WO2004067492A1 - Acetoacetylierung von alkoholen, thiolen und aminen im mikroreaktor - Google Patents

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WO2004067492A1
WO2004067492A1 PCT/EP2003/014200 EP0314200W WO2004067492A1 WO 2004067492 A1 WO2004067492 A1 WO 2004067492A1 EP 0314200 W EP0314200 W EP 0314200W WO 2004067492 A1 WO2004067492 A1 WO 2004067492A1
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WO
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reaction
microreactor
alkyl
alkenyl
carbon atoms
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PCT/EP2003/014200
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Uwe Nickel
Detlef Wehle
Leonhard Unverdorben
Klaus Forstinger
Hieng Kim
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Clariant Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C67/46—Preparation of carboxylic acid esters from ketenes or polyketenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
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    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids

Definitions

  • the present invention relates to an environmentally friendly, economical and, in terms of hazard potential, very safe process for the acetoacetylation of alcohols, thiols and amines with diketene and derivatized diketenes.
  • the products of the acetoacetylation of alcohols, amines and thiols are important intermediates in numerous chemical reactions.
  • the acetoacetylation of alcohols leads to the product group of acetoacetylesters, which are important raw materials for the production of intermediates for the synthesis of active pharmaceutical ingredients, paints and agrochemicals.
  • the acetoacetylation of amines results in the product group of acetoacetylamides, which are versatile intermediates, for example for the production of pigments and reactive dyes.
  • the products are manufactured conventionally in a batch process.
  • continuous processes in the thin film, boiler, mixer and loop reactor are also described.
  • DE-A-26 12 391 relates to a continuous process for the preparation of 5-acetoacetylaminobenzimidazolone from 5-aminobenzimidazolone-2 and diketene in water.
  • EP-A-0 648 748 relates to a process for the preparation of 5-acetoacetylamino-benzimidazolone-2 from 5-aminobenzimidazolone-2 and diketene in the presence of a water-soluble (-C-C 4 ) alcohol or a mixture of this alcohol in water.
  • Example 1 a solution of 5-aminobenzimidazol-2-one containing dicetene and containing 10.6% by weight and prepared at 82 ° C in a solvent mixture of 50% by weight water and ethanol is continuously in a reactor with stirrer, thermometer and bottom drain at 85 ° C implemented.
  • the amine solution and excess diketene are metered in simultaneously.
  • the use of a solvent mixture and the high temperature control are disadvantageous since under these reaction conditions, diketene forms undesirable by-products with both water and with the alcohols, which have to be separated from the desired reaction product, 5-acetoacetylaminobenzimidazol-2-one, and leads to higher consumption lead on Diketen.
  • the high solvency of the solvent mixtures of water and a (C 1 -C) alcohol has a particularly disadvantageous effect on the products, so that a lot of energy has to be applied for cooling to 15 ° C. in order to crystallize the products.
  • the mother liquor must also be returned to the production process.
  • the present invention was therefore based on the object of finding a process for the acetoacetylation of alcohols, thiols and amines in which the process parameters can be optimally controlled, pure reaction products with by-products which are as difficult to separate as possible and / or unreacted starting products are formed, and the one enables easy transfer from laboratory scale to technical scale.
  • Microreactors are constructed from stacks of structured plates and are described, for example, in DE-A-39 26466. It is also known that microreactors are used for reactions that do not require or produce materials or solids that can clog the microchannels. It has now been found that microreactors are surprisingly suitable for the acetoacetylation of alcohols, thiols and amines. The products are obtained under the chosen reaction conditions as liquid products, melts, dissolved or crystallized. With the use of microreactors, not only can the ratio of diketene to amine, alcohol or thiol be significantly reduced compared to the prior art, surprisingly there are also significantly reduced concentrations of by-products. Furthermore, a reaction in water is possible without the use of solvent mixtures, which eliminates the need to remove any flammable solvents to isolate the end product. The reaction products can be used without further purification and isolation steps.
  • the invention relates to a process for the preparation of ⁇ -ketocarboxylic acid derivatives of the formula (I) or salts thereof,
  • X is NR ', O or S;
  • R, R 'independently of one another are H, straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkenyl having 1 to 18 carbon atoms, aryl or heteroaryl, in which in said alkyl, alkenyl, aryl and heteroalkyl radicals one or more hydrogens through an inert Substituents can be replaced,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently H, straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkenyl having 1 to 18 carbon atoms, aryl or heteroaryl, in which said alkyl, alkenyl, aryl - and heteroalkyl radicals one or more hydrogens can be replaced by an inert substituent, or
  • R 1 and R 2 and / or R 3 and R 4 are connected to one another and methylene units of a cycloalkane ring -CH 2 - (CH 2 ) k
  • an alkenyl becomes an aliphatic
  • Carbon residue understood that has at least one C C double bond. If necessary, there can be several double bonds that can be conjugated.
  • Understood substituent that is essentially non-reactive under the reaction conditions used for the reaction of diketene and the active hydrogen-containing compound.
  • Typical examples of inert substituents are alkyls, aralkyls, alkoxy, halogens, in particular F, Cl and Br, -CN, -NO 2 , alkyl and alkoxy radicals preferably having 1 to 6 C atoms and aralkyl preferably Ge-Cio-Aryl-Ci- C ⁇ - alkyl, for example also benzyl.
  • the inert substituent can be a group that would be reactive per se, such as -OH or -NH, but was protected by a protecting group.
  • an aryl is understood to mean a group which comprises at least one aromatic ring.
