TWI309166B - Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor - Google Patents

Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor Download PDF

Info

Publication number
TWI309166B
TWI309166B TW090115149A TW90115149A TWI309166B TW I309166 B TWI309166 B TW I309166B TW 090115149 A TW090115149 A TW 090115149A TW 90115149 A TW90115149 A TW 90115149A TW I309166 B TWI309166 B TW I309166B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
nsaid
patent application
item
infectious disease
Prior art date
Application number
TW090115149A
Other languages
English (en)
Inventor
Ching-San Lai
Wang Tingmin
Original Assignee
Medinox Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/602,688 external-priority patent/US6355666B1/en
Application filed by Medinox Inc filed Critical Medinox Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI309166B publication Critical patent/TWI309166B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

1309166
發明範圍 本發明係關於藥理活性劑之新穎型式，及其製法與用 途。在本發明一項特別方面中，係提供以一或多種藥理活 哇剜⑺療病症之方法，且其可減少由於使用該藥劑所產生 之副作用。 發明背景 儘官現代製藥科技的到來，許多藥物仍然具有通常會限 制其治療潛力之不適當毒性。例如，雖然非類固醇抗發炎 藥物（NS AIDs)爲一種廣泛使用以治療發炎，疼痛及發燒之 化合物，但是NSAIDs[例如，納普森（naproxen)，阿斯匹 i ’異丁苯丙酸及酮普芬（ketoprofen)]會引起胃腸溃瘍， 副作用仍然是NSAIDs用途之最主要限制（見，例如，j. L.
Wallace，在 Gastroenterol. 112:10001016 (1997); A. H. Soil 等人在 Ann Intern Med. 1 14:307319 (1991);及J. Bjarnason 等人在 Gastroenterol. 104:18321847 (1993)中所述）。 NSAIDs有兩種主要產生溃瘍之副作用：（1)對於該胃腸 道上皮之刺激影響，及（2 )胃腸前列腺素合成之抑制作 用。近年來，已嚐試許多方法以設計並研發可減少對於該 胃腸道之損害之新型NSAIDs。然而，這些努力大半未能 成功。例如，計劃使用以減少該NSAIDs之局部性刺激性 質之腸塗膜或遲緩釋放之調配物已證明不能有效減少臨床 上重大副作用（其包括穿孔及出血）之發生（見，例如D. Y.
Graham等人在 Clin. Pharmacol. Ther. 38.:6570 (1985);‘及 J. L. Carson 等人在 Arch. Intern. Med_，147:10541059 (1987)中 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公*) 1309166 A7 B7 五、發明説明（2 ) 所述）。 已熟知阿斯匹靈及其它NSAIDs可經由環氧化酶（COX)酵 素之非選擇性抑制作用發揮其藥理影響，藉以阻斷前列腺 素合成（見，例如 J_ R. Van 在 Nature，231:232235 (1971)中所 述）。有兩種CO.X酵素，亦即，COX1及COX2。COX1在許 多組織（其包括胃，腎，血小板）中係以成份性表現，然而 COX2只表現於該發炎位置處（見，例如，S. Kargan等人在 Gastroenterol.，1 1 1:445454 (1996)中所述）。衍生自 COX1 之 該前列腺素爲許多生理作用（其包括胃黏膜完整性之維持） 之主因。 已努力嚐試研發只具有C0X2且不會影響該COX1活性之 NSAIDs(見，例如，J. A. Mitchell 等人在 Proc· Natl. Acad.
Sci. USA 90:1 16931 1697 (1993);及 E. A_ Meade 等人在·!·
Biol· Chem_, 268:66106614 (1993)中所述）° 目前在市場上 有幾種可以顯示COX2卓越選擇性之NSAIDs(如羅非克西 (rofecoxib)及塞利克西（celecoxib))(見’例如 ’ Ε· A.
