KR20080071628A - 변형된 형태의 약학상 활성 제제 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 변형된 형태의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 제공한다. 본 발명의 변형된 NSAID는 NSAID에서 전형적으로 관찰되는 부작용보다 훨씬 더 적게 발생하면서 치료상 유리한 NSAID를 제공하는 신종의 항염증 약물을 제공한다.
변형된 비스테로이드성 항염증 약물, 부작용, 약학상 활성 제제, 병리 상태

Description

변형된 형태의 약학상 활성 제제 및 그의 용도 {Modified Forms of Pharmacologically Active Agents and Uses Therefor}
본 발명은 신규한 형태의 약학상 활성 제제, 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 특정 측면에 있어서, 본 발명의 방법은 변형된 형태의 1종 이상의 약학상 활성 제제로 병리 상태를 치료하고, 이로 인해 유발되는 부작용의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
현대 제약 기술의 도래에도 불구하고, 수많은 약물들은 여전히 이들의 잠재적인 치료 효과를 종종 제한하는 부적절한 독성을 갖고 있다. 예를 들어, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 염증, 동통 및 고열의 치료에 광범위하게 사용되는 화합물의 일종이지만, NSAID (예를 들어, 나프록센, 아스피린, 이부프로펜 및 케토프로펜)는 NSAID의 사용을 주로 제한하는 부작용인 위장내 궤양을 유발시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. L. Wallace, in Gastroenterol. 112:10001016 (1997); A. H. Soll et al., in Ann Intern Med. 114:307319 (1991); and J. Bjarnason et al., in Gastroenterol. 104:18321847 (1993)] 참조).
NSAID의 주요한 2 가지의 궤양 유발 작용은 (1) 위장관의 상피 자극 작용 및 (2) 위장내 프로스타글란딘 합성의 억제이다. 최근에, 위장관에 대한 손상을 감소시키는 신규한 NSAID의 설계 및 개발에 대한 다수의 전략들이 시도되었다. 그러나, 이러한 노력들은 크게 성공을 거두지 못했다. 예를 들어, NSAID의 국소 자극 특성을 감소시키도록 설계된 장용 피정 또는 서방성 제제는 천공 및 출혈을 포함하는 임상적으로 심각한 부작용의 발생을 감소시키는 데 효과적이지 못한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [D. Y. Graham et al., in Clin. Pharmacol. Ther. 38:6570 (1985); and J. L. Carson, et al., in Arch. Intern. Med., 147:10541059 (1987)] 참조).
아스피린 및 다른 NSAID는 시클로옥시게나제(COX) 효소의 비-선택적 억제를 통하여 프로스타글란딘 합성을 차단함으로써 약리 효과를 나타내는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J. R. Van in Nature, 231:232235 (1971)] 참조). COX 효소에는 2가지 형태, 즉 COX1과 COX2가 있다. COX1은 위, 신장 및 혈소판을 포함하는 많은 조직에서 구조적으로 발현되는 반면, COX2는 염증 부위에서만 발현된다 (예를 들어, 문헌 [S. Kargan et al. in Gastroenterol., 111:445454 (1996)] 참조). COX1으로부터 유도된 프로스타글란딘은 위점막을 그대로 유지시키는 것을 포함하는 다수의 생리 효과가 있다.
COX1의 활성에 영향을 주지 않고 COX2만을 억제하는 NSAID를 개발하고자 하는 많은 시도들이 행해져 왔다 (예를 들어, 문헌 [J. A. Mitchell et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1169311697 (1993); and E. A. Meade et al., in J. Biol. Chem., 268:66106614 (1993)] 참조). 현재 시판되고 있는 COX2에 대한 현저한 선별성을 나타내는 몇종의 NSAID (예를 들어, 로페코시브 및 셀레코시브)가 있다 (예를 들어, 문헌 [E. A. Meade, supra.; K. Glaser et al., in Eur. J. Pharmacol. 281:107111 (1995) and Kaplan-Machlis, B., and Klostermeyer, BS in Ann Pharmacother. 33:979-88, (1999)] 참조). 이러한 약물들은 다른 시판용 NSAID에 비하여 위장내 독성을 감소시키는 것으로 나타났다.
실험 데이타 뿐 아니라 유력한 임상 데이타에 기초하여, 높은 선택성 COX2 억제제의 개발이 차세대 항염증 약물을 개발하는 확실한 전략으로 생각된다. 그러나, COX1과 COX2의 생리 기능이 항상 잘 규정되는 것은 아니다. 이에, COX1 발현의 결과로서 생성된 프로스타글란딘도 또한 염증, 동통 및 고열의 원인일 수 있는 가능성이 있다. 다른 한편으로, COX2에 의해 생성된 프로스타글란딘은 분만의 개시와 유지 및 뼈 재흡수의 조절에 있어서 중요한 생리 기능을 수행하는 것으로 보이며 (예를 들어, 문헌 [D. M. Slater et al., in Am. J. Obstet. Gynecol., 172:7782 (1995); and Y. Onoe et al., in J. Immunol. 156:758764 (1996)] 참조), 이 경로의 억제가 항상 유리한 것은 아니다. 이러한 점을 고려해 볼 때, 높은 선택적 COX2 억제제는 표준 NSAID에서 관찰된 것 이상의 추가의 부작용을 일으킬 수 있으므로, 이러한 억제제가 매우 바람직하지는 않다.
따라서, 비변형 형태의 약학상 활성 제제에 의해 야기되는 부작용의 발생과 비교하여, 부작용의 발생이 감소된 변형된 형태의 NSAID에 대한 당업계의 요구가 여전히 존재한다.
<발명의 간단한 설명>
본 발명에 따라서, 본원에 기술되어 있는 바와 같이 NSAID를 변형시킴으로써 덧붙여진 보호 효과로 인하여 비변형 NSAID에서 전형적으로 관찰되는 부작용보다 부작용이 훨씬 적은 변형된 신종 NSAID를 제공한다.
본 발명은
(i) NSAID의 자극 작용 (예를 들어, 접촉 자극) 감소,
(ii) 분자의 순 전하량의 감소 결과 약물, 특히 나프록센, 아스피린, 디클로페낙 및 이부프로펜과 같은 산성 NSAID의 조직 운반을 증대시킴으로써 유효 투여량을 도달하기 위해 운반되어야 하는 물질의 양을 감소시키고, 및
(iii) 피검자의 혈장내에서 NSAID의 치료 유효 농도를 유지하는 동시에, 비변형 NSAID에 비해 피검자에게 투여시 달성되는 최대 농도(Cmax)의 감소
중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 변형된 NSAID의 다수의 잇점을 제공한다.
본 발명에 따라서, 본원에 기술되어 있는 변형된 NSAID가 변형된 NSAID에 추가된 변형된 기에서 분해되어 제약상 활성 제제가 방출된다.
본 발명에 따라서, NSAID가 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기와 직접적으로 또는 연결기 분자를 통하여 공유 결합된 변형된 NSAID 를 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, X-L-Z의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
X= 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID),
L= 임의의 연결기/스페이서
Z= 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황 함유 관능기.
본 발명에 따른 변형에 고려되는 NSAID는 아세트아미노펜 (타이레놀, 다트릴 등), 아스피린, 이부프로펜 (모트린, 아드빌, 루펜, 기타), 콜린 마그네슘 살리실레이트 (트리아세이트), 콜린 살리실레이트 (안트로판), 디클로페낙 (볼타렌, 카타플람), 디플루니살 (돌로비드), 에토돌락 (로딘), 페노프로펜 칼슘 (날폰), 플루르비프로펜 (안사이드), 인도메타신 (인도신, 인도메트, 기타), 케토프로펜 (오루디스, 오루바일), 카르프로펜, 인도프로펜, 케토롤락 트로메타민 (토라돌), 마그네슘 살리실레이트 (도언즈(Doan's), 마간, 모비딘, 기타), 메클로페나메이트 나트륨 (메클로멘), 메페남산 (레라판), 옥사프로진 (다이프로), 피록시캄 (펠덴), 나트륨 살리실레이트, 술리닥 (클리노릴), 톨메틴 (톨렉틴), 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 로르녹시캄, 니메술리드, 인도프로펜, 레미펜존, 살살레이트, 티아프로펜산, 플루술리드 등을 포함한다. 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 바람직한 NSAID는 나프록센, 아스피린, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 카르프로펜 등을 포함한다. NSAID가 아스피린인 경우, 황-함유 관능기 -CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)CH3 및 -SCH3가 본 발명에서는 바람직하지 않다.
