TWI309166B - Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor - Google Patents

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TWI309166B
TWI309166B TW090115149A TW90115149A TWI309166B TW I309166 B TWI309166 B TW I309166B TW 090115149 A TW090115149 A TW 090115149A TW 90115149 A TW90115149 A TW 90115149A TW I309166 B TWI309166 B TW I309166B
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Ching-San Lai
Wang Tingmin
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Description

1309166
發明範圍 本發明係關於藥理活性劑之新穎型式，及其製法與用 途。在本發明一項特別方面中，係提供以一或多種藥理活 哇剜⑺療病症之方法，且其可減少由於使用該藥劑所產生 之副作用。 發明背景 儘官現代製藥科技的到來，許多藥物仍然具有通常會限 制其治療潛力之不適當毒性。例如，雖然非類固醇抗發炎 藥物（NS AIDs)爲一種廣泛使用以治療發炎，疼痛及發燒之 化合物，但是NSAIDs[例如，納普森（naproxen)，阿斯匹 i ’異丁苯丙酸及酮普芬（ketoprofen)]會引起胃腸溃瘍， 副作用仍然是NSAIDs用途之最主要限制（見，例如，j. L.
Wallace，在 Gastroenterol. 112:10001016 (1997); A. H. Soil 等人在 Ann Intern Med. 1 14:307319 (1991);及J. Bjarnason 等人在 Gastroenterol. 104:18321847 (1993)中所述）。 NSAIDs有兩種主要產生溃瘍之副作用：（1)對於該胃腸 道上皮之刺激影響，及（2 )胃腸前列腺素合成之抑制作 用。近年來，已嚐試許多方法以設計並研發可減少對於該 胃腸道之損害之新型NSAIDs。然而，這些努力大半未能 成功。例如，計劃使用以減少該NSAIDs之局部性刺激性 質之腸塗膜或遲緩釋放之調配物已證明不能有效減少臨床 上重大副作用（其包括穿孔及出血）之發生（見，例如D. Y.
Graham等人在 Clin. Pharmacol. Ther. 38.:6570 (1985);‘及 J. L. Carson 等人在 Arch. Intern. Med_，147:10541059 (1987)中 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公*) 1309166 A7 B7 五、發明説明（2 ) 所述）。 已熟知阿斯匹靈及其它NSAIDs可經由環氧化酶（COX)酵 素之非選擇性抑制作用發揮其藥理影響，藉以阻斷前列腺 素合成（見，例如 J_ R. Van 在 Nature，231:232235 (1971)中所 述）。有兩種CO.X酵素，亦即，COX1及COX2。COX1在許 多組織（其包括胃，腎，血小板）中係以成份性表現，然而 COX2只表現於該發炎位置處（見，例如，S. Kargan等人在 Gastroenterol.，1 1 1:445454 (1996)中所述）。衍生自 COX1 之 該前列腺素爲許多生理作用（其包括胃黏膜完整性之維持） 之主因。 已努力嚐試研發只具有C0X2且不會影響該COX1活性之 NSAIDs(見，例如，J. A. Mitchell 等人在 Proc· Natl. Acad.
Sci. USA 90:1 16931 1697 (1993);及 E. A_ Meade 等人在·!·
Biol· Chem_, 268:66106614 (1993)中所述）° 目前在市場上 有幾種可以顯示COX2卓越選擇性之NSAIDs(如羅非克西 (rofecoxib)及塞利克西（celecoxib))(見’例如 ’ Ε· A.
Meade，參照前文；K. Glaser 等人在 Eur. J. Pharmaco1· 281:1071 1 1 (1995)及Kaplan-Machlis，^”與幻0““111”61·，BS 在Ann Pharmacother. 33:979-88,（1999)中所述）° 相對於市 場上之其它NSAIDs，這些藥物之胃腸毒性似乎較少。 基於令人鼓舞以及實驗所獲得資科’高選擇性C0X2抑 制劑劑之研發似乎是發展新抗發炎藥之正確方法。然而， 該COX1及COX2之生理功用通常並沒有很清楚地説明。因 此，由於COX1表現性所產生之前列腺素亦可能造成發 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（6 ) 芬（indoprofen)，酮羅拉克三甲醇胺基甲燒（ketorolac tromethamine)(toradol)，柳酸錢（Doan’s magan，mobidin，其 它藥品），美克菲特納（meclofenamatesodium)(meclomen)』， 米凡酸（relafan)，11号普羅辛（oxaprozin)(daypro)，匹洛西肯 (piroxicam)(feldene)，柳酸鈉，索林達（sulindac)(clinoril)， 托美淀（tolmetin)(tolectin)，美樂希肯（meloxicam)，内布美 酮（nabumetone)，納普森（naproxen)，羅諾西肯 (lornoxicam)，尼米索德（nimesulide)，雷米芬腙 (remifenzone)，索雷特（salsalate)，替普羅芬尼酸 (tiaprefenic acid)，氟索德（flosulide)，及諸如此類。目前在 本發明實踐中使用之較佳NS AIDs包括納普森（naproxen)， 阿斯匹靈’異丁苯丙酸，福比普芬（flurbiprofen)，Θ丨味美 辛，S同普芬（ketoprofen)，卡普芬（carprofe.n)，及諸如此 類。當該NSAID爲阿斯匹靈時，該含硫官能基， -CH2S(0)2CH3，-CH2S(0)CH3，及-SCH30 前並非較佳。 可以經由各種方法很容易製成本發明化合物，其包括直 接使NSAIDs與該含硫官能基反應，或間接經由適合交聯 劑分子進行反應。 可以使用各種鍵（其包括選用交聯劑），例如，酯鍵，二 硫化物鍵，醯胺鍵，亞胺鍵，晞胺鍵，醚鍵，硫醚鍵，醯 亞胺鍵，硫酸酯鍵，磺酸酯鍵，颯键，颯醯胺鍵，磷酸酯 鍵，碳酸酯鍵，0-糖苷鍵，S-糖苷键，及諸如此類）使本 發明組合物之各組份直接或間接共價連接。可以使用如熟 悉本技藝者所熟知之標準合成技術完成此種鍵，其包括使 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（8 ) 在本發明一方面中，Z可具有以下結構：
-Y-S(0)n-Y'-Q 其中： Y及Y'各可視需要存在，且當存在時，獨立爲- 0-或-NR'-，其中R'爲Η或視需要經取代之烴基部份； η爲1或2，且 Q爲Η視需要經取代之烴基部份。 如文中使用，"烴基"包含烷基，經取代之烷基，氧烷 基，經取代之氧烷基，環烷基，經取代之環烷基，烯基， 經取代之烯基，炔基，經取代之炔基，單環雜環基，經取 代之單環雜環基，單環芳香族基團，單取代之單環芳香族 基團，或諸如此類。 如文中使用，”烷基"係指具有1至高至2 0個碳原子（較佳 具有2-10個碳原子）之烴基；且"經取代之烷基"包含另外 具有一或多種選自羥基，烷氧基（具有低碳數烷基），巯基 (具有低碳數烷基），環烷基，經取代之環烷基，雜環基， 經取代之雜環基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代 之雜芳基，芳氧基，，經取代之芳氧基，鹵素，三氟甲 基，氰基，硝基，氮碳基，胺基，醯胺基，C(0)H，醯 基，氧醯基，羧基，胺基甲酸酯，磺醯基，磺醯胺基，硫 醯基，及諸如此類之取代基之烷基。 如文中使用"氧烷基"係指該-0 -烷基-部份，其中烷基如 上述定義，且"經取代之氧烷基"係指另外其有一或多種如 前述取代基之氧烷基。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1309166 五、發明説明（9 如文中使用，"環烷基"係指含有約3至高至8個碳原予之 含環狀環基團，且"經取代之環烷基"係指另外具有—戈交 種如前述取代基之環炫基。 2夕 如文中使用，"雜環基"係指含一或多種雜原子（例如， N，〇，S，或諸如此類）作爲該環結構部份，且具有3至 南至1 4個碳原子之環狀（亦即含環）基團，且"經取代之雜 環基"係指另外具有一或多種如前述取代基之雜環基。， 如文中使用，"烯基η係指具有至少一個碳_礙雙鍵，且 具有約2至高至12個碳原子之直鏈分支鏈烴基，且,，經取 代之烯基"係指另外具有一或多種如前述取代基之烯基。 如文中使用，"块基"係指具有至少一個碳-碳三鍵，且 具有約2至高12個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，且"經取 代之炔基"係指另外具有一或多種如前述取代基之伸炔 基。 如文中使用，•，單環芳香族基團"係指具有5至高至7個碳 原子之芳香族基團，且•，單取代之單環芳香族基團"係指另 外具有一種如前述取代基之芳香族基團。 如文中使用，"伸烷基"係指具有！至高至2〇個碳原子（較 佳2-10個碳原子）之二價烴基；且"經取代之伸烷基"係指 另外具有一或多種如前述取代基之伸烷基。 如文中使用’"環伸烷基"係指含約3至高至8個後原子之 含環狀環基團，且"經取代之環伸烷基，，係指另外具有—或 多種如前述取代基之環伸燒ι基。 如文中使用，"氧伸烷基"係指該-〇 -伸烷基-部份，其中 -12- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（10 ) 伸燒基如上述定義’且，，經取代之氧伸垸基，，係指另外具有 一或多種如前述取代基之氧伸燒基。 如文中使用，"伸烯基"係指具有至少—個碳-碳雙鍵， 且具有約2至高至1 2個碳原子之二價，直鏈或分支鏈烴 基，且"經取代之伸埽基.，係指另外具有一或多種如前述取 代基之伸稀基。 如文中使用，"伸炔基"係指具有至少一個碳-碳三鍵， 且具有約2至高至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基， 且"經取代之伸炔基"係指另外具有一或多種如前述取代基 之伸炔基。 如文中使用，’，伸芳基"係指具有6至高至14個碳原子之 二價芳香族基團，且"經取代之伸芳基"係指另外具有一或 多種如前述取代基之伸芳基。 如文中使用，，fe基伸芳基"係指經院基取代之伸芳基， 且"經取代之烷基伸芳基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之烷基伸芳基。 如文中使用，"芳基伸烷基"係指經芳基取代之伸烷基， 且"經取代之芳基伸烷基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之芳基伸烷基。 如文中使用，"芳基伸烯基"係指經芳基取代之伸烯基， 且"經取代之:芳基伸締基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之芳基伸烯基。 如文中使用，"芳基伸炔基"係指經芳基取代之伸炔基， 且"經取代足芳基伸炔基"係指另外具有一或多種如前述取 -13-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 11 1309166 五、發明説明（ 代基之芳基伸炔;基 $根據本發明之治療法所涵蓋之疾病及病症包括發炎及感 染性疾病，例如，敗血性休克，出血性休克，過敏性休 克’、中毒性休克徵候群，局部缺血，大腦局部缺血，細胞 素I使用，細胞素之過度表現，潰瘍，發炎性腸病[例 如，m瘍性結腸炎或克羅滋氏病（Cr〇hn，s disease)]，糖尿 病，關節炎（例如，風濕性關節炎及骨關節炎），氣喘，阿 爾滋漢氏症（Alzheimer，s disease)，巴金森症（parkins〇n，s disease)，多發性硬化，肝硬化，移植排斥，腦脊髓炎， 腦膜犬’騰腺炎，腹膜炎，血管炎，，淋巴球性脈絡叢腦膜 炎，血管球性腎炎，葡萄膜炎，迴腸炎，炎症（肝發炎， 腎：炎’及諸如此類）’燒傷，感染(其包括細菌，病毒， 徽菌及寄生蟲感染）’血液透析，慢性疲憊徵候群，中 & ϋ⑼如’乳癌’黑色素瘤’癌瘤，及諸如此類）， 心肺分流，絕血/再灌流損傷，胃炎，成人呼吸困難徵候 a病質，’u肌又，自身免疫病，濕療，牛皮癖，心臟 衰竭’心臟病，動脈粥樣硬化，皮炎，荨麻疹，全身性紅 斑性狼磨，MDS，AIDS痴呆，慢性神經變性症，疼痛（例 如’慢性疼痛及手術後疼痛），#常勃起，囊性纖維化， :姜縮性側硬化，精神分裂症，抑#，經前徵候群，焦 ，，瘾，頭痛，偏頭痛，亨丁 Φ貝氏症（Huntingt〇n，s _，癲癎’神經變性症，胃腸能動性病症，肥胖 X攝食過度，固體腫瘤（例如，神經胚知胞瘤），癌病， 血癌’骨髓纖維變性，肺損傷，移植物對宿主病症，頭部 -14 - 本紙乐尺度適財目g家標準(CNS) M规格(21QX撕公爱) 1309166 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實例1 - 8中所述之合成法描述在流程圖2中。 流程圖2
TsOH HO-X-OH - CHCI3 2, X = (CH2)2 3, X = (CH2)34, X=(CH2j45, X=(CH2)s 6, X = (CH2)6 7, X = (CH2CH2>2〇 8, X= I T ch3 ch3
11,X = (CH2)3 12，X = (CHJg 13, X = (CH2)5 14, -X = (CH^e
15, X = (CH^H^O 9.X= ch3 ch3 17,X =
TsC(
18, X = (CH2)2 19, X=(CH2)3 20, X=(CH2)4 21, X=(CH2)s 2ZX=(CH2>6 23,X=(CH2CH2)2〇
