter, Kessel, Mischer und Schlaufenreaktor beschrieben.
Für die Reinheit, Qualität und Qualitätskonstanz der Produkte ist in allen Verfahren die Kontrolle der Verfahrensparameter, wie Temperatur, Zeit und Durchmischung essentiell. In der Übertragung von neuen Produkten aus dem Labormaßstab in den großtechnischen Produktionsmaßstab, besonders bei Batch-Verfahren, liegt eine weitere, sehr wesentliche Schwierigkeit. Insbesondere führen die Verfahren nach dem Stand der Technik selbst bei sorgfältiger Überwachung der Verfahrensbedingungen und streng kontrollierter Reaktionsführung zu Verunreinigungen.
DE-A-26 12 391 betrifft ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoacetylaminobenzimidazolon aus 5-Aminobenzimidazolon-2 und Diketen in Wasser.
EP-A-0 648 748 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoacetylaminobenzimidazolon-2 aus 5-Aminobenzimidazolon-2 und Diketen in Gegenwart eines wasserlöslichen (C₁-C₄)-Alkohols oder eines Gemisches dieses Alkohols in Wasser. Gemäß Beispiel 1 wird eine 10,6 Gewichtsprozent enthaltende und bei 82°C in einem Lösemittelgemisch aus je 50 Gewichtsprozent Wasser und Ethanol bereitete Lösung von 5-Aminobenzimidazol-2-on mit Diketen kontinuierlich in einem Reaktor mit Rührer, Thermometer und Bodenablauf bei 85°C umgesetzt. Die Aminlösung und überschüssiges Diketen werden gleichzeitig zudosiert. Der Einsatz eines Lösemittelgemisches und die hohe Temperaturführung sind nachteilig, da Diketen unter diesen Reaktionsbedingungen sowohl mit Wasser als auch mit den Alkoholen unerwünschte Nebenprodukte bildet, die vom gewünschten Reaktionsprodukt, dem 5-Acetoacetylaminobenzimidazol-2-on, abgetrennt werden müssen und zu einem höheren Verbrauch an Diketen führen. Besonders nachteilig wirkt sich das hohe Lösungsvermögen der Lösemittelgemische aus Wasser und eines (C₁-C₄)-Alkohols auf die Produkte aus, so dass zur Kristallisation der Produkte viel Energie zur Kühlung auf 15°C aufgebracht werden muss. Zur Steigerung der Ausbeuten muss zusätzlich die Mutterlauge in den Produktionsprozess rückgeführt werden.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen zu finden, bei dem sich die Verfahrensparameter optimal beherrschen lassen, reine Reaktionsprodukte mit möglichst wenig schwer abtrennbaren Nebenprodukten und/oder nicht umgesetzten Ausgangsprodukten gebildet werden und das eine einfache Übertragung vom Labormaßstab in den technischen Maßstab ermöglicht.
Es ist bekannt, bestimmte chemische Umsetzungen in Mikroreaktoren durchzuführen. Mikroreaktoren sind aus Stapeln von strukturierten Platten aufgebaut und z.B. in der DE-A-39 26 466 beschrieben. Weiterhin ist bekannt, dass Mikroreaktoren für Reaktionen benutzt werden, die keine Materialien oder Feststoffe benötigen oder produzieren, die die Mikrokanäle verstopfen können.
Es wurde nun gefunden, dass sich Mikroreaktoren in überraschend guter Weise zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen eignen. Die Produkte fallen unter den gewählten Reaktionsbedingungen als flüssige Produkte, Schmelze, gelöst oder kristallisiert an. Mit dem Einsatz von Mikroreaktoren kann nicht nur das Verhältnis von Diketen zu Amin, Alkohol bzw. Thiol gegenüber dem Stand der Technik deutlich verringert werden, es treten überraschenderweise auch deutlich verringerte Konzentrationen von Nebenprodukten auf. Weiterhin ist eine Reaktionsführung in Wasser ohne den Einsatz von Lösungsmittelgemischen möglich, wodurch die Entfernung von ggf. brennbaren Lösungsmitteln zur Isolierung des Endprodukts entfällt. Die Reaktionsprodukte können ohne weitere Reinigungs- und Isolierungsschritte eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon,
wobei
X gleich NR', O oder S ist;
R, R' unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können,
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, oder R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ miteinander verbunden sind und
Methyleneinheiten eines Cycloalkanrings -CH₂-(CH₂)_k-CH₂- bilden, wobei k = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II)
mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR' oder RSH, worin R und R' wie zuvor definiert sind,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchführt.