Meade，參照前文；K. Glaser 等人在 Eur. J. Pharmaco1· 281:1071 1 1 (1995)及Kaplan-Machlis，^”與幻0““111”61·，BS 在Ann Pharmacother. 33:979-88,（1999)中所述）° 相對於市 場上之其它NSAIDs，這些藥物之胃腸毒性似乎較少。 基於令人鼓舞以及實驗所獲得資科’高選擇性C0X2抑 制劑劑之研發似乎是發展新抗發炎藥之正確方法。然而， 該COX1及COX2之生理功用通常並沒有很清楚地説明。因 此，由於COX1表現性所產生之前列腺素亦可能造成發 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（6 ) 芬（indoprofen)，酮羅拉克三甲醇胺基甲燒（ketorolac tromethamine)(toradol)，柳酸錢（Doan’s magan，mobidin，其 它藥品），美克菲特納（meclofenamatesodium)(meclomen)』， 米凡酸（relafan)，11号普羅辛（oxaprozin)(daypro)，匹洛西肯 (piroxicam)(feldene)，柳酸鈉，索林達（sulindac)(clinoril)， 托美淀（tolmetin)(tolectin)，美樂希肯（meloxicam)，内布美 酮（nabumetone)，納普森（naproxen)，羅諾西肯 (lornoxicam)，尼米索德（nimesulide)，雷米芬腙 (remifenzone)，索雷特（salsalate)，替普羅芬尼酸 (tiaprefenic acid)，氟索德（flosulide)，及諸如此類。目前在 本發明實踐中使用之較佳NS AIDs包括納普森（naproxen)， 阿斯匹靈’異丁苯丙酸，福比普芬（flurbiprofen)，Θ丨味美 辛，S同普芬（ketoprofen)，卡普芬（carprofe.n)，及諸如此 類。當該NSAID爲阿斯匹靈時，該含硫官能基， -CH2S(0)2CH3，-CH2S(0)CH3，及-SCH30 前並非較佳。 可以經由各種方法很容易製成本發明化合物，其包括直 接使NSAIDs與該含硫官能基反應，或間接經由適合交聯 劑分子進行反應。 可以使用各種鍵（其包括選用交聯劑），例如，酯鍵，二 硫化物鍵，醯胺鍵，亞胺鍵，晞胺鍵，醚鍵，硫醚鍵，醯 亞胺鍵，硫酸酯鍵，磺酸酯鍵，颯键，颯醯胺鍵，磷酸酯 鍵，碳酸酯鍵，0-糖苷鍵，S-糖苷键，及諸如此類）使本 發明組合物之各組份直接或間接共價連接。可以使用如熟 悉本技藝者所熟知之標準合成技術完成此種鍵，其包括使 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（8 ) 在本發明一方面中，Z可具有以下結構：
-Y-S(0)n-Y'-Q 其中： Y及Y'各可視需要存在，且當存在時，獨立爲- 0-或-NR'-，其中R'爲Η或視需要經取代之烴基部份； η爲1或2，且 Q爲Η視需要經取代之烴基部份。 如文中使用，"烴基"包含烷基，經取代之烷基，氧烷 基，經取代之氧烷基，環烷基，經取代之環烷基，烯基， 經取代之烯基，炔基，經取代之炔基，單環雜環基，經取 代之單環雜環基，單環芳香族基團，單取代之單環芳香族 基團，或諸如此類。 如文中使用，”烷基"係指具有1至高至2 0個碳原子（較佳 具有2-10個碳原子）之烴基；且"經取代之烷基"包含另外 具有一或多種選自羥基，烷氧基（具有低碳數烷基），巯基 (具有低碳數烷基），環烷基，經取代之環烷基，雜環基， 經取代之雜環基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代 之雜芳基，芳氧基，，經取代之芳氧基，鹵素，三氟甲 基，氰基，硝基，氮碳基，胺基，醯胺基，C(0)H，醯 基，氧醯基，羧基，胺基甲酸酯，磺醯基，磺醯胺基，硫 醯基，及諸如此類之取代基之烷基。 如文中使用"氧烷基"係指該-0 -烷基-部份，其中烷基如 上述定義，且"經取代之氧烷基"係指另外其有一或多種如 前述取代基之氧烷基。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1309166 五、發明説明（9 如文中使用，"環烷基"係指含有約3至高至8個碳原予之 含環狀環基團，且"經取代之環烷基"係指另外具有—戈交 種如前述取代基之環炫基。 2夕 如文中使用，"雜環基"係指含一或多種雜原子（例如， N，〇，S，或諸如此類）作爲該環結構部份，且具有3至 南至1 4個碳原子之環狀（亦即含環）基團，且"經取代之雜 環基"係指另外具有一或多種如前述取代基之雜環基。， 如文中使用，"烯基η係指具有至少一個碳_礙雙鍵，且 具有約2至高至12個碳原子之直鏈分支鏈烴基，且,，經取 代之烯基"係指另外具有一或多種如前述取代基之烯基。 如文中使用，"块基"係指具有至少一個碳-碳三鍵，且 具有約2至高12個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，且"經取 代之炔基"係指另外具有一或多種如前述取代基之伸炔 基。 如文中使用，•，單環芳香族基團"係指具有5至高至7個碳 原子之芳香族基團，且•，單取代之單環芳香族基團"係指另 外具有一種如前述取代基之芳香族基團。 如文中使用，"伸烷基"係指具有！至高至2〇個碳原子（較 佳2-10個碳原子）之二價烴基；且"經取代之伸烷基"係指 另外具有一或多種如前述取代基之伸烷基。 如文中使用’"環伸烷基"係指含約3至高至8個後原子之 含環狀環基團，且"經取代之環伸烷基，，係指另外具有—或 多種如前述取代基之環伸燒ι基。 如文中使用，"氧伸烷基"係指該-〇 -伸烷基-部份，其中 -12- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（10 ) 伸燒基如上述定義’且，，經取代之氧伸垸基，，係指另外具有 一或多種如前述取代基之氧伸燒基。 