  • aryls are phenyl, sulfophenyl, naphthyl, and other polynuclear aromatics, such as pyrene, which can be inertly substituted.
  • Heteroaryls comprise at least one and also ⁇ e ⁇ several heteroatoms. such as NO S or / and P in the aromatic ring structure. Examples of heteroaryls are pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, quinolinoyl, indolyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently H, straight-chain or branched alkyl having 1 to 18 carbon atoms, typically 1 to 12 carbon atoms, for example 1 to 6 carbon atoms. Such alkyls are optionally substituted inert.
  • R is aryl or heteroaryl and R 'is H, aryl or heteroaryl.
  • R is selected from a radical of the formulas (III), (IV) and (V) below, and R 'is selected from H or a radical of the formulas (III), (IV) and (V) below
  • M is hydrogen or an alkali metal, in particular Na or K,
  • Y is a halogen, in particular Cl,
  • R 5 and R 6 are independently H or straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl and / or ethyl,
  • R 7 and R 8 independently of one another are straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkenyl having 1 to 18 carbon atoms, in which one or more hydrogens can be replaced by an inert substituent, I, m and n are an integer between 0 and 5, and l + m + n ⁇ 5.
  • the corresponding amines are used, ie compounds of the formula HNRR ', where R is a compound of the formula (III), (IV) and (V) and R' is H. or is a compound of formula (III), (IV) and (V). R 'is particularly preferably equal to H.
  • R is a compound of the formula (IV)
  • R 5 and R 6 are H and R 'is H, ie the active hydrogen-containing compound is 5-aminobenzimidazolone-2.
  • the active hydrogen-containing compound is an aliphatic alcohol, i.e. X is O and R is a straight-chain or branched alkyl which is optionally inertly substituted.
  • aliphatic alcohols with 1 to 12 carbon atoms, in particular with 1 to 6 carbon atoms, are used.
  • the active hydrogen-containing compound can be methanol, ethanol, (iso) propanol or tert-butanol.
  • Particularly preferred products which are produced by the process according to the invention are methyl 3-oxobutanoate, ethyl 3-oxobutanoate, isopropyl 3-oxobutanoate, isobutyl 3-oxobutanoate, tert-butyl 3-oxobutanoate, 4-acetoacetylaminobenzene sulfonate, 5-acetoaconylamino, 5-acetoacetylamino, 5-acetoacetamylamino, 5-acetoacetyl benzimide Acetoacetylaminobenzene, 4-acetoacetamino-1, 3-dimethylbenzene, 2-acetoacetylmethoxybenzene, 2-chloroaceto-acetaminobenzene, 3-acetoacetamino-4-methoxytoluene-6-sulfonic acid or a salt thereof.
  • ⁇ -kelocarboxylic acid derivatives are methyl 3-oxobutanoate, isopropyl 3-oxobutanoate, 5-acetoacetylamino-2-benzimidazolone, 4-acetoacetylarninobenzenesulfonic acid or a salt thereof.
  • Continuous is understood here to mean that the reactants are fed continuously to the microreactor, in contrast to a so-called batch or batch process. It has been found that the reaction according to the invention in the microreactor, in comparison with the conventional processes, gives a better yield of the desired reaction product, in combination with higher purity, which indicates a lower content of unreacted starting compounds and a lower content of undesired By-products.
  • the higher conversion of starting compounds, in particular of diketene furthermore helps to avoid high contents or an accumulation of diketene in the reaction mixture, which advantageously represents a considerable safety aspect in practice.
  • the process according to the invention can be used even if one of the starting compounds has a relatively poor solubility in aqueous solutions.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of a catalyst, in particular a basic catalyst.
  • a catalyst in particular a basic catalyst.
  • Suitable catalysts are known to the person skilled in the art and are therefore not explained in detail here.
  • the catalyst can be an amine especially a tertiary amine, or ammonium salts thereof.
  • sterically hindered tertiary amines are suitable as catalysts.
  • suitable catalysts are dimethylstearylamine,
  • Tributylmethylammonium chloride, NH-acetate and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane ( DABCO).
  • Such catalysts are usually present in an amount of 0.01 to 3 mmol, preferably from 0.10 to 1.5 mmol, and in particular from 0.25 to 1.0 mmol, per mol of the active hydrogen-containing compound.
  • the active hydrogen-containing compound is an amine
  • the presence of a catalyst is usually not necessary and is therefore not preferred.
  • catalysts are advantageously used when the active hydrogen-containing compound is an alcohol or thiol.
  • the molar ratio of diketene (II) to the active hydrogen-containing compound is thus 1: 1 to 1.25: 1. It has been found that in many cases a further reduction in the amount of diketene used is possible, for example to a ratio of 1: 1 to 1.1: 1 or below, in particular to 1: 1 to 1.05: 1.
  • the temperature of the reaction is expediently the temperature at which the reaction proceeds with a desired reaction rate and / or selectivity, and at which preferably no thermal decomposition of the reaction product and / or the starting materials occurs, and / or side reactions are kept to an acceptable extent. If the temperature is too high, thermal decomposition of the reactants or the desired product can occur and undesirable side reactions can be promoted. If it is too low The reaction temperature may be insufficient, and the reaction mixture obtained may be contaminated with high contents of unreacted starting materials, which can be difficult to separate. It has been found that in the reaction according to the invention in the microreactor with a comparable solvent system and comparable or better yields, a lower temperature can be used than in the processes according to the known prior art, which generally results in a lower content of by-products.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 40 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C., in particular at a temperature of 60 to 80 ° C.