본 발명의 화합물은 NSAID를 황-함유 관능기와 직접 반응시키거나 또는 적합한 연결기 분자를 통하여 간접적으로 반응시키는 다양한 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 성분은 다양한 연결기 (임의의 연결기 포함), 예를 들어, 에스테르 연결기, 디술피드 연결기, 아미드 연결기, 이민 연결기, 엔아민 연결기, 에테르 연결기, 티오에테르 연결기, 이미드 연결기, 설페이트 에스테르 연결기, 술포네이트 에스테르 연결기, 술폰 연결기, 술폰아미드 연결기, 포스페이트 에스테르 연결기, 카보네이트 연결기, O-글리코시드 연결기, S-글리코시드 연결기 등을 사용하여 직접 또는 간접적으로 공유 결합된다. 이러한 연결기는 개시 물질들을 직접 반응시킴으로써, 또는 개시 물질 상에 적합한 관능기를 혼입시켜 반응 물질들을 커플링시킴으로써 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 합성 기술을 이용하여 달성할 수 있다.
본원에서 사용하는 것으로 고려되는 약학상 활성 제제가 적합한 관능기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 카르복시 등을 포함하는 경우, 2 개의 제제를 직접 연결하여 본 발명의 변형된 NSAID를 제조할 수 있다. 별법으로, NSAID는 2 개의 제제 간의 연결을 용이하게 하도록 관능화될 수 있다. 존재하는 경우, 연결기/스페이서 L은 -W-R- 구조를 갖는다.
상기 식에서,
R은 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 또는 치환된 아르알킬렌이고,
W는 에스테르, 역전된(reverse) 에스테르, 티오에스테르, 역전된 티오에스테르, 아미드, 역전된 아미드, 포스페이트, 포스포네이트, 이민 또는 엔아민이다.
본 발명에 고려되는 관능기는 황 기재이다. 적합한 황-함유 관능기의 예로는 술포네이트, 역전된 술포네이트, 술폰아미드, 역전된 술폰아미드, 술폰, 술피네이트, 역전된 술피네이트 등을 들 수 있다. 본 발명의 특정 측면에 있어서, 황-기재 잔기는 술포네이트 또는 역전된 술포네이트이다. 본 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, 술포네이트는 토실레이트 또는 브로실레이트와 같은 임의로 치환된 방향족 술포네이트이다.
본 발명에 고려되는 다른 바람직한 황-기재 관능기로는 술폰을 들 수 있다. 술폰이 임의로 치환된 알킬 또는 방향족 술폰인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 측면에 있어서, Z는 -Y-S(O)n-Y'-Q를 갖는다.
상기 식에서,
Y 및 Y'는 각각 임의로 존재하며, 존재하는 경우, 독립적으로 -O- 또는 -NR'-이고, 여기서 R'는 H 또는 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기이고, n은 1 또는 2이고, Q는 H 또는 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기이다.
본원에서 사용된 "히드로카르빌"은 알킬, 치환된 알킬, 옥시알킬, 치환된 옥 시알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 모노시클릭 헤테로시클릭, 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭, 모노시클릭 방향족, 일치환된 모노시클릭 방향족 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬"은 1 내지 20 개 이하, 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 말하며, "치환된 알킬"은 히드록시, (저급 알킬기의) 알콕시, (저급 알킬기의) 메르캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 아미도, C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카르바메이트 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등에서 선택된 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 "옥시알킬"은 잔기 -O-알킬 (여기서, 알킬이란 상기 정의된 바와 같음)을 말하며, "치환된 옥시알킬"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 옥시알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 약 3 내지 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 고리-함유 기를 말하며, "치환된 시클로알킬"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 시클로알킬을 말한다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭"은 고리 구조의 일부로서 1종 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 등)를 함유하고, 3 내지 14 개 이하의 탄소 원자를 갖는 시클릭 (예를 들어, 고리-함유)기를 말하며, "치환된 헤테로시클릭"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 헤테로시클릭을 말한다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 약 2 내지 12 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 말하며, "치환된 알케닐"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알케닐을 말한다.
본원에서 사용된 "알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 약 2 내지 12 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 말하며, "치환된 알키닐"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알키닐렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "모노시클릭 방향족"은 5 내지 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 말하며, "일치환된 모노시클릭 방향족"은 상기 나타낸 바와 같은 치환기 중 1 개를 추가로 갖는 방향족 기를 말한다.
본원에서 사용된 "알킬렌"은 1 내지 20 개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 2가 히드로카르빌 라디칼을 말하며, "치환된 알킬렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알킬렌기를 포함한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬렌"은 약 3 내지 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 고리- 함유 기를 말하며, "치환된 시클로알킬렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 시클로알킬렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "옥시알킬렌"은 잔기 -O-알킬렌- (여기서, 알킬렌은 상기 정의된 바와 같음)이고, "치환된 옥시알킬렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 옥시알킬렌기를 말한다.
*본원에서 사용된 "알케닐렌"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 약 2 내지 12 개 이하의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기이고, "치환된 알케닐렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알케닐렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "알키닐렌"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 약 2 내지 12 개 이하의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기이고, "치환된 알키닐렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알키닐렌을 말한다.
본원에서 사용된 "아릴렌"은 6 내지 14 개 이하의 탄소 원자를 갖는 2가 방향족기이며, "치환된 아릴렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "알킬아릴렌"은 알킬-치환된 아릴렌기를 말하며, "치환된 알킬아릴렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 알킬아릴렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴알킬렌"은 아릴-치환된 알킬렌기를 말하며, "치환된 아릴알킬렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알킬렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴알케닐렌"은 아릴-치환된 알케닐렌기를 말하며, "치환된 아릴알케닐렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알케닐렌기를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴알키닐렌"은 아릴-치환된 알키닐렌기를 말하며, "치환된 아릴알키닐렌"은 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알키닐렌기를 말한다.
본 발명에 따른 치료에서 고려되는 질환 및 상태는 염증성 및 감염성 질환, 예를 들어, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 허혈, 뇌허혈, 사이토킨의 투여, 사이토킨의 과발현, 궤양, 염증성 장질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병), 당뇨병, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염 및 골관절염), 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 간경화, 타가이식 거부증, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 림프구성 맥락수막염, 사구체신염, 포도막염, 회장염, 염증 (예를 들어, 간 염증, 직장 염증 등), 화상, 감염증 (예를 들어, 세균성, 바이러스성 및 기생충성 감염증), 혈액투석, 만성 피로 증후군, 졸중, 암 (예를 들어, 유방암, 악성흑색종, 암종 등), 심폐 바이패스, 허혈성/재관류 손상, 위염, 성인성 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 질환, 습진, 건선, 심부전, 심장병, 아테롬성동맥경화증, 피부염, 두드러기, 전신 홍반성 루프스, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경퇴행성 질환, 동통 (예를 들어, 만성 동통 및 수술후 동통), 음경지속발기증, 낭성섬유증, 근위축성측삭경화증, 정신분열증, 우울증, 생리전 증후군, 불안증, 중독, 두통, 편두통, 헌팅턴병, 간질, 신경퇴행성 장애, 위 장 운동 장애, 비만증, 과식증, 고상 종양 (예를 들어, 신경모세포증), 말라리아, 혈액암, 골수섬유증, 폐손상, 이식편대숙주질환, 두부손상, CNS 외상, 간염, 신부전, 간질환 (예를 들어, 만성 C형 간염), 약물-유발된 폐손상 (예를 들어, 파라쿼트), 중증 근무력증 (MG), 안질환, 혈관 성형술 후 질환 (postangioplasty), 협착증, 협심증 또는 관상동맥 질환 등을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라서, NSAID를 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기에 공유 결합시키는 것을 포함하는 변형된 NSAID의 제조 방법을 제공한다. 생성된 화합물은 예를 들어, 에스테라제, 아미다제 또는 기타 적합한 효소에 의해서 화합물이 분해되는 경우에만 생물학적 활성을 방출시키는 잠재형 약학상 활성 제제를 제공한다.