Unter einem Alkenyl wird in der vorliegenden Erfindung ein aliphatischer Kohlenstoffrest verstanden, der mindestens eine C=C-Doppelbindung aufweist. Gegebenenfalls können mehrere Doppelbindungen vorhanden sein, die konjugiert sein können.
Unter einem inerten Substituenten wird in der vorliegenden Erfindung ein Substituent verstanden, der unter den verwendeten Reaktionsbedingungen zur Umsetzung von Diketen und der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung im wesentlichen nicht reaktiv ist. Typische Beispiele für inerte Substituenten sind Alkyle, Aralkyle, Alkoxy, Halogene, insbesondere F, Cl und Br, -CN, -NO₂, wobei Alkyl und Alkoxyreste bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und Aralkyl bevorzugt C₆-C₁₀-Aryl-C₁-C₆-alkyl ist, z.B. auch Benzyl. Weiterhin kann der inerte Substituent eine Gruppe sein, die per se reaktiv wäre, wie etwa -OH oder -NH, aber durch eine Schutzgruppe geschützt wurde.
Unter einem Aryl wird in der vorliegenden Erfindung eine Gruppe verstanden, welche mindestens einen aromatischen Ring umfasst. Beispiele für derartige Aryle sind Phenyl, Sulfophenyl, Naphthyl, und weitere mehrkernige Aromaten, wie etwa Pyren, die inert substituiert sein können. Heteroaryle umfassend mindestens ein und gegebenenfalls mehrere Heteroatome, wie etwa N, O, S oder/und P in der aromatischen Ringstruktur. Beispiele für Heteroaryle sind Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Chinolinoyl, Indolyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, typischerweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Derartige Alkyle sind gegebenenfalls inert substituiert.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R Aryl oder Heteroaryl, und R' ist H, Aryl oder Heteroaryl. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird R aus einem Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ausgewählt, und R' aus H oder einem Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ausgewählt
worin
M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, insbesondere Na oder K,
Y ein Halogen ist, insbesondere Cl,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder/und Ethyl sind,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, sind,
l, m und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 sind, und l + m + n ≤ 5.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die entsprechenden Amine eingesetzt, d.h. Verbindungen der Formel HNRR', wobei R eine Verbindung nach Formel (III), (IV) und (V) ist und R' gleich H oder eine Verbindung nach Formel (III), (IV) und (V) ist. Besonders bevorzugt ist R' gleich H.
In einer besonderen Ausführungsform ist R eine Verbindung nach Formel (IV), sind R⁵ und R⁶ gleich H und ist R' gleich H, d.h. die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ist 5-Aminobenzimidazolon-2.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein aliphatischer Alkohol, d.h. X ist gleich O, und R ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, welches gegebenenfalls inert substituiert ist. Im allgemeinen werden aliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Insbesondere kann die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung Methanol, Ethanol, (Iso)Propanol oder tert-Butanol sein.
Besonders bevorzugte Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind 3-Oxobutansäuremethylester, 3-Oxobutansäureethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 3-Oxobutansäureisobutylester, 3-Oxobutansäure-tert.-butylester, 4-Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure, 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, Acetoacetylaminobenzol, 4-Acetoacetamino-1,3-dimethylbenzol, 2-Acetoacetylmethoxybenzol, 2-Chloraceto-acetaminobenzol, 3-Acetoacetamino-4-methoxytoluol-6-sulfonsäure oder ein Salz davon.
Besonders bevorzugte Beispiele von β-Ketocarbonsäurederivaten sind 3-Oxobutansäuremethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, 4-Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure oder ein Salz davon.