實例1 化合物1 0 (流程圖2 )。使納普森（Naproxen)(l)( 2 3克， 0· 1莫耳），乙二醇（2)(27·9毫升，0_5莫耳）及甲苯磺酸 (TsOH)(1.27克，6·7毫莫耳）之CHC13混合物加熱至回流4小 時。以水，10% NaC03溶液及水洗滌該反應溶液。在 Na2S04上乾燥該有機層，並蒸發該溶劑。以CH2C12及己烷 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 __ B7 ____ 五、發明説明（19 ) 使該殘留物經由結晶作用而純化，得到25 7克（94%)如白色 結晶之化合物 1 0 ; NMR (CDC13) δ 1.59 (d，3H)，1.62 (br， 1H，ex D20)，3.74 (t，2H)，3.90 (q，ih)，3.91 (s，3H)，4.21 (t， 2H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.69 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 45.6, 55.5, 61.4, 66.6, 105.8, 1 19.3, 126.1, 126.2, 127.5, 129.1, 129.5, 133.9, 135.7, 157.9, 175.2; MS (ESI) m/z 273 (M-l) 〇 化合物1 8(流程圖2)。添加甲苯磺酸氣（Tsci)(34.1克， 179毫莫耳）至化合物1 0(24 5克，89毫莫耳）之1〇〇毫升吡 淀溶液中。於0°C下攪拌所形成溶液2 5小時。然後將該反 應溶液倒入300毫升水内，接著添加2〇〇毫升醚。分離各 層’並以水（300 X 5)洗滌該有機相，然後乾燥（Na2S04)。 該溶劑蒸發後，經由柱式層法在矽膠柱上使用二氣曱烷作 爲溶離劑純化該殘留物，得到”.丨克”]%)該淺黃色油；ιΗ NMR (CDC13) δ 1.55 (d，3H)，2.40 (s，3H), 3.91 (q，1H)，4·18 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 429 (M+l)。 實例2 化合物1 1 (流程圖2 )。以如前述製備化合物1 〇之方式製 備化合物1 1，但是這一次使用納普森（NaproxenMUKi，％ 丙二醇（3 )。以二氣曱烷及己烷使所形成化合物1 1經由結 晶作用純化，其產率爲92%。4 NMR (CDC13) δ 1·59 (d， 3H), 1.78 (m, 2H), 1.87 (br, 1H, D20 ex), 3.53 (t, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（20 ) 7.41 (q, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); ,3C NMR (CDC13) δ 18.6, 31.8, 45.7, 55.5, 59.2, 61.9, 77.0, 77.2, 77.5, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.7, 157.8, 175.3;且MS (ESI) m/z 289.4 (M+l)。 化合物1 9 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物1 9，但是這一次使用化合物1 1及TsCl。以醚及己 烷使化合物1 9經由結晶作用純化，其產率爲9 5 %。1Η NMR (CDCI3) δ 1.54 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 4H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 21.8, 28.4, 45.5, 55.5, 60.6, 66.9, 105.8, 1 19.2, 126.0, 126.3, 127.4, 128.0, 129.1, 129.5, 130.1, 133.1, 133.9, 135.6, 145.0, 157.9, 174.5; MS (ESI) m/z 421.1 (M-l)。 實例3 化合物1 2 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物1 2，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及1，4-丁二醇（4 )。以二氣曱烷及己烷使化合物1 2經由結晶作用 純化，其產率爲 90% ; 4 NMR (CDC13) δ 1.48 (m，2H)， 1.59 (d, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.85 (s, 1H, D20, ex), 3.52 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.66-7.7 (m, 3H); MS (ESI) m/z 325.4 (M+Na)。 化合物2 0 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 •23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（21 ) 備化合物2 0，但是這一次使用化合物1 2及TsCl。以醚及己 烷使化合物2 0經由結晶作用純化，其產率爲9 3 % ; *11 NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H), 1.53-1.62 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.82 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d，2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+l)。 實例4 化合物1 3 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 3，但是這一次使用納普森（Naproxen)( 1)及1，5-戊二醇（5 )»反應後，以水洗滌該反應溶液，然後於高眞 空下蒸發該反應溶劑，得到定量產率之該化合物1 3。使用 該化合物以製備化合物2 1，且不需進一步純化。丨11 NMR (CDC13) δ 1.28 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.59 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4:09 (t, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 317.5 (M+l)。 化合物2 1 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 1，但是這一次使用化合物1 3及TsCl。以醚及己 烷使化合物2 1經由結晶作用純化，其產率爲9 5 %。 NMR (CDCI3) δ 1.24 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.59 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.32 (q, 2H), 7.39 (q, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 471-7 (M+l” -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（ 實例5 化合物1 4 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 4，但是這一次使用納普森（Naproxen)( 1)及1,6-己二醇（6 )。反應後，以水洗務該反應溶液，然後蒸發該 反應溶劑，得到如固體之化合物1 4。使用該化合物以製備 化合物22，且不需進一步純化；4 NMR (CDC13) δ 1.24 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.54 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 4.01 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H)，7.66-7.70 (m，3H); MS (ESI) m/z 331.7 (M+l)。 化合物2 2 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 2，但是這一次使用化合物1 4及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氯曱烷作爲溶離液以純化該化合 物2 2，得到如淡黃色油之化合物2 2 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.12-1.22 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 4H), 1.57 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.11-7.77 (m，10H); MS (ESI) m/z 485.6 (M+l)。 實例6 化合物1 5 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 5，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及二 (乙二醇）（7 )。反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發 該反應溶劑，得到化合物1 5。使用該化合物以製備化合物 23，且不需進一步純化；NMR (CDC13) δ 1_58 (d，3H)， 1-93 (br, 1Η, D20 ex), 3.43 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3-89 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), -25- 本紙張尺度適用中國國家標A4規格(21〇x 297公釐) 1309166 A7 _B7 五、發明説明（23 ) 7.40-7.42 (m，1H)，7.70 (t，3H); 13c NMR (CDC13) δ 18.7, 45.6, 55.5, 61.8, 64.0, 69.2, 72.4, 76.9, 77.2, 77.5, 105.7, 1 19.2, 126.2, 126.4, 127.3, 129.0, 133.9, 135.7, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 319.3 (M+l)。 化合物2 3 (流程圖2 )。以如上述製備化合物i 8之方法製 備化合物2 3，但是這一次使用化合物1 5及丁sC1。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氣甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 3，得到如淡黃色油之該化合物2 3，其產率爲9 3 %。 !H NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 5H); 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 21.8, 45.5, 55.5, 63.9, 68.7, 69.27, 69.27, 105.8, 119.2, 126.2, 126.4, 127.4, 128.1, 129.0, 129.4, 129.9, 133.9, 145.0, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 473.4 (M+l)。 實例7 化合物1 6 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物16，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及1,3-戊二醇（8 )❶反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發該 反應溶劑，得到化合物1 5，其產率爲3 2 %。使用該化合 物以製備化合物2 4，且不需進一步純化；4 NMR，13C NMR及MS與該化合物16之結構一致。 化合物2 4 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 4，但是這一次使用化合物1 6及T s C1。經由柱式 -26- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇Χ 29·7公釐) 1309166 A7
五、發明説明（24 ) 層析法在矽膠柱上使用二氣甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 4，得到如淡黃色油之該化合物，其產率爲8 2 %。該 4 NMR，13C NMR及MS與該化合物2 4之結構一致。 實例8 化合物1 7 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物17，但是這一次使用納普森（Naproxen^1)及M-環己二醇（8 )。反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發 該反應溶劑，得到化合物1 7。使用該化合物1 7以製備化 合物2 5，且不需進一步純化；β NMR (CDC13) δ 1.30-1.45 (m, 6H), 1.56 (d, 3H), 1.80-1.98 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 28.2, 28.5, 32.1, 32.2, 45.9, 55.5, 68.9, 72.0, 76.9, 77.2, 77.5, 105.8, 1 19.1, 126.0, 126.4, 127.2, 129.1, 129.5, 133.8, 136.1, 157.8, 174.4; MS (ESI) m/z 351.4 (M+Na)。 化合物2 5 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 5，但是這一次使用化合物1 7及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氯甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 5，得到如淡黃色油之該化合物，其產率爲9 3 % ; 4 NMR (CDC13) δ 1.50-1.84 (m，11H)，2.43 (s，3H)，3.80 (q， 1H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 5H); MS (ESI) m/z 483.5 (M+H)。 實例9-14中所述之合成法描述在流程圖3中。 -27- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（25 流程圖3 R^OH T 〇 HO、
.OH
TsOH cho3
26, R = Ketopnofen 27, R = Flurbiprofen 2S, R = ibuprofen (異丁輩丙 29, R = Didofenac 碎毛羅為内克) 30, R = Carprofen (卡 31, R = indomethacin 弓h朵美辛） 3^, R = Keioprofen 33, R = Flurbiprofen 34, R = [buprofen (異丁 35, R = Didofenac 36T R = Carprofen 37, R = Indomethacin (D弓Hfe美辛）
Isa 丫、 Ο u ,ο—s δ
38, R = Ketoprofen 39, R= Rurbiprofen 捧j； 40, R = ibuprufen f異丁3 41, R = Diclofenac 43, R = (ndomethadn i 42, R = Carprofen !卡|糸
ch3 1 ketoprofen .OH
Flurbiprofen
-· (ndomethacin
OH
Carprofen