당업계의 숙련자들에게 용이하게 인지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 1a 및 1b를 보면, NSAID에서 카르복실 잔기를 갖는 X는 황-함유 관능기와 직접적으로 (반응식 1a) 또는 연결기 분자를 통해 간접적으로 (반응식 1b) 반응할 수 있다.
Figure 112008052308853-PAT00001
Figure 112008052308853-PAT00002
일반적인 반응식을 사용하여, 광범위한 약학상 활성 제제로부터 본 발명의 변형된 NSAID를 제조할 수 있다. 예를 들어, 본원의 실시예 1 내지 59를 참조한다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라서, 피검자에게 투여시 혈장내에서 치료 유효 농도를 유지시키면서, 비변형 NSAID에 비해 Cmax를 감소시키는 것을 포함하는, NSAID를 피검자에게 투여함으로써 유발되는 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. Cmax의 감소는 예를 들어, NSAID를 피검자에게 투여하기 전에 반응식 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이 상기 NSAID를 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기와 공유 결합시킴으로써 달성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Cmax는 비변형 NSAID에 비하여 약 10％ 내지 90％ 감소된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, Cmax는 비변형 NSAID에 비하여 약 20％ 내지 80％ 감소된다. 가장 바람직한 실시양태에 있어서, Cmax는 비변 형 NSAID에 비하여 약 40％ 내지 70％ 감소된다.
본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 피검자에게 투여시 혈장내에서 치료 유효 농도를 유지시키면서, 비변형 NSAID에 비해 Cmax를 감소시키는 것을 포함하는, NSAID의 효능을 증대시키는 방법을 제공한다. 상기 NSAID의 증대된 효능은 예를 들어, 상기 NSAID에 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기를 공유결합시킴으로써 달성한다.
본 발명의 추가의 또다른 실시양태에 있어서, 피검자에게 투여시 혈장내에서 치료 유효 농도를 유지시키면서, 비변형 NSAID에 비해 Cmax를 감소시키는 것을 포함하는, 병리 상태의 치료를 위해 피검자에게 NSAID를 투여하는 개선된 방법을 제공한다. 개선은 예를 들어, 피검자에게 투여하기 전에, 상기 NSAID를 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기와 공유결합시킴으로써 달성한다.
당업계의 숙련자들은 본원에 기술된 변형된 NSAID가 예를 들어, 경구, 정맥내, 피하, 비경구, 직장, 흡입 등의 다양한 방법으로 운반될 수 있음을 알고 있다.
사용된 운반 방법에 따라서, 본원에서 사용을 고려하는 변형된 NSAID는 다양한 제약상 허용되는 형태로 운반될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 변형된 NSAID는 고형분, 용액, 유액, 분산액, 미셀, 리포좀 등의 형태로 운반될 수 있다.
이에, 본 발명의 또다른 실시양태에 따라서, 상기 화합물을 경구 운반, 경피 운반, 정맥내 운반, 근육내 운반, 국소 운반, 비강 운반 등에 적합하게 하는 적합한 비히클 중에 본 발명의 변형된 NSAID를 포함하는 생리 활성 조성물(들)을 제공 한다.
본 발명의 제약 조성물은 고형분, 용액, 유액, 분산액, 미셀, 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있으며, 생성된 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 변형된 NSAID를 장용 또는 비경구용으로 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합물로 함유한다. 본 발명의 변형된 NSAID는 예를 들어, 정제, 펠릿제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 유액제, 현탁액제, 및 기타 용도에 적합한 임의의 다른 형태의 통상적인 무독성 제약상 허용되는 담체와 함께 배합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제제의 제조에 사용하기에 적합한 글루코스, 락토스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중쇄 기장의 트리글리세리드, 덱스트란 및 기타 담체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본 발명의 변형된 NSAID는 진행 상태 또는 질병 상태에 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다.
본 발명의 변형된 NSAID를 함유하는 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 유액제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르제로서 경구적으로 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조시 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 상기 조성물은 제약상 효과적이고(elegant) 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여, 슈크로스, 락토스 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민 트, 윈터그린유 또는 체리유 등의 향신제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 본 발명의 변형된 NSAID를 무독성 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 정제도 또한 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 사용되는 부형제는 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제, (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산 등의 과립화제 및 붕해제, (3) 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제 및 (4) 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석 등의 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라서 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더욱 장 기간 동안 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 지연 방출성 물질이 사용될 수 있다. 또한, 이들은 미국 특허 제4,256,108호, 동 제4,160,452호 및 동 제4,265,874호에 기술된 기술로 코팅되어 조절 방출용 삼투 치료 정제를 제조할 수 있다.
몇몇의 경우에, 경구용 제제는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 본 발명의 변형된 NSAID는 불활성 고상 담체, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 또한, 이들은 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 본 발명의 변형된 NSAID는 물 또는 오일 배지, 예를 들어, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
제약 조성물은 멸균 주사용 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁액 배지로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산 (올레산 포함), 참깨유, 코코넛유, 땅콩유, 면화씨유 등의 천연 식용유 또는 에틸 올레에이트 등의 합성 지방 비히클 등을 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 완충액, 방부제, 항산화제 등이 필요한 경우 혼입될 수 있다.
본 발명을 실시하는 데 사용하는 것으로 고려되는 본 발명의 변형된 NSAID는 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르 등의 적합한 무자극성 부형제와 함께 본 발명의 변형된 NSAID를 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 통상적인 온도에서는 고체이나, 직장의 강(cavity)에서는 액화되고(거나) 용해되어 약물을 방출한다.
개별 피검자는 증상의 중증도 및 각 약물이 독특한 치료 특성 등의 다양한 변수를 가질 수 있기 때문에, 각 피검자에게 사용되는 정확한 투여 방식 및 투여량은 전문의사의 처방에 따라야 한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같이 사용되는 본 발명의 변형된 NSAID의 투여량은 피검자의 체중 1 kg 당 약 0.01 mmol/시간 내지 약 0.5 mmol/시간의 범위이다. 전형적인 일일 투여량은 일반적으로 체중 1 kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 mg 이하, 바람직하게는 50 ㎍ 내지 10 mg 이하이며, 하루에 4 회 이하로 투여될 수 있 다. 일일 정맥내 투여량은 체중 1 kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 100 mg, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 10 mg이다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라서, 피검자에게 투여시 혈장내에서 치료 유효 농도를 유지시키면서, 비변형 NSAID에 비해 Cmax를 감소시키는 것을 포함하는 점이 개선된, NSAID를 투여하여 병리 상태를 겪고 있는 피검자를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 개선은 예를 들어, 피검자에게 투여하기 전에, 상기 NSAID를 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기와 공유결합시킴으로써 달성한다.
이에, 병리 상태를 앓고 있는 피검자의 치료를 위한 본 발명의 방법은 피검자에게 투여시 혈장내에서 치료 유효 농도를 유지시키면서 비변형 NSAID에 비해 Cmax를 감소시키도록 변형된 유효량의 변형된 약학상 활성 제제(여기서, 이 제제는 NSAID이고, 상기 상태들의 치료에 효과적임)를 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 변형은 예를 들어, NSAID를 임의로 치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기와 공유 결합시킴으로써 달성한다.
본 발명에 따라서, 본원에 기술되어 있는 바와 같이 NSAID를 변형시킴으로써 덧붙여진 보호 효과로 인하여 비변형 NSAID에서 전형적으로 관찰되는 부작용보다 부작용이 훨씬 적은 변형된 신종 NSAID를 제공한다.
이제, 본 발명을 하기의 비제한적 실시예를 참고로 하여 더욱 상세하게 설명할 것이다.
실시예 1 내지 8에 기술된 합성을 반응식 2에 도시했다.