如文中使用，"伸烯基"係指具有至少—個碳-碳雙鍵， 且具有約2至高至1 2個碳原子之二價，直鏈或分支鏈烴 基，且"經取代之伸埽基.，係指另外具有一或多種如前述取 代基之伸稀基。 如文中使用，"伸炔基"係指具有至少一個碳-碳三鍵， 且具有約2至高至12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基， 且"經取代之伸炔基"係指另外具有一或多種如前述取代基 之伸炔基。 如文中使用，’，伸芳基"係指具有6至高至14個碳原子之 二價芳香族基團，且"經取代之伸芳基"係指另外具有一或 多種如前述取代基之伸芳基。 如文中使用，，fe基伸芳基"係指經院基取代之伸芳基， 且"經取代之烷基伸芳基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之烷基伸芳基。 如文中使用，"芳基伸烷基"係指經芳基取代之伸烷基， 且"經取代之芳基伸烷基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之芳基伸烷基。 如文中使用，"芳基伸烯基"係指經芳基取代之伸烯基， 且"經取代之:芳基伸締基"係指另外具有一或多種如前述取 代基之芳基伸烯基。 如文中使用，"芳基伸炔基"係指經芳基取代之伸炔基， 且"經取代足芳基伸炔基"係指另外具有一或多種如前述取 -13-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 11 1309166 五、發明説明（ 代基之芳基伸炔;基 $根據本發明之治療法所涵蓋之疾病及病症包括發炎及感 染性疾病，例如，敗血性休克，出血性休克，過敏性休 克’、中毒性休克徵候群，局部缺血，大腦局部缺血，細胞 素I使用，細胞素之過度表現，潰瘍，發炎性腸病[例 如，m瘍性結腸炎或克羅滋氏病（Cr〇hn，s disease)]，糖尿 病，關節炎（例如，風濕性關節炎及骨關節炎），氣喘，阿 爾滋漢氏症（Alzheimer，s disease)，巴金森症（parkins〇n，s disease)，多發性硬化，肝硬化，移植排斥，腦脊髓炎， 腦膜犬’騰腺炎，腹膜炎，血管炎，，淋巴球性脈絡叢腦膜 炎，血管球性腎炎，葡萄膜炎，迴腸炎，炎症（肝發炎， 腎：炎’及諸如此類）’燒傷，感染(其包括細菌，病毒， 徽菌及寄生蟲感染）’血液透析，慢性疲憊徵候群，中 & ϋ⑼如’乳癌’黑色素瘤’癌瘤，及諸如此類）， 心肺分流，絕血/再灌流損傷，胃炎，成人呼吸困難徵候 a病質，’u肌又，自身免疫病，濕療，牛皮癖，心臟 衰竭’心臟病，動脈粥樣硬化，皮炎，荨麻疹，全身性紅 斑性狼磨，MDS，AIDS痴呆，慢性神經變性症，疼痛（例 如’慢性疼痛及手術後疼痛），#常勃起，囊性纖維化， :姜縮性側硬化，精神分裂症，抑#，經前徵候群，焦 ，，瘾，頭痛，偏頭痛，亨丁 Φ貝氏症（Huntingt〇n，s _，癲癎’神經變性症，胃腸能動性病症，肥胖 X攝食過度，固體腫瘤（例如，神經胚知胞瘤），癌病， 血癌’骨髓纖維變性，肺損傷，移植物對宿主病症，頭部 -14 - 本紙乐尺度適財目g家標準(CNS) M规格(21QX撕公爱) 1309166 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實例1 - 8中所述之合成法描述在流程圖2中。 流程圖2
TsOH HO-X-OH - CHCI3 2, X = (CH2)2 3, X = (CH2)34, X=(CH2j45, X=(CH2)s 6, X = (CH2)6 7, X = (CH2CH2>2〇 8, X= I T ch3 ch3
11,X = (CH2)3 12，X = (CHJg 13, X = (CH2)5 14, -X = (CH^e
15, X = (CH^H^O 9.X= ch3 ch3 17,X =
TsC(
18, X = (CH2)2 19, X=(CH2)3 20, X=(CH2)4 21, X=(CH2)s 2ZX=(CH2>6 23,X=(CH2CH2)2〇
實例1 化合物1 0 (流程圖2 )。使納普森（Naproxen)(l)( 2 3克， 0· 1莫耳），乙二醇（2)(27·9毫升，0_5莫耳）及甲苯磺酸 (TsOH)(1.27克，6·7毫莫耳）之CHC13混合物加熱至回流4小 時。以水，10% NaC03溶液及水洗滌該反應溶液。在 Na2S04上乾燥該有機層，並蒸發該溶劑。以CH2C12及己烷 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 __ B7 ____ 五、發明説明（19 ) 使該殘留物經由結晶作用而純化，得到25 7克（94%)如白色 結晶之化合物 1 0 ; NMR (CDC13) δ 1.59 (d，3H)，1.62 (br， 1H，ex D20)，3.74 (t，2H)，3.90 (q，ih)，3.91 (s，3H)，4.21 (t， 2H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.69 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 45.6, 55.5, 61.4, 66.6, 105.8, 1 19.3, 126.1, 126.2, 127.5, 129.1, 129.5, 133.9, 135.7, 157.9, 175.2; MS (ESI) m/z 273 (M-l) 〇 化合物1 8(流程圖2)。添加甲苯磺酸氣（Tsci)(34.1克， 179毫莫耳）至化合物1 0(24 5克，89毫莫耳）之1〇〇毫升吡 淀溶液中。