ES2355708T3 - Formas modificadas de agentes farmacológicamente activos y sus usos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** en el que: X es -CH2CH2- y R es -CH3, -C6H5, -mC6H4NO2 ó -CH2CH2OH; ó X es -CH2CH2CH2- y R es -CH3 ó -ONa; ó X es -CH2CH2CH2CH2- y R -CH3 ó -ONa; ó X es -(CH2)2-O- y R es -pC6H4-Me; ó X es -(CH2)3-O- y R es -CH3 ó -CF3; ó X es -(CH2)4-O- y R es -CH3, -CH2CH3, -C6H5, -mCF3-C6H5 ó -pCH3-OC6H5; ó X es -(CH2)5-O- y R es -CH3 ó -pNO2-C6H5; ó X es -(CH2)6-O- y R es -CH3; ó X es -(CH2)3-NH- y R es -CH3, -pC6H4-Me, -oC6H4-NO2; ó X es -(CH2)4-NH- y R es -CH3; ó X es -(CH2)5-NH- y R es -pC6H4-CH3; ó X es -(CH2)6-NH- y R es -CH3; ó X es -(CH2)6-NH- y R es -pC6H4-CH3 ó X es (CH2)3O, (CH2)4O, (CH2)5O ó (CH2)6O y R es -pC6H4-CH3; ó X es (CH2CH2)2OO y R es -pC6H4-CH3; ó X es -X1-O- y R es -pC6H4-CH3; donde X1 es**Fórmula**

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una forma modificada de naproxeno y a unos métodos para la preparación y el uso de la misma. En un aspecto concreto de la invención, los compuestos se proporcionan para el 5 tratamiento de patologías, reduciendo así la aparición de efectos secundarios causados por el naproxeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
A pesar de la llegada de tecnología farmacéutica moderna, muchos fármacos aún poseen una toxicidad adversa que a menudo limita el potencial terapéutico de los mismos. Por ejemplo, a pesar de que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) son una clase de compuestos que son ampliamente utilizados para el 10 tratamiento de la inflamación, el dolor y la fiebre, los NSAIDs (p. ej. naproxeno, aspirina, ibuprofeno y ketoprofeno) pueden causar úlceras gastrointestinales, un efecto secundario que sigue siendo la principal limitación al uso de los NSAIDs (véase, por ejemplo, J. L. Wallace, en Gastroenterol. 112:10001016 (1997); A. H. Soll et al., en Ann Intern Med. 114:307319 (1991); y J. Bjarnason et al., en Gastroenterol. 104:18321847 (1993)).
Hay dos efectos ulcerogénicos principales de los NSAIDs: (1) efectos irritantes en el epitelio del tracto 15 gastrointestinal y (2) supresión de la síntesis de prostaglandinas gastrointestinales. En los últimos años, se han intentado diseñar numerosas estrategias y desarrollar nuevos NSAIDs que reduzcan el daño para el tracto gastrointestinal. Sin embargo, estos esfuerzos han sido en gran medida infructuosos. Por ejemplo, las formulaciones de liberación lenta o de recubrimiento entérico, diseñadas para reducir las propiedades irritantes tópicas de los NSAIDs han demostrado ser ineficaces en términos de reducir la incidencia de los efectos secundarios clínicamente significativos, 20 incluyendo la perforación y el sangrado (véase, por ejemplo, D. Y. Graham et al., en Clin. Pharmacol. Ther. 38:6570 (1985); y J. L. Carson, et al., en Arch. Intern. Med., 147:10541059 (1987)).
Es bien sabido que la aspirina y otros NSAIDs ejercen sus efectos farmacológicos a través de la inhibición no selectiva de las enzimas ciclooxigenasa (COX), bloqueando así la síntesis de prostaglandinas (véase, por ejemplo, J. R. Van en Nature, 231:232235 (1971)). Existen dos tipos de enzimas COX, es decir, COX1 y COX2. COX1 se expresa 25 constitutivamente en muchos tejidos, incluyendo el estómago, el riñón y las plaquetas, mientras que COX2 se expresa sólo en el sitio de la inflamación (véase, por ejemplo, S. Kargan et al. en Gastroenterol., 111:445454 (1996)). Las prostaglandinas derivadas de COX1 son responsables de muchos de los efectos fisiológicos, incluyendo el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica.
Se han hecho muchos intentos para desarrollar NSAIDs que inhiban sólo la COX2, sin afectar la actividad 30 de COX1 (véase, por ejemplo, J.A. Mitchell et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1169311697 (1993); y E.A. Meade et al., en J. Biol. Chem., 268:66106614 (1993)). Hay varios NSAIDs actualmente en el mercado (p. ej. rofecoxib y celecoxib) que muestran selectividad marcada para la COX2 (véase, por ejemplo, E. R. Meade, supra.; K. Glaser et al., en EUR. J. Pharmacol. 281:107111 (1995) y Kaplan-Machlis, B., y Klostermeyer, BS en Ann Pharmacother. 33:979-88, (1999)). Estos fármacos parece que han reducido la toxicidad gastrointestinal con respecto a otros NSAIDs del mercado. 35
En base a mejorar los datos clínicos así como los experimentales, el desarrollo de inhibidores de COX2 altamente selectivos parece ser una buena estrategia para desarrollar una nueva generación de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, las funciones fisiológicas de COX1 y COX2 no siempre están bien definidas. Por lo tanto, existe una posibilidad de que las prostaglandinas producidas como resultado de la expresión de COX1 también puedan contribuir a la inflamación, al dolor y a la fiebre. Por otra parte, las prostaglandinas producidas por COX2 han 40 demostrado desempeñar funciones fisiológicas importantes, que incluyen la iniciación y el mantenimiento del trabajo de parto y la regulación de la resorción ósea (véase, por ejemplo, D. M. Slater et al., en Am. J. Obstet. Gynecol., 172:7782 (1995); y Y. Onoe et al., en J. Immunol. 156:758764 (1996)), por lo tanto la inhibición de esta vía puede no ser siempre beneficiosa. Teniendo en cuenta estos puntos, los inhibidores de COX2 altamente selectivos pueden producir efectos secundarios adicionales más allá de los observados con los NSAIDs estándar, por lo tanto tales inhibidores pueden no 45 ser altamente deseables.
Bouchard et al. Drug metabolism and disposition (1993) vol. 21, nº 2, páginas 293-298; Malmoud et al. Carcinogenesis (1998) vol. 19, nº 1, páginas 87-91; y Giuliano et al., Br. J. of Pharmacology (1999), vol. 126, nº 8, páginas de 1824-1830 aluden al sulfuro de sulindac.
Malmstrom et at., Clinical Therapeutics (1999) vol. 21, nº 10, páginas 168-1663 compara el alivio del dolor 50 de los inhibidores de COX2 Rofecoxib y Celecoxib con el ibuprofeno.
Por consiguiente, existe todavía la necesidad en la técnica de formas modificadas de los NSAIDs que reduzcan la incidencia de efectos secundarios, con respecto a la incidencia de efectos secundarios causados por tales agentes farmacológicamente activos en la forma sin modificar.
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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva clase de naproxeno NSAID modificado que causa una incidencia mucho menor de efectos secundarios que la observada por lo general con la forma sin modificar debido a los efectos protectores proporcionados por la modificación del NSAID.
Existe una serie de ventajas proporcionadas por el naproxeno modificado de acuerdo con la invención 5 que incluyen una o más de las siguientes:
(i) reducción de los efectos irritantes (p. ej., la irritación por contacto) del naproxeno,
(ii) mejora de la transferencia del fármaco a los tejidos como resultado de una disminución de las cargas netas de naproxeno, reduciendo así la cantidad de material que debe ser administrada para lograr una dosis efectiva, y
(iii) reducción de la concentración máxima (Cmax) lograda tras la administración a un sujeto con respecto al 10 naproxeno sin modificar, manteniendo una concentración terapéuticamente eficaz del naproxeno en el plasma del sujeto.
De acuerdo con la presente invención, el clivaje del naproxeno NSAID modificado a partir del grupo modificado anexado al mismo libera el agente farmacéuticamente activo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS 15
La figura 1 ilustra la longitud total de úlceras intestinales medida después de tres dosis diarias de NSAIDs en ratas Sprague-Dawley macho no sometidas a ayuno (150-200 g) tratadas con el excipiente, naproxeno, o una composición equimolar de la invención (compuesto 19). *P < 0,05 mediante la prueba t no apareada.