  • the pressure at which the reaction according to the invention is carried out is not particularly critical and is determined by the person skilled in the art depending on the above in
  • the residence time of the components in the microreactor is in general
  • the residence times are typically 0.5 to 10 minutes, for example 0.75 to 5 minutes, in particular 1 to 3 minutes.
  • the flow rates in the process according to the invention are generally between 0.05 ml / min and 5.0 l / min, particularly preferably between 0.05 ml / min and 250 ml / min, in particular between 0.1 ml / min and 100 ml / minute
  • the diketene and / or the active hydrogen-containing compound are in liquid or gaseous form at the reaction temperature, they can do so
  • Microreactor can be supplied in bulk or in the form of a solution. If they are solid at the reaction temperature, they are expediently fed to the microreactor in the form of a suspension or solution. Suitable dilution and Solvents are known to the person skilled in the art and are therefore not explained in more detail.
  • the diketene and / or the active hydrogen-containing compound are fed into the microreactor in the form of an aqueous solution or aqueous suspension.
  • Microreactors such as those disclosed in WO 01/59013 A1 can be used, for example.
  • microreactors such as are known from the documents cited therein or from publications by the Institute for Microtechnik Mainz GmbH, Germany, or else commercially available microreactors, such as, for example, the Cytos TM-based Seiecto TM from Cellular Process
  • a combination of a static one is also used under microreactors
  • Micromixer containing micro-scale channels as described below and a temperature-controlled dwell section connected to it e.g. a capillary of 0.5 to 5 m in length and an inner diameter between 1 and 5 mm, understood.
  • the reaction channel of the microreactor used in the present invention is a capillary with any, preferably round cross-section, and generally with a diameter in the longest dimension of 200 to 1000 ⁇ m, preferably 400 to 800 ⁇ m, in particular between 500 to 700 ⁇ m.
  • the content of impurities from unreacted 5-aminobenzimidazolone-2 in the process according to the invention is typically less than 150 ppm, while this content in the conventional process is of the order of up to 500 ppm is.
  • the content of impurities from by-products such as acetylacetone is using microreactor technology typically below 500 ppm, while up to 20,000 ppm are available by conventional methods.
  • 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane as catalyst (1 mmol / mol isopropanol) was added to isopropanol.
  • This solution and diketene were metered into a static micromixer using two pumps at room temperature.
  • a stainless steel capillary was connected to the outlet of the micromixer as a dwell section.
  • the length of the capillary varied between 1, 453 and 2.0 m, the inner diameter between 0.19 and 0.3 cm.
  • the exact dosage of the reaction components was checked gravimetrically.
  • the two reactants were dosed in a ratio of 1.0: 1.03 (isopropanol / diketene).
  • the flow rate was between 1.0 and 12.5 mol of product / hour or 2.6 to 31.9 cm 3 / min, which corresponds to a residence time of 16 to 3.2 minutes.
  • the residence zone was heated to 50 to 70 ° C.
  • the course of the reaction was followed by gas chromatography. A reaction mixture containing 95 to 98 area% in GC 3-oxobutanoic acid isopropyl ester is obtained.
  • the exact dosage of the reaction components was checked gravimetrically.
  • the two reactants were dosed in a ratio of 1.0: 1.03 (methanol / diketene).
  • the flow rate was 1.0 mol product / hour or 2.0 cm 3 / min, corresponding to a residence time of 20.6 minutes.
  • the residence zone was tempered to 20 ° C.
  • the course of the reaction was followed by gas chromatography. A reaction mixture containing 95.0 area% of 3-oxobutanoic acid methyl ester is obtained.
  • a sulfanilic acid ⁇ -potassium salt solution is conventionally prepared batchwise and adjusted to a concentration of 1.25 M and pH 7.1. Diketen (13.0 M) will be provided in parallel.
  • the two reactant solutions are conveyed into the microreactor using the pre-calibrated pumps.
  • a stainless steel capillary was connected to the outlet of the microreactor. The length of the capillary varied between 1.453 and 2.0 m, the inner diameter between 0.19 and 0.3 cm.
  • the exothermic acetoacetylation reaction then takes place under defined reaction conditions (reaction temperature between 55-75 ° C, residence time approx. 1-5 minutes) in the microreactor and capillary.
  • the finished product solution is then discharged from the microreactor and collected in a template.
  • MRI can be used in a flow within 100 min. 10.0 ml / min of a 1, 25 M sulfanilic acid potassium salt solution, a total yield of 350 g of acetoacetic sulfanilic acid K salt can be achieved. This corresponds to a yield of 95.0%.
  • a solution of 5-aminobenzimidazolone (aminolone solution) is conventionally prepared in batches.
  • 5-Aminobenzimida ⁇ olon (Aminolon) is introduced into a sodium bisulfite solution heated to 94 ° C. After the addition of activated carbon. and ® Dicalite (clarification aid) the Aminolon solution is immediately clarified.
  • the aminolone solution is adjusted to a concentration of 0.5 M.
  • the 0.5 M aminolone solution is kept at about 90 ° C. so that aminolone does not crystallize again from the solution. Diketen (13.0 M) will be provided in parallel.
  • reaction temperature between 55-75 ° C, residence time approx. 1-5 minutes
  • reaction temperature between 55-75 ° C, residence time approx. 1-5 minutes
  • the reaction mixture is collected in a template. After cooling to 20 ° C, the acetolone precipitates, so that it can then be filtered off.