Figure 112008052308853-PAT00003
실시예 1
화합물 10 (반응식 2). CHCl3 중 나프록센 1 (23 g, 0.1 mol), 에틸렌 글리콜 2 (27.9 ml, 0.5 mol) 및 톨루엔술폰산 (TsOH) (1.27 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 용액을 물, 10％ Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 헥산 으로부터의 결정화에 의해 정제하여 화합물 10 25.7 g (94％)을 백색 결정으로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00004
화합물 18 (반응식 2). 피리딘 100 ml 중 화합물 10 (24.5 g, 89 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (TsCl) (34.1 g, 179 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 이어서 반응 용액을 물 300 ml에 부은 후 에테르 200 ml을 첨가하였다. 층을 분리시키고 유기상을 물 (300 ×5)로 세척하고 건조시켰다 (NaSO4). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일 35.1 g (92％)을 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00005
실시예 2
화합물 11 (반응식 2). 화합물 11을 나프록센 1 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 생성된 화합물 11을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화하여 92％ 수율로 정제하였다.
Figure 112008052308853-PAT00006
화합물 19 (반응식 2). 화합물 19를 화합물 11 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 19를 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 95％ 수율로 정제하였다;
Figure 112008052308853-PAT00007
실시예 3
화합물 12 (반응식 2). 화합물 12를 나프록센 1 및 1,4-부탄디올 4를 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 12를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화하여 90％ 수율로 정제하였다;
Figure 112008052308853-PAT00008
화합물 20 (반응식 2). 화합물 20을 화합물 12 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 20을 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 93％ 수율로 정제하였다;
Figure 112008052308853-PAT00009
실시예 4
화합물 13 (반응식 2). 화합물 13을 나프록센 1 및 1,5-펜탄디올 5를 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 고진공하에서 증발시켜 화합물 13을 정량적인 수율로 수득하였다. 상기 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 21을 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00010
화합물 21 (반응식 2). 화합물 21을 화합물 13 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 21을 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 95％ 수율로 정제하였다;
Figure 112008052308853-PAT00011
실시예 5
화합물 14 (반응식 2). 화합물 14를 나프록센 1 및 1,6-헥산디올 6을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 화합물 14를 고체로 수득하였다. 상기 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 22를 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00012
화합물 22 (반응식 2). 화합물 22를 화합물 14 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 22를 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22를 옅은 황색 오일로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00013
실시예 6
화합물 15 (반응식 2). 화합물 15를 나프록센 1 및 디(에틸렌 글리콜) 7을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 화합물 15를 수득하였다. 상기 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 23을 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00014
화합물 23 (반응식 2). 화합물 23을 화합물 15 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 23을 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 93％ 수율의 옅은 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00015
실시예 7
화합물 16 (반응식 2). 화합물 16을 나프록센 1 및 1,3-펜탄디올 8을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 32％ 수율로 화합물 15를 수득하였다. 상기 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 24를 제조하였다; 1H NMR, 13C NMR 및 MS는 화합물 16의 구조와 일치하였다.
화합물 24 (반응식 2). 화합물 24를 화합물 16 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 24를 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 82％ 수율의 옅은 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR, 13C NMR 및 MS는 화합물 24의 구조와 일치하였다.
실시예 8
화합물 17 (반응식 2). 화합물 17을 나프록센 1 및 1,4-시클로헥산디올 8을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 화합물 17을 수득하였다. 화합물 17을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 25를 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00016
화합물 25 (반응식 2). 화합물 25를 화합물 17 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 25를 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 93％ 수율의 옅은 황색 오일로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00017
실시예 9 내지 14에 기재된 합성법을 하기 반응식 3에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00018
실시예 9
화합물 32 (반응식 3). 화합물 32를 케토프로펜 26 및 1,3-프로판디올 (3)을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 32를 용출제로 200:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 50％ 수율로 화합물 32를 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00019
화합물 38 (반응식 3). 화합물 38을 화합물 32 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 38을 용출제로 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 38을 81％ 수율의 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00020
실시예 10
화합물 33 (반응식 3). 화합물 33을 플루르비프로펜 (27) 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 정량적인 수율로 화합물 33을 수득하였다. 화합물 33을 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 39를 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00021
화합물 39 (반응식 3). 화합물 39를 화합물 33 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 39를 에테르/헥산 시스템으로부터 결정화하여 79％ 수율로 정제하였다;
Figure 112008052308853-PAT00022
실시예 11
화합물 34 (반응식 3). 화합물 34를 이부프로펜 28 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 반응 용액을 물로 세척한 후 반응 용매를 증발시켜 화합물 34를 정량적인 수율로 수득하였다. 화합물 34를 추가로 정제하지 않고 사용하여 화합물 40을 제조하였다;
Figure 112008052308853-PAT00023
화합물 40 (반응식 3). 화합물 40을 화합물 34 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 40을 에테르/헥산 시스템으로부터의 결정화에 의해 정제하여 96％ 수율로 백색 고체를 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00024
실시예 12
화합물 35 (반응식 3). 화합물 35를 디클로페낙 29 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 화합물 35를 용출제로 200:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래로 정제하여 화합물 35를 56％ 수율의 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00025
화합물 41 (반응식 3). 화합물 41을 화합물 35 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 41을 용출제로 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41을 옅은 황색 오일로 수득하였고 수율은 89％였다;
Figure 112008052308853-PAT00026
실시예 13
화합물 36 (반응식 3). 화합물 36을 카프로펜 30 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 화합물 36을 용출제로 200:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36을 54％ 수율의 무색 오일을 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00027
화합물 42 (반응식 3). 화합물 42를 화합물 36 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 42를 용출제로 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 42를 끈적한 오일로 수득하고 수율은 90％였다;
Figure 112008052308853-PAT00028
실시예 14
화합물 37 (반응식 3). 화합물 37을 인도메타신 31 및 1,3-프로판디올 3을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 화합물 37을 용출제로 200:1; 100:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 37을 49％ 수율의 옅은 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR, 13C NMR 및 MS는 화합물 37의 구조와 일치하였다.
화합물 43 (반응식 3). 화합물 43을 화합물 37 및 TsCl을 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 43을 용출제로 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)을 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43을 옅은 황색 오일로 수득하였고 수율은 71％였다;
Figure 112008052308853-PAT00029
실시예 15 및 16에 기재된 합성법을 하기 반응식 4에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00030
실시예 15
화합물 46 (반응식 4). 화합물 46을 화합물 11 및 44를 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 화합물 46을 에테르/헥산 시스템으로부터 결정화하여 화합물 46을 백색 고체로 수득하였다. 수율은 95％였다;
Figure 112008052308853-PAT00031
실시예 16
화합물 47 (반응식 4). 화합물 47을 화합물 11 및 화합물 45를 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 결정화로 정제하고 수율은 70 내지 90％였다. 1H NMR, 13C NMR 및 MS는 화합물 47의 구조와 일치하였다.
*실시예 17 및 18에 기재된 합성법을 하기 반응식 5에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00032
실시예 17
화합물 50 (반응식 5). 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol), 화합물 48 (0.62 g, 5 mmol) 및 디메틸아미노 피리딘 (DMAP) (0.12 g, 1 mmol)의 용액에 0 ℃의 디시클로헥실디카르보디이미드 (DCC) (1.03 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 후, 고체를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 50 1.4 g (83％)을 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00033
실시예 18
화합물 51 (반응식 5). 화합물 51을 화합물 1 (1.15 g, 5mmol) 및 49 (1.16 g, 5 mmol)를 사용하여 화합물 50의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 용출제로 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 51 0.91 g을 옅은 황색 오일로 수득하였다;
*
Figure 112008052308853-PAT00034
실시예 19 내지 21에 기재된 합성법을 하기 반응식 6에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00035
실시예 19
화합물 55 (반응식 6). 디메틸 포름아미드 (DMF) 50 ml 중 화합물 19 (2.2 g, 5 mmol), 화합물 52 (0.57 g, 6 mmol) 및 K2CO3 (3.45 g, 25 mmol)의 혼합물을 1 주 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물 100 ml에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물 (50 × 5)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 용출제로 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 55 0.3 g (16％)을 옅은 황색 오일로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00036
실시예 20
화합물 56 (반응식 6). 화합물 56을 화합물 19 및 화합물 53을 사용하여 화합물 55의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 용출제로 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 56을 옅은 황색 오일 (33％)로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00037
실시예 21
화합물 57 (반응식 6). 화합물 57을 화합물 19 및 화합물 54를 사용하여 화합물 55의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 용출제로 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 57 을 옅은 황색 오일 (11％)로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00038
실시예 22 및 23에 기재된 합성법을 하기 반응식 7에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00039
실시예 22
화합물 60 (반응식 7). 화합물 60을 나프록센 1 및 화합물 58을 사용하여 화합물 50의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 상기 화합물을 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 내지 95％ 수율로 화합물 60을 수득하였다.