OH 實例9 化合物3 2 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物32，但是這一次使用酮普芬.（ketoprofen)(26)及 1，3-丙二醇（3 )。經由柱式層析法在矽膠柱上使用200 : 1 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（26 ) CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合物3 2，得到該化合 物 32，其產率爲 50。/。。lH NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H)， 1.82 (m, 3H, 1H, D20 ex), 3.58 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.25 (m，2H)，7.44-7.82 (m, 9H); MS (ESI) m/z 313.5 (M+H)。 化合物3 8 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物3 8，但是這一次使用化合物3 2及TsCl。經由柱式 層析法在梦膠柱上使用CH2C12爲溶離液以純化該化合物 3 8，其產率爲 8 1 % ; W NMR (CDC13) δ 1.49 (d，3H)，1.94 (m，2H)，2.43 (s，3H)，3.72 (q，1H)，4.01 (t，2H), 4.12 (m， 2H), 7.31-7.78 (m，13H); MS (ESI) m/z 467.3 (M+H)。 實例1 0 化合物3 3 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物3 3 ’但是這一次使用福比普芬（flurbiprofen)(27) 及1，3 -丙二醇（3)。反應後，以水洗務該反應溶液，然後蒸 發該反應溶劑，得到該具有定量產率之化合物3 3。使用該 化合物以製備化合物3 9，且不需進一步純化；NMR (CDC13) δ 1.54 (d, 3H), 1.79 (t, 1H, D20 ex), 1.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 4.27 (t, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.54 (d, 2H); MS (ESI) m/z 325.4 (M+Na) 0 化合物3 9 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物3 9，但是這一次使用化合物3 3及TsCl。以醚/己 烷系統使化合物3 9經由結晶作用純化，其產率爲7 9 % ; lR NMR (CDC13) δ 1.50 (d, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（27 ) 3.68 (q，1H)，4.03 (t，2H)，4.15 (t，2H)，7.05-7.11 (m，2H)， 7.25-7.54 (m，8H)，7.76 (d，2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.4, 21·8，28.4，45.0，50.8，66.9，115.2，115.5，123.68，123.7, 127.9, 128.0, 129.2, 13〇·^ 13 1.0, 133.1, 135.6, 141.75,
Hl.8, 145.1，158.9，160.9，173.9; MS (ESI) m/z 479.4 (M+Na)。 實例1 1 化合物3 4 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物34，但是這〆次使用異丁苯丙酸（28)及丨，3_丙二 醇（3 )。反應後，以水洗滌該反應溶液’然後蒸發該反應 溶劑，得到定量產率之該化合物3 4。使用該化合物3 4以 製備化合物40，且不需要進一步純化；1H NMR (CDC13) δ 0.89 (d, 6H), 1.49 (d, 3H), 1-79 (t, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.95 (t, 1H, D20 ex), 2.45 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.71 (q, 1H), 4.22 (m, 2H), 7.09 (d，2H)，7.26 (d，2H)。 化合物4 0 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 0，但是這一次使用化合物3 4及丁sCl。以謎/己 娱*系統使化合物4 0經由結晶作用純化，得到9 6 %產率之 白色固體；1H NMR (CDC13) δ 0.89 (d，6H)，1.44 (d, 3H)， 1.81-1.92 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.61 (q, 1H), 3.99 (t, 2H), 4.09(t, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.78 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.46, 21.80, 22.54, 28.39, 30.32, 45.16, 60.39, 66.92, 127.23，128.04，129.50, 130.03, 133.12, 137.68, 140.76, 145.00, 174.54; MS (ESI) m/z 441.5 -30- 本纸張尺度適用中S ®家料(CNS) A4規格(21GX297公釐) " ' 1309166 A7 B7 五、發明説明（28 (M+Na)。 實例1 2 化合物3 5 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物35 ，但是這一次使用狄克羅芬納克 (diclofenac)(29)及1，3-丙二醇（3)。反應後，經由柱式層析 法在矽膠柱上使用200 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化 該化合物3 5，得到5 6 %產率如白色固體之該化合物3 5。 !H NMR (CDC13) δ 1.89 (m, 3H, 1H, D20 ex), 3.66 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34 (d, 2H); MS (ESI) m/z 376.3 (M+Na)。 化合物4 1 (流程圖3 )。以如上述製備化合物丨8之方法製 備化合物4 1，但是這一次使用化合物3 5及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該化合物 4 1，得到8 9 %產率如淺黃色油之該化合物4 1 ; 4 NMR (CDC13) δ 2.02 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H)，7.78 (d，2H); MS (ESI) m/z 508.3 (M)。 實例1 3 化合物3 6 (流程圖3 )。以如上述製備化合物i 0之方法製 備化合物36，但是這一次使用卡普芬 丙二醇（3)。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上使用 200 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合物3 6，得到 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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k 1309166 A7 B7 _ 五、發明説明（29 ) 54%產率如無色油之該化合物3 6。NMR (CDC13) δ 1.59 (d, 3H), 1.74 (br, 1H, D20 ex), 1.80 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.14 (br, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18,99, 31,84, 46.17, 59.42, 62.10，109.70，111.79，119.79, 120.21, 120.87, 121.92, 124.49, 125.22, 126.09, 138.24, 139.37, 140.55, 175.39; MS (ESI) m/z 332.2 (M+H)。 化合物4 2 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 2，但是這一次使用化合物3 6及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該化合物 4 2，得到9 0 %產率如黏狀油之該化合物4 2 ; β NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18.83, 21.77, 28.32, 46.08, 60.59, 57.04, 109.97, 1 1 1.97, 1 19.58, 120.06, 120.69, 121.77, 124.38, 125.00, 125.99, 127.95, 129.22, 130.06, 132.90, 138.38, 139.19, 140.69, 145.15, 174.59; MS (ESI) m/z 486.3 (M+H)。 實例1 4 化合物3 7 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物3 7，但是這一次使用啕嗓美辛（ind〇rnethacin)(3 1) 及1，3-丙二醇（3 )。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上使 用2〇〇 : 1 ; 100 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（30 ) 物3 7，得到4 9 %產率如淺黃色油之該化合物3 7。1Η NMR，13C NMR及M S與該化合物3 7之結構一致。 化合物4 3 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 3，但是這一次使用化合物3 7及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用己烷/醋酸乙酯（3 : 1)作爲溶離液以 純化該化合物4 3，得到7 1 %產率如淺黃色之該化合物 43 ； !H NMR (CDC13) δ 1.97 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.83 <s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 592.0 (M+Na)。 實例1 5及1 6中所述之合成法描述在流程圖4中e 流程圖4
44. R = CH3 45, R = CF3 46. R = CH3 47, R = CF3 實例15 化合物4 6 (流程圖4 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 6，但是這一次使用化合物1 1及4 4。以醚/己烷 系統使該化合物4 6經由結晶作用純化，得到如白色固體之 該化合物 4 6，其產率爲 9 5 % ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.87 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（ 4.10 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.46, 28.55, 37.03, 45.56, 55.47, 55.50, 60.38, 66.36, 105.75, 1 19.32, 126.09, 126.27, 127.44, 129.06, 129.41, 133.89, 135.68, 157.91, 174.59; MS (ESI) m/z 388.5 (M+Na)。 實例1 6 化合物4 7 (流程圖4 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 7，但是這一次使用化合物1 1及4 5。使該化合 物經由結晶作用純化，且其產率爲70-90%。該1H NMR， 13C NMR及M S與該化合物4 7之結構一致。 實例1 7及1 8中所述之合成法描述在流程圖5中。 流程圖5
實例1 7 化合物50(流程圖5)。於0°C下添加二環己基二碳二醯胺 (DCC)(1.03克，5 毫莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5 毫莫耳），化合物4 8 (0·62克，5毫莫耳）及二甲胺基吡啶 (DMAP)(0.12克，1毫莫耳）之溶液内。於〇°C下攪拌所形成 溶液1 . 5小時。反應後，濾出該固體，並蒸發該溶劑。以 醚洗滌該殘留物，得到1 · 4克（8 3 %)如白色固體之化合物 -34- 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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4 1309166 A7 B7 五、發明説明（32 5〇 ； !H NMR (CDCI3) δ 1.59 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (m 2H), 3.87 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, iH) 7.10 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7 ?〇 (m，2H); MS (ES) m/e- 358.2 (M+Na)。 實例1 8 化合物5 1 (流程圖5 )。以如上述製備化合物5 0之方法數 備化合物5 1，但是這一次使用化合物1 (1.15克，5毫莫冬） 及化合物4 9 (1.16克，5毫莫耳）。經由柱.式層析法在發膠 柱上使用1 : 1己烷/醋酸乙酯作爲溶離液以純化該化合 物，得到如淺黃色油之0.91克化合物5 1 ; 4 NMH (C：DC；13；) δ 1.45 (d, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.59 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.47 (m，2H), 7.10 (d，1H), 7.18 (m, 2H)，7.45 (s，1H)，7.49 (t， 1H), 7.65 (t, 2H), 8.06 (q, 1H), 8.28 (q, 1H), 8.68 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18.8, 45.2, 55.4, 55.5, 57.9, ion 123.6’ 125.9, 127.5, 128.4, 129.0, 129.3, 130.8, 133.7, 133.9, 134.9, 141.5, 148.4, 158.0, 174.0。 