La figura 2 ilustra la longitud total de úlceras intestinales medida después de 14 dosis diarias de NSAID en ratas Sprague-Dawley macho no sometidas a ayuno (150-200 g) tratadas con el excipiente (barra 7), tres dosis de 20 naproxeno (barra 1: 50 mg/kg, barra 2: 45 mg/kg, barra 3: 40 mg/kg), o tres dosis equimolares de la composición de la invención (compuesto 19) (barras 4-6). *P < 0,05 mediante prueba t no apareada vs. la dosis de naproxeno correspondiente.
La figura 3 ilustra la inhibición de los aumentos de volumen de pata en las patas no inyectadas de ratas macho de Lewis en las que la artritis fue inducida por inyección intradérmica de un adyuvante en la almohadilla plantar. 25 Las ratas fueron inyectadas en el día 0 y tratadas una vez al día desde los días 8 a 15 con el excipiente, naproxeno (10 mg/kg), o la composición de la invención (compuesto 19) en dosis equivalentes. Los volúmenes de pata se midieron con un pletismómetro en los días 5 y 15. Círculos cerrados = naproxeno; cuadrados = composición de la invención.
La Figura 4 compara los perfiles de concentración-tiempo en plasma del naproxeno (n = 4, media ± d.s.) tras la administración oral de naproxeno (círculos abiertos) a 2 mg/kg y naproxeno modificado (triángulos abiertos) a una 30 dosis equivalente de 2 mg/kg con respecto al naproxeno en las ratas. En instantes en el tiempo predeterminados, se recogieron muestras de sangre y se centrifugaron para obtener las muestras de plasma. Los niveles de naproxeno en plasma se midieron por HPLC con un sistema de detección de UV.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan unos compuestos como se define en la 35 reivindicación 1.
Los compuestos de la invención pueden prepararse fácilmente en una variedad de formas, ya sea por la reacción directa del naproxeno NSAID con el grupo funcional que contiene azufre o indirectamente a través de una molécula conectora adecuada.
Los componentes de las composiciones de la invención se unen covalentemente de manera directa o 40 indirecta empleando una variedad de uniones (que incluyen un conector opcional) como se define en la reivindicación 1. Tales uniones pueden llevarse a cabo utilizando técnicas sintéticas estándar como son bien conocidas por los expertos en la materia, ya sea por reacción directa de los materiales de inicio, o incorporando un grupo funcional adecuado en el material de inicio, seguido de un acoplamiento de los reactivos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por unión directa entre los dos agentes. De manera 45 alternativa, la fracción de naproxeno puede ser funcionalizada a fin de facilitar la unión entre los dos agentes.
Los grupos funcionales contemplados por la presente invención se basan en azufre. Ejemplos de grupos adecuados que contienen azufre incluyen sulfonato, sulfonamida, y sulfona. En un aspecto concreto de la invención, la fracción basada en azufre es sulfonato. En un aspecto particularmente preferente de la invención, el sulfonato es un sulfonato aromático opcionalmente sustituido como el tosilato o el brosilato. 50
Otros grupos funcionales basados en azufre preferentes contemplados por la presente invención incluyen sulfonas. Preferentemente, la sulfona es un alquilo opcionalmente sustituido o una sulfona aromática.
Las enfermedades y estados contemplados para el tratamiento que utiliza los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen enfermedades inflamatorias e infecciosas, como, por ejemplo, el shock séptico, shock hemorrágico, shock anafiláctico, síndrome del shock tóxico, isquemia, isquemia cerebral, administración de citoquinas, 5 sobreexpresión de citoquinas, úlceras, enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), diabetes, artritis, (p. ej., artritis reumatoide y osteoartritis), asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, cirrosis, rechazo de aloinjerto, encefalomielitis, meningitis, pancreatitis, peritonitis, vasculitis, coriomeningitis linfocítica, glomerulonefritis, uveítis, ileítis, inflamación (p. ej., inflamación hepática, inflamación renal, y similares), quemadura, infección (incluyendo infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y 10 parasitarias), hemodiálisis, síndrome de fatiga crónica, ictus, cánceres (p. ej., de pecho, melanoma, carcinoma, y similares), derivación cardiopulmonar, lesiones isquémicas/por reperfusión, gastritis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, caquexia, miocarditis, trastornos autoinmunes, eccema, psoriasis, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, arterioesclerosis, dermatitis, urticaria, lupus eritematoso sistémico, SIDA, demencia por SIDA, trastorno neurodegenerativo crónico, dolor (p. ej., dolor crónico y dolor postoperatorio), priapismo, fibrosis quística, esclerosis 15 lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresión, síndrome premenstrual, ansiedad, adicción, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Huntington, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, obesidad, hiperfagia, tumores sólidos (p. ej., neuroblastoma), malaria, cánceres hematológicos, miofibrosis, lesión pulmonar, enfermedad de injerto contra huésped, lesión en la cabeza, traumatismo del SNC, hepatitis, fallo renal, enfermedad hepática (p. ej., hepatitis C crónica), lesión pulmonar inducida por fármacos (p. ej., paracuat), miastenia 20 grave (MG), enfermedades oftálmicas, postangioplastia, restenosis, angina, enfermedad arterial coronaria, y similares.
Los compuestos de acuerdo con la invención proporcionan una forma latente del agente farmacológicamente activo (naproxeno), liberando la actividad biológica del mismo sólo cuando el compuesto es clivado (p. ej., por una esterasa, amidasa u otras enzimas adecuadas).
Como reconocerán fácilmente los expertos en la materia, los compuestos de la invención pueden 25 prepararse en una variedad de formas. Véanse, por ejemplo, los Esquemas 1A y 1B, en los que X, que representa el naproxeno, teniendo una fracción carboxílica puede hacerse reaccionar ya sea directamente con el grupo funcional que contiene azufre (Esquema 1A) o indirectamente a través de una molécula conectora (Esquema 1B).
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Empleando estos esquemas de reacción generales, los compuestos de la invención modificados pueden preparase a partir de naproxeno. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 1-38 proporcionados en la presente memoria.
De acuerdo con todavía otra forma de realización de la presente invención, se proporcionan unos 45 métodos para reducir los efectos secundarios inducidos por la administración de naproxeno a un sujeto, comprendiendo dicho método la reducción de Cmax con respecto al naproxeno no modificado manteniendo una concentración en plasma terapéuticamente eficaz tras la administración a un sujeto que lo necesite. La reducción de Cmax se logra uniendo covalentemente un grupo funcional que contiene azufre que contenga una fracción de hidrocarbilo opcionalmente sustituido al naproxeno antes de la administración a dicho sujeto, como se representa en los Esquemas 1A y 1B. 50
En una forma de realización concreta de la invención, la Cmax se reduce con respecto al naproxeno sin modificar en un 10% a 90%. En una forma de realización actualmente preferente, la Cmax se reduce con respecto al naproxeno sin modificar en un 20% a 80%. En una forma de realización más preferente, la Cmax se reduce con respecto al naproxeno sin modificar en un 40% a 70%
De acuerdo con todavía otra forma de realización de la presente invención, se proporcionan unos 5 métodos para mejorar la eficacia del naproxeno, comprendiendo dicho método la reducción de la Cmax con respecto al naproxeno sin modificar manteniendo una concentración en plasma terapéuticamente eficaz tras la administración a un sujeto que lo necesite. Se logra una mayor eficacia del naproxeno, uniendo covalentemente un grupo funcional que contiene azufre que contenga una fracción de hidrocarbilo opcionalmente sustituido al naproxeno.
De acuerdo con otra forma de realización más de la presente invención, se proporcionan unos métodos 10 mejorados para la administración de naproxeno a un sujeto para el tratamiento de un estado patológico, comprendiendo la mejora la reducción de la Cmax con respecto al naproxeno sin modificar manteniendo una concentración en plasma terapéuticamente eficaz tras la administración a un sujeto que lo necesite. La mejora se logra uniendo covalentemente el naproxeno a un grupo funcional que contiene azufre que contenga una fracción de hidrocarbilo opcionalmente sustituido antes de su administración del mismo a dicho sujeto. 15
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas, como, por ejemplo, por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía parenteral, por vía rectal, por inhalación, y similares.
Dependiendo del modo de administración empleado, los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la invención de naproxeno 20 modificado puede administrarse en forma de sólido, solución, emulsión, dispersión, micela, liposoma, y similares.