실시예 23
화합물 61 (반응식 7). 화합물 61을 나프록센 1 및 화합물 59를 사용하여 화합물 50의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 상기 화합물을 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 내지 95％ 수율로 화합물 61을 수득하였다.
실시예 24 및 25에 기재된 합성을 하기 반응식 8에 약술하였다.
Figure 112008052308853-PAT00040
실시예 24
화합물 63 (반응식 8). 화합물 63을 나프록센 1 및 화합물 62를 사용하여 화합물 50의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 반응 후, 상기 화합물을 실리카겔 칼럼의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 내지 95％ 수율로 화합물 63을 수득하였다.
화합물 66 (반응식 8). 화합물 66을 화합물 63 및 화합물 64를 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 25
화합물 67 (반응식 8). 화합물 67을 화합물 63 및 화합물 65를 사용하여 화합물 18의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 26 및 27에 기재된 합성법을 하기 반응식 9에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00041
실시예 26
화합물 70 (반응식 9). 화합물 70을 화합물 1 및 화합물 68을 사용하여 화합물 60의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 27
화합물 71 (반응식 9). 화합물 71을 화합물 1 및 화합물 69를 사용하여 화합물 60의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 28에 기재된 합성법을 하기 반응식 10에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00042
실시예 28
화합물 73 (반응식 10). 화합물 73을 화합물 1 및 화합물 72를 사용하여 화합물 60의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 29에 기재된 합성법을 하기 반응식 11에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00043
실시예 29
화합물 75 (반응식 11). 무수 테트라히드로푸란 (THF) 180 ml 중 나프록센 1 (1.15 g, 5.0 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.03 g, 5mmol)의 용액에 4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드 74 (1.1 g, 5.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 부분 용해시키고 여과하여 여분의 고체를 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 용출제로 CH2Cl2 및 100:1의 CH2Cl2-MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 75 0.1 g (5％)을 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112008052308853-PAT00044
실시예 30 및 31에 기재된 합성법을 하기 반응식 12에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00045
실시예 30
화합물 78 (반응식 12). CH2Cl2 50 ml 중 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol) 및 벤젠술포닐 히드라지드 76 (0.86 g, 5 mmol)의 용액에 DCC (1.03 g, 5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고 여액을 5％ Na2CO3 용액, 0.5 N HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출체로 5:1 및 2:1의 헥산-EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 78 1.44 g (75％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00046
실시예 31
화합물 79 (반응식 12). 화합물 79를 4-메톡시벤젠술포닐 히드라지드 77 (1.01 g, 5 mmol), 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol) 및 DCC (1.03 g, 5 mmol)로부터 화합물 78에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 용 출제로 200:1의 CH2Cl2-MeOH를 사용하여 실리카겔 칼럼의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 79 0.69 g (33％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00047
실시예 32 내지 35에 기재된 합성법을 하기 반응식 13에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00048
실시예 32
화합물 84 (반응식 13). CH2Cl2 50 ml 중 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol), 2-(메틸티오)에탄올 80 (0.46 g, 5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (0.12 g, 1 mmol)의 용액에 DCC (1.03 g, 5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 부분 용해시키고 혼합물을 여과하여 여분의 고체를 제거하였다. 여액을 물 (50 x 2)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 헥산으로부터 조 생성물을 재결정화하여 화합물 84 0.96 g을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00049
화합물 50 (반응식 13). 아세톤 3 ml 중 화합물 84 (0.09 g, 0.3 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA) (0.25 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. Na2SO3의 용액을 첨가하고 반응물을 켄칭한 다음 추가의 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하여 상기 실시예 17에 기재된 방법에 의해 제조한 화합물 50과 동일한 1H NMR 및 MS 특성을 갖는 화합물을 수득하였다.
실시예 33
화합물 85 (반응식 13). 화합물 85를 나프록센 1 (6.9 g, 30 mmol), 메틸티오프로판올 81 (3.06 ml, 3.18 g, 30 mmol), DMAP (0.72 g, 6 mmol) 및 DCC (6.18 g, 30 mmol)로부터 화합물 84에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 제조하 였다. 화합물을 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 화합물 85 6.7 g (70％)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00050
화합물 88 (반응식 13). 화합물 88을 화합물 85 (1.27 g, 4 mmol) 및 m-CPBA (3.4 g, 20 mmol)로부터 화합물 50에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc-헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 화합물 88 1.1 g (80％)을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00051
실시예 34
화합물 86 (반응식 13). 화합물 86을 나프록센 1 (6.9 g, 30 mmol), 메틸티오부탄올 82 (3.6 g, 30 mmol), DCC (6.18 g, 30 mmol) 및 DMAP (0.72 g, 6 mmol)으로부터 화합물 84에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 화합물 86 7.3 g (73％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00052
화합물 89 (반응식 13). 화합물 89를 아세톤 35 ml 중 화합물 86 (1.33 g, 4 mmol), m-CPBA (3.5 g, 20 mmol)로부터 화합물 50에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 화합물 89 1.13 g (78％)을 옅은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008052308853-PAT00053
실시예 35
화합물 87 (반응식 13): 화합물 84와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 87을 CH2Cl2 50 mL 중 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol), 2-(페닐티오)에탄올 83 (0.77 g, 5 mmol), DCC (1.03 g, 5 mmol) 및 DMAP (0.12 g, 1 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 87을 백색 분말로서 1.0 g (56％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00054
화합물 90 (반응식 13): 화합물 50과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 90을 아세톤 35 mL 중 화합물 87 (1.46 g, 4 mmol), m-CPBA (3.5 g, 20 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 90을 백색 고체로서 1.2 g (75％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00055
실시예 36에 기재한 합성법을 하기 반응식 14에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00056
실시예 36
화합물 92 (반응식 14): 화합물 84와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방 법에 따라, 화합물 92를 메틸티오벤젠 알콜 91 (4.6 g, 30 mmol), 나프록센 1 (6.9 g, 30 mmol), DCC (6.18 g, 30 mmol) 및 DMAP (0.72 g, 6 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 92를 백색 결정으로서 8.6 g (78％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00057
화합물 93 (반응식 14): 화합물 50과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 93을 아세톤 30 mL 중 화합물 92 (1.1 g, 3 mmol), m-CPBA (1.34 g, 7.5 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 93을 백색 고체로서 1.0 g (85％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00058
실시예 37에 기재한 합성법을 하기 반응식 15에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00059
실시예 37
화합물 95 (반응식 15): 2,2'-술포닐디에탄올 94 (12.5 mL, H2O 중 60％, 9.25 g, 60 mmol) 및 CHCl3의 혼합물을 환류 가열하여 물을 제거한 후, 상기 혼합물에 나프록센 1 (4.6 g, 20 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 (TsOH) (0.25 g, 1.3 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 2회, 10％ Na2CO3 용액으로 2회 세척한 후에 물로 1회 세척했다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시켜 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 CHCl3-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 95를 백색 분말로서 0.41 g 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00060
실시예 38 내지 45에 기재한 합성법을 하기 반응식 16에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00061
실시예 38
화합물 102 (반응식 16): 피리딘 10 mL 중 화합물 12 (3.02 g, 10 mmol) 및 염화 메탄술포닐 96 (1.55 mL, 2.29 g, 20 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 물 100 mL을 첨가하고 생성된 혼합물을 여과하여 고체를 물로 5회 세척했다. 상기 화합물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 102를 백색 고체로서 3.0 g (79％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00062
실시예 39
화합물 103 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 103을 화합물 13 (4.74 g, 15 mmol) 및 화합물 96 (2.31 mL, 3.43 g, 30 mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 103을 백색 고체로서 5.1 g (86％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00063
실시예 40
화합물 104 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 104를 화합물 14 (3.3 g, 10 mmol) 및 화합물 96 (1.55 mL, 2.31 g, 20 mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 104를 백색 고체로서 1.72 g (42％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00064
실시예 41
화합물 105 (반응식 16): 화합물 103과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 105를 화합물 12 (1.51 g, 5 mmol) 및 화합물 100 (0.94 mL, 1.28 g, 10 mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 105를 옅은 황색 오일로서 1.45 g (74％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00065
실시예 42
화합물 106 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 106을 화합물 12 (1.51 g, 5 mmol) 및 화합물 97 (1.27 mL, 1.76 g, 10 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 물로 세척하고 건조시켜 화합물 106을 옅은 황색 오일로서 1.9 g (86％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00066
실시예 43
화합물 107 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 107을 화합물 12 (1.51 g, 5 mmol) 및 화합물 98 (1.55 mL, 2.45 g, 10 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 107을 백색 고체로서 1.12 g (44％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00067
실시예 44
화합물 108 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 108을 화합물 12 (1.51 g, 5 mmol) 및 화합물 99 (2.06 g, 10 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 108을 백색 결정으로서 1.44 g (61％) 생성했다. 1H NMR 및 MS 스펙트럼은 화합물 108과 일치했다.