  • Series investigations of the reaction temperature and the residence time show that a complete reaction can only be achieved above approx. 50 ° C and only after a residence time of approx. 60 seconds
  • a total yield of 68.0 g acetolone can be achieved at a flow of 10.75 ml / min of a 0.15 M aminolone solution. This corresponds to a yield of 90.0%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon, wobei X gleich NR‘, O oder S ist; R, R‘, R1-R4 unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl sind, durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II) mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR‘ oder RSH, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor duchführt.

Description

Beschreibung
Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen im Mikroreaktor
Die vorliegende Erfindung betrifft ein umweltfreundliches, wirtschaftliches und hinsichtlich des Gefahrenpotentials sehr sicheres Verfahren zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen mit Diketen und derivatisierten Diketenen.
Die Produkte der Acetoacetylierung von Alkoholen, Aminen und Thiolen sind wichtige Zwischenprodukte in zahlreichen chemischen Umsetzungen. Beispielsweise führt die Acetoacetylierung von Alkoholen zu der Produktgruppe der Acetoacetylester, die bedeutende Rohstoffe für die Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, Farben und Agrochemikalien darstellen. Die Acetoacetylierung von Aminen ergibt die Produktgruppe der Acetoacetylamide, welche vielseitig einsetzbare Zwischenprodukte sind, beispielsweise zur Herstellung von Pigmenten und von Reaktivfarbstoffen. Technisch werden die Produkte konventionell im Batch- Verfahren hergestellt. Darüber hinaus werden auch kontinuierliche Verfahren im Dünnschichter, Kessel, Mischer und Schlaufenreaktor beschrieben. Für die Reinheit, Qualität und Qualitätskonstanz der Produkte ist in allen Verfahren die Kontrolle der Verfahrensparameter, wie Temperatur, Zeit und Durchmischung essentiell. In der Übertragung von neuen Produkten aus dem Labormaßstab in den großtechnischen Produktionsmaßstab, besonders bei Batch- Verfahren, liegt eine weitere, sehr wesentliche Schwierigkeit. Insbesondere führen die Verfahren nach dem Stand der Technik selbst bei sorgfältiger Überwachung der Verfahrensbedingungen und streng kontrollierter Reaktionsführung zu Verunreinigungen.
DE-A-26 12 391 betrifft ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoacetylaminobenzimidazolon aus 5-Aminobenzimidazolon-2 und Diketen in Wasser. EP-A-0 648 748 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoacetylamino- benzimidazolon-2 aus 5-Aminobenzimidazolon-2 und Diketen in Gegenwart eines wasserlöslichen (Cι-C4)-Alkohols oder eines Gemisches dieses Alkohols in Wasser. Gemäß Beispiel 1 wird eine 10,6 Gewichtsprozent enthaltende und bei 82°C in einem Lösemittelgemisch aus je 50 Gewichtsprozent Wasser und Ethanol bereitete Lösung von 5-Aminobenzimidazol-2-on mit Diketen kontinuierlich in einem Reaktor mit Rührer, Thermometer und Bodenabiauf bei 85°C umgesetzt. Die Aminlösung und überschüssiges Diketen werden gleichzeitig zudosiert. Der Einsatz eines Lösemittelgemisches und die hohe Temperaturführung sind nachteilig, da Diketen unter diesen Reaktionsbedingungen sowohl mit Wasser als auch mit den Alkoholen unerwünschte Nebenprodukte bildet, die vom gewünschten Reaktionsprodukt, dem 5-Acetoacetylaminobenzimidazol-2-on, abgetrennt werden müssen und zu einem höheren Verbrauch an Diketen führen. Besonders nachteilig wirkt sich das hohe Lösungsvermögen der Lösemittelgemische aus Wasser und eines (Cι-C )-AlkohoIs auf die Produkte aus, so dass zur Kristallisation der Produkte viel Energie zur Kühlung auf 15°C aufgebracht werden muss. Zur Steigerung der Ausbeuten muss zusätzlich die Mutterlauge in den Produktionsprozess rückgeführt werden.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen zu finden, bei dem sich die Verfahrensparameter optimal beherrschen lassen, reine Reaktionsprodukte mit möglichst wenig schwer abtrennbaren Nebenprodukten und/oder nicht umgesetzten Ausgangsprodukten gebildet werden und das eine einfache Übertragung vom Labormaßstab in den technischen Maßstab ermöglicht.
Es ist bekannt, bestimmte chemische Umsetzungen in Mikroreaktoren durchzuführen. Mikroreaktoren sind aus Stapeln von strukturierten Platten aufgebaut und z.B. in der DE-A-39 26466 beschrieben. Weiterhin ist bekannt, dass Mikroreaktoren für Reaktionen benutzt werden, die keine Materialien oder Feststoffe benötigen oder produzieren, die die Mikrokanäle verstopfen können. Es wurde nun gefunden, dass sich Mikroreaktoren in überraschend guter Weise zur Acetoacetylierung von Alkoholen, Thiolen und Aminen eignen. Die Produkte fallen unter den gewählten Reaktionsbedingungen als flüssige Produkte, Schmelze, gelöst oder kristallisiert an. Mit dem Einsatz von Mikroreaktoren kann nicht nur das Verhältnis von Diketen zu Amin, Alkohol bzw. Thiol gegenüber dem Stand der Technik deutlich verringert werden, es treten überraschenderweise auch deutlich verringerte Konzentrationen von Nebenprodukten auf. Weiterhin ist eine Reaktionsführung in Wasser ohne den Einsatz von Lösungsmittelgemischen möglich, wodurch die Entfernung von ggf. brennbaren Lösungsmitteln zur Isolierung des Endprodukts entfällt. Die Reaktionsprodukte können ohne weitere Reinigungs- und Isolierungsschritte eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ß-Ketocarbon- säurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon,
Figure imgf000004_0001
wobei
X gleich NR', O oder S ist; R, R' unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, oder R1 und R2 und/oder R3 und R4 miteinander verbunden sind und Methyleneinheiten eines Cycloalkanrings -CH2-(CH2)k-CH2- bilden, wobei k = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist, durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II)
Figure imgf000005_0001
mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR' oder RSH, worin R und R' wie zuvor definiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchführt.