實例19-21中所述之合成法描述在流程圖6中。 流程圖6 19 52, R = CH3 53, R = p-CsKiMe 54, R = 〇- C6H4NO2 55, R = CH3 56, R = p-Cel-UMe 57, R = 0- CgHUNOi -35 本紙張尺度適用中圉画家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1309166 A7 __;___ B7 ____ 五、發明説明（33 ) 實例1 9 化合物5 5 (流程圖6 )。攪拌化合物1 9 (2.2克，5毫莫 耳）’化合物5 2 (0.57克，6毫莫耳）及K2C03(3.45克，25毫 莫耳）之50毫升二甲基甲醯胺（Dmf)混合物一星期。將該 反應落液倒入1 0 0毫升水中，並經CH2C12萃取。以水（50 X 5)洗務該有機相，並乾燥（Na2s〇4) ^蒸發該溶劑，並經由 柱式層析法在矽膠柱上使用3 : 1己烷/醋酸乙酯作爲溶劑 液以純化該殘留物，得到〇 · 3克（1 6 % )如淺黃色油之化合 物 55 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.60 (d，3H)，2.38 (s, 3H)，3.17 (m, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 7.10 (Sj 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.32-7.35 (q, 1H), 7.62 (s，1H)，7.67-7.71 (m，2H); MS (ESI) m/z 358.2 (M+Na) » 實例2 0 化合物5 6 (流程圖6 )。以如上述製備化合物5 5之方法製 備化合物5 6，但是這一次使用化合物1 9及化合物5 3。經 由柱式層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該 化合物’得到如淺黃色油之化合物56(33%)。4 NMR (CDC13) δ 1.54 (d, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.07-8.10 (m, 10H); MS (ESI) m/z 442.3 (M+H)。 實例2 1 化合物5 7 (流程圖6 )。以如上述製備化合物5 5之方法製 備化合物5 7，但是這一次使用化合物1 9及化合物5 4。經 由柱式層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該 -36 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~~' ' — ^ 1309166 A7 B7 五、發明説明（34 ) 化合物，得到如淺黃色油之化合物57(11%)。〖H NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3Η)，1.80 (m，2Η)，3.03 (m，2Η)，3.86 (m， 1H), 4.13 (m, 2H), 7.07-7.93 (m, i〇H)； MS (ESI) m/z 473.4 (M+H)。 實例2 2及2 3中所述之合成法描述在流程圖7中。 流程圖7
58. R = CH3 60. R = CH3 59, R = ρ-ΟζΚί,Ιλβ 61, 實例2 2 化合物6 0 (流程圖7 )。以如上述製備化合物5 〇之方法製 備化合物60，但是這一次使用納普森（napr〇xen)(1)及化合 物5 8。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上純化*化合 物，得到產率爲75-95%之該化合物6 〇。 實例2 3 化合物ό 1 (流程圖7 )。以如上述製備化合物5 0之方法製 備化合物6 1，但是這一次使用納普森及化合 物5 9。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上純化該化合 物，得到產率爲75-95%之化合物6 1。 實例24及25中所述之合成法描述在流程圖8中。 流程圖8 -37- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（35
64, R = CH3 66, R = CH3 65, R = p-CgHUMe 67, R = p-CeH^Me ' 實例2 4 化合物63(流程圖8)。以如上述製備化合物5〇之方法製 備化合物63，但是這一次使用纳普森（naproxen)(i)及化合 物6 2。反應後，經由拄式層析法在梦膠柱上純化該化合 物，得到產率爲75-95%之化合物6 3。 化合物6 6 (流程圖8 )。以如製備上述化合物丨8之方法製 備化合物6 6，但是這一次使用化合物6 3及化合物6 4。 實例2 5 化合物6 7 (流程圖8 )。以如上述製備化合物1 $之方法製 備化合物6 7，但是這一次使用化合物6 3及化合物6 5。 貫例26及27中所述之合成法描述在流程圖9中。 流程圖9 h3co
〇 DCC ο
70. R=CH3 71, R = NH2 68, R = CH3 69, R = NH2 -38- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（36 ) 實例2 6 化合物7 〇 (流程圖9 )。以如上述製備化合物6 0之方法製 備化合物7 0 .，但是這一次使用化合物1及化合物6 8。 實例2 7 化合物7 1 (流程圖9 )。以如上述製備化合物6 0之方法製 備化合物7 1 ’但是這一次使用化合物1及化合物6 9。 實例28中所述之合成法描述在流程圖1〇中。 流程圖1 0
72 73 1 h3co 實例2 8 化合物7 3 (流程圖1 0 )。以如上述製備化合物6 0之方法 製備化合物7 3 ’但是這一次使用化合物1及化合物7 2。 實例2 9中所述之合成法描述在流程圖1 1中。 流程圖1 1
75 74 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) 1309166 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實例2 9 化合物7 5 (流程圖1 1 )。於室溫下添加4-(2-胺基乙基）苯 績酿胺74(1.1克’ 5.5毫莫耳）至納普森（naproxen)(i)(i_i5 克’ 5.0毫莫耳）及1,3-二環己基碳二醯胺（DCC)(1.03克，5 毫莫耳）之180毫升無水四氫呋喃（THF)溶液内。攪拌所形 成混合物一夜。遽出所形成固體，並蒸發該溶劑。使該殘 留物部份溶解在醋酸乙酯内，並過濾以移除更多固體。蒸 發該濾出物，並經由驟層分析法在矽膠柱上使用CH2Cl2i 100 : 1 CH2Cl2-MeOH作爲溶離液以純化該殘留物，得到 0.1克（5%)如白色固體之化合物75 ; 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (d, 3H), 2.73 (m, 3H, 1H, ex D20), 3.68 (q, 1H), 3.86 (s, .3H), 7.13-8.08 (m, 12H, 2H, ex D20); MS (ESI) m/z 413.1 (M+H)+ (C22H25N204S 需要413.5)。 實例3 0及3 1中所述之合成法描述在流程圖1 2中。 流程圖1 2
76_X = Η 78 X = Η 77 X = 〇CH3 79 X = OCHj 實例3 0 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（38 ) 化合物7 8 (流程圖1 2 )。於室溫下添加DCC( 1.03克，5毫 莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5毫莫耳）及苯磺醯 基酿肼76(0:86克，5毫莫耳）之50毫升CH2C12溶液内。於 室溫下擾拌所形成溶液2 6小時。濾出所形成固體，並以 5% Na'O〗溶液，0.5當量濃度HC1溶液及水洗滌該濾出 物。以無水硫酸鈉（Na2S04)乾燥該有機相，並濃縮。經由 驟層分析法在碎膠柱上使用5 :1及2 : 1己燒_ EtO Ac作爲溶 離液以純化該殘留物，得到1.44克（7 5 % )呈白色固體之化 合物 78 ·，hNMMCDClJS 1.37(d，3H)，3.54(q，1Η)，3·94 (s, 3H), 7.12-7.77 (m, 13H, 2H, ex D20)； MS (ESI) m/z 385.0 (M+H)+ (C20H21N2O4S 需要385.1)。 實例3 1 化合物7 9 (流程圖1 2 )。以如上述製備化合物7 8之類似 方法自4 -甲氧基苯磺醯基醯肼77 (1.01克，5毫莫耳），納 普森（naproxen)(i)(i.i5克，5 毫莫耳）及DCC(1.03克，5 毫 莫耳）製備化合物7 9。經由驟層分析法在矽膠柱上使用 200 : 1 CH2Cl2-MeOH作爲溶離液以純化該化合物，得到 0·69克（33%)如白色固體之化合物79;1HNMR(；CDCl3)δ 1.38 (d, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60-8.13 (12H, 2H, ex D20); MS (ESI) m/z 415.7 (M+H)+ (C21H23N205S 需要415.2)。 實例32-3 5中所述之合成法描述在流程圖1 3中。 流程圖1 3 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1309166 A7 B7 —---^ 五、發明説明（％ ) h3co
OH +
80n=2,R=CH3 81 n = 3,R = CH3 82 η = 4, R ^ CH3 83n = 2,R=C6H3 84 π = 2, R = CH3 85 a = 3, R = CH3 86a = 4,R = CH3 87 n = 2, R =(：其
50 π ~ 2, R = CH3 88 π == 3, R = CH3 89 a = 4, R = CH3 90 a - 2, R = C^H, 實例3 2 化合物84(流程圖13)。於0°C下添加DCC(1_03克，5毫 莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5毫莫耳）及2-(甲疏 基）乙醇80 (0.46克，5毫莫耳）與4-(二甲胺基）吡啶 (DMAP)(0.12克，1毫莫耳）之50毫升CH2C12溶液中。於〇°C 下攪拌所形成溶液2小時。濾出該固體，並蒸發該溶液。 使該殘留物部份溶解在EtOAc内，並過濾該混合物以移除 更多固體。以水（50 X 2)洗滌該濾出物，在Na2S04上乾 燥’並濃縮。自己烷中使該粗產物再晶化，得到0.96克如 白色結晶之化合物 84 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.59 (d, 3H)， 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.25 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐) 1309166 A7 _ _ B7 _ ___ 五、發明説明（4〇 ) (m, 2H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.9, 16.8, 32.6, 45.6, 55.5, 63.7 105.8, 1 19.2, 126.2, 126.4, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.7, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 327.4 (M+Na)+ (C17H20〇3SNa 需要 327_1)。 化合物5 0 (流程圖i 3 )。添加間-氣過氧苯甲酸（m-0?8入)（0.25克，1.5毫莫耳）至化合物84(0.09克，〇.3毫莫 耳）之3毫升丙酮溶液内。於〇。〇下攪拌所形成溶液3小 時。添加Na2S〇3溶液以中止該反應，然後添加更多水。過 濾所形成混合物，並經甲醇洗滌以得到一種化合物，其1Η NMR及M S性質與經由上述實例1 7中所述程序製成之化合 物5 0相同。 實例3 3 化合物8 5 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（naproxen)(l)(6.9克，30毫莫耳），甲基硫 丙醇 81(3.06 毫升，3.18克，30 毫莫耳），DMAP(0.72克，6 毫莫耳）及DCC(6.18克，30毫莫耳）製備化合物85。自己 烷中使該化合物經由再晶化純化得到6.7克（70%)如白色結 晶之化合物 85 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H)，1.85 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.66- 7.71 (m，3H); MS (ESI) m/z 441.5 (M+Na)+。（C18H2203SNa 需要 441.2)。 化合物8 8 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 〇之類似 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（41 ) 程序自化合物8 5 ( 1.27克，4毫莫耳）及m-CPBA(3.4克，2〇 毫莫耳）製備化合物88。自EtOAc-己燒中使該產物經由再 晶化純化，得到1.1克（80%)如白色粉末之化合物88 ; NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3Η), 2.08 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H) 7.37-7.39 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.7〇. 7.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373.3 (M+Na) + (Cj8H22〇3SNa 需要 373.1)。 實例3 4 化合物8 6 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（naproxen)(l)(6.9克，30毫莫耳），甲基硫 丁醇82(3·6克，30毫莫耳），DCC(6.18克，3 0毫莫耳）及 DMAP(0.72克，6毫莫耳）製備化合物86。自己烷中使該產 物經由再晶化純化，得到7.3克（73%)如白色固體之化合物 86 ； !H NMR (CDC13) δ 1.54 (m, 2Η), 1.58 (d, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.39-7.41 (q, 1H), 7.66-7.70 (t, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.35, 18.59, 25.48, 27.74, 33.72, 45.61, 55.3, 64.37, 105.70, 1 19.08, 126.02, 126.32, 127.24, 129.04, 129.37, 133.80, 135.85, 157.74, 174.76; MS (ESI) m/z 355.3 (M+Na)+(C19H2403SNa需要355.1)。 