於0°C下攪拌所形成溶液2 5小時。然後將該反 應溶液倒入300毫升水内，接著添加2〇〇毫升醚。分離各 層’並以水（300 X 5)洗滌該有機相，然後乾燥（Na2S04)。 該溶劑蒸發後，經由柱式層法在矽膠柱上使用二氣曱烷作 爲溶離劑純化該殘留物，得到”.丨克”]%)該淺黃色油；ιΗ NMR (CDC13) δ 1.55 (d，3H)，2.40 (s，3H), 3.91 (q，1H)，4·18 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 429 (M+l)。 實例2 化合物1 1 (流程圖2 )。以如前述製備化合物1 〇之方式製 備化合物1 1，但是這一次使用納普森（NaproxenMUKi，％ 丙二醇（3 )。以二氣曱烷及己烷使所形成化合物1 1經由結 晶作用純化，其產率爲92%。4 NMR (CDC13) δ 1·59 (d， 3H), 1.78 (m, 2H), 1.87 (br, 1H, D20 ex), 3.53 (t, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（20 ) 7.41 (q, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); ,3C NMR (CDC13) δ 18.6, 31.8, 45.7, 55.5, 59.2, 61.9, 77.0, 77.2, 77.5, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.7, 157.8, 175.3;且MS (ESI) m/z 289.4 (M+l)。 化合物1 9 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物1 9，但是這一次使用化合物1 1及TsCl。以醚及己 烷使化合物1 9經由結晶作用純化，其產率爲9 5 %。1Η NMR (CDCI3) δ 1.54 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 4H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 21.8, 28.4, 45.5, 55.5, 60.6, 66.9, 105.8, 1 19.2, 126.0, 126.3, 127.4, 128.0, 129.1, 129.5, 130.1, 133.1, 133.9, 135.6, 145.0, 157.9, 174.5; MS (ESI) m/z 421.1 (M-l)。 實例3 化合物1 2 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物1 2，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及1，4-丁二醇（4 )。以二氣曱烷及己烷使化合物1 2經由結晶作用 純化，其產率爲 90% ; 4 NMR (CDC13) δ 1.48 (m，2H)， 1.59 (d, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.85 (s, 1H, D20, ex), 3.52 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.66-7.7 (m, 3H); MS (ESI) m/z 325.4 (M+Na)。 化合物2 0 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 •23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（21 ) 備化合物2 0，但是這一次使用化合物1 2及TsCl。以醚及己 烷使化合物2 0經由結晶作用純化，其產率爲9 3 % ; *11 NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H), 1.53-1.62 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.82 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d，2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+l)。 實例4 化合物1 3 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 3，但是這一次使用納普森（Naproxen)( 1)及1，5-戊二醇（5 )»反應後，以水洗滌該反應溶液，然後於高眞 空下蒸發該反應溶劑，得到定量產率之該化合物1 3。使用 該化合物以製備化合物2 1，且不需進一步純化。丨11 NMR (CDC13) δ 1.28 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.59 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4:09 (t, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 317.5 (M+l)。 化合物2 1 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 1，但是這一次使用化合物1 3及TsCl。以醚及己 烷使化合物2 1經由結晶作用純化，其產率爲9 5 %。 