JP2004517037A5

JP2004517037A5 -

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Publication number: JP2004517037A5
Application number: JP2002504950A
Authority: JP
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2012-02-23

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】構造：
Ｘ−Ｌ−Ｚ
（式中、
Ｘは、ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、
Ｌは、共有結合であるか又はＬは構造：
Ｗ−Ｒ−
（式中、
Ｒは共有結合であるか、アルキレン、シクロアルキレン、複素環、オキシアルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルカリーレン、又はアラルキレンであり、共有結合以外のそれぞれのＲは置換されていないか、一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されており
Ｗは、エステル又は逆エステルである）を有し、
Ｚは、スルホキシド、スルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネート又は逆スルフィネートからなる群より選択される硫黄含有官能基であって、該硫黄含有官能基は、置換されていないヒドロカルビル部分又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基である。）
を有する化合物。
【請求項２】ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】硫黄含有官能基がスルホキシドである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】硫黄含有官能基がスルホネートまたは逆スルホネートであるとき、該硫黄含有官能基が、置換されていないスルホネート又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されている芳香族スルホネートである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】芳香族スルホネートがトシレートまたはブロシレートである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】硫黄含有官能基が置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルスルホネート又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ アルキルスルホネートである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】アルキルスルホネートがメシレートまたはトリフラートである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】硫黄含有官能基がスルホンであるとき、該硫黄含有官能基が置換されていないＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ アルキルスルホン又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ アルキルスルホンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】スルホンがメチルスルホン又はエチルスルホンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】硫黄含有官能基が置換されていない芳香族スルホン又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されている芳香族スルホンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】硫黄含有官能基がｐ−置換芳香族スルホンであり、該パラ置換基はヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルからなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】硫黄含有官能基がスルホンアミドまたは逆スルホンアミドのとき、該硫黄含有官能基は置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルスルホンアミド又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ アルキルスルホンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】硫黄含有官能基がメチルスルホンアミドである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】硫黄含有官能基が、置換されていない芳香族スルホンアミド又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されている芳香族スルホンアミドである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】硫黄含有官能基がトルエンスルホンアミドである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】硫黄含有官能基がスルフィネートまたは逆スルフィネートである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】Ｚが構造：
−Ｙ−Ｓ（Ｏ）n−Ｙ’−Ｑ
（式中、
Ｙ’は場合によって存在する基であって、この基が存在するとき、−Ｏ−または−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＨ又は場合によって置換されているヒドロカルビル部分であり、ｎは１または２であり；そして
ＱはＨ、又は場合によって置換されているヒドロカルビル部分である。）
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】請求項１記載の化合物を該化合物のための製薬上許容できるキャリアーの中に含む製剤。
【請求項２０】製薬上許容できるキャリアーが固体、溶液、エマルジョン、分散液、ミセルまたはリポソームである、請求項１９記載の製剤。
【請求項２１】製薬上許容できるキャリアーが腸溶コーティングをさらに含む、請求項１９記載の製剤。
【請求項２２】対象にジクロフェナク又はナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することによって誘発される副作用を緩和するための医薬組成物であって、該医薬組成物は対象に対する投与前に化学修飾されたＮＳＡＩＤを含み、
該ＮＳＡＩＤは、
ａ）その最大濃度（Ｃ_max）を無修飾ＮＳＡＩＤに対して低下させ、かつ
ｂ）該対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度の該ＮＳＡＩＤを維持する
ように化学修飾されている、
上記医薬組成物。
【請求項２３】Ｃ_maxが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約１０〜９０％低下せしめられる、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】Ｃ_maxが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約２０〜８０％低下せしめられる、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】Ｃ_maxが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約４０〜７０％低下せしめられる、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】前記ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ１酵素についてのＩＣ₅₀値においてまたはそれ以下において投与したときにＣ_maxを達成するように化学修飾される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】前記ＮＳＡＩＤが、スルホキシド、スルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネートまたは逆スルフィネートからなる群より選択される硫黄含有官能基の該ＮＳＡＩＤに対する共有結合によって化学修飾されており、該硫黄含有官能基は、置換されていないヒドロカルビル部分又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているヒドロカルビル部分を含む、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２８】前記硫黄含有官能基がスルホキシドである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３０】前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３１】ＮＳＡＩＤは対象に病理学的状態治療のために投与される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３２】前記病理学的状態が炎症である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】ＮＳＡＩＤは対象に痛覚脱失症治療のために投与される、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３４】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の全身性毒性を緩和するための医薬組成物であって、該医薬組成物は対象に対する投与前に化学修飾されたＮＳＡＩＤを含み、
該ＮＳＡＩＤは、
ａ）その最大濃度（Ｃ_max）を無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させ、かつ
ｂ）該対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度の該ＮＳＡＩＤを維持する
ように化学修飾されている、上記の医薬組成物。