化合物8 9 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 〇之類似 程序自化合物8 6 ( 1.3 3克，4毫莫耳），111-〇?8八(3.5克，20 毫莫耳）之35毫升丙酮製備化合物89。自CH2C12-己烷中經 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（42 ) 由再晶化純化該產物，得到1>13克（78%)如淺黃色固體之化 合物 89 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.57 (d，3H)，1.73 (m，4H), 2.56 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.38-7.40 (q, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 19.4, 27.5, 40.2, 45.6, 54.2, 55.5, 63.7, 105.8, 119.4, 126.1, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.8, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 387.5 (M+Na)+(C19H2405SNa需要387.5)。 實例3 5 化合物8 7 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（仙口1：(^611)(1)(1.15克，5毫莫耳），2-(苯基 硫）乙醇8 3 (0.77克，5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳）及 DMAP(0.12克，1毫莫耳）之50毫升CH2C12製備化合物87。 自己烷中使該產物經由再晶化純化以得到1 .〇克（56%)如白 色粉末之化合物 87 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.56 (d，3H)，3.10 (m，2H)，3.83 (q，1H)，3.91 (s，3H), 4.25 (m, 2H)，7.11-7.40 (m, 8H), 7.65-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 32.5, 45.6, 55.5, 63.4, 105.8, 1 19.2, 126.2, 126.4, 126.8, 127.4, 129.1, 129.2, 129.5, 130.1, 133.9, 135.3, 135.7, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 389.5 (M+Na)+(C22H2202SNa需要389.2)。 化合物9 0 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 0之類似 程序自化合物87( 1.46克，4毫莫耳），m-CPBA(3.5克，20 毫莫耳）之35毫升丙酮製備化合物90。自CH2C12-己烷中使 該產物經由再晶化純化，得到1.2克（75%)如白色固體之化 -45- 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1309166 A7 B7 五、發明説明（43 ) 合物 90 ; β NMR (CDC13) δ 1.46 (d，3H)，3.40 (m，2H)， 3.59 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.11-7.85 (m, 11H)； 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 45.2, 55.2, 55.5, 58.1, 105.8, H9·3» ^26.2, 127.4, 128.3, 129.1, 129.4, 129.5, 133.9, 134.1, 135.1, 139.5, 158.0, 174.2; MS (ESI) m/z 399.4 (M+H)+(C22H23〇5S 需要399.5)。 實例3 6中所述之合成法描述在流程圖1 4中。 流程圖1 4 h3co ch3
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實例3 6 化合物9 2 (流程圖1 4 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自甲基硫苯醇9 1 (4. 6克，3 0毫莫耳），納普森 (napr〇xen)(l)(6_9 克，30 毫莫耳），DCC(6.18 克，30 毫莫耳） 及DMAP(0.72克，6毫莫耳）製備化合物92。自CH2C12-己 烷中使該產物經由再晶化純化，得到8 6克（78%)如白色結 晶之化合物 92 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H), 2.45 (s, -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 _B7_.____ 五、發明説明（44 ) 3H), 3.89 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 7.11-7.16 (m, 6H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.9, 18.7, 45.7, 55.5, 66.3, 105.8, 119.2, 126.2, 126.5, 126.7, 127.3, 128.9, 129.1, 129.5, 132.9, 133.9, 135.7, 138.8, 157.9，174.6; MS (ESI) m/z 389·4 (M+Na)+(C22H2203SNa需要 389.5) 〇 化合物9 3 (流程圖1 4)。以如上述製備化合物5 0之類似 程序自化合物92(1.1克’ 3毫莫耳），m-CPBA(1.34克，7.5 毫莫耳）之30毫升丙酮製備化合物93。經由驟層分析法在 矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到1 · 0 克（85%)如白色固體之化合物93 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.61 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (q, 1H), 5.18 (q, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.81 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 44.7, 45.6, 55.5, 65.3, 105.8, 1 19.4, 126.2, 126.3, 127.5, 127.8, 128.3, 129.1, 129.4, 133.9, 135.3, 140.2, 142.5, 158.0, 174.4; MS (ESI) m/z 398.9 M+(C22H2205S需要398.5)。 實例3 7中所述之合成法描述在流程圖1 5中。 流程圖1 5
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TsOH CHCI3
95 -47- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166
五、發明説明（45 實例3 7 化合物95(流程圖1 5 )。使2,2，-磺醯基二乙醇94( 12.5毫 升，在H20中60%，9.25克，60毫莫耳）及CHC13之混合物加 熱至回流以移除該水，然後添加納普森（naproxen)(l)(4.6 克，20毫莫耳）及4_甲苯磺酸（TsOH)(0.25克，1.3毫莫尊） 至上述混合物内.^持續使所形成混合物加熱至回流6小 時。分別以水洗滌該反應混合物兩次，10% Na2C03溶液洗 滌2次，然後再以水洗滌一次《在（Na2S04)使該有機相乾 燥’並蒸發該溶劑。自CHC13-己烷中使該粗產物再晶化， 得到0·41克如白色粉末之該化合物95 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.60 (d, 3H), 1.85 (bs, 1H, ex D20), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.15-7.18 (q, 1H), 7.35-7.36 (q, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H); ,3C NMR (CDC13) δ 18.3, 45.6, 54.0, 55.5, 55.6, 56.2, 56.3, 58.6, 105.8, 1 19.8, 126.1, 126.4, 127.7, 129.0, 133.9, 135.2, 158.2, 173.9; MS (ESI) m/z 389.1 (M+Na)+(C18H2206SNa需要389.1)。 實例3 8-45中所述之合成法描述在流程圖1 6中。 流程厨1 6
0 Cl—S-R U 0
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（46 ) 102 π = 4,R = ch3 103 π = 5，R = ch3 104 η =6, R = ch3 105 η = 4，R =ch:ch3 106 η 107 η = 4,R = m-CF,-C6H, 108 η 109 π = 5，R: 12 π = 4 96 R = CH3 13 α =.5 97 R = 0,¾ 14 α = 6 98 R = /n-CF^-CsH, \ 99R=jfvCH30-C5H5 ioor = ch:ch3
101 R^p-NO.-CA 、 實例3 8 化合物1 0 2 (流程圖1 6 )。於0 °C下攪拌化合物1 2 ( 3.02 克，10毫莫耳）及甲烷磺醯氣96(1.55毫升，2_29克，20毫 莫耳）之1 0毫升吡啶溶液2小時。添加1 0 0毫升水，並過濾 所形成混合物，然後以水洗滌該固體5次。自CH2C12-己烷 中使該化合物經由再晶化純化，得到3 .0克（79%)如白色固 體之化合物 1 02 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H)，1.67 (m, 4H), 2.88'(s, 3H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.10 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.38-7.40 (q, 1H), 7.65-7.71 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 24.9, 25.9, 37.5, 45.6, 55.5, 63.9, 69.4, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.4, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 136.8, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 403.6 (M+Na)+(C19H2406SNa需要 403.5)。 實例3 9 化合物1 0 3 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 0 2之類 似程序自化合物1 3 ( 4.74克，1 5毫莫耳）及化合物9 6 (2_3 1 毫升，3.43克，30毫莫耳）製備化合物1〇3。自CH2C12-己烷 中使該產物經由再晶化純化，得到5 .1克（86%)如白色固體 之化合物 103 ; 4 NMR (CDC13) δ 1·30 (m，2H)，1.58 (d， -49- 本紙張尺度適用中画國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（47 ) 3H), 1.62 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H); '^c NMR (CDC13) δ i8.5, 22.1, 28.1, 28.8, 37.4, 45.7, 55.5, 64.5, 69.8, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.4, 127.3, 129.4, 133.9, 135.9, 157.9, 174.9; MS (ESI) m/z 395.1 (M+H)+(C20H27O6S 需要395.1)。 實例4 0 化合物1 0 4 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物14(3.3克，10毫莫耳）及化合物9 6 (1.55毫 升，2_31克，20毫莫耳）製備化合物丨〇4。自CH2C12-己烷中 使該產物經由再晶化純化，得到1.72克（42%)如白色固體之 化合物104;1HNMR(CDCl3)δl.21-1.31(m，4H)，1.53-1.61 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H), 7.69 (t, 3H); MS (ESI) m/z 431.4 (M+Na)+(C21H2806SNa需要431.5)。 實例4 1 化合物1 Ο 5 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 3之類 似程序自化合物1 2 ( 1.51克，5毫莫耳）及化合物1 〇〇 (0.94 毫升，1.28克，10毫莫耳）製備化合物1〇5。經由驟層分析 法在碎膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到 1.45克（74%)如淺黃色油之化合物1 〇 5 ; NMR (CDC13) δ 1.35 (t, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.68 (m, 4H), 3.01 (q, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 417.4 (M+Na)+(C20H26O6SNa需要417.5)。 -50 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（48 ) 實例4 2 化合物1 0 6 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物1 2 ( 1.5 1克，5毫莫耳）及化合物9 7 (1.27毫 升，1.76克’ 1 0毫莫耳）製備化合物丨0 6。以水洗滌該產 物’並乾燥，得到1 ·9克（86%)如淺黃色油之化合物丨〇 6 ; !H NMR (CDC13) δ 1.53 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 4H), 3.81 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); MS (ESI) m/z 443.6 (M+H) + (C24H2706S 需要443.5)。 實例4 3 化合物1 0 7 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物1 2 ( 1·51克’ 5毫莫耳）及化合物9 8 (1.55毫 升，2.45克，1 0毫莫耳）製備化合物1 〇 7。經由驟層分析法 在梦膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到 1.12克（44%)如白色固體之化合物1 〇 7 ; NMR (CDC13) δ 1.56 (d, 3H), 1.60-1.63 (m, 4H), 3.82 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.36-7.38 (q, 1H), 7.64-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (s, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 24.8, 25.7, 45.6, 55.5, 63.7, 70.8, 105.8, 1 19.2, 125.06, 125.09, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 130.3, 130.6, 13 1.2, 132.1, 133.9, 135.8, 137.6, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 533.3 (M+Na)+(C25H25F306SNa需要533.5)。 實例4 4 化合物1 Ο 8 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1309166