Unter kontinuierlich wird hierin verstanden, dass die Reaktanten dem Mikroreaktor kontinuierlich zugeführt werden, im Gegensatz zu einem sogenannten Batch- oder Chargenverfahren.
Es wurde gefunden, dass durch die erfindungsgemäße Umsetzung im Mikroreaktor, im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren, eine bessere Ausbeute des gewünschten Reaktionsprodukts erhalten wird, in Kombination mit höherer Reinheit, welche auf einen geringeren Gehalt von nicht-abreagierten Ausgangsverbindungen sowie einen geringeren Gehalt von unerwünschten Nebenprodukten zurückzuführen ist. Der höhere Umsatz an Ausgangsverbindungen, insbesondere des Diketens, trägt weiterhin dazu bei, hohe Gehalte bzw. eine Anreicherung von Diketen im Reaktionsgemisch zu vermeiden, was in der Praxis vorteilhafterweise einen erheblichen Sicherheitsaspekt darstellt.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass bei Durchführung der Reaktion im Mikroreaktor bei vergleichbaren Reaktionsbedingungen andere Lösungsmittelsysteme verwendet werden können als bei Reaktion in einem herkömmlichen Reaktor, beispielsweise einem Röhrenreaktor. So hat es sich z.B.
bei der Reaktion von 5-Aminobenzimidazolon-2 mit Diketen zur Herstellung von 5-Acetoacetylaminobenzimidazolon-2 gezeigt, dass das Amin in wässriger Lösung eingesetzt werden kann, in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln (siehe Beispiel 2). Demgegenüber lehrt der bekannte Stand der Technik, diese Reaktion in Gegenwart eines wasserlöslichen (C₁-C₄)-Alkohols oder eines Gemisches dieses Alkohols in Wasser durchzuführen (siehe EP-A-0 648 748 ). Die Gegenwart von organischen Lösungsmitteln ist bekanntermaßen nachteilig, insbesondere unter dem Gesichtspunkt von potentiellen Problemen bei der Produktisolierung, Umweltaspekten und Kosten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sogar dann angewandt werden, wenn eine der Ausgangsverbindungen eine relativ schlechte Löslichkeit in wässrigen Lösungen hat.
Die Reaktion wird gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines basischen Katalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt und werden daher hierin nicht ausführlich erläutert. Beispielsweise kann der Katalysator ein Amin sein, insbesondere ein tertiäres Amin, oder Ammoniumsalze davon. Beispielsweise sind sterisch gehinderte tertiäre Amine als Katalysatoren geeignet. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Dimethylstearylamin, Tributylmethylammoniumchlorid, NH₄-acetat und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (= DABCO).
Derartige Katalysatoren sind üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 3 mMol, bevorzugt von 0,10 bis 1,5 mMol, und insbesondere von 0,25 bis 1,0 mMol pro Mol der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung vorhanden.
Sofern die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein Amin ist, ist die Gegenwart eines Katalysators üblicherweise nicht erforderlich, und somit nicht bevorzugt. Katalysatoren werden jedoch vorteilhaft verwendet, wenn die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein Alkohol oder Thiol ist.
Es wurde gefunden, dass bei der erfindungsgemäßen Durchführung der Reaktion im Mikroreaktor kein hoher Diketenüberschuß erforderlich ist, und dennoch gute Ausbeuten bei gleichzeitiger Verfahrensführung in einem gemäßigten Temperaturbereich erhalten werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das molare Verhältnis von Diketen (II) zu der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung somit 1:1 bis 1,25:1. Es hat sich herausgestellt, dass in vielen Fällen eine weitere Verringerung der verwendeten Menge an Diketen möglich ist, beispielsweise auf ein Verhältnis von 1:1 bis 1,1:1 oder darunter, insbesondere auf 1:1 bis 1,05:1.