【請求項３５】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与したときに達成される血漿中の最大濃度を下げるための医薬組成物であって、該医薬組成物は、スルホキシド、スルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネートまたは逆スルフィネートからなる群より選択される硫黄含有官能基の共有結合によって化学修飾されたＮＳＡＩＤを含み、該硫黄含有官能基は、置換されていないヒドロカルビル部分又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているヒドロカルビル部分を含む、上記医薬組成物。
【請求項３６】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の生体内での制御放出用医薬組成物であって、対象に投与したときに血漿中に達成される最大濃度（Ｃ_max）を低下させるように化学修飾された該ＮＳＡＩＤを含む、上記医薬組成物。
【請求項３７】前記化学修飾が、スルホキシド、スルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネートまたは逆スルフィネートからなる群より選択される硫黄含有官能基の共有結合によって化学修飾を含み、該硫黄含有官能基は、置換されていないヒドロカルビル部分又は一以上のヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、及びスルフリルによって置換されているヒドロカルビル部分を含む、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】病理学的状態に悩む対象の治療用医薬組成物であって、該医薬組成物は対象に投与するための治療上有効な量の化学修飾されたジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、
該ＮＳＡＩＤは該状態の治療に有効であり、かつ
該修飾ＮＳＡＩＤは低下したＣ_max値を有する
上記医薬組成物。
【請求項３９】前記病理学的状態が、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、毒素ショック症候群、虚血、脳虚血、サイトカイン類の投与、サイトカイン類の過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、肝硬変、同種異系移植拒絶反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、炎症、熱傷、感染症、血液透析、慢性疲労症候群、卒中、癌、心−肺バイパス、虚血／再潅流外傷、胃炎、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、自己免疫異常、湿疹、乾癬、心不全、心疾患、アテローム性硬化症、皮膚炎、じんま疹、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ性痴呆、慢性神経消耗性疾患、疼痛、有痛性持続勃起症、嚢胞性線維症、筋萎縮側索硬化症、分裂病、鬱病、月経前症候群、不安、麻薬中毒、頭痛、偏頭痛、ハンチングトン病、てんかん、神経消耗性障害、胃腸運動性障害、肥満症、過食症、充実性腫瘍、マラリア、血液癌、骨髄線維症、肺障害、移植片対宿主疾患、頭部外傷、ＣＮＳ損傷、肝炎、腎不全、肝疾患、薬物性肺障害、重症筋無力症（ＭＧ）、眼疾患、血管形成後疾患、再狭窄、口峡炎、または冠動脈疾患である、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】前記病理学的状態が関節炎である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】前記関節炎がリュウマチ性関節炎または変形性関節炎である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】前記病理学的状態が頭痛である、請求３９記載の医薬組成物。
【請求項４３】前記頭痛が偏頭痛である、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】前記病理学的状態が月経前症候群である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４５】前記病理学的状態が疼痛である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４６】前記疼痛が慢性疼痛である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】前記疼痛が術後疼痛である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４８】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む病理学的状態の治療用医薬組成物において、対象に投与したときに達成されるＣ_max値を下げるように該ＮＳＡＩＤを修飾することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４９】副作用を誘発する性向が低下した修飾されたジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の製造方法であって、対象に投与したときに達成されるＣ_max値を下げるようにＮＳＡＩＤを修飾することを含む上記の方法。
【請求項５０】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む病理学的状態の治療用医薬組成物において、対象に対する該ＮＳＡＩＤの投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に該ＮＳＡＩＤを直接的にまたは間接的に共有結合させることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５１】前記病理学的状態が、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、毒素ショック症候群、虚血、脳虚血、サイトカイン類の投与、サイトカイン類の過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、肝硬変、同種異系移植拒絶反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、炎症、熱傷、感染症、血液透析、慢性疲労症候群、卒中、癌、心−肺バイパス、虚血／再潅流外傷、胃炎、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、自己免疫異常、湿疹、乾癬、心不全、心疾患、アテローム性硬化症、皮膚炎、じんま疹、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ性痴呆、慢性神経消耗性疾患、慢性疼痛、有痛性持続勃起症、嚢胞性線維症、筋萎縮側索硬化症、分裂病、鬱病、月経前症候群、不安、麻薬中毒、頭痛、偏頭痛、ハンチングトン病、てんかん、神経消耗性障害、胃腸運動性障害、肥満症、過食症、充実性腫瘍、マラリア、血液癌、骨髄線維症、肺障害、移植片対宿主疾患、頭部外傷、ＣＮＳ損傷、肝炎、腎不全、肝疾患、薬物性肺障害、重症筋無力症（ＭＧ）、眼疾患、血管形成後疾患、再狭窄、口峡炎または冠動脈疾患である、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５２】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与により、病理学的状態に罹っている対象を治療するための医薬組成物において、対象に対する該ＮＳＡＩＤの投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に該ＮＳＡＩＤを共有結合させることを特徴とする、上記の医薬組成物。
【請求項５３】病理学的状態に悩む対象の治療用医薬組成物であって、該医薬組成物は対象に投与するための有効量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、
該ＮＳＡＩＤは該状態の治療に有効であり、かつ
該ＮＳＡＩＤは、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基の該ＮＳＡＩＤに対する直接的または間接的共有結合によって修飾されている
上記の医薬組成物。
【請求項５４】保護された形のジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の製造方法であって、該ＮＳＡＩＤに、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基を直接的または間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項５５】前記ＮＳＡＩＤがアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸コリン・マグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラク・トロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸またはフロスリドである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】対象にジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することによって誘発される副作用を低下させるための医薬組成物であって、該医薬組成物は対象に対する投与前に場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基と直接的または間接的に共有結合した該ＮＳＡＩＤを含む、上記の医薬組成物。
【請求項５７】ジクロフェナク及びナプロキセンからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の有効性を高める方法であって、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基を該ＮＳＡＩＤに直接的または間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項５８】炎症性または感染性疾病の予防または治療を必要とする対象のその疾病の予防または治療用医薬組成物であって、該医薬組成物は疾病状態を緩和するのに有効な量の請求項１記載の化合物を含む、上記医薬組成物。

本発明で用いられる「アルキル」は１〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルキル」は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等から選ばれる１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキル基から成る。