20 π - 4 22 π = 6 jr\3 Ts〇»h3c-(/ Vs-ο- 110 111 11 = 4 112 n = 6 A7 B7 五、發明説明（49 ) •似程序自化合物1 2 ( 1 ·5 1克，5毫莫耳）及化合物9 9 (2.〇6 克’ 10¾莫耳）製備化合物108。自CH^Cl2·己燒中使該產 物經由再晶化純化，得到1.44克（61%)如白色結晶之化合物 108 ; 4 NMR及MS光譜與該化合物108—致。 實例4 5 化合物1 0 9 (流雀圖1 6 )。以如上述製備化合物丨〇 2之麵 似程序自化合物卜3( 1_58克，5毫莫耳）及化合物丨〇丨（2,21 克，1 〇毫莫耳）製備化合物1 0 9。經由驟層分析法在矽膠 柱上使用CH'l2作爲溶離液以純化該產物，得到1 5克 (67%)如淺黃色油之化合物1 〇 9 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.21_ 1.26 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 7H), 3.83 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.08 (m, 4H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.02 (d, 2H), B.35 (d, 2H); MS (ESI) m/z 524.6 (M+Na)+(C25H27N08SNa需要524.6)。 實例46及47中所述之合成法描述在流程圖I?中。 流程圖1 7 實例4 6 化合物1 1 1 (流程圖1 7 )。使化合物2 〇 (4.56克，l 〇毫莫 52- 本纸張尺度適用中國圃家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱）
1309166 A7 B7 五、發明説明（50 ) 耳），甲烷磺醯胺110(1.9克，20毫莫耳，2當量）及 K2C03(6.9克，50毫莫耳，5當量）之1〇〇毫升乙腈（CH3CN) 混合物加熱至回流2 6小時。蒸發該溶劑，並溶解該殘留 物，然後在水及EtOAc中充份搖動。分離這兩相，並以水 洗蘇該有機相3次，在（Na2S〇4)上乾燥，並濃縮。自 CH2C12-己烷中使該粗產物經由再晶化純化，得到2.53克 (67%)如黃色固體之化合物lll;1HNMR(CDCl3)δl.38-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (bs, 1H, ex D20), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, 2H); MS (ESI) m/z 402.5 (M+Na)+(C19H25N05SNa需要402.5)。 實例4 7 化合物1 1 2 (流程圖1 7 )。以如上述製備化合物1 1 1之類 似程序自化合物22(2 .42克，5毫莫耳）及化合物1 1 〇(〇.57 克’6毫莫耳，1.2當量）製備化合物112。自H2C12-己烷中 使該產物經由再晶化純化，得到〇 .9克（45%)如粉末之化合 物 1 12 ;NMR (CDC13) δ 1.17-1.22 (m，4H)，1.33-1.37 (m， 2H), 1.56 (d, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H)S 2.89 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.01-4.15 (m, 3H, 1H ex D20), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.66-7.76 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 25.5, 26.1, 28.5, 30.1, 40.5, 43.2, 45.7, 55.5, 64.6, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.5, 127.3, 129.1, 129.4, 133.9, 136.1, 157.8, 174.9; MS (ESI) m/z 430.6 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明说明（屮 (M+Na)+(C2iH29N05Sna需要430.6)。 實例48及49中所述之合成法描述在流程圖18中。 流程圖1 8
118 11=5 119 n = 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 實例4 8 化合物1 1 6 (流程圖1 8 )。於〇。(^下一滴滴添加對_曱苯續 醯氣115(5.7克，30毫莫耳）之50毫升THF至胺基戊醇 113(3.1克’ 30毫莫耳）及三乙胺（TEA)(4_2毫升，3.03克， 30毫莫耳）之50毫升無水THF溶液中。於0°C下持續攪拌 所形成溶液’然後於室溫下攪拌2小時。添加5 〇 〇毫升水 至該反應溶液内，並以Et〇 Ac萃取所形成混合物。該化合 有機相分別經水洗滌2次，〇 . 5當量濃度HC1溶液洗滌一 次，5°/。NaHC03溶液洗滌一次，最後以水洗滌一次。在 NaJO4上使該有機相乾燥，並於高眞空下蒸發，得到4.87 克（63%)如白色油之化合物1 1 6。使用該化合物以製備化 -54- 本紙張尺度適财關家鮮（CNS )八4胁（21GX297公釐） 1309166 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（戋 合物1 1 8，且不需要進一步純化；1HNMR(CDCl3)δl.33-1.37 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 7.30 (d, 2H)，7.72 (d, 2H); MS (ESI) m/z 280.5 (M+Na)+ (C12H19N03SNa需要280.4)。 化合物1 1 8 (流程圖1 8 )。於0 °C下添加d C C (1.03克，3 毫莫耳）至化合物1 1 6 (1.29克，5毫莫耳）纳普森 (naproxen)(l)(1.15克 ’ 5 毫莫耳）及DMAP(0.12克，1 毫莫耳） 之CH2C12溶液中。於0 Ό下攪拌所形成溶液2小時，然後於 室溫下再授拌2小時。濾出該固體，並蒸發該溶劑。使該 殘留物溶解在EtOAc内，並過濾以移除更多固體。以水洗 條該遽出物3次’在（Na2S04)上乾燥，並濃縮。經由驟層 分析法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得 到2.06克（88%)如固體之化合物1 1 8 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.13-1.18 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.81 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.47 (t, 1H, ex D20), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 5H); MS (ESI) m/z 492.5 (M+Na)+ (C26H31N02SNa需要492.6)。 實例4 9 化合物1 1 7 (流程圖1 8 )。以如上述製備化合物1 1 6之類 似程序自6 -胺基-1-己醇114(3.5克，30毫莫耳）及化合物 115(5.7克，30¾莫耳）製備化合物〖I? β經由骤層分析 法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得到 6.5克（80%)如白色固體之化合物1 1 7 ; ijj NMR (CDC13) δ -55- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21 〇 χ 297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 、1Τ 1309166 A7 B7 五、發明説明（53 ) 1.26- 1.29 (m, 4H), 1.43-1.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.73 (d, 2H); MS (ESI) m/z 272.4 (M+H)+ (C13H22N03S 需要272.4)。 化合物1 1 9 (流程圖1 8 )。以如上述製備化合物1 1 8之類 似程序自化合物1 1 7 (1,36克，5毫莫耳），納普森 (naproxen)(l)(1.15克 ’ 5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳） 及DMAP(0_12克’ 1毫莫耳）製備化合物119。經由驟層分 析法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得到 2.04克（84%)如白色固體之化合物1 1 9 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.11 (m, 4H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.43 (t, 1H, ex D20), 7.11-7.14 (m, 2H),
7.26- 7.29 (m, 2H), 7.37-7.39 (q, 1H), 7.64-7.72 (m, 5H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 21.7, 25.4, 26.1, 28.4, 29.5, 43.1, 45.7, 55.5, 64.6, 105.8, 119.1, 126.1, 126.4, 127.3, 129.1, 129.4, 129.8, 133.8, 136.1, 137.2, 143.5, 157.8, 174.1； MS (ESI) m/z 484.7 (M+H)+ (C27H34N05S 需要484.6)。 實例5 0及5 1中所述之合成法描述在流程圖1 9中。 流程圖1 9
121 π = 1 122 u = 2 123 α = 3 124 η — 4 i纸張尺度適用中s S家料(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例5 0 化合物1 2 3 (流程圖1 9)。於5〇·6〇 °C下授拌納普森 (naproxen sodium)(120)(2.52克，1〇毫莫耳）及丙烷磺酸内 酯121(1.22克，10毫莫耳）之50毫升N，N-二甲基甲醯胺(DMF) 混合物3 0分鐘。添加1 5 0毫升丙_至該反應溶液内，然後 靜置1小時。過滤並經丙酮洗捺，得到3 . 2克（86%)如白色 粉末之化合物123;1HNMR(D20)δl.37(d，3H)，l·93-1.97 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 3.72 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.20-7.22 (q, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (t, 2H); 13C NMR (D20) δ 16.7, 23.1, 44.4, 46.9, 54.6, 63.2, 105.4, 1 17.9, 125.1, 125.5, 126.7, 128.1, 128.7, 132.7, 134.9, 156.3, 176.4; MS (ESI) m/z 397.1 (M+Na)+(C17H19Na205S需要397.4)。 實例5 1 化合物1 2 4 (流程圖1 9 )。以如上述製備化合物1 2 3之類 似程序自丁烷磺酸内酯1 22( 1.02毫升，1.36克，10毫莫耳） 及納普森（naproxen sodium) 120 (2.52克，10毫莫耳）製備化 合物1 2 4。反應後，添加丙酮，並過濾該固體，然後經丙 酮洗滌，得到1.3克（34%)如白色粉末之化合物1 2 4 ; 4 NMR (D20) δ 1.22 (d, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H); MS (ESI) m/z 411.2 (M+Na)+ (C18H21Na206S 需要411.2)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（55 ) 實例5 2中所述之合成法描述在流程圖2 0中。 流程圖2 0