De esta manera, de acuerdo con todavía otra forma de realización de la presente invención, se proporciona(n) una(s) composición(es) fisiológicamente activa(s) que comprende(n) los compuestos de la invención en un excipiente adecuado que hace dichos compuestos aptos para la administración oral, administración transdérmica, administración intravenosa, administración intramuscular, administración tópica, administración nasal, y similares. 25
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, una micela, un liposoma y similares, en las que la composición resultante contenga uno o más de los NSAIDs modificados de la presente invención, como ingrediente activo, mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para las aplicaciones enterales o parenterales. El naproxeno modificado de la invención puede combinarse con, por ejemplo, los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos 30 habituales para pastillas, píldoras, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de cadena de longitud media, dextranos, y otros portadores adecuados para su uso en la fabricación de preparados, en forma sólida, semisólida o líquida. Además pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, 35 espesantes y colorantes y perfumes. El naproxeno modificado de la invención se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o estado de enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso 40 oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante, como la sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes como la menta, el aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar unas preparaciones apetecibles y estéticas desde el punto de vista farmacéutico. Las pastillas que contienen los compuestos de la invención mezclados con 45 excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también pueden fabricarse por métodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegrantes como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes ligantes como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las pastillas pueden ser sin recubrir o pueden recubrirse mediante 50 técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las pat. U.S. nos. 4.256.108; 4.160.452; y 4.265.874, para formar pastillas terapéuticas osmóticas de liberación controlada.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en 55 las que los compuestos de las invenciones se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que los compuestos de las invenciones se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con métodos conocidos utilizando la dispersión adecuada o agentes humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. 5 Con este propósito puede emplearse cualquier aceite no volátil blando que incluya mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (que incluyen el ácido oleico), aceites vegetales naturales como el aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o excipientes grasos sintéticos como el oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes, y similares según sea necesario.
Los compuestos de la invención contemplados para su uso en la práctica de la presente invención 10 también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, como la manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licúan o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Puesto que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la severidad de los 15 síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y dosis empleadas para cada sujeto se deja a criterio del médico.
En general, la dosis de los compuestos de la invención empleados como se describe en la presente memoria se encuentra en el intervalo de 0,01 mmol/kg de peso corporal del sujeto/hora hasta 0,5 mmol/kg/h. En general, las dosis diarias típicas se encuentran en el intervalo de aproximadamente 10 µg hasta 100 mg por kg de peso 20 corporal, y, preferentemente en el intervalo de 50 µg a 10 mg por kg de peso corporal y pueden administrarse hasta cuatro veces al día. La dosis IV diaria se encuentra en el intervalo entre 1 µg y 100 mg por kg de peso corporal, y, preferentemente, en el intervalo comprendido entre 10 µg y 10 mg por kg de peso corporal.
A continuación se describirá la invención en mayor detalle mediante referencia a los siguientes ejemplos.
Las síntesis descritas en los Ejemplos 1-8 se resumen en el Esquema 2. 25
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Ejemplo 1
Compuesto 10 (Esquema 2). Se calentó a reflujo una mezcla de Naproxeno (1) (23 g, 0,1 mol), etilenglicol (2) (27,9 ml, 0,5 mol) y ácido toluenosulfónico (TsOH) (1,27 g, 6,7 mmol) en CHCl3 durante 4 h. Se lavó la solución de reacción con agua, solución de Na2CO3 al 10% y agua. Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cristalización a partir de CH2Cl2 y hexanos para dar 25,7 g (94%) del compuesto 10 5 como un cristal blanco, 1H NMR (CDCl3) δ 1,59 (d, 3H), 1,62 (br, 1H, ex D2O), 3,74 (t, 2H), 3,90 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,69 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,7, 45,6, 55,5, 61,4, 66,6, 105,8, 119,3, 126,1, 126,2, 127,5, 129,1, 129,5, 133,9, 135,7, 157,9, 175,2; MS (ESI) m/z 273 (M-1).
Compuesto 18 (Esquema 2). A una solución de compuesto 10 (24,5 g, 89 mmol) en 100 ml de piridina se añadió cloruro de tosil (TsCl) (34,1 g, 179 mmol). Se agitó la solución resultante a 0°C durante 2,5 h. A continuación se 10 vertió la solución de reacción en 300 ml de agua y a continuación se añadieron 200 ml de éter. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con agua (300 x 5) y se secó (Na2SO4). Después de que el disolvente se evaporase, se purificó el residuo por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice con diclorometano como eluyente para dar 35,1 g (92%) del aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,55 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,91 (q, 1H), 4,18 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 429 (M+1). 15
Ejemplo 2
Compuesto 11 (Esquema 2). El compuesto 11 se preparó como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1,3-propanodiol (3). Se purificó el compuesto 11 resultante por cristalización a partir de diclorometano y hexanos con un rendimiento del 92%. 1H NMR (CDCl3) δ 1,59 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,87 (br, 1H, D2O ex), 3,53 (t, 2H), 3,87 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 20 7,41 (q, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,6, 31,8, 45,7, 55,5, 59,2, 61,9, 77,0, 77,2, 77,5, 105,8, 119,2, 126,1, 126,3, 127,4, 129,1, 129,4, 133,9, 135,7, 157,8, 175,3; y MS (ESI) m/z 289,4 (M+1).
Compuesto 19 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 19 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 11 y TsCl. Se purificó el compuesto 19 por cristalización a partir de éter y hexano con un rendimiento del 95%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (d, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,42 25 (s, 3H), 3,79 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 21,8, 28,4, 45,5, 55,5, 60,6, 66,9, 105,8, 119.2, 126,0, 126,3, 127,4, 128,0, 129,1, 129,5, 130,1, 133,1, 133,9, 135,6, 145,0, 157,9, 174,5; MS (ESI) m/z 421,1 (M-1).
Ejemplo 3
Compuesto 12 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 12 como se ha descrito anteriormente para la 30 preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1,4-butanodiol (4). Se purificó el compuesto 12 por cristalización a partir de diclorometano y hexanos con un rendimiento del 90%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,48 (m, 2H), 1,59 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,85 (s, 1H, D2O, ex), 3,52 (t, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,66-7,7 (m, 3H); MS (ESI) m/z 325,4 (M+Na).
Compuesto 20 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 20 como se ha descrito anteriormente para la 35 preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 12 y TsCl. Se purificó el compuesto 20 por cristalización a partir de éter y hexano con un rendimiento del 93%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,55 (d, 3H), 1,53-1,62 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,82 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,30 (d, 2h), 7,38 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 457,5 (M+1).
Ejemplo 4 40
Compuesto 13 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 13 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1,5-pentanodiol (5). Después de la reacción, se lavó la solución de reacción con agua y a continuación se evaporó el disolvente de reacción en alto vacío para dar un rendimiento cuantitativo de compuesto 13. Se utilizó el compuesto para hacer el compuesto 21 sin purificación adicional; 1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,59 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,09 (t, 45 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,40 (q, 1H), 7,66-7,70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 317,5 (M+1).
Compuesto 21 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 21 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 13 y TsCl. Se purificó el compuesto 21 por cristalización a partir de éter y hexano con un rendimiento del 95%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 4H), 1,59 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,84 (q, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,32 (q, 2H), 7,39 (q, 50 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 471,7 (M+1).
Ejemplo 5
Compuesto 14 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 14 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1,6-hexanodiol (6). Después de la reacción, se lavó la solución de reacción con agua y a continuación se evaporó el disolvente de reacción para dar el compuesto 14 como 55
un sólido. Se utilizó el compuesto para hacer el compuesto 22 sin purificación adicional; 1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (m, 4H), 1,43 (m 2H), 1,56 (d, 3H), 1,54 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,85 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 7,10-7,15 (m 2H), 7,40 (q, 1H), 7,66-7,70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 331,7 (M+1).
Compuesto 22 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 22 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez que empleando el compuesto 14 y TsCl. Se purificó el compuesto 22 por 5 cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto 22 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,12-1,22 (m, 4H), 1,46-1,52 (m, 4H), 1,57 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,84 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,11-7,77 (m, 10H); MS (ESI) m/z 485,6 (M+1).