NMR (CDCI3) δ 1.24 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.59 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.32 (q, 2H), 7.39 (q, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 471-7 (M+l” -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（ 實例5 化合物1 4 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 4，但是這一次使用納普森（Naproxen)( 1)及1,6-己二醇（6 )。反應後，以水洗務該反應溶液，然後蒸發該 反應溶劑，得到如固體之化合物1 4。使用該化合物以製備 化合物22，且不需進一步純化；4 NMR (CDC13) δ 1.24 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.54 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 4.01 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H)，7.66-7.70 (m，3H); MS (ESI) m/z 331.7 (M+l)。 化合物2 2 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 2，但是這一次使用化合物1 4及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氯曱烷作爲溶離液以純化該化合 物2 2，得到如淡黃色油之化合物2 2 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.12-1.22 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 4H), 1.57 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.11-7.77 (m，10H); MS (ESI) m/z 485.6 (M+l)。 實例6 化合物1 5 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物1 5，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及二 (乙二醇）（7 )。反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發 該反應溶劑，得到化合物1 5。使用該化合物以製備化合物 23，且不需進一步純化；NMR (CDC13) δ 1_58 (d，3H)， 1-93 (br, 1Η, D20 ex), 3.43 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3-89 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), -25- 本紙張尺度適用中國國家標A4規格(21〇x 297公釐) 1309166 A7 _B7 五、發明説明（23 ) 7.40-7.42 (m，1H)，7.70 (t，3H); 13c NMR (CDC13) δ 18.7, 45.6, 55.5, 61.8, 64.0, 69.2, 72.4, 76.9, 77.2, 77.5, 105.7, 1 19.2, 126.2, 126.4, 127.3, 129.0, 133.9, 135.7, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 319.3 (M+l)。 化合物2 3 (流程圖2 )。以如上述製備化合物i 8之方法製 備化合物2 3，但是這一次使用化合物1 5及丁sC1。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氣甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 3，得到如淡黃色油之該化合物2 3，其產率爲9 3 %。 !H NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 5H); 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 21.8, 45.5, 55.5, 63.9, 68.7, 69.27, 69.27, 105.8, 119.2, 126.2, 126.4, 127.4, 128.1, 129.0, 129.4, 129.9, 133.9, 145.0, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 473.4 (M+l)。 實例7 化合物1 6 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物16，但是這一次使用納普森（Naproxen)(l)及1,3-戊二醇（8 )❶反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發該 反應溶劑，得到化合物1 5，其產率爲3 2 %。使用該化合 物以製備化合物2 4，且不需進一步純化；4 NMR，13C NMR及MS與該化合物16之結構一致。 化合物2 4 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 4，但是這一次使用化合物1 6及T s C1。經由柱式 -26- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇Χ 29·7公釐) 1309166 A7