Unter einem Alkenyl wird in der vorliegenden Erfindung ein aliphatischer
Kohlenstoffrest verstanden, der mindestens eine C=C-Doppelbindung aufweist. Gegebenenfalls können mehrere Doppelbindungen vorhanden sein, die konjugiert sein können.
Unter einem inerten Substituenten wird in der vorliegenden Erfindung ein
Substituent verstanden, der unter den verwendeten Reaktionsbedingungen zur Umsetzung von Diketen und der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung im wesentlichen nicht reaktiv ist. Typische Beispiele für inerte Substituenten sind Alkyle, Aralkyle, Alkoxy, Halogene, insbesondere F, Cl und Br, -CN, -NO2, wobei Alkyl und Alkoxyreste bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und Aralkyl bevorzugt Ge-Cio- Aryl-Ci-Cδ-alkyl ist, z.B. auch Benzyl. Weiterhin kann der inerte Substituent eine Gruppe sein, die per se reaktiv wäre, wie etwa -OH oder -NH, aber durch eine Schutzgruppe geschützt wurde.
Unter einem Aryl wird in der vorliegenden Erfindung eine Gruppe verstanden, welche mindestens einen aromatischen Ring umfasst. Beispiele für derartige Aryle sind Phenyl, Sulfophenyl, Naphthyl, und weitere mehrkernige Aromaten, wie etwa Pyren, die inert substituiert sein können. Heteroaryle umfassend mindestens ein und αeαebenenfalls mehrere Heteroatome. wie etwa N. O. S oder/und P in der aromatischen Ringstruktur. Beispiele für Heteroaryle sind Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Chinolinoyl, Indolyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, typischerweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Derartige Alkyle sind gegebenenfalls inert substituiert.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R Aryl oder Heteroaryl, und R' ist H, Aryl oder Heteroaryl. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird R aus einem Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ausgewählt, und R' aus H oder einem Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ausgewählt
Figure imgf000006_0001
worin
M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, insbesondere Na oder K,
Y ein Halogen ist, insbesondere Cl,
R5 und R6 unabhängig voneinander H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder/und Ethyl sind,
R7 und R8 unabhängig voneinander geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, sind, I, m und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 sind, und l+m+n < 5.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die entsprechenden Amine eingesetzt, d.h. Verbindungen der Formel HNRR', wobei R eine Verbindung nach Formel (III), (IV) und (V) ist und R' gleich H oder eine Verbindung nach Formel (III), (IV) und (V) ist. Besonders bevorzugt ist R' gleich H.
In einer besonderen Ausführungsform ist R eine Verbindung nach Formel (IV), sind R5 und R6 gleich H und ist R' gleich H, d.h. die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ist 5-Aminobenzimidazolon-2.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein aliphatischer Alkohol, d.h. X ist gleich O, und R ist ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, welches gegebenenfalls inert substituiert ist. Im allgemeinen werden aliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Insbesondere kann die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung Methanol, Ethanol, (Iso)Propanol oder tert-Butanol sein.
Besonders bevorzugte Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind 3-Oxobutansäuremethylester, 3-Oxobutansäureethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 3-Oxobutansäureisobutylester, 3-Oxobutansäure-tert.-butylester, 4-Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure, 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, Acetoacetylaminobenzol, 4-Acetoacetamino-1 ,3-dimethyIbenzol, 2-Acetoacetylmethoxybenzol, 2-Chloraceto-acetaminobenzol, 3-Acetoacetamino- 4-methoxytoluol-6-sulfonsäure oder ein Salz davon.
Besonders bevorzugte Beispiele von ß-Kelocarbonsäurederivaten sind 3-Oxobutansäuremethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon, 4-Acetoacetylarninobenzolsulfonsäure oder ein Salz davon.
Unter kontinuierlich wird hierin verstanden, dass die Reaktanten dem Mikroreaktor kontinuierlich zugeführt werden, im Gegensatz zu einem sogenannten Batch- oder Chargenverfahren. Es wurde gefunden, dass durch die erfindungsgemäße Umsetzung im Mikroreaktor, im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren, eine bessere Ausbeute des gewünschten Reaktionsprodukts erhalten wird, in Kombination mit höherer Reinheit, welche auf einen geringeren Gehalt von nicht-abreagierten Ausgangsverbindungen sowie einen geringeren Gehalt von unerwünschten Nebenprodukten zurückzuführen ist. Der höhere Umsatz an Ausgangsverbindungen, insbesondere des Diketens, trägt weiterhin dazu bei, hohe Gehalte bzw. eine Anreicherung von Diketen im Reaktionsgemisch zu vermeiden, was in der Praxis vorteilhafterweise einen erheblichen Sicherheitsaspekt darstellt.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass bei Durchführung der Reaktion im Mikroreaktor bei vergleichbaren Reaktionsbedingungen andere Lösungsmittelsysteme verwendet werden können als bei Reaktion in einem herkömmlichen Reaktor, beispielsweise einem Röhrenreaktor. So hat es sich z.B. bei der Reaktion von 5-Aminobenzimidazolon-2 mit Diketen zur Herstellung von 5-Acetoacetylaminobenzimidazolon-2 gezeigt, dass das Amin in wässriger Lösung eingesetzt werden kann, in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln (siehe Beispiel 2). Demgegenüber lehrt der bekannte Stand der Technik, diese Reaktion in Gegenwart eines wasserlöslichen (Cι-C4)-Alkoho!s oder eines Gemisches dieses Alkohols in Wasser durchzuführen (siehe EP-A-0 648 748). Die Gegenwart von organischen Lösungsmitteln ist bekanntermaßen nachteilig, insbesondere unter dem Gesichtspunkt von potentiellen Problemen bei der Produktisolierung, Umweltaspekten und Kosten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sogar dann angewandt werden, wenn eine der Ausgangsverbindungen eine relativ schlechte Löslichkeit in wässrigen Lösungen hat.