실시예 45
화합물 109 (반응식 16): 화합물 102와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 109를 화합물 13 (1.58 g, 5 mmol) 및 화합물 101 (2.21 g, 10 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 109를 옅은 황색 오일로서 1.5 g (67％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00068
실시예 46 및 47에 기재한 합성법을 하기 반응식 17에 나타냈다.
실시예 46
화합물 111 (반응식 17): 아세토니트릴 (CH3CN) 100 mL 중 화합물 20 (4.56 g, 10 mmol), 메탄술폰아미드 110 (1.9 g, 20 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (6.9 g, 50 mmol, 5 당량)의 혼합물을 26시간 동안 환류 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 EtOAc 중에 용해시켜 충분히 진탕시켰다. 2개의 상이 분리되었으며, 유기상을 물로 3회 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 111을 황색 고체로서 2.53 g (67％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00070
실시예 47
화합물 112 (반응식 17): 화합물 111과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 112를 화합물 22 (2.42 g, 5 mmol) 및 화합물 110 (0.57 g, 6 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 112를 분말로서 0.9 g (45％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00071
실시예 48 및 49에 기재한 합성법을 하기 반응식 18에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00072
실시예 48
화합물 116 (반응식 18): 무수 THF 50 mL 중 아미노펜탄올 113 (3.1 g, 30 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) (4.2 mL, 3.03 g, 30 mmol)의 용액에 THF 50 mL 중 염화 p-톨루엔술포닐 115 (5.7 g, 30 mmol)을 0℃에서 적가했다. 생성된 용액을 0℃에서 계속 교반한 후에 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에 물 500 mL을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합한 유기상을 물로 2회, 0.5 N HCl 용액으로 1회, 5％ NaHCO3 용액으로 1회 및 물로 1회 세척했다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 고진공하에 증발시켜 화합물 116을 백색 오일로서 4.87 g (63％) 생성했다. 상기 화합물을 추가의 정제없이 사용하여 화합물 118을 제조했다.
Figure 112008052308853-PAT00073
화합물 118 (반응식 18): CH2Cl2 중 화합물 116 (1.29 g, 5 mmol), 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol) 및 DMAP (0.12 g, 1 mmol)의 용액에 DCC (1.03 g, 5 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온에서 2시간 더 교반했다. 고체를 여과해내고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고 여과하여 고체를 더 제거했다. 여액을 물로 3회 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 농축했다. 생성물을 에틸 에테르를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 118을 고체로서 2.06 g (88％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00074
실시예 49
화합물 117 (반응식 18): 화합물 116과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 117을 6-아미노-1-헥산올 114 (3.5 g, 30 mmol) 및 화합물 115 (5.7 g, 30 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 에틸 에테르를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 117을 백색 고체로서 6.5 g (80％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00075
화합물 119 (반응식 18): 화합물 118과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 119를 화합물 117 (1.36 g, 5 mmol), 나프록센 1 (1.15 g, 5 mmol), DCC (1.03 g, 5 mmol) 및 DMAP (0.12 g, 1 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 에틸 에테르를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 119를 백색 고체로서 2.04 g (84％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00076
실시예 50 및 실시예 51에 기재한 합성법을 하기 반응식 19에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00077
실시예 50
화합물 123 (반응식 19): N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 50 mL 중 나프록센 나트륨 120 (2.52 g, 10 mmol) 및 프로판술톤 121 (1.22 g, 10 mmol)의 혼합물을 50 내지 60℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 용액에 아세톤 150 mL을 첨가한 후에 1시간 동안 방치했다. 여과하고 아세톤으로 세척하여 화합물 123을 백색 분말로서 3.2 g (86％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00078
실시예 51
화합물 124 (반응식 19): 화합물 123과 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 124를 부탄술톤 122 (1.02 mL, 1.36 g, 10 mmol) 및 나프록센 나트륨 120 (2.52 g, 10 mmol)으로부터 제조했다. 반응 후에 아세톤을 첨가하여 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 화합물 124를 백색 분말로서 1.3 g (34％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00079
실시예 52에 기재한 합성법을 하기 반응식 20에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00080
실시예 52
화합물 125 (반응식 20): CH2Cl2 50 mL 중 디클로페나크 29 (2.96 g, 10 mmol), 메틸술포닐에탄올 48 (1.24 g, 10 mmol) 및 DMAP (0.24 g, 2 mmol)의 혼합물에 DCC (2.06 g, 10 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 화합물 125를 백색 분말로서 1.83 g (92％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00081
실시예 53에 기재한 합성법을 하기 반응식 21에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00082
실시예 53
화합물 127 (반응식 21): 아세토니트릴 200 mL 중 4-아미노-1-부탄올 126 (9 g, 100 mmol) 및 K2CO3 (34.5 g, 250 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 CH3CN 100 mL 중 염화 메탄술포닐 96 (6.95 mL, 10.3 g, 90 mmol, 3 당량)을 0℃에서 적가했다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH (50 : 1)를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 127을 백색 분말로서 3.45 g (21％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00083
화합물 128 (반응식 21): 화합물 125와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 128을 디클로페나크 29 (1.48 g, 5 mmol), 화합물 127 (0.83 g, 5 mmol), DCC (1.03 g, 5 mmol) 및 DMAP (0.12 g, 1 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 128을 백색 분말로서 1.5 g (67％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00084
실시예 54에 기재한 합성법을 하기 반응식 22에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00085
실시예 54
화합물 130 (반응식 22): 화합물 125와 관련하여 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 130을 디클로페나크 29 (1.48 g, 5 mmol), 화합물 129 (1.22 g, 5 mmol), DCC (1.03 g, 5 mmol) 및 DMAP (0.12 g, 1 mmol)로부터 제조했다. 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제하여 화합물 130을 백색 분말로서 1.3 g (50％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00086
실시예 55에 기재한 합성법을 하기 반응식 23에 나타냈다.
Figure 112008052308853-PAT00087
실시예 55
화합물 132 (반응식 23): 피리딘 20 mL 중 4-(히드록시페닐)-1-프로판올 131 (3.04 g, 20 mmol)의 용액에 화합물 115 (15.2 g, 80 mmol, 4 당량)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온에서 2시간 더 교반했다. 상기 반응 용액에 물 200 mL을 첨가했다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 합한 유기상을 물로 5회, 0.5 N HCl 용액으로 1회, 5％ Na2CO3 용액으로 1회 세척하고 다시 물로 세척했다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 증발시켜 화합물 132를 옅은 황색 오일로서 7.9 g (86％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00088
화합물 134 (반응식 23): 디클로페나크 나트륨 133 (1.59 g, 5 mmol), 화합물 132 (2.3 g, 5 mmol) 및 K2CO3 (1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응 후에 물 및 EtOAc를 첨가했고 2개 층이 분리되었다. 유기상을 물로 4회 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2-헥산 (5 : 1)을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 134를 옅은 황색 오일로서 1.7 g (59％) 생성했다.