Ejemplo 6
Compuesto 15 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 15 como se ha descrito anteriormente para la 10 preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y di(etilenglicol) (7). Después de la reacción, se lavó la solución de reacción con agua y a continuación se evaporó el disolvente de reacción para dar el compuesto 15. Se utilizó el compuesto para hacer el compuesto 23 sin purificación adicional; 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 1,93 (br, 1H, D2O ex), 3,43 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,89 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,70 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,7, 45,6, 55,5, 61,8, 64,0, 69,2, 72,4, 76,9, 77,2, 77,5, 105,7, 119,2, 126,2, 126,4, 15 127,3, 129,0, 133,9, 135,7, 157,9, 174,8; MS (ESI) m/z 319,3 (M+1).
Compuesto 23 (Esquema 2). 23 Se preparó el compuesto 23 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 15 y TsCl. Se purificó el compuesto 23 por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 93%. 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 2,41 (s, 3H), 20 3,43 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,84 (q, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,6, 21,8, 45,5, 55,5, 63,9, 68,7, 69,27, 69,27, 105,8, 119,2, 126,2, 126,4, 127,4, 128,1, 129,0, 129,4, 129,9, 133,9, 145,0, 157,9, 174,7; MS (ESI) m/z 473,4 (M+1).
Ejemplo 7
Compuesto 16 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 16 como se ha descrito anteriormente para la 25 preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1',3-pentanodiol (8). Después de la reacción, se lavó la solución de reacción con agua y a continuación se evaporó el disolvente de reacción para dar el compuesto 15 con un rendimiento del 32%. Se utilizó el compuesto para hacer el compuesto 24 sin purificación adicional; 1H NMR, 13C NMR y MS están en conformidad con la estructura del compuesto 16.
Compuesto 24 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 24 como se ha descrito anteriormente para la 30 preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 16 y TsCl. Se purificó el compuesto 24 por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 82%. El 1H NMR, 13C NMR y MS están en conformidad con la estructura del compuesto 24.
Ejemplo 8 35
Compuesto 17 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 17 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 10, esta vez empleando naproxeno (1) y 1,4-ciclohexanodiol (8). Después de la reacción, se lavó la solución de reacción con agua y a continuación se evaporó el disolvente de reacción para dar el compuesto 17. Se utilizó el compuesto 17 para hacer el compuesto 25 sin purificación adicional; 1H NMR (CDCl3) δ 1,30-1,45 (m, 6H), 1,56 (d, 3H), 1,80-1,98 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,11, (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 40 7,65-7,70 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,7, 28,2, 28,5, 32,1, 32,2, 45,9, 55,5, 68,9, 72,0, 76,9, 77,2, 77,5, 105,8, 119,1, 126,0, 126,4, 127,2, 129,1, 129,5, 133,8, 136,1, 157,8, 174,4; MS (ESI) m/z 351,4 (M+Na).
Compuesto 25 (Esquema 2). Se preparó el compuesto 25 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 17 y TsCl. Se purificó el compuesto 25 por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el 45 compuesto como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 93%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,50-1,84 (m, 11H), 2,43 (s, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 7,10-7,15 (m 2H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,61-7,75 (m, 5H); MS (ESI) m/z 483,5 (M+H).
Las síntesis descritas en los Ejemplos 9 y 10 se resumen en el Esquema 3.
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5
Ejemplo 9
Compuesto 46 (Esquema 3). Se preparó el compuesto 46 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando los compuestos 11 y 44. Se purificó el compuesto 46 por 10 cristalización a partir de un sistema de éter/hexano para dar el compuesto 46 como un sólido blanco. El rendimiento fue del 95%; 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,87 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,46, 28,55, 37,03, 45,56, 55,47, 55,50, 60,38, 66,36, 105,75, 119,32, 126,09, 126,27, 127,44, 129,06, 129,41, 133,89, 135,68, 157,91, 174,59; MS (ESI) m/z 388,5 (M+Na). 15
Ejemplo 10
Compuesto 47 (Esquema 3). El compuesto 47 se prepara como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 18, esta vez empleando el compuesto 11 y el compuesto 45. El compuesto se purifica por cristalización y el rendimiento fue del 70-90%. El 1H NMR, 13C NMR y MS están en conformidad con la estructura del compuesto 47. 20
Las síntesis descritas en los Ejemplos 11 y 12 se resumen en el Esquema 4.
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25
Ejemplo 11
Compuesto 50 (Esquema 4). A una solución de naproxeno (1) (1,15 g, 5 mmol), compuesto 48 (0,62 g, 30 5 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP) (0,12 g, 1 mmol) se añadió diciclohexildicarbodiimida (DCC) (1,03 g, 5 mmol) a 0°C. Se agitó la solución resultante a 0°C durante 1,5 h. Después de la reacción, se filtró el sólido y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con éter para dar 1,4 g (83%) del compuesto 50 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,59 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,87 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (ES) m/z 358,2 (M+Na). 35
Ejemplo 12
Compuesto 51 (Esquema 4). Se preparó el compuesto 51 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 50, esta vez empleando los compuestos 1 (1,15 g, 5 mmol) y 49 (1,16 g, 5 mmol). Se purificó el compuesto por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente para dar 0,91 g del compuesto 51 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,45 (d, 3H), 40 3,48 (m, 2H), 3,59 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,47 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,65 (t, 2H), 8,06 (q, 1H), 8,28 (q, 1H), 8,68 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,8, 45,2, 55,4, 55,5, 57,9, 105,8, 123,6, 125,9, 127,5, 128,4, 129,0, 129,3, 130,8, 133,7, 133,9, 134,9, 141,5, 148,4, 158,0, 174,0.
Las síntesis descritas en los Ejemplos 13-15 se resumen en el Esquema 5.
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5
Ejemplo 13
Compuesto 55 (Esquema 5). Se agitó una mezcla de compuesto 19 (2,2 g, 5 mmol), compuesto 52 (0,57 g, 6 mmol) y K2CO3 (3,45 g, 25 mmol) en 50 ml de dimetilformamida (DMF) durante una semana. Se vertió la 10 solución de reacción en 100 ml de agua y se extrajo con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con agua (50 x 5) y se secó (Na2SO4). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando hexano/etiacetato 3:1 como eluyente para dar 0,3 g (16%) del compuesto 55 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,60 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,87 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,14-7,16 (q, 1H), 7,32-7,35 (q, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 358,2 (M+Na). 15
Ejemplo 14
Compuesto 56 (Esquema 5). Se preparó el compuesto 56 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 55, esta vez empleando el compuesto 53 y el compuesto 19. Se purificó el compuesto por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto 56 como un aceite amarillo pálido (33%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (d, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,80 (q, 1H), 3,92 (s, 20 3H), 4,10 (t, 2H), 7,07-8,10 (m, 10H); MS (ESI) m/z 442,3 (M+H).
Ejemplo 15
Compuesto 57 (Esquema 5). Se preparó el compuesto 57 como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto 55, esta vez empleando el compuesto 19 y el compuesto 54. Se purificó el compuesto por cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto 57 25 como un aceite amarillo pálido (11%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,55 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,03 (m 2H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 7,07-7,93 (m, 10H); MS (ESI) m/z 473,4 (M+H).
Las síntesis descritas en los Ejemplos 16-19 se resumen en el Esquema 6.
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30
35
40
Ejemplo 16
Compuesto 84 (Esquema 6). A una solución de naproxeno 1 (1,15 g, 5 mmol) y 2-(metiltio)etanol 80 (0,46 g, 5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (0,12 g, 1 mmol) en 50 ml de CH2Cl2 se añadió DCC (1,03 g, 5 mmol) a 0°C. Se agitó la solución resultante a 0°C durante 2 h. Se filtró el sólido y se evaporó el disolvente. Se disolvió parcialmente el residuo en EtOAc y se filtró la mezcla para eliminar más sólido. Se lavó el filtrado con agua 5 (50 x 2), se secó (Na2SO4) y se concentró. La recristalización del producto crudo a partir de hexanos proporcionó 0,96 g del compuesto 84 como un cristal blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,59 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,67-7,71 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,9, 16,8, 32,6, 45,6, 55,5, 63,7, 105,8, 119,2, 126,2, 126,4, 127,4, 129,1, 129,4, 133,9, 135,7, 157,9, 174,7; MS (ESI) m/z 327,4 (M+Na)+ (C17H20O3SNa requiere 327,1). 10
Compuesto 50 (Esquema 6). A una solución de compuesto 84 (0,09 g, 0,3 mmol) en 3 ml de acetona se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (0,25 g, 1,5 mmol). Se agitó la solución resultante a 0°C durante 3 h. Se añadió una solución de Na2SO3 para enfriar la reacción y a continuación se añadió más agua. Se filtró la mezcla resultante y se lavó con metanol para dar un compuesto que tenía las propiedades 1H NMR y MS idénticas al compuesto 50 producido por el procedimiento presentado en el Ejemplo 17 anteriormente indicado. 15
Ejemplo 17
Compuesto 85 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 85 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 84 a partir de naproxeno 1 (6,9 g, 30 mmol), metiltiopropanol 81 (3,06 ml, 3,18 g, 30 mmol), DMAP (0,72 g, 6 mmol) y DCC (6,18 g, 30 mmol). Se purificó el compuesto por recristalización a partir de hexanos para dar 6,7 g (70%) del compuesto 85 como un cristal blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 1,85 (m, 2H), 20 1,97 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 441,5 (M+Na)+. (C18H22O3SNa requiere 441,2).