Die Reaktion wi rd gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators, insbesondere e nes basischen Katalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren s nd dem Fachmann bekannt und werden daher hierin nicht ausführlich erläutert. Beispielsweise kann der Katalysator ein Amin sein, insbesondere ein tertiäres Amin, oder Ammoniumsalze davon. Beispielsweise sind sterisch gehinderte tertiäre Amine als Katalysatoren geeignet. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Dimethylstearylamin,
Tributylmethylammoniumchlorid, NH -acetat und 1 ,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan (= DABCO).
Derartige Katalysatoren sind üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 3 mMol, bevorzugt von 0,10 bis 1 ,5 mMol, und insbesondere von 0,25 bis 1 ,0 mMol pro Mol der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung vorhanden.
Sofern die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein Amin ist, ist die Gegenwart eines Katalysators üblicherweise nicht erforderlich, und somit nicht bevorzugt. Katalysatoren werden jedoch vorteilhaft verwendet, wenn die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ein Alkohol oder Thiol ist.
Es wurde gefunden, dass bei der erfindungsgemäßen Durchführung der Reaktion im Mikroreaktor kein hoher Diketenüberschuß erforderlich ist, und dennoch gute Ausbeuten bei gleichzeitiger Verfahrensführung in einem gemäßigten Temperaturbereich erhalten werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das molare Verhältnis von Diketen (II) zu der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung somit 1 :1 bis 1 ,25:1. Es hat sich herausgestellt, dass in vielen Fällen eine weitere Verringerung der verwendeten Menge an Diketen möglich ist, beispielsweise auf ein Verhältnis von 1 :1 bis 1 ,1 :1 oder darunter, insbesondere auf 1 :1 bis 1 ,05:1.
Die Temperatur der Reaktion ist zweckmäßig diejenige Temperatur, bei der die Reaktion mit einer gewünschten Reaktionsrate und/oder Selektivität abläuft, und bei der bevorzugt keine thermische Zersetzung des Reaktionsprodukts oder/und der Ausgangsmaterialien auftritt, oder/und Nebenreaktionen auf einem vertretbaren Ausmaß gehalten werden. Bei zu hoher Temperatur kann thermische Zersetzung der Reaktanten oder des gewünschten Produkts auftreten, und unerwünschte Nebenreaktionen können begünstigt werden. Bei zu niedriger Temperatur kann die Umsetzung gegebenenfalls unzureichend verlaufen, und das erhaltene Reaktionsgemisch mit hohen Gehalten an nicht-abreagierten Ausgangsmaterialien verunreinigt sein, die schwer abzutrennen sein können. Es hat sich herausgestellt, dass bei der erfindungsgemäßen Umsetzung im Mikroreaktor bei vergleichbarem Lösungsmittelsystem und vergleichbaren oder besseren Ausbeuten eine niedrigere Temperatur verwendet werden kann als bei den Verfahren nach dem bekannten Stand der Technik, was im allgemeinen einen geringeren Gehalt an Nebenprodukten zur Folge hat.
Üblicherweise wird erfindungsgemäß die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, insbesondere bei einer Temperatur von 60 bis 80°C durchgeführt.
Der Druck, bei dem die erfindungsgemäße Umsetzung durchgeführt wird, ist nicht besonders kritisch, und wird vom Fachmann in Abhängigkeit der oben in
Zusammenhang mit der Temperatur genannten Parametern ausgewählt. Aus Kostengründen ist es bevorzugt, die Umsetzung bei Atmosphärendruck, bezogen auf den Reaktorauslass, durchzuführen.
Die Verweilzeit der Komponenten im Mikroreaktor beträgt im allgemeinen
1 Sekunde bis 30 Minuten, wobei jedoch auch längere oder kürzere Verweilzeiten möglich sind. Typischerweise betragen die Verweilzeiten 0,5 bis 10 Minuten, beispielsweise 0,75 bis 5 Minuten, insbesondere 1 bis 3 Minuten.
Die Flussraten im erfindungsgemäßen Verfahren betragen im allgemeinen zwischen 0,05 ml/min und 5,0 l/min, besonders bevorzugt zwischen 0,05 ml/min und 250 ml/min, insbesondere zwischen 0,1 ml/min und 100 ml/min.
Wenn das Diketen oder/und die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung bei Reaktionstemperatur flüssig oder gasförmig vorliegen, können sie dem
Mikroreaktor in Substanz oder in Form einer Lösung zugeführt werden. Wenn sie bei Reaktionstemperatur fest sind, werden sie dem Mikroreaktor zweckmäßig in Form einer Suspension oder Lösung zugeführt. Geeignete Verdünnungs- und Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und werden daher nicht näher erläutert. In einer bevorzugten Ausführungsform werden das Diketen oder/und die aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung in Form einer wässrigen Lösung oder wässrigen Suspension in den Mikroreaktor eingespeist.