化合物125(流程圖20)。於〇°C下添加DCC(2.96克’ 10 毫莫耳）至迪克羅芬納克（diclofenac)29(2.96克，1 0毫莫 耳），甲基磺醯基乙醇48(1.24克，10毫莫耳）及 DMAP(0.24克，2毫莫耳）之50毫升CH2C12混合物内。於〇°C 下攪拌所形成混合物2小時。過濾該混合物，並蒸發該濾 出物。以甲醇洗滌該殘留物，得到1.83克（92%)如白色粉末 之化合物 125 ; W NMR (CDC13) δ 2.75 (s，3H)，3.30 (t，2H)， 3.84 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.34 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 38.5, 42.1, 54.0, 58.8, 1 18.3, 122.2, 123.4, 124.7, 128.6, 129.1, 129.9, 13 1.1, 137.6, 142.8, 171.5; MS (ESI) m/z 402.4 M+ (C17H17C12N04S 需要402.4)。 實例5 3中所述之合成法描述在流程圖2 1中。 流程圖2 1 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（56 ) 0 + a-s-CH3 ό ο CH3CN NH-S-CH3 -HO ' μ K2C〇3 0 126 96 127
128
裝 實例5 3 訂
k-
化合物1 2 7 (流程圖2 1 )。於〇。〇下一滴滴添加甲烷磺醯 氣9 6 ( 6.95毫升，10.3克，9〇毫莫耳，3當量）之1〇〇毫升 CH3CN至4 -胺基-1- 丁醇126(9克，1〇〇毫莫耳）及 K2C03(34.5克，250毫莫耳，25當量）之2〇〇毫升乙腈混 合物内。於0 C下撥拌所形成溶液丨小時。過濾該反應混合 物’並蒸發該溶液。經由驟層分析法在矽膠柱上使用 50 : 1 CH^L-MeOH作爲溶離液以純化該殘留物，得到 3.45克（21%)如白色粉末之化合物l27;lHNMR(CDCl3)δ 1.42-1.49 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.91 (t, 1H, ex D20)； 13C NMR (CDC13) δ 26.1, 29·6, 42.4, 60·2 ’其中一個尖峰由DMSO-d6尖峰涵蓋；MS (ESI) m/z 190.1 (M+Na)+ (C5H13N03SNa需要 190.2)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（57 化合物1 2 8 (流程圖2 1)。以如上述製備化合物1 2 5之類 似程序自迪克羅芬納克（diclofenac)29(1.48克，5毫莫耳）， 化合物1 2 7 ( 0.83克，5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳）及 DMAP(0_12克，1毫莫耳）製備化合物128。自CH2C12-己烷 使該產物經由再晶化純化，得到1.5克（67%)如白色粉末之 化合物128;111\]^11(€〇(：13)5'1.57-1.62 (111，211)，1.70-1.74 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.44 (t, 1H, ex D20), 6.54 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H, ex D20), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 25.8, 26.8, 38.8, 40.5, 42.9, 64.7, 1 18.4, 122.2, 124.3, 124.4, 128.2, 129.1, 129.7, 131.1, 137.9, 142.9，172.5; MS (ESI) m/z 445.3 M+ (C19H22C12N204S 需要 445.3)。 ' 實例5 4中所述之合成法描述在流程圖2 2中。 流程圖2 2
實例5 4 化合物1 3 0 (流程圖2 2 )。以如上述製備化合物1 2 5之類 似程序自速克羅芬納克（diclofenac)29(1.48克’ 5毫莫耳）， 化合物129(1.22克，5毫莫耳），〇(：(：(1.03克，5毫莫耳）及 -60- 本紙張尺度適用中國菌家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董〉 1309166 A7 _· B7 五、發明説明（58 ) DMAP(0_12克，1毫莫耳）製備化合物13〇。己烷 中使該產物經由再晶化純化，得到i . 3克（50%)如白色粉末 之化合物13 0;1HNMR(CDCl3)δl.47-1.51(m，2H)，l·62-1.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.90-2.94 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.34 (t, 1H, ex D20), 6.53 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H, ex D20), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.72 (d, 2H); MS (ESI) m/z 544.2 (M+Na) (CasH^Cl^N^O^SNa需要544.4)。 實例5 5中所述之合成法描述在流程圖2 3中。 流程圖2 3
ch3
裝 131 115 132 訂 〇
i~0~cH3 134 線 實例5 5 化合物1 3 2 (流程圖2 3 )。於〇 °C下添加化合物11 5( 1 5.2 克，80毫莫耳，4當量）至4-(羥基苯基）-1-丙醇131(3.04 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 _____B7 五、發明説明（59 )
克，20毫莫耳）之2〇毫升p比淀溶液内。於〇°c下授拌2小時 所形成溶液’然後於室溫下再攪拌2小時。添加2 〇 〇毫升 水至該反應溶液内。以EtOAc萃取所形成混合物2次。使 該化合有機相經水洗滌5次，〇 . 5當量濃度H C丨溶液洗滌一 久’ 5% Na2C〇3溶液洗蘇一次，最後再經水洗膝。使該有 機相在（NapO4)上乾燥，並蒸發該溶劑，得到7.9克（86%) 如淺黃色油之化合物 1 3 2 ; NMR (CDC13) δ 1,90 (m，2H)， 2.4 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.82-6.84 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.29-7.34 (q, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.76 (d, 2H); MS (ESI) m/z 483.3 (M+Na)+ (C23H2404S2Na需要483.5)。 化合物134(流程圖23)。於室溫下攪拌迪克羅芬納克鈉 (diclofenac sodium)133(l .59克，5 毫莫耳）’化合物 132(2.3 克’ 5毫莫耳）&K2C03(1.38克，10毫莫耳）之混合物22小 時。反應後，添加水及EtOAc，並分離這兩層。以水洗蘇 該有機相4次’在（Na2S04)上乾燥，並濃縮。經由騍層分 析法在矽膠柱上使用5 : 1 CH2C12-己烷作爲溶離液以純化 該殘留物，得到1 .7克（59%)如淺黃色油之化合物1 3 4 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.90-1.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.87 (t, 3H), 6.94-7.01 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.69 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 22.1, 30.4, 3 1.8, 32.5, 64.8, 1 18.7, 122.5, 122.7, 124.5, 124.8, 128.5, 128.9, 129.3, 129.9, 129.95，130.1，131.2，132.9，138.2，140.5，143.1，145.7, 148.4，172.7; MS (ESI) m/z 584.3 M+ (C3〇H27C12N05S 需要 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐) L309 #^0115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月）
584.5)。 實例5 6 化合物—種納普患 前體藥物）使氧^式中之腸浩瘧勅站小 之方法 NSAIDs為使用以治療急性與慢性發炎以及疼痛與發燒之 重要藥物。料NSA则途之主要限制為胃腸潰瘍及靡爛 之發生。這些副作用係由局部與全身性作用之合併發生所 產生。已嚐試經由將NSAIDs製成可迂迴通過胃部之前體 藥物型式以巧妙地避開該局部副作用，但是迄今這種方式 顯然並未成功。已證明本發明經改質之NSAlDs可實質上 減少GI毒性，同時在急性與慢性炎症動物模式中之抗發 炎活性上具有劑量相同功效。 使史泊格多利大白鼠（Spraque Dawley rats)(雄性，15〇· 200克）每曰口服該藥物一次，共3天（急性模式）或丨4天（亞 急性模式）。最後一次服藥後24小時，將Evans Blue(5毫升 /公斤，1 0毫克/毫升）以靜脈注射方式投予該鼠以將該潰 瘍染色。1 0至2 0分鐘後，經由C02吸入法以殺死該動物， 並移除該腸。以縱長方向切開腸部，並除去内容物。像用 尺以測量全部潰瘍之長尺寸，並合計以得到潰瘍總分。 在該急性模式（圖1 )中，口服本發明經改質之NSAID(化 合物1 9)後’潰瘍形成之情況為使用等莫耳劑量納普森 (naproxen)所發現之潰瘍形成之1 5%。peG不會產生潰 瘍。在该亞急性模式（圖2)中’在所使用之全部三種劑量 -63- V紙張&度適财㈣家賴CNS) 規格(2iQχ 297公爱) 13 09祕6}115149號專利申靖幸 _^77 五、發明— Τ'— --— -- 61 } 中^貝瘍形成之情況少於使用相同劑量之納普森（napr〇xen) 所發現潰癌形成之5 %。同樣，PEG沒有副作用。這些結 果建議本發明經改質之NSAIDs比納普森（naproxen)產生潰 癌之副作用少得多。 實例5 7 改質之NSAID『化合物]9V—種納普4 左劑性關笳炎模戎中之愣性德昉杰戒油 少之方法 NSAIDs可用以治療慢性及急性發炎病症。可以使用該鼠 佐劑性關節炎模式估計在慢性炎症令之功效。在此種模式 中’使用結核桿菌粉末之礦物油（5毫克/毫升）以皮内注射 之方式投予至路易斯雄性鼠〇75_25〇克）之足墊部。經由血 官充盈度計量法測量在5與1 5天間之該未經注射腳掌及足 踝關節之漸進性腫脹情形。 以胃管灌食法每曰投予納普森（naproxen)( 3至3 0毫克/公 斤）之磷酸鹽緩衝鹽水（PBs)5毫升/公斤；及同莫耳劑量之 本發明經改質之NSAID(1毫升/公斤）之PEG 300至該鼠。 該結果（表3 )顯示在本此種模式中，本發明經改質之 NSAID可產生與納普森（naproxen)類似之抗發炎效果。 實例5 8 經由投予本發明經改質之NSAIDr化合物19K 一種納普焱 之葡L體藥物）傕該鼠經鹿角莢访諉發之後肢水腫模式中之 急性後肢炎症減少之方法 可經由在該鼠之足底内注射鹿角菜苷以估計NSAIDs在急 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) L309祕^〇115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月') A7 五、發明説明（ ） 62 性炎症中之功效。以皮内注射方式對於史泊格多利大白鼠 (200-250克’雄性）之腳墊投予$ 〇(在pB s中之1 %鹿角菜 誓溶液之1 )。3及4小時後，使用血管充盈度計量法測量 該已注射之腳掌腫脹情形。 注射1 〇毫克/公斤之該鹿角菜荅前1小服，經口服納普森 (naproxen)治療顯示於兩個時間點下，腫脹情況減少約 5 0 % (表1 )。於這兩個時間點下，等莫耳劑量之本發明該 經改質之NSAID可相同地減少炎症之發生。這些結果建議 本發明該經改質之NSAlDs在效果上與1〇毫克/公斤之納普 森（naproxen)類似。 表1 ·納普森（naproxen)及本發明經改質之NSAID(化合物 19)對於鼠中經鹿角菜甞誘發之炎症中之腳掌體積增加之 影響。 治療法 4小時 5小時 賦形劑 0.73±0.10 0.85 + 0.10 納普森（1毫克/公斤） 0.6310.07 〇.75±0.〇8 納普森（10毫克/公斤） 0.32 + 0.05* 0.39±0·07* 化合物19(1.75毫克/公斤） 0.78 + 0.04 0.93+0.04 化合物19(17.5毫克/公斤、 0.34 土 0.06* 0.40+0.06* 經由未配對t -試驗對賦形劑所得之p<〇 〇5 在該慢性佐劑性關節炎及急性鹿角菜苷後肢水腫鼠模式中， 可發現本發明該經改質之NSAIDs之抗發炎活性與納普森 -65- I紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公I)------- A7 B7 1309谈^0115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（_ ) (naproxen)類似。本發明該經改質之NS AID可實質上減少 引起腸潰瘍之發生。因此，本發明該經改質之NSAIDs可 產生具有減少腸副作用之納普森（naproxen)有效前體藥物 型式。 實例59 使鼠口服納普森（naproxen)及本發明該經改質之NS AID後 在血漿中產生藥物動力學之1If开名 本發明化合物（化合物1 9 )為一種納普森（naproxen)前體 藥物（其係為納普森及曱苯續酸酯之共輕物）。口服本發明 化合物會導致游離態納普森之釋放。使鼠口服後，評估自 本發明經改質之NSAID及其母體藥物納普森釋放之納普森 之藥物動力學。 在用藥前至少一天’將史泊格多利大白鼠（Sprague_ Dawley)(250-350克，雄性）之頸動脈插入導管，並以3〇〇/〇 聚乙烯吡咯酮（PVP)(400單位/毫升之肝素）沖洗以維持功 效。於預定時間點（見表2 )經由卸下該沖洗注射器，並使 該血自該導管流出’導入該離心機試管内以收集血液試樣 (2 5 0升）。經離心處理（13,000 rpm ’ 1〇分鐘，4〇c )後，收 集該血漿試樣，並於當天進行分析。 試驗物件 群# 鼠# 劑量*(毫克/公斤） 試樣時間 5分鐘,0.5, 1，4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 Rr 納普森 1 1,2, 3,&4 口服(2毫克/公斤) 本發明 化合物19 2 5, 6,7, & 8 口服(2毫克/公斤) 15 分鐘，0.5,1，3, 5, 6, 7, 8, 22, 23 & 24小時 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1309 M^oi i.5149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（ ） 64 ； 使一整份血漿試樣（丨〇 〇微升）與2 〇 〇微升乙腈混合。經 渦動及離心處理（13,〇〇〇 rpm，1〇分鐘，4。〇後，移除200 升上層澄清液，並添加至3〇〇升50毫莫耳濃度磷酸鹽緩衝 劑（pH 5.0)及乙腈之58 : 42混合物内。進行渦動及離心處 理後’移除25升上層澄清液，並經由HPLC以UV偵測系統 進行分析。 計算於各時間點下之平均血漿漢度，並使用在藥物動力 學分析中。使用 WinNolin (Pharsight, Mountainview， California)進行非區域化藥物動力學分析以計算該最大濃 度（cmax) ’達最大濃度之時間（Tmax)，於自零至最後時間點 之該曲線下之面積（AUC丨ast)，於自零至無限時間之該曲線 下之面積（AUCinf)，及該初相半生期（Beta-t1/2)。 發現得自納普森（napr〇xen)及根據本發明之納普森經改 質型式之納普森之該AUCal丨，AUCINF，及t1/2相似（表3 )。 另一方面’就本發明該納普森之經改質型式而言，與納普 森比較’該Cmax較低’且該Tmax較長（見表3 )。 表3 -經鼠口服後，進行納普森及本發明根據該（化合物1 9 ) 之納普-森、纟作上文質型式之非區域性藥物動力學 藥物 劑量* (亳克/ 公斤） cmax (微克/毫 升） Tmax (小時） (微克*小 時/宅升) aucinf (微克*小 時/毫升) tl/2 (小時） N 納普森 2 7.77+4.13 0.5+0.5 50+6 55+7 6 9+0 4 Λ 本發明經 改質之納 普森 2 3.87±1.05 6.8+1.5 49+10 ---- 56+14 6.8+2.7 4 *主士姑1並木， X . » 表示納普森（naproxen)之劑量 -67-