Compuesto 88 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 88 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 50 a partir de compuesto 85 (1,2 g, 4 mmol) y m-CPBA (3,4 g, 20 mmol). Se purificó el producto por recristalización a partir de EtOAc-hexanos para dar 1,1 g (80%) del compuesto 88 como un polvo blanco; 25 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373,3 (M+Na)+ (C18H22O3SNa requiere 373,1).
Ejemplo 18
Compuesto 86 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 86 por el procedimiento similar al descrito 30 anteriormente para el compuesto 84 a partir de naproxeno 1 (6,9 g, 30 mmol), metiltiobutanol 82 (3,6 g, 30 mmol), DCC (6,18 g, 30 mmol) y DMAP (0,72 g, 6 mmol). Se purificó el producto por recristalización a partir de hexanos para dar 7,3 g (73%) del compuesto 86 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,39-7,41 (q, 1H), 7,66-7,70 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,35, 18,59, 25,48, 27,74, 33,72, 45,61, 55,3, 64,37, 105,70, 119,08, 126,02, 126,32, 127,24, 129,04, 35 129,37, 133,80, 135,85, 157,74, 174,76; MS (ESI) m/z 355,3 (M+Na)+ (C19H24O3SNa requiere 355,1).
Compuesto 89 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 89 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 50 a partir de compuesto 86 (1,33 g, 4 mmol), m-CPBA (3,5 g, 20 mmol) en 35 ml de acetona. Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexano para dar 1,13 g (78%) del compuesto 89 como un sólido amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,57 (d, 3H), 1,73 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,65 (q, 1H), 40 3,90 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,38-7,40 (q, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (d, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 19,4, 27,5, 40,2, 45,6, 54,2, 55,5, 63,7, 105,8, 119,4, 126,1, 126,3, 127,4, 129,1, 129,4, 133,9, 135,8, 157,9, 174,7; MS (ESI) m/z 387,5 (M+Na)+ (C19H24O5SNa requiere 387,5).
Ejemplo 19
Compuesto 87 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 87 por el procedimiento similar al descrito 45 anteriormente para el compuesto 84 a partir de naproxeno 1 (1,15 g, 5 mmol), 2-(feniltio)etanol 83 (0,77 g, 5 mmol), DCC (1,03 g, 5 mmol) y DMAP (0,12 g, 1 mmol) en 50 ml de CH2Cl2. Se purificó el producto por recristalización a partir de hexanos para dar 1,0 g (56%) del compuesto 87 como un polvo blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,56 (d, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,11-7,40 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,7, 32,5 45,6 55,5, 63,4, 105,8, 119,2, 126,2, 126,4, 126,8, 127,4, 129,1, 129,2, 129,5, 130,1, 133,9, 135,3, 135,7, 157,9, 174,7; MS (ESI) 50 m/z 389,5 (M+Na)+ (C22H22O2SNa requiere 389,2).
Compuesto 90 (Esquema 6). Se preparó el compuesto 90 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 50 a partir de compuesto 87 (1,46 g, 4 mmol), m-CPBA (3,5 g, 20 mmol) en 35 ml de acetona. Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexano para dar 1,2 g (75%) del compuesto 90 como un sólido blanco, 1H NMR (CDCl3) δ 1,46 (d, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,59 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,45 (m, 55 1H), 7,11-7,85 (m, 11H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,6, 45,2 55,2 55,5, 58,1, 105,8, 119,3, 126,2, 127,4, 128,3, 129,1, 129,4, 129,5, 133,9, 134,1, 135,1, 139,5, 158,0, 174,2; MS (ESI) m/z 399,4 (M+H)+ (C22H23O5S requiere 399,5)
La síntesis descrita en el Ejemplo 20 se resume en el esquema 7.
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5
Ejemplo 20
Compuesto 95 (Esquema 7). Se calentó a reflujo una mezcla de 2,2'-sulfonildietanol 94 (12,5 ml, 60% en 10 H2O, 9,25 g, 60 mmol) y CHCl3 para eliminar el agua y a continuación se añadieron naproxeno 1 (4,6 g, 20 mmol) y ácido 4-toluenosulfónico (TsOH) (0,25 g, 1,3 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla resultante fue continuada a reflujo durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción dos veces con agua, dos veces con solución de Na2CO3 al 10% y a continuación una vez con agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. Se recristalizó el producto crudo a partir de CHCl3-hexanos para dar 0,41 g del compuesto 95 como un polvo blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 15 1,60 (d, 3H), 1,85 (bs, 1H, ex D2O), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 2H), 3,48-3,51 (m, 2H), 3,88 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,41-4,46 (m, 1H), 4,56-4,61 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,15-7,18 (q, 1H), 7,35-7,36 (q, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,3, 45,6, 54,0, 55,5, 55,6, 56,2, 56,3, 58,6, 105,8, 119,8, 126,1, 126,4, 121,7, 129,0, 133,9, 135,2, 158,2, 173,9; MS (ESI) m/z 389,1 (M+Na)+ (C18H22O6Sna requiere 389,1)
Las síntesis descritas en los Ejemplos 21-28 se resumen en el Esquema 8. 20
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25
30
Ejemplo 21
Compuesto 102 (Esquema 8). Se agitó una solución de compuesto 12 (3,02 g, 10 mmol) y cloruro de metanosulfonilo 96 (1,55 ml, 2,29 g, 20 mmol) en 10 ml de piridina a 0°C durante 2 h. Se añadieron 100 ml de agua y se 35 filtró la mezcla resultante y se lavó el sólido cinco veces con agua. Se purificó el compuesto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 3,0 g (79%) del compuesto 102 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (d, 3H), 1,67 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 3,85 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,38-7,40 (q, 1H), 7,05-7,71 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,6, 24,9, 25,9, 37,5, 45,6, 55,5, 63,9, 69,4, 105,8, 119,2, 126,1, 126,4, 127,4, 129,1, 129,4, 133,9, 136,8, 157,9, 174,8; MS (ESI) m/z 403,6 (M+Na)+ (C19H24O6Sna requiere 403,5). 40
Ejemplo 22
Compuesto 103 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 103 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 13 (4,74 g, 15 mmol) y compuesto 96 (2,31 ml, 3,43 g, 30 mmol). Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 5,1 g (86%) del compuesto 103 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,30 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,62 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,89 (q, 1H), 3,91 (s, 45
3H), 4,02-4,11 (m, 4H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H), 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 22,1, 28,1, 28,8, 37,4, 45,7, 55,5, 64,5, 69,8, 105,8, 119,2, 126,1, 126,4, 127,3, 129,4, 133,9, 135,9, 157,9, 174,9; MS (ESI) m/z 395,1 (M+H)+ (C20H27O6S requiere 395,1).
Ejemplo 23
Compuesto 104 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 104 por el procedimiento similar al descrito 5 anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 14 (3,3 g, 10 mmol) y compuesto 96 (1,55 ml, 2,31 g, 20 mmol). Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 1,72 g (42%) del compuesto 104 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,31 (m, 4H), 1,53-1,61 (m, 7H), 2,95 (s, 3H), 3,89 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,04-4,12 (m, 4H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,40 (q, 1H), 7,69 (t, 3H); MS (ESI) m/z 431,4 (M+Na)+ (C21H21O6Sna requiere 431,5). 10
Ejemplo 24
Compuesto 105 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 105 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 103 a partir de compuesto 12 (1,51 g, 5 mmol) y compuesto 100 (0,94 ml, 1,28 g, 10 mmol). Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar 1,45 g (74%) del compuesto 105 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (t, 3H), 1,57 15 (d, 3H), 1,68 (m 4H), 3,01 (q, 2H), 3,84 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 417,4 (M+Na)+ (C20H26O6Sna requiere 417,5).