Als Mikroreaktoren können beispielsweise solche wie in WO 01/59013 A1 offenbart, eingesetzt werden.
Beispielsweise können Mikroreaktoren, wie sie aus den dort angeführten Schriften oder aus Veröffentlichungen des Instituts für Mikrotechnik Mainz GmbH, Deutschland, bekannt sind, oder auch kommerziell erhältliche Mikroreaktoren, wie beispielsweise der auf Cytos™ basierende Seiecto™ der Firma Cellular Process
Chemistry GmbH, Frankfurt/Main, eingesetzt werden.
Unter Mikroreaktoren wird auch eine Kombination aus einem statischen
Mikromischer, der Kanäle im Mikromaßstab, wie nachstehend beschrieben, enthält und einer daran angeschlossenen, temperierbaren Verweilstrecke, z.B. eine Kapillare von 0,5 bis 5 m Länge und einem Innendurchmesser zwischen 1 und 5 mm, verstanden.
Der Reaktionskanal des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Mikroreaktors ist eine Kapillare mit einem beliebigen, vorzugsweise runden Querschnitt, und im allgemeinen mit einem Durchmesser in der längsten Abmessung von 200 bis 1000 μm, vorzugsweise 400 bis 800 μm, insbesondere zwischen 500 bis 700 μm.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung liegen insbesondere besondere darin, dass ein effizientes Verfahren, welches unter Sicherheitsaspekten und
Urnwellgründen vorteilhaft ist, bereitgestellt wird, und gleichzeitig die Herstellung von sehr reinen Produkten in guter Ausbeute ermöglicht wird. So beträgt beispielsweise, bezogen auf die Herstellung 5-Acetoacetylarnino-2- benzimidazolon, der Gehalt an Verunreinigungen durch nicht umgesetztes 5-Aminobenzimidazolon-2 im erfindungsgemäßen Verfahren typischerweise weniger als 150 ppm, während dieser Gehalt bei herkömmlichen Verfahren in einer Größenordnung von bis zu 500 ppm beträgt. Der Gehalt an Verunreinigungen durch Nebenprodukte, wie etwa Acetylaceton, beträgt dabei unter Verwendung von Mikroreaktortechnologie typischerweise unter 500 ppm, während nach den herkömmlichen Verfahren bis zu 20.000 ppm vorhanden sind.
Beispiele
Beispiel 1 3-Oxobutansäureisopropylester
Isopropanol wurde mit 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan als Katalysator (1 mmol/Mol Isopropanol) versetzt. Diese Lösung und Diketen wurden mittels zweier Pumpen bei Raumtemperatur in einen statischen Mikromischer eindosiert. Am Auslass des Mikromischer wurde eine Edelstahlkapillare als Verweilstrecke angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1 ,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm.
Die exakte Dosierung der Reaktionskomponenten wurde gravimetrisch kontrolliert. Die beiden Reaktanten wurden im Verhältnis 1 ,0:1 ,03 (Isopropanol/Diketen) dosiert. Die Durchflussrate lag zwischen 1 ,0 und 12,5 Mol Produkt/Stunde oder 2,6 bis 31 ,9 cm3/min, was einer Verweildauer von 16 bis 3,2 Minuten entspricht. Die Verweilstrecke wurde auf 50 bis 70°C temperiert. Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch verfolgt. Man erhält ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an 95 bis 98 Flächen-% im GC 3-Oxobutansäureisopropylester.
Figure imgf000012_0001
Diketen Isopropanol 3-Oxobutansäureisopropylester
Beispiel 2 3-Oxobutansäuremethylester
Methanol wurde mit 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan als Katalysator (1 mmol/Mol Methanol) versetzt. Diese Lösung und Diketen wurden mittels zweier Mikrozahnringpumpen bei Raumtemperatur in einen statischen Mikromischer eindosiert. Am Auslass des Mikromischer wurde eine Edelstahlkapillare als Verweilstrecke angeschlossen. Die Länge der Kapillare betrug 1 ,453 m, der Innendurchmesser 0,19 cm.
Die exakte Dosierung der Reaktionskomponenten wurde gravimetrisch kontrolliert. Die beiden Reaktanten wurden im Verhältnis 1 ,0:1 ,03 (Methanol/Diketen) dosiert. Die Durchflussrate lag bei 1 ,0 Mol Produkt/Stunde oder 2,0 cm3/min, entsprechend einer Verweildauer von 20,6 Minuten. Die Verweilstrecke wurde auf 20°C temperiert. Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch verfolgt. Man erhält ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an 95,0 Flächen-% 3-Oxobutansäuremethylester.
Beispiel 3 Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure
Eine Sulfanilsäurβ-Kalium-Salzlösung wird konventionell batchweise hergestellt und auf eine Konzentration von 1 ,25 M und pH 7,1 eingestellt. Parallel wird Diketen (13,0 M) bereitgestellt. Nach Erreichung der eingestellten Reaktionsparameter des Mikroreaktors (Typ Cytos®, Selecto®, CPC) werden die beiden Eduktlösungen mit Hilfe der vorkalibrierten Pumpen in den Mikroreaktor gefördert. Am Auslass des Mikroreaktors wurde eine Edelstahlkapillare angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm. Die exotherme Acetoacetylierungsreaktion findet dann unter definierten Reaktionsbedingungen (Reaktionstemperatur zwischen 55 - 75°C, Verweilzeit ca. 1 - 5 Minuten) im Mikroreaktor und Kapillar statt. Die fertige Produktlösung wird dann aus dem Mikroreaktor ausgetragen und in einer Vorlage gesammelt.