Figure 112008052308853-PAT00089
실시예 56: 급성 및 아급성 장질환 래트 모델에서 본 발명의 변형된 NSAID (화합물 19)인 나프록센 전구약물에 의한 장관의 궤양의 수 감소
NSAID는 급성 및 만성 염증 뿐 아니라 동통 및 고열 치료에 사용되는 중요한 약물이다. NSAID 사용의 주된 한계는 위장관의 궤양 및 침식증의 발생이다. 이러한 부작용은 국소적 및 전신적 효과가 조합되어 일어나는 것이다. NSAID를 전구약물로서 제조함으로써 위를 우회하게 하여 NSAID의 국소적인 부작용을 경감시키려는 시도가 있었으나, 지금까지는 명백한 성공을 거두지 못했다. 본원에서는 본 발명의 변형된 NSAID가 급성 및 만성 염증 동물 모델 모두에 대한 항-염증 활성을 투여량에 동등한 효능으로 발휘하면서 실질적으로 GI 독성을 감소시킨다는 것을 증명했다.
스프라그-돌리 래트 (수컷, 150 내지 200 g)에게 3일 동안 (급성 모델) 또는 14일 동안 (아급성 모델) 1일 1회 경구투여했다. 마지막 투여한 지 24시간이 지난 후에, 상기 래트에게 에반스 블루(Evans Blue) (5 mL/kg, 10 mg/mL)를 정맥내 주사하여 궤양을 염색했다. 10 내지 12분 후에, CO2 흡입을 통해 상기 동물을 희생시키고, 장을 꺼내 길게 절개하여 내용물을 제거했다. 룰러를 사용하여 모든 궤양의 장방향(long) 크기를 측정하고 합산하여 전체 궤양 스코어를 결정했다.
급성 모델 (도 1)에서, 본 발명의 변형된 NSAID (화합물 19)를 투여한 후의 궤양형성은 나프록센을 동몰량으로 투여한 경우의 15％였다. PEG는 궤양유발 효과가 없었다. 아급성 모델 (도 2)에서의 궤양형성은 사용된 모든 3가지 투여량에서 나프록센을 상응하는 투여량으로 사용한 경우의 5％ 미만이었다. 역시, PEG는 효과가 없었다. 이러한 결과는 본 발명의 변형된 NSAID가 나프록센 보다 궤양을 훨씬 덜 유발한다는 것을 암시한다.
실시예 57: 보조 관절염 ( adjuvant arthritis ) 래트 모델에서 본 발명의 변형된 NSAID (화합물 19)인 나프록센 전구약물에 의한 만성 뒷다리 염증의 감소
NSAID는 만성 및 급성 염증 상태 모두의 치료에 유용하다. 만성 염증에 대 한 효능은 보조 관절염 래트 모델을 사용하여 추정할 수 있다. 이 모델에서, 루이스 수컷 래트 (175 내지 250 g)의 풋패드에 미네랄 오일 중에 현탁시킨 결핵균 분말 5 mg/mL을 피내 주사했다. 제5일과 제15일 사이에, 주사하지 않은 발과 발목 관절에서의 진행성 팽윤을 혈량측정법을 통해 측정했다.
인산염 완충 염수 (PBS) 중 3 내지 30 mg/kg의 나프록센 5 mL/kg 및 PEG 300 중 동몰량의 본 발명의 변형된 NSAID 1 mL/kg을 경구 가바즈를 통해 래트에게 매일 투여했다. 본 실험의 결과 (도 3)는 이 모델에서 본 발명의 변형된 NSAID가 나프록센의 경우와 유사한 항-염증 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다.
* 실시예 58: 카라게난 -유도된 뒷다리 부종 래트 모델에서 본 발명의 변형된 NSAID (화합물 19)인 나프록센 전구약물에 의한 급성 뒷다리 염증의 감소
급성 염증에 대한 NSAID의 효능은 래트에게 카라게난을 발바닥내(intraplantar) 주사하여 추정할 수 있다. 스프라그-돌리 래트 (200 내지 250 g, 수컷)의 풋패드에 PBS 중 1％ 카라게난 용액 50 ㎕를 피내 주사했다. 3시간 및 4시간 후에, 주사한 발에서의 팽윤을 혈량측정법을 통해 측정했다.
카라게난 주사 1시간 전에 나프록센 10 mg/kg을 경구 투여하여 미리처치한 경우, 두 시점 모두에서 팽윤이 대략 50％ 감소되었다 (표 1). 본 발명의 변형된 NSAID를 동몰량으로 투여한 경우, 두 시점 모두에서에서 염증이 동일한 수준으로 감소되었다. 이러한 결과는 10 mg/kg의 투여량에서 본 발명의 변형된 NSAID가 나프록센의 경우와 유사한 효과를 발휘한다는 것을 암시한다.
래트의 발에서 카라게난-유도된 염증 부피의 증가에 대한, 나프록센 및 본 발명의 변형된 NSAID (화합물 19)의 효과
처치 4시간 5시간
비히클 0.73 ±0.10 0.85 ±0.10
나프록센 (1 mg/kg) 0.63 ±0.07 0.75 ±0.08
나프록센 (10 mg/kg) 0.32 ±0.05* 0.39 ±0.07*
화합물 19 (1.75 mg/kg) 0.78 ±0.04 0.93 ±0.04
화합물 19 (17.5 mg/kg) 0.34 ±0.06* 0.40 ±0.06*
비히클 대해 P < 0.05 (독립 t-검정)
본 발명의 변형된 NSAID는 만성 보조 관절염 및 급성 카라게난 뒷다리 부종 래트 모델에서 나프록센과 유사한 항-염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 장관에서의 궤양 초래 경향은 본 발명의 변형된 NSAID에서 실질적으로 감소되었다. 그러므로, 본 발명의 변형된 NSAID는 장관에 대한 부작용을 감소시키는, 나프록센의 효과적인 전구약물 형태이다.
실시예 59: 래트에서 나프록센 및 본 발명의 변형된 NSAID 를 경구 투여한 후의 혈 장 약력학
본 발명의 화합물 (화합물 19)은 나프록센과 토실산염의 접합체인 나프록센 전구약물이다. 본 발명의 화합물을 경구 투여하면 유리 나프록센이 방출된다. 본 발명의 변형된 NSAID 및 이의 모(母) 약물인 나프록센을 경구 투여한 래트에서 이들로부터 나프록센이 방출되는 약력학을 평가하였다.
약물을 투여하기 적어도 1일 전에 스프라그-돌리 래트 (250 내지 350 g, 수컷)의 경동맥에 카테터를 삽입하고 30％ 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) (헤파린 400 U/mL)으로 세정하면서 개방된 상태가 유지되도록 하였다. 미리 정해둔 시점 (표 2 참조)에서, 상기 세정용 실린지를 열어 혈액이 카테터를 통해 원심분리 튜브로 유출되도록 하여 혈액 샘플 (250 ㎕)을 수집했다. 원심분리 (13,000 rpm, 10분, 4℃) 후에, 혈장 샘플을 수집하고 같은 날에 분석했다.
래트 군의 할당 및 투여량
시험 물질 군 번호 래트 번호 투여량* (mg/kg) 샘플 투여 시간
나프록센 1 1,2,3 및 4 경구 (2 mg/kg) 5분, 0.5, 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 및 24시간
본 발명의 화합물 19 2 5,6,7 및 8 경구 (2 mg/kg) 15분, 0.5, 1, 3, 5, 6, 7, 8, 22, 23 및 24시간
*나프록센의 지시된 투여량
혈장 샘플의 분취액 (100 ㎕)을 아세토니트릴 200 ㎕와 혼합했다. 볼텍싱 및 원심분리 (13,000 rpm, 10분, 4℃) 후에, 상층액 200 ㎕를 취하여 50 mM 인산염 완충액 (pH 5.0) 및 아세토니트릴의 혼합물 (58 : 42) 300 ㎕에 첨가했다. 볼텍싱 및 원심분리 후에, 상층액 25 ㎕를 취하여 자외선 검출계가 장착된 HPLC로 분석했다.
각 시점에서의 평균 혈장 농도를 계산하여 약력학 분석에 이용했다. 윈놀린 (WinNolin) (미국 캘리포니아주 마운틴뷰에 소재하는 파르사이트 (Pharsight) 제품)을 사용한 비구획(noncompartmental) 약력학 분석을 수행하여, 최대 농도 (Cmax), 최대 농도에 이르는 시간 (Tmax), 0시부터 최종 시점까지의 곡선하면적 (AUClast), 0시부터 무제한 시점까지의 곡선하면적 (AUCinf) 및 최종 영역 반감기(terminal phase half-life) (베타 t1 /2)를 계산하였다.