Ejemplo 25
Compuesto 106 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 106 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 12 (1,51 g, 5 mmol) y compuesto 97 (1,27 ml, 1,76 g, 20 10 mmol). Se lavó el producto con agua y se secó para dar 1,9 g (86%) del compuesto 106 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,53 (d, 3H), 1,55-1,63 (m, 4H), 3,81 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 4H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); MS (ESI) m/z 443,6 (M+H)+ (C24H27O6S requiere 443,5).
Ejemplo 26 25
Compuesto 107 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 107 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 12 (1,51 g, 5 mmol) y compuesto 98 (1,55 ml, 2,45 g, 10 mmol). Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar 1,12 g (44%) del compuesto 107 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,56 (d, 3H), 1,60-1,63 (m, 4H), 3,82 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,00-4,06 (m, 4H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,36-7,38 (q, 1H), 7,64-7,71 (m, 4H), 7,89 (d, 30 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 24,8, 25,7, 45,6, 55,5, 63,7, 70,8, 105,8, 119,2, 125,06, 125,09, 126,3, 127,4, 129,1, 129,4, 130,3, 130,6, 131,2, 132,1, 133,9, 135,8, 137,6, 157,9, 174,8; MS (ESI) m/z 533,3 (M+Na)+ (C25H25F3O6Sna requiere 533,5).
Ejemplo 27
Compuesto 108 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 108 por el procedimiento similar al descrito 35 anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 12 (1,51 g, 5 mmol) y compuesto 99 (2,06 g, 10 mmol). Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 1,44 g (61%) del compuesto 108 como un cristal blanco; los espectros 1H NMR y MS están en conformidad con el compuesto 108.
Ejemplo 28
Compuestos 109 (Esquema 8). Se preparó el compuesto 109 por el procedimiento similar al descrito 40 anteriormente para el compuesto 102 a partir de compuesto 13 (1,58 g, 5 mmol) y compuesto 101 (2,21 g, 10 mmol). Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar 1,5 g (67%) del compuesto 109 como un aceite amarillo pálido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,21-1,26 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 7H), 3,83 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89-4,08 (m, 4H), 7,11-7,26 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 8,35 (d, 2H); MS (ESI) m/z 524,6 (M+Na)+ (C25H27NO6Sna requiere 524,6). 45
Las síntesis descritas en los Ejemplos 29 y 30 se resumen en el Esquema 9.
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5
Ejemplo 29 10
Compuesto 111 (Esquema 9). Se calentó a reflujo una mezcla de compuesto 20 (4,56 g, 10 mmol), metanosulfonamida 110 (1,9 g, 20 mmol, 2 equiv) y K2CO3 (6,9 g, 50 mmol, 5 equiv) en 100 ml de acetonitrilo (CH3CN) durante 26 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió y agitó bien el residuo en agua y EtOAc. Se separaron las dos fases y se lavó la fase orgánica tres veces con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el producto crudo por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 2,53 g (67%) del compuesto 111 como un sólido amarillo; 1H NMR 15 (CDCl3) δ 1,38-1,42 (m, 2H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (bs, 1H, ex D2O), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,38-7,40 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, 2H); MS (ESI) m/z 402,5 (M+Na)+ (C19H25NO5SNa requiere 402,5).
Ejemplo 30
Compuesto 112 (Esquema 9). Se preparó el compuesto 112 por el procedimiento similar al descrito 20 anteriormente para el compuesto 111 a partir de compuesto 22 (2,42 g, 5 mmol) y compuesto 110 (0,57 g, 6 mmol, 1,2 equiv). Se purificó el producto por recristalización a partir de CH2Cl2-hexanos para dar 0,9 g (45%) del compuesto 112 como un polvo; 1H NMR (CDCl3) δ 1,17-1,22 (m, 4H), 1,33-1,37 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,01-4,15 (m, 3H, 1H ex D2O), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66-7,76 (m, 3H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 25,5, 26,1, 28,5, 30,1, 40,5, 43,2, 45,7, 55,5, 64,6, 105,8, 119,2, 126,1, 126,5, 127,3, 25 129,1, 129,4, 133,9, 136,1, 157,8, 174,9; MS (ESI) m/z 430,6 (M+Na)+ (C21H29NO5Sna requiere 430,6).
Las síntesis descritas en los Ejemplos 31 y 32 se resumen en el Esquema 10.
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35
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Ejemplo 31
Compuesto 116 (Esquema 10). A una solución de aminopentanol 113 (3,1 g, 30 mmol) y trietilamina (TEA) (4,2 ml, 3,03 g, 30 mmol) en 50 ml de THF anhidro se añadió por goteo cloruro de p-toluenosulfonilo 115 (5,7 g, 30 mmol) en 50 ml de TBF a 0°C. La solución resultante se continuó agitando a 0°C y a continuación a ta durante 2 h. Se añadieron a la solución de reacción 500 ml de agua y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Se lavó la fase 5 orgánica combinada dos veces con agua, una vez con solución de HCl 0,5 N, una vez con solución de NaHCO3 al 5% y una vez con agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se evaporó en alto vacío para dar 4,87 g (63%) del compuesto 116 como un aceite blanco. Se utilizó El compuesto para preparar el compuesto 118 sin purificación adicional; 1H NMR (CDCl3) δ 1,33-1,37 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,72 (d, 2H); MS (ESI) m/z 280,5 (M+Na)+ (C12H19NO3SNa requiere 280,4). 10
Compuesto 118 (Esquema 10). A una solución de compuesto 116 (1,29 g, 5 mmol), naproxeno 1 (1,15 g, 5 mmol) y DMAP (0,12 g, 1 mmol) en CH2Cl2 se añadió DCC (1,03 g, 5 mmol) a 0°C. Se agitó la solución resultante a 0°C durante 2 h y a continuación a ta durante otras 2 h. Se filtró el sólido y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en EtOAc y se filtró para eliminar más sólido. Se lavó el filtrado tres veces con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando éter etílico como 15 eluyente para dar 2,06 g (88%) del compuesto 118 como un sólido; 1H NMR (CDCl3) δ 1,13-1,18 (m, 2H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,55 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,77 (q, 2H), 3,81 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,47 (t, 1H, ex D2O), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65-7,70 (m, 5H); MS (ESI) m/z 492,5 (M+Na)+ (C26H31NO5SNa requiere 492,6).
Ejemplo 32 20
Compuesto 117 (Esquema 10). Se preparó el compuesto 117 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 116 a partir de 6-amino-1-hexanol 114 (3,5 g, 30 mmol) y compuesto 115 (5,7 g, 30 mmol). Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando éter etílico como eluyente para dar 6,5 g (80%) del compuesto 117 como un sólido blanco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,29 (m, 4H), 1,43-1,49 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,73 (d, 2H); MS (ESI) m/z 272,4 (M+H)+ 25 (C13H22NO3S requiere 272,4).
Compuesto 119 (Esquema 10). Se preparó el compuesto 119 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 118 a partir de compuesto 117 (1,36 g, 5 mmol), naproxeno 1 (1,15 g, 5 mmol), DCC (1,03 g, 5 mmol) y DMAP (0,12 g, 1 mmol). Se purificó el producto por cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando éter etílico como eluyente para dar 2,04 g (84%) del compuesto 119 como un sólido blanco; 1H NMR 30 (CDCl3) δ 1,11 (m, 4H), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,79 (q, 2H), 3,82 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 4,43 (t, 1H, ex D2O), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,37-7,39 (q, 1H), 7,64-7,72 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 18,5, 21,7, 25,4, 26,1, 28,4, 29,5, 43,1, 45,7, 55,5, 64,6, 105,8, 119,1, 126,1, 126,4, 127,3, 129,1, 129,4, 129,8, 133,8, 136,1, 137,2, 143,5, 157,8, 174,1; MS (ESI) m/z 484,7 (M+H)+ (C27H34NO5S requiere 484,6).