Figure imgf000014_0001
Diketen Sulfanilsäure-Kalium-Salz Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure-Kalium-Salz
Ausbeute pro Ansatz (MRT - Mikroreaktortechnik)
Figure imgf000014_0002
Über MRT kann innerhalb von 100 min bei einem Fluss z.B. 10,0 ml/min einer 1 ,25 M Sulfanilsäure-Kalium-Salzlösung eine Gesamtausbeute von 350 g Acetessigsulfanilsäure-K-Salz erzielt werden. Dies entspricht einer Ausbeute von 95,0 %.
Beispiel 4 5-Acetoacetylamino-2-benzimidazolon (Acetolon)
Eine Lösung von 5-Aminobenzimidazolon (Aminolon-Lösung) wird konventionell batchweise hergestellt. In eine auf 94°C erwärmte Natriumbisulfit-Lösung wird 5-Aminobenzimida∑olon (Aminolon) eingetragen. Nach der Zugabe von Aktivkohl. und ®Dicalite (Klärhilfsmittel) wird die Aminolon-Lösung sofort klärfiltriert. Die Aminolon-Lösung wird auf eine Konzentration von 0,5 M eingestellt. Damit Aminolon nicht wieder aus der Lösung kristallisiert, wird die 0.5 M Aminolon- Lösung auf ca. 90°C gehalten. Parallel wird Diketen (13,0 M) bereitgestellt. Nach Erreichung der eingestellten Reaktionsparameter des Mikroreaktors (Typ Cytos/Selecto®, CPC) werden die beiden Eduktlösungen mit Hilfe vorkalibrierter Pumpen in den Mikroreaktor gefördert. Am Auslass des Mikroreaktors wurde eine Edelstahlkapillare angeschlossen. Die Länge der Kapillare variierte zwischen 1 ,453 und 2,0 m, der Innendurchmesser zwischen 0,19 und 0,3 cm. Die exotherme Acetoacetylierungs-reaktion findet dann unter definierten Reaktionsbedingungen (Reaktionstemperatur zwischen 55 - 75°C, Verweilzeit ca. 1 - 5 Minuten) im Mikroreaktor und Kapillar statt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Vorlage gesammelt. Nach Abkühlung auf 20°C fällt das Acetolon aus, so dass es anschließend abfiltriert werden kann. Reihenuntersuchungen der Reaktionstemperatur und der Verweilzeit zeigen, dass erst oberhalb von ca. 50°C und erst bei einer Verweilzeit von ca. 60 Sekunden eine vollständige Reaktion zu erzielen ist
Figure imgf000015_0001
Diketen Aminolon Acetolon
Ausbeute pro Ansatz (MRT)
Figure imgf000015_0002
Über MRT kann innerhalb von 60 min z.B. bei einem Fluss von 10,75 ml/min einer 0,15 M Aminolon-Lösung eine Gesamtausbeute von 68,0 g Acetolon erzielt werden. Dies entspricht einer Ausbeute von 90,0 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (I) oder Salzen davon,
Figure imgf000016_0001
wobei
X gleich NR', O oder S ist;
R, R1 unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere
Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl sind, worin in den besagten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroalkyl-Resten ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt sein können, oder R1 und R2 und/oder R3 und R4 miteinander verbunden sind und
Methyleneinheiten eines Cycloalkanrings -CH2-(CH2)k-CH2- bilden, wobei k = 0, 1 ,
2, 3 oder 4 ist,
durch Umsetzung eines Diketens der Formel (II)
Figure imgf000016_0002
mit einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel ROH, NHRR' dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R, R', R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Sulfophenyl, Naphthyl, Benzyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Chinolinoyl oder Indolyl sind, die gegebenenfalls mit Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder Halogen substituiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R ein Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ist, und R' Wasserstoff oder ein Rest der nachstehenden Formeln (III), (IV) und (V) ist
Figure imgf000017_0001
worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist;
Y ein Halogen ist,
R5 und R6 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen sind,
R7 und R8 unabhängig voneinander geradkettiges, verzwe gtes oder zyklisches
Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, worin e n oder mehrere
Wasserstoffe durch einen inerten Substituenten ersetzt se n können, sind, m und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 sind, und l+m+n < 5.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Verbindungen aus der Gruppe 3-Oxobutansäuremethylestβr, 3-Oxobutansäureethylester, 3-Oxobutansäureisopropylester, 3-Oxobutansäureisobutylester, 3-Oxobutansäure- tert.-butylester, 4-Acetoacetylaminobenzolsulfon-säure, 5-AcetoacetyIamino-2- benzimidazolon, Acetoacetylaminobenzol, 4-Acetoacetamino-1 ,3-dimethylbenzol, 2-AcetoacetylmethoxybenzoI, 2-Chloraceto-acetaminobenzol, 3-Acetoacetamino- 4-methoxytoluol-6-sulfonsäure oder ein Salz davon, hergestellt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das molare Verhältnis von Diketen der Formel (II) zu der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung 1 :1 bis 1 ,25:1 ist.
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 150°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Umsetzung mit einer Verweilzeit der Komponenten im Mikroreaktor von 1 Sekunde bis 30 Minuten durchgeführt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die den aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung als wässrige Suspension oder wässrige Lösung in den Mikroreaktor eingespeist wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikroreaktor aus einem statischen Mikromischer und einer temperierbaren Verweilstrecke besteht.
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