Die Temperatur der Reaktion ist zweckmäßig diejenige Temperatur, bei der die Reaktion mit einer gewünschten Reaktionsrate und/oder Selektivität abläuft, und bei der bevorzugt keine thermische Zersetzung des Reaktionsprodukts oder/und der Ausgangsmaterialien auftritt, oder/und Nebenreaktionen auf einem vertretbaren Ausmaß gehalten werden. Bei zu hoher Temperatur kann thermische Zersetzung der Reaktanten oder des gewünschten Produkts auftreten, und unerwünschte Nebenreaktionen können begünstigt werden. Bei zu niedriger Temperatur kann die Umsetzung gegebenenfalls unzureichend verlaufen, und das erhaltene Reaktionsgemisch mit hohen Gehalten an nicht-abreagierten Ausgangsmaterialien verunreinigt sein, die schwer abzutrennen sein können.
Es hat sich herausgestellt, dass bei der erfindungsgemäßen Umsetzung im Mikroreaktor bei vergleichbarem Lösungsmittelsystem und vergleichbaren oder besseren Ausbeuten eine niedrigere Temperatur verwendet werden kann als bei den Verfahren nach dem bekannten Stand der Technik, was im allgemeinen einen geringeren Gehalt an Nebenprodukten zur Folge hat.
Üblicherweise wird erfindungsgemäß die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, insbesondere bei einer Temperatur von 60 bis 80°C durchgeführt.
Der Druck, bei dem die erfindungsgemäße Umsetzung durchgeführt wird, ist nicht besonders kritisch, und wird vom Fachmann in Abhängigkeit der oben in Zusammenhang mit der Temperatur genannten Parametern ausgewählt. Aus Kostengründen ist es bevorzugt, die Umsetzung bei Atmosphärendruck, bezogen auf den Reaktorauslass, durchzuführen.
Die Verweilzeit der Komponenten im Mikroreaktor beträgt im allgemeinen 1 Sekunde bis 30 Minuten, wobei jedoch auch längere oder kürzere Verweilzeiten möglich sind. Typischerweise betragen die Verweilzeiten 0,5 bis 10 Minuten, beispielsweise 0,75 bis 5 Minuten, insbesondere 1 bis 3 Minuten.
Die Flussraten im erfindungsgemäßen Verfahren betragen im allgemeinen zwischen 0,05 ml/min und 5,0 l/min, besonders bevorzugt zwischen 0,05 ml/min und 250 ml/min, insbesondere zwischen 0,1 ml/min und 100 ml/min.
Wenn das Diketen oder/und die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung bei Reaktionstemperatur flüssig oder gasförmig vorliegen, können sie dem Mikroreaktor in Substanz oder in Form einer Lösung zugeführt werden. Wenn sie bei Reaktionstemperatur fest sind, werden sie dem Mikroreaktor zweckmäßig in Form einer Suspension oder Lösung zugeführt. Geeignete Verdünnungs- und Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und werden daher nicht näher erläutert. In einer bevorzugten Ausführungsform werden das Diketen oder/und die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung in Form einer wässrigen Lösung oder wässrigen Suspension in den Mikroreaktor eingespeist.
Als Mikroreaktoren können beispielsweise solche wie in WO 01/59013 A1 offenbart, eingesetzt werden.
Beispielsweise können Mikroreaktoren, wie sie aus den dort angeführten Schriften oder aus Veröffentlichungen des Instituts für Mikrotechnik Mainz GmbH, Deutschland, bekannt sind, oder auch kommerziell erhältliche Mikroreaktoren, wie beispielsweise der auf Cytos^TM basierende Selecto^TM der Firma Cellular Process Chemistry GmbH, Frankfurt/Main, eingesetzt werden.
Unter Mikroreaktoren wird auch eine Kombination aus einem statischen Mikromischer, der Kanäle im Mikromaßstab, wie nachstehend beschrieben, enthält und einer daran angeschlossenen, temperierbaren Verweilstrecke, z.B. eine Kapillare von 0,5 bis 5 m Länge und einem Innendurchmesser zwischen 1 und 5 mm, verstanden.