Las síntesis descritas en los Ejemplos 33 y 34 se resumen en el Esquema 11. 35
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45
Ejemplo 33
Compuesto 123 (Esquema 11). Una mezcla de naproxeno sódico 120 (2,52 g, 10 mmol) y propanosultona 121 (1,22 g, 10 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) se agitó a 50-60°C durante 30 min. A la solución de reacción se añadieron 150 ml de acetona y a continuación se mantuvo así durante 1 h. La filtración y el lavado mediante acetona proporcionó 3,2 g (86%) del compuestos 123 como un polvo blanco; 1H NMR (D2O) δ 1,37 (d, 50 3H), 1,93-1,97 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 3,72 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H), 6,97-7,00 (m,
2H), 7,20-7,22 (q, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (t, 2H); 13C NMR (D2O) δ 16,7, 23,1, 44,4, 46,9, 54,6, 63,2, 105,4, 117,9, 125,1, 125,5, 126,7, 128,1, 128,7, 132,7, 134,9, 156,3, 176,4; MS (ESI) m/z 397,1 (M+Na)+ (C17H19Na2O5S requiere 397,4).
Ejemplo 34
Compuesto 124 (Esquema 11). Se preparó el compuesto 124 por el procedimiento similar al descrito anteriormente para el compuesto 123 a partir de butanosultona 122 (1,02 ml, 1,36 g, 10 mmol) y naproxeno sódico 120 5 (2,52 g, 10 mmol). Después de la reacción, se añadió acetona y el sólido fue filtrado y lavado con acetona para dar 1,3 g (34%) del compuesto 124 como un polvo blanco; 1H NMR (D2O) δ 1,22 (d, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H) 2,65 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,74-3,77 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,78-6,81 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H); MS (ESI) m/z 411,2 (M+Na)+ (C18H21Na2O6S requiere 411,2).
Ejemplo 35 10
Reducción del número de úlceras intestinales en modelos de enteropatía aguda y subaguda en rata por el NSAID modificado de la invención (compuesto 19), un profármaco de naproxeno
Los NSAIDs son fármacos importantes utilizados para tratar la inflamación aguda y crónica así como el dolor y la fiebre. La limitación principal al uso de NSAID es la aparición de erosiones y úlceras gastrointestinales. Estos efectos secundarios son producidos por una combinación de efectos locales y sistémicos. Se han hecho intentos para 15 eludir los efectos secundarios locales de los NSAIDs haciéndolos como profármacos, que pasen por alto el estómago, pero hasta ahora esto no ha resultado claramente exitoso. Aquí se demuestra que los NSAIDs modificados de la invención reducen sustancialmente la toxicidad GI, mientras muestran una eficacia equivalente a la dosis en la actividad antiinflamatoria en ambos modelos animales de inflamación aguda y crónica.
Se proporcionó una dosis por vía oral a ratas Sprague-Dawley (macho, 150-200 g) una vez al día durante 20 3 días (modelo agudo) o 14 días (modelo subagudo). Veinticuatro horas después de la última dosis, las ratas fueron inyectadas i.v. con Evans Blue (5 ml/kg, 10 mg/ml) para teñir las úlceras. Diez a veinte minutos más tarde los animales fueron sacrificados por inhalación de CO2 y se extrajeron los intestinos, se abrieron longitudinalmente y se extrajo el contenido. Se midieron las dimensiones largas de todas las úlceras utilizando una regla y se sumaron para dar una puntuación total de úlcera. 25
En el modelo agudo (Figura 1), la ulceración después de la dosis con un NSAID modificado de la invención (compuesto 19) fue el 15% de la observada con una dosis equimolar de naproxeno. El PEG no tuvo ningún efecto ulcerogénico. En el modelo subagudo (Figura 2), la ulceración fue inferior al 5% de la observada con una dosis correspondiente de naproxeno en las tres dosis utilizadas. Nuevamente, el PEG no tuvo efectos. Estos resultados sugieren que los NSAIDs modificados de la invención son mucho menos ulcerogénicos que el naproxeno. 30
Ejemplo 36
Reducción de la inflamación crónica de extremidad posterior en el modelo de artritis adyuvante en rata por el NSAID modificado de la invención (compuesto 19), un profármaco de naproxeno
Los NSAIDs son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias crónicas y agudas. La eficacia en la inflamación crónica puede estimarse utilizando el modelo de artritis adyuvante de rata. En este modelo se inyectaron 35 ratas macho de Lewis (175-250 g) por vía intradérmica en la almohadilla plantar con M. tuberculosis en polvo suspendido en aceite mineral a 5 mg/ml. Se mide la inflamación progresiva de la articulación del tobillo y la pata no inyectada entre los días 5 y 15 por pletismometría.
Se dosificó diariamente a las ratas por sonda esofágica con 5 ml/kg de naproxeno a 3 a 30 mg/kg en salino tamponado con fosfato (PBS) y con dosis equimolares de un NSAID modificado de la invención a 1 ml/kg en PEG 40 300. Los resultados (Figura 3) muestran que el NSAID modificado de la invención tuvo como resultado unos efectos antiinflamatorios comparables a los del naproxeno en este modelo.
Ejemplo 37
Reducción de la inflamación aguda de extremidad posterior en el modelo de edema de extremidad posterior inducida por carragenina en rata por el NSAID modificado de la invención (compuesto 19), un profármaco de 45 naproxeno
Puede estimarse la eficacia de los NSAIDs en una inflamación aguda utilizando la inyección intraplantar de carragenina en la rata. Se inyectaron ratas Sprague-Dawley (macho de 200-250 g) por vía intradérmica en la almohadilla plantar con 50 (1 de una solución de carragenina al 1% en PBS. La inflamación de la pata inyectada se mide 3 y 4 horas más tarde, utilizando un pletismómetro. 50
El tratamiento previo con naproxeno oral una hora antes de la inyección de carragenina a 10 mg/kg tuvo como resultado una reducción de aproximadamente el 50% de la hinchazón en ambos instantes en el tiempo (Tabla 1). Una dosis equimolar de un NSAID modificado de la invención redujo la inflamación en el mismo grado en ambos
instantes en el tiempo. Estos resultados sugieren que los NSAIDs modificados de la invención tiene un efecto comparable al naproxeno a 10 mg/kg
Tabla 1. Efectos del naproxeno y del NSAID modificado de la invención (compuesto 19) en el aumento del volumen de pata en la inflamación inducida por carragenina en ratas.
Tratamiento
4 horas 5 horas
Excipiente
0,73 ± 0,10 0,85 ± 0,10
Naproxeno(1 mg/kg)
0,63 ± 0,07 0,75 ± 0,08
Naproxeno (10 mg/kg)
0,32 ± 0,05* 0,39 ± 0,07*
Compuesto 19 (1,75 mg/kg)
0,78 ± 0,04 0,93 ± 0,04
Compuesto 19 (17,5 mg/kg)
0,34 ± 0,06* 0,40 ± 0.06*
5
P < 0,05 vs. excipiente por prueba t no apareada.
Se observa que los NSAIDs modificados de la invención tienen una actividad antiinflamatoria similar al naproxeno en modelos de rata con edema agudo de extremidad posterior por carragenina y artritis adyuvante crónica. La tendencia a provocar úlceras intestinales es reducida sustancialmente por el NSAID modificado de la invención. Por lo tanto, los NSAIDs modificados de la invención proporcionan una forma de profármaco de naproxeno eficaz con 10 efectos secundarios intestinales reducidos.
Ejemplo 38
Farmacocinética en plasma del naproxeno y del NSAID modificado de la invención tras la administración oral en ratas
El compuesto de la invención (compuesto 19) es un profármaco de naproxeno, que es un conjugado de 15 naproxeno y tosilato. La administración oral del compuesto de la invención dio como resultado la liberación de naproxeno libre. Se evaluó la farmacocinética de liberación del naproxeno a partir del NSAID modificado de la invención y su fármaco original, el naproxeno, en ratas después de la administración oral.
La arteria carótida de ratas Sprague-Dawley (250-350 g, macho) fue cateterizada por lo menos un día antes de la administración del fármaco y lavada con pirrolidona polivinilo (PVP) al 30% (400 U/mL de heparina) para 20 mantener la permeabilidad. En instantes en el tiempo predeterminados (véase la Tabla 2), se recogieron muestras de sangre (250 (L) desenganchando la jeringa de lavado y dejando fluir la sangre fuera del catéter y dentro de unos tubos de centrífuga. Después de la centrifugación (13.000 rpm, 10 min, 4ºC), las muestras de plasma se recogieron y se analizaron en el mismo día.
Tabla 2. Dosis y asignación de grupo de rata 25
Producto experimental
Grupo # Rata # Dosis* (mg/kg) Tiempo de muestreo
Naproxeno
1 1, 2, 3, y 4 Oral (2 g/kg) 5 min, 0,5, 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, y 24 hrs.