나프록센 및 본 발명에 따른 변형된 형태의 나프록센로부터의 나프록센 AUCall, AUCinf 및 t1 /2은 유사하다는 것이 밝혀졌다 (표 3). 한편, 본 발명에 따른 변형된 형태의 나프록센은 나프록센에 비해 Cmax가 더 낮고 Tmax가 더 길었다 (표 3 참조).
래트에게 경구 투여한 나프록센 및 본 발명에 따른 변형된 형태의 나프록센 (화합물 19)의 비구획 약력학 분석
약물 투여량* (㎍/kg) Cmax (㎍/mL) Tmax (시간) AUCall (㎍*시간/mL) AUCinf (㎍*시간/mL) t1 /2 (시간) 수
나프록센 2 7.77 ±4.13 0.5 ±0.5 50 ±6 55 ±7 6.2 ±0.4 4
본 발명의 변형된 나프록센 2 3.87 ±1.05 6.8 ±1.5 49 ±10 56 ±14 6.8 ±2.7 4
*나프록센의 지시된 투여량
나프록센을 경구 투여한 후, 나프록센 혈장 수준은 처음 시점 (5분)에서 가장 높았고, 그 후에 기하급수적인 방식에 준하는 방식(bi-exponential manner)으로 감소했다. 반대로, 본 발명에 따른 변형된 형태의 나프록센을 경구 투여 한 후에는 나프록센의 최고 수준이 훨씬 이후의 시점 (Tmax: 6.8 ±1.5시간)에서 관찰되었다. AUCall, AUCinf 및 T1 / 2값은 유사했으나, Cmax값은 더 낮았고 Tmax값은 더 길어서, 약학 연구로부터 얻은 결과에서 이끌어낸 결론, 즉, 본 발명에 따른 변형된 형태의 나프록센 접합체는 나프록센과 동등한 약학적 효능을 가지며 나프록센에 비해 위장관에 대한 안전성 프로파일이 훨씬 개선되었다는 결론을 지지했다.
본 발명의 특정 바람직한 실시양태를 언급하며 본 발명을 상세하게 기재하였지만, 본원에 기재하고 청구한 본 발명의 사상과 범위 내에서 변형 및 변경이 가능하다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 비히클, 나프록센, 또는 등몰의 본 발명의 조성물 (화합물 19)로 처치한 절식시키지 않은 수컷 스프라그 돌리 래트 (150 내지 200 g)에 NSAID를 3일간 투여한 후에 측정한 장내 궤양의 전체 길이를 도시한 것이다. *P <0.05에서 독립 t 검정.
도 2는 비히클 (막대 7), 3 가지 투여량의 나프록센 (막대 1: 50 mg/kg, 막대 2: 45 mg/kg, 막대 3: 40 mg/kg) 또는 등몰의 3 가지 투여량의 본 발명의 조성물 (화합물 19) (막대 4 내지 6)으로 처치한 절식시키지 않은 수컷 스프라그 돌리 래트 (150 내지 200 g)에 NSAID를 14일간 투여한 후에 측정한 장내 궤양의 전체 길이를 도시한 것이다. 상응하는 투여량의 나프록센에 대하여 *P <0.05로 독립 t 검정.
도 3은 발바닥에 보조제를 피하 주사하여 유발시킨 관절염에 걸린 루이스 수컷 래트의 주사하지 않은 발에서의 발 부피 증가의 억제율(％)을 도시한 것이다. 래트에 0일째에 주사하고, 비히클, 나프록센 (10 mg/kg), 또는 본 발명의 조성물 (화합물 19)를 동일한 투여량으로 8 내지 15 일째에 하루에 1회 처리하였다. 5일째 및 15일째에 플레티스모메터(Plethysmometer)로 발 부피를 측정하였다. 닫힌 원= 나프록센; 사각형=본 발명의 조성물).
도 4는 나프록센 (원)을 2 mg/kg 경구 투여 후, 및 변형된 나프록센 (삼각형)을 나프록센과 동일한 2 mg/kg의 투여량으로 경구 투여 후 나프록센 혈장 농도-시간 프로필 (n=4, 평균 ±표준편차)을 비교하였다. 소정의 시간에, 혈액 샘플을 모으고, 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 혈장 나프록센 수치를 UV 검출 시스템이 있는 HPLC로 측정하였다.

Claims (8)

  1. 화학식 X-L-Z의 화합물.
    상기 식에서,
    X는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 카프로펜, 인도프로펜, 케토롤락 트로메타민, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 옥사프로진, 피록시캄, 나트륨 살리실레이트, 술린닥, 톨메틴, 멜록시캄, 나부메톤, 로르녹시캄, 니메술리드, 인도프로펜, 레미펜존, 살살레이트, 티아프로펜산 및 플로술리드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이고,
    L은 공유 결합, 연결기 또는 스페이서이고,
    Z는 치환된 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황 함유 관능기이고, 여기서, 황 함유 관능기는 술폭시드, 술포네이트, 역전된(reverse) 술포네이트, 술폰아미드, 역전된 술폰아미드, 술폰, 술피네이트 또는 역전된 술피네이트이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NSAID가 아스피린, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜 또는 카프로펜인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L이 존재하는 경우 W-R-의 구조를 갖는 것인 화합물.
    상기 식에서,
    R은 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 또는 치환된 아르알킬렌이고,
    W는 에스테르, 역전된 에스테르, 티오에스테르, 역전된 티오에스테르, 아미드, 역전된 아미드, 포스페이트, 포스포네이트, 이민 또는 엔아민이다.
  4. a) 비변형 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)에 비해 최대 농도 (Cmax)를 감소시키고,
    b) 피검자에게 투여시 혈장내에서 NSAID의 치료 유효 농도를 유지하도록
    화학적으로 변형된 제1항의 NSAID 화합물을 포함하는, NSAID를 피검자에게 투여함으로써 유발된 부작용을 완화시키기 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 NSAID가 아스피린, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 카프로펜 또는 에토돌락인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 화학적으로 변형된 NSAID 화합물이 병리 상태의 치료 를 위해 피검자에게 투여하는데 유용한 것인 조성물.
  7. 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 허혈, 뇌허혈, 사이토킨의 투여, 사이토킨의 과발현, 궤양, 염증성 장질환, 당뇨병, 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 간경화, 타가이식 거부증, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 림프구성 맥락수막염, 사구체신염, 포도막염, 회장염, 염증, 화상, 감염증, 혈액투석, 만성 피로 증후군, 졸중, 암, 심폐 바이패스, 허혈성/재관류 손상, 위염, 성인성 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 질환, 습진, 건선, 심부전, 심장병, 아테롬성동맥경화증, 피부염, 두드러기, 전신 홍반성 루프스, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경퇴행성 질환, 동통, 음경지속발기증, 낭성섬유증, 근위축성측삭경화증, 정신분열증, 우울증, 생리전 증후군, 불안증, 중독, 두통, 편두통, 헌팅턴병, 간질, 신경퇴행성 장애, 위장 운동 장애, 비만증, 과식증, 고상 종양, 말라리아, 혈액암, 골수섬유증, 폐손상, 이식편대숙주질환, 두부손상, CNS 외상, 간염, 신부전, 간질환, 약물-유발된 폐손상, 중증 근무력증 (MG), 안질환, 혈관 성형술 후 질환 (post-angioplasty), 협착증, 협심증 및 관상동맥 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병리 상태의 치료에 효과적이며 감소된 Cmax 값을 갖는 제1항의 화학적으로 변형된 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 화합물을 포함하는, 상기 병리 상태를 앓고 있는 피검자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)에, 치환된 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기를 함유하는 황-함유 관능기 (Z)를 직접 공유 결합시키거나 또는 간접적으로 연결기 또는 스페이서 (L)을 통해 공유 결합시키는 것 (여기서, L 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 포함하는, 제1항의 보호된 형태의 NSAID 화합물의 제조 방법.
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