Der Reaktionskanal des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Mikroreaktors ist eine Kapillare mit einem beliebigen, vorzugsweise runden Querschnitt, und im allgemeinen mit einem Durchmesser in der längsten Abmessung von 200 bis 1000 μm, vorzugsweise 400 bis 800 μm, insbesondere zwischen 500 bis 700 μm.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung liegen insbesondere besondere darin, dass ein effizientes Verfahren, welches unter Sicherheitsaspekten und Umweltgründen vorteilhaft ist, bereitgestellt wird, und gleichzeitig die Herstellung von sehr reinen Produkten in guter Ausbeute ermöglicht wird. So beträgt beispielsweise, bezogen auf die Herstellung 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, der Gehalt an Verunreinigungen durch nicht umgesetztes 5-Aminobenzimidazolon-2 im erfindungsgemäßen Verfahren typischerweise weniger als 150 ppm, während dieser Gehalt bei herkömmlichen Verfahren in einer Größenordnung von bis zu 500 ppm beträgt. Der Gehalt an Verunreinigungen durch Nebenprodukte, wie etwa Acetylaceton, beträgt dabei unter Verwendung von Mikroreaktortechnologie typischerweise unter 500 ppm, während nach den herkömmlichen Verfahren bis zu 20.000 ppm vorhanden sind.
Beispiele
Beispiel 1 3-Oxobutansäureisopropylester
Isopropanol wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan als Katalysator (1 mmol/Mol Isopropanol) versetzt. Diese Lösung und Diketen wurden mittels zweier Pumpen bei Raumtemperatur in einen statischen Mikromischer eindosiert. Am Auslass des Mikromischer wurde eine Edelstahlkapillare als Verweilstrecke angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm.
Die exakte Dosierung der Reaktionskomponenten wurde gravimetrisch kontrolliert. Die beiden Reaktanten wurden im Verhältnis 1,0:1,03 (Isopropanol/Diketen) dosiert. Die Durchflussrate lag zwischen 1,0 und 12,5 Mol Produkt/Stunde oder 2,6 bis 31,9 cm³/min, was einer Verweildauer von 16 bis 3,2 Minuten entspricht. Die Verweilstrecke wurde auf 50 bis 70°C temperiert.
Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch verfolgt. Man erhält ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an 95 bis 98 Flächen-% im GC 3-Oxobutansäureisopropylester.
Beispiel 2 3-Oxobutansäuremethylester
Methanol wurde mit 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan als Katalysator (1 mmol/Mol Methanol) versetzt. Diese Lösung und Diketen wurden mittels zweier Mikrozahnringpumpen bei Raumtemperatur in einen statischen Mikromischer eindosiert. Am Auslass des Mikromischer wurde eine Edelstahlkapillare als Verweilstrecke angeschlossen. Die Länge der Kapillare betrug 1,453 m, der Innendurchmesser 0,19 cm.
Die exakte Dosierung der Reaktionskomponenten wurde gravimetrisch kontrolliert. Die beiden Reaktanten wurden im Verhältnis 1,0:1,03 (Methanol/Diketen) dosiert. Die Durchflussrate lag bei 1,0 Mol Produkt/Stunde oder 2,0 cm³/min, entsprechend einer Verweildauer von 20,6 Minuten. Die Verweilstrecke wurde auf 20°C temperiert. Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch verfolgt. Man erhält ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an 95,0 Flächen-% 3-Oxobutansäuremethylester.
Beispiel 3 Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure
Eine Sulfanilsäure-Kalium-Salzlösung wird konventionell batchweise hergestellt und auf eine Konzentration von 1,25 M und pH 7,1 eingestellt. Parallel wird Diketen (13,0 M) bereitgestellt. Nach Erreichung der eingestellten Reaktionsparameter des Mikroreaktors (Typ Cytos^®, Selecto^®, CPC) werden die beiden Eduktlösungen mit Hilfe der vorkalibrierten Pumpen in den Mikroreaktor gefördert. Am Auslass des Mikroreaktors wurde eine Edelstahlkapillare angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm.
Die exotherme Acetoacetylierungsreaktion findet dann unter definierten Reaktionsbedingungen (Reaktionstemperatur zwischen 55 – 75°C, Verweilzeit ca. 1 – 5 Minuten) im Mikroreaktor und Kapillar statt. Die fertige Produktlösung wird dann aus dem Mikroreaktor ausgetragen und in einer Vorlage gesammelt.