Compuesto 19 de la invención
2 5, 6, 7, y 8 Oral (2 g/kg) 15 min, 0,5, 1, 3, 5, 6, 7, 8, 22, 23, y 24 hrs.
*Indica la cantidad de naproxeno en la dosis
Se mezcló un alícuota de la muestra de plasma (100 µL) con 200 µL de acetonitrilo. Tras agitación excéntrica y centrifugación (13.000 rpm, 10 min, 4°C), se eliminaron 200 (L de sobrenadante y se añadieron a 300 (L de una mezcla 58:42 de tampón fosfato 50 mM (pH 5,0) y acetonitrilo. Tras agitación excéntrica y centrifugación, se 30 retiraron 25 L de sobrenadante y se analizaron por HPLC con un sistema de detección de UV.
La concentración promedio de plasma en cada instante en el tiempo fue calculada y utilizada en un análisis farmacocinético. El análisis farmacocinético no compartimental se llevó a cabo utilizando WinNolin (Pharsight, Mountainview, California) para calcular la concentración máxima (Cmax), el tiempo a concentración máxima (Tmax), el
área bajo la curva desde cero hasta el último instante en el tiempo (AUClast), el área bajo la curva desde cero hasta un tiempo infinito (AUCinf), y la vida media de la fase terminal (Beta-t1/2).
Se descubrió que el AUCall, AUCINF y t1/2 del naproxeno a partir de naproxeno y una forma modificada de naproxeno de acuerdo con la invención eran similares (Tabla 3). Por otra parte, para la forma modificada de naproxeno de la invención, la Cmax fue menor y el Tmax más largo, en comparación con el naproxeno (véase la Tabla 3). 5
Tabla 3 - análisis farmacocinético no compartimental de naproxeno y de la forma modificada de naproxeno de la invención de acuerdo con el (compuesto 19) tras la administración oral en ratas
Fármaco
Dosis* (mg/kg) Cmax (µg/mL) Tmax (hrs) AUCall (µg*hr/mL) AUCINF (µg*hr/mL) t1/2 (hrs) N
Naproxeno
2 7,77±4,13 0,5±0,5 50±6 55±7 6,2±0,4 4
Naproxeno modificado de la invención
2 3,87±1,05 6,8±1,5 49±10 56±14 6,8±2,7 4
* indica la cantidad de naproxeno en la dosis.
Tras la administración oral de naproxeno, los niveles en plasma de naproxeno fueron los más altos en el 10 primer instante en el tiempo (5 minutos) a continuación disminuyeron de manera biexponencial. Por el contrario, tras la administración oral de una forma modificada de naproxeno de acuerdo con la invención, los niveles de naproxeno máximos se observaron en un momento muy posterior (Tmax de 6,8±1,5 hrs). Los valores AUCall, AUCINF y T1/2 similares pero los valores Cmax menor y Tmax más largo apoyan las conclusiones extraídas de los resultados obtenidos en estudios farmacológicos, es decir, que una forma modificada de naproxeno de acuerdo con el conjugado de la invención tiene 15 una eficacia farmacológica equivalente y un perfil de seguridad gastrointestinal muy mejorado en comparación con el naproxeno.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    5
    en el que:
    X es -CH2CH2- y R es -CH3, -C6H5, -mC6H4NO2 ó -CH2CH2OH; ó 10
    X es -CH2CH2CH2- y R es -CH3 ó -ONa; ó
    X es -CH2CH2CH2CH2- y R -CH3 ó -ONa; ó
    X es –(CH2)2-O- y R es -pC6H4-Me; ó
    X es –(CH2)3-O- y R es -CH3 ó -CF3; ó
    X es –(CH2)4-O- y R es -CH3, -CH2CH3, -C6H5, -mCF3-C6H5 ó -pCH3-OC6H5; ó 15
    X es -(CH2)5-O- y R es -CH3 ó -pNO2-C6H5; ó
    X es -(CH2)6-O- y R es -CH3; ó
    X es -(CH2)3-NH- y R es -CH3, -pC6H4-Me, -oC6H4-NO2; ó
    X es -(CH2)4-NH- y R es -CH3; ó
    X es -(CH2)5-NH- y R es -pC6H4-CH3; ó 20
    X es -(CH2)6-NH- y R es -CH3; ó
    X es -(CH2)6-NH- y R es -pC6H4-CH3 ó
    X es (CH2)3O, (CH2)4O, (CH2)5O ó (CH2)6O y R es -pC6H4-CH3; ó
    X es (CH2CH2)2OO y R es –pC6H4-CH3; ó
    X es -X1-O- y R es -pC6H4-CH3; donde X1 es 25
    imagen1
    ó 30
    imagen1
  2. 2. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 en el que:
    X es -CH2CH2- y R es CH3. 35
  3. 3. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 de fórmula
    imagen1
    5
    en el que R es -CH3 ó –C6H5.
  4. 4. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 3 en el que R es -CH3.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10
  6. 6. La composición según se reivindica en la reivindicación 5 en la que dicha composición farmacéutica se formula para la administración oral.
  7. 7. La composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6 en la que dicha composición es una pastilla.
  8. 8. Un compuestos según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento. 15
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de la inflamación o la analgesia.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso en el tratamiento del shock séptico, shock hemorrágico, shock anafiláctico, síndrome del shock tóxico, isquemia, isquemia cerebral, administración de citoquinas, sobreexpresión de citoquinas, úlceras, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, artritis, asma, enfermedad de 20 Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, cirrosis, rechazo de aloinjertos, encefalomielitis, meningitis, pancreatitis, peritonitis, vasculitis, coriomeningitis linfocítica, glomerulonefritis, uveítis, ileítis, inflamación, quemadura, infección, hemodiálisis, síndrome de fatiga crónica, ictus, cánceres, derivación cardiopulmonar, lesiones isquémicas/por reperfusión, gastritis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, caquexia, miocarditis, trastornos autoinmunes, eccema, psoriasis, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, arterioesclerosis, dermatitis, urticaria, lupus eritematoso 25 sistémico, SIDA, demencia por SIDA, trastorno neurodegenerativo crónico, dolor, priapismo, fibrosis quística, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresión, síndrome premenstrual, ansiedad, adicción, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Huntington, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, obesidad, hiperfagia, tumores sólidos, malaria, cánceres hematológicos, miofibrosis, lesión pulmonar, enfermedad de injerto contra huésped, lesión en la cabeza, traumatismo del SNC, hepatitis, fallo renal, enfermedad hepática, lesión 30 pulmonar inducida por fármacos, miastenia grave (MG), enfermedades oftálmicas, post angioplastia, restenosis, angina, o enfermedad arterial coronaria, en concreto donde dicha artritis sea artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dicho dolor sea dolor crónico o dolor postoperatorio.
  11. 11. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o la analgesia. 35
  12. 12. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar el shock séptico, shock hemorrágico, shock anafiláctico, síndrome del shock tóxico, isquemia, isquemia cerebral, administración de citoquinas, sobreexpresión de citoquinas, úlceras, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, artritis, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, cirrosis, rechazo de aloinjertos, encefalomielitis, meningitis, pancreatitis, peritonitis, vasculitis, coriomeningitis linfocítica, 40 glomerulonefritis, uveítis, ileítis, inflamación, quemadura, infección, hemodiálisis, síndrome de fatiga crónica, ictus, cánceres, derivación cardiopulmonar, lesiones isquémicas/por reperfusión, gastritis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, caquexia, miocarditis, trastornos autoinmunes, eccema, psoriasis, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, arterioesclerosis, dermatitis, urticaria, lupus eritematoso sistémico, SIDA, demencia por SIDA, trastorno neurodegenerativo crónico, dolor, priapismo, fibrosis quística, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresión, 45 síndrome premenstrual, ansiedad, adicción, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Huntington, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, obesidad, hiperfagia, tumores sólidos, malaria, cánceres hematológicos, miofibrosis, lesión pulmonar, enfermedad de injerto contra huésped, lesión en la cabeza, traumatismo del SNC, hepatitis, fallo renal, enfermedad hepática, lesión pulmonar inducida por fármacos, miastenia grave (MG), enfermedades oftálmicas, post angioplastia, restenosis, angina, o enfermedad arterial coronaria, en concreto donde 50 dicha artritis sea artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dicho dolor sea dolor crónico o dolor postoperatorio.
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