Α7 Β7 Γ3091^@()11·5149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（) 65 口服納普森（naproxen)後，於最先之時間點（5分鐘）時， 該納普森血漿含量最高，然後以雙指數方式下降。反之， 口服根據本發明之納普森經改質型式後，於較後段時間下 (Tmax為6.8±1.5小時）可觀察到最大納普森含量。該類似 AUCall，AUCINF ’及T1/2值，但是較低Cmax及較長Tmax值支 持得自藥理研究之結果所獲得之結論，亦即，與納普森比 較，根據本發明共軛物之納普森經改質型式具有相等藥理 功效及重大改良之胃腸安全性。 雖然本發明已參考某些較佳具體實例詳細說明，但是可 瞭解各種修飾及變異皆在文中所描述及申請專利之精神及 範圍内。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 L3 09ΐ Θ6115149號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年3月） 六、申請專利範圍 1. 一種具有以下結構之化合物， X-L-Z 其中： X為非類固醇抗發炎藥物（NSAID)，其中該NSAID為 阿斯匹靈、異丁苯丙酸、狄克羅芬納克（diclofenae)、狄 氟尼索（diflunisal)、依托道拉（etod〇iac)、飛諾普芬約 (fenoprofen calcium)、福比普芬（fiurbiprofen)、4丨嗓美辛 (indomethacin) 、 _ 普芬（ketoprofen)、卡普芬 (carprofen)、啕哚普芬（ind0pr0fen)、酮羅拉克三甲醇胺 基甲烷（ketorolac troittethamine)、柳酸鎂、美克菲特鈉 (meclofenamate sodium)、米凡酸、哼普羅辛（oxaprozin)、 柳酸納、索林達（sulindac)、托美咬（tolmetin)、納普森 (naproxen)、索雷特（salsalate)或替普羅芬尼酸（tiaprofenic acid)， L 為-X 1 -L 1 -X2-，其中 LI 為-(CH2)n (n 為 1 至 8) 、-(CH2)m-〇-(CH2)m- (m為1至3)或<：5至（：7環烷基， XI為Ο或NH或連接2；之羰基， X2為Ο、NH或化學鍵或連接Z之S、-NHNH-;或 L 為-Xl-(CH2)k-苯基-X2-，其中 k為1至6， XI為Ο或連接Z之羰基， X2為Ο或化學鍵，或X2為連接Z之S，且 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1309166 . έ88 C8 ------- --D8_____ 六、申請專利範園 Z為具有結構· S〇2R之含硫官能基，其中R為〇H、 NH、烷基（其可視需要經〇H取代）或苯基（其中 苯環可視需要經^至^烷基、（^至(：6烷氧基、三氟甲 基或N〇2取代）。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物其中該nsaid為納 普森、阿斯匹靈、異丁笨丙酸、福比普芬、吲哚美辛、 酮普芬或卡普芬。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該含硫官能基 為一種經取代或未經取代之苯基磺酸酯。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該苯基磺酸酯 為曱苯磺酸酯或對溴苯磺酸酯。 5. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該含硫官能基 為一種經取代或未經取代之^至匕烷基磺酸酯。 6. 根據申凊專利範圍第5項之化合物，其中該烷基續酸酯 為曱烧磺酸酯或三氣曱烷磺酸酯。 7. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該含硫官能基 為續酿胺。 8. -種用於治療感染性疾病之調配物，其中該感染性疾病 係選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候群、頭 痛及偏頭痛所組成之群’該調配物包含根據申請專利範 圍第1項之化合物在其醫藥上可接受載劑中。 9_根據申請專利範圍第8項之調配物，其中該醫藥上可接 受載劑為-種固體、溶液、乳液、懸浮液、膠束或脂質 體。 72035-970317.DOC 本紙張尺度it财@ S家標準(CNS) A4規格(2i〇x297公釐) 1309166 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 f擄申睛專利範圍第8項之調配物，其中該醫藥上可接 丈栽劑尚包含一種腸塗層。 •種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途’其係用於 製備用來舒緩非類固醇抗發炎藥物（NS AID)之全身性 中毒之藥物， 其中該化合物 a)相對於未經改質之NSAID，其最大濃度（Cmax)減少， 且 b ) —旦投予至該患者時，可維持NS AID在血漿中之治 療上有效濃度。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之用途’其中該cmax比該未經 改質之NSAID之Cmax少約1 0%至90%。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該Cmax比該未經 改質之NS AID之Cmax少約2 0 %至8 0 %。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該(：^^比該未經 改質之NSAID之Cmax少約40%至70%。 15·根據申請專利範圍第I】項之用途，其中係經化 學改質以致一旦投予時，該cmax為COX1酶之該IC5()值或 在該IC5〇值以下。 16.根據申請專利範圍第Η項之用途，其中該nSaid為乙醯 基苯盼、阿斯匹靈、異丁苯丙酸、柳酸膽鹼鎂、柳酸膽 驗、狄克羅芬納克（diclofenac)、狄氟尼索（diflunisal)、 依托道拉（etodolac)、飛謹普芬妈（_fen〇profen calcium)、 福比普芬（flurobiprofen)、4丨嗓美辛（indomethacin)、_ 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1309166 六、申請專利範園 普芬（ketoprofen)、卡普芬（carprofen)、4丨哚普芬 (indoprofen)、酮羅拉克三曱醇胺基甲烷（ketorolac tromethamine)、柳酸鎂、美克菲特鈉（meclofenamate sodium)、米凡酸、p号普羅辛（oxaprozin)、匹洛西肯 (piroxicam)、柳酸鈉、索林達（sulindac)、托美啶 (tolmetin)、美樂希肯（meloxicam)、内布美酮 (nabumetone)、納普森（naproxen)、羅諾西肯 (lornoxican)、尼米索德（nimesulide)、雷米芬腙 (remifenzone)、索雷特（saisaiate)、替普羅芬尼酸 (tiaprofenic acid)或氟索德（fiosulide)。 17·根據申請專利範圍第1 6項之用途，其中該NSAID為納普 森（naproxen)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸、福比普芬 (flurbiprofen)、〇?丨 p朵美辛（ind〇methacin)i、酮普芬 (ketoprofen)、卡普芬（carprofen)或依托道拉（et0(j〇iac)。 18. 根據申請專利範圍第1 1項之用途，其中該NSAID係投予 至患者以治療感染性疾病。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該感染性疾病為 炎症》 20_根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該NSAID係投予 至患者以治療痛覺缺失.。 21_ —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於 製備一旦投予非類固醇抗發炎藥物（N SAID)時，用來 降低其在血漿中最大濃度之藥物。 22. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之之用途，其係用 72035-970317.DOC A I3〇9l66 . A8 B8 C8 D8 、申請專利範園 於製備用來控制非類固醇抗發炎藥物（N s a I D )之活體 内釋放之藥物， 其中一旦將該化合物投予至患者時，可減少其在血漿 中NSAID之最大濃度（Cmax)。 23· 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製備治療罹患感染性疾病之患者之藥物，其中該感染 性疾病係選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候 群、頭痛及偏頭痛所組成之群， 其中該化合物可有效治療該感染性疾病，且 其中該化合物相較於未經改質之N s A〗D具有低c 值。 _… 24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該感染性疾病為 關節炎。 ~ 25. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該關節炎為風濕 性關節炎或骨關節炎。 26_根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 頭痛。 27. 根據申請專利範圍第2 6項之用途，其中該頭痛為偏頭 痛。 28. 根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 經前徵候群。 29. 根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 疼痛* 30. 根據申請專利範圍第2 9項之用途，其中該疼痛為慢性疼 -5 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8 1309166 . 六、申請專利範圍 痛。 31. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該疼痛為手術後 疼痛。 32. —種非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用途，其係用於製 備對患者投予N S A I D以治療感染性疾病之改良藥物， 該改良包括如申請專利範圍第丨項所示來改質該 N S A I D，以致一旦將該化合物投予至患者時，可減少 其NSAID之C 值。 max 旧· 33. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，以 製造具有可滅少誘發副作用之特性之經改質之非類固醇 抗發炎藥物（NSAID)，該方法包括藉由使一種包含經取 代或未經取代之烴基部份之含硫官能基與其共價連接以 改質NSAID，其中該含硫官能基為亞颯、磺酸酯、逆 磺酸酯、磺醯胺、逆磺醯胺、砜、亞磺酸酯或逆亞磺酸 酯’以致一旦將該化合物投予至患者時，可減少其 NSAID 之(:贿值。 ’、 34. 根據申請專利範圍第3 2項之用途，其中該感染性疾病係 選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候群、碩痛 及偏頭痛所組成之群。 35. —種非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用途，其係用於製 備藉由投予該N SAID以治療罹患感染性疾病之患者之 藥物’該改良包括在將該NSAID投予至該患者前，如 申請專利範圍第1項所示來改質該NSAID。 36· —種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途，其係用 72035-970317.DOC ^ _ 6 - 11 @ I^g(210 x 297/^} ;---~_ A8 B8 C8 D8
    1309166 六、申請專利範圍 於製備治療罹患感染性疾病之患者之藥物，其中該感染 型疾病係選自由潰癌、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候 群、頭痛及偏頭痛所組成之群， 其中該化合物可有效治療該感染性疾病。 37. 一種製備非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之保護型式之方 法’該方法包括如申請專利範圍第1項所示來改質讀 NSAID。 / 38. 根據申請專利範圍第3 7項之方法，其中該NS AID為阿斯 匹靈、異丁笨丙酸、福比普芬（flurbipr〇fen)、旬哚美辛 (indomethacin)、酮普芬（ketoprofen)、卡普芬（carprofen) 或納普森（naproxen)。 39_ 一種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途，其係用 於製備用來降低對患者投予NSAID所誘發之副作用之 藥物，其中該N SAID係在投予至該患者前如申請專利 範圍第1項所示已經改質。 4〇·種增強非類固醇抗發炎藥物（NSAID)功效之方法，該 方法包括如申請專利範圍第1項所示來改質該NSAID。 •種，、二化學改質之非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用 途，j係用於製備預防或治療所需患者之發炎或感染疾 病之藥物，其中該藥物包含可舒缓該疾病之有效量之根 據申請專利範圍第1項之化合物。 72035-970317.DOC
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