Ausbeute pro Ansatz (MRT – Mikroreaktortechnik)
Über MRT kann innerhalb von 100 min bei einem Fluss z.B. 10,0 ml/min einer 1,25 M Sulfanilsäure-Kalium-Salzlösung eine Gesamtausbeute von 350 g Acetessigsulfanilsäure-K-Salz erzielt werden. Dies entspricht einer Ausbeute von 95,0 %.
Beispiel 4 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon (Acetolon)
Eine Lösung von 5-Aminobenzimidazolon (Aminolon-Lösung) wird konventionell batchweise hergestellt. In eine auf 94°C erwärmte Natriumbisulfit-Lösung wird 5-Aminobenzimidazolon (Aminolon) eingetragen. Nach der Zugabe von Aktivkohle und ^®Dicalite (Klärhilfsmittel) wird die Aminolon-Lösung sofort klärfiltriert. Die Aminolon-Lösung wird auf eine Konzentration von 0,5 M eingestellt. Damit Aminolon nicht wieder aus der Lösung kristallisiert, wird die 0.5 M Aminolon-Lösung auf ca. 90°C gehalten. Parallel wird Diketen (13,0 M) bereitgestellt. Nach Erreichung der eingestellten Reaktionsparameter des Mikroreaktors (Typ Cytos/Selecto^®, CPC) werden die beiden Eduktlösungen mit Hilfe vorkalibrierter Pumpen in den Mikroreaktor gefördert. Am Auslass des Mikroreaktors wurde eine Edelstahlkapillare angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm. Die exotherme Acetoacetylierungsreaktion findet dann unter definierten Reaktionsbedingungen (Reaktionstemperatur zwischen 55 – 75°C, Verweilzeit ca. 1 – 5 Minuten) im Mikroreaktor und Kapillar statt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Vorlage gesammelt. Nach Abkühlung auf 20°C fällt das Acetolon aus, so dass es anschließend abfiltriert werden kann. Reihenuntersuchungen der Reaktionstemperatur und der Verweilzeit zeigen, dass erst oberhalb von ca. 50°C und erst bei einer Verweilzeit von ca. 60 Sekunden eine vollständige Reaktion zu erzielen ist
Ausbeute pro Ansatz (MRT)
Über MRT kann innerhalb von 60 min z.B. bei einem Fluss von 10,75 ml/min einer 0,15 M Aminolon-Lösung eine Gesamtausbeute von 68,0 g Acetolon erzielt werden. Dies entspricht einer Ausbeute von 90,0 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung von β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon,
wobei X gleich NR', O oder S ist; R, R' unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, oder R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ miteinander verbunden sind und Methyleneinheiten eines Cycloalkanrings -CH₂-(CH₂)k-CH₂- bilden, wobei k = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II)
mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR' oder RSH, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchführt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R, R', R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Sulfophenyl, Naphthyl, Benzyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Chinolinoyl oder Indolyl sind, die gegebenenfalls mit Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder Halogen substituiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R ein Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ist, und R' Wasserstoff oder ein Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ist
worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist; Y ein Halogen ist, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, sind, l, m und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 sind, und l + m + n ≤ 5.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Verbindungen aus der Gruppe 3-Oxobutansäuremethylester, 3-Oxobutansäureethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 3-Oxobutansäureisobutylester, 3-Oxobutansäure-tert.-butylester, 4-Acetoacetylaminobenzolsulfon-säure, 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, Acetoacetylaminobenzol, 4-Acetoacetamino-1,3-dimethylbenzol, 2-Acetoacetylmethoxybenzol, 2-Chloraceto-acetaminobenzol, 3-Acetoacetamino-4-methoxytoluol-6-sulfonsäure oder ein Salz davon, hergestellt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das molare Verhältnis von Diketen der Formel (II) zu der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung 1:1 bis 1,25:1 ist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 150°C durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Umsetzung mit einer Verweilzeit der Komponenten im Mikroreaktor von 1 Sekunde bis 30 Minuten durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die den aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung als wässrige Suspension oder wässrige Lösung in den Mikroreaktor eingespeist wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroreaktor aus einem statischen Mikromischer und einer temperierbaren Verweilstrecke besteht.