五、發明説明（24 ) 層析法在矽膠柱上使用二氣甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 4，得到如淡黃色油之該化合物，其產率爲8 2 %。該 4 NMR，13C NMR及MS與該化合物2 4之結構一致。 實例8 化合物1 7 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物17，但是這一次使用納普森（Naproxen^1)及M-環己二醇（8 )。反應後，以水洗滌該反應溶液，然後蒸發 該反應溶劑，得到化合物1 7。使用該化合物1 7以製備化 合物2 5，且不需進一步純化；β NMR (CDC13) δ 1.30-1.45 (m, 6H), 1.56 (d, 3H), 1.80-1.98 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 28.2, 28.5, 32.1, 32.2, 45.9, 55.5, 68.9, 72.0, 76.9, 77.2, 77.5, 105.8, 1 19.1, 126.0, 126.4, 127.2, 129.1, 129.5, 133.8, 136.1, 157.8, 174.4; MS (ESI) m/z 351.4 (M+Na)。 化合物2 5 (流程圖2 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物2 5，但是這一次使用化合物1 7及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用二氯甲烷作爲溶離液以純化該化合 物2 5，得到如淡黃色油之該化合物，其產率爲9 3 % ; 4 NMR (CDC13) δ 1.50-1.84 (m，11H)，2.43 (s，3H)，3.80 (q， 1H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 5H); MS (ESI) m/z 483.5 (M+H)。 實例9-14中所述之合成法描述在流程圖3中。 -27- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（25 流程圖3 R^OH T 〇 HO、
.OH
TsOH cho3
26, R = Ketopnofen 27, R = Flurbiprofen 2S, R = ibuprofen (異丁輩丙 29, R = Didofenac 碎毛羅為内克) 30, R = Carprofen (卡 31, R = indomethacin 弓h朵美辛） 3^, R = Keioprofen 33, R = Flurbiprofen 34, R = [buprofen (異丁 35, R = Didofenac 36T R = Carprofen 37, R = Indomethacin (D弓Hfe美辛）
Isa 丫、 Ο u ,ο—s δ
38, R = Ketoprofen 39, R= Rurbiprofen 捧j； 40, R = ibuprufen f異丁3 41, R = Diclofenac 43, R = (ndomethadn i 42, R = Carprofen !卡|糸
ch3 1 ketoprofen .OH
Flurbiprofen
-· (ndomethacin
OH
Carprofen
OH 實例9 化合物3 2 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物32，但是這一次使用酮普芬.（ketoprofen)(26)及 1，3-丙二醇（3 )。經由柱式層析法在矽膠柱上使用200 : 1 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（26 ) CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合物3 2，得到該化合 物 32，其產率爲 50。/。。lH NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H)， 1.82 (m, 3H, 1H, D20 ex), 3.58 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.25 (m，2H)，7.44-7.82 (m, 9H); MS (ESI) m/z 313.5 (M+H)。 化合物3 8 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物3 8，但是這一次使用化合物3 2及TsCl。經由柱式 層析法在梦膠柱上使用CH2C12爲溶離液以純化該化合物 3 8，其產率爲 8 1 % ; W NMR (CDC13) δ 1.49 (d，3H)，1.94 (m，2H)，2.43 (s，3H)，3.72 (q，1H)，4.01 (t，2H), 4.12 (m， 2H), 7.31-7.78 (m，13H); MS (ESI) m/z 467.3 (M+H)。 實例1 0 化合物3 3 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物3 3 ’但是這一次使用福比普芬（flurbiprofen)(27) 及1，3 -丙二醇（3)。反應後，以水洗務該反應溶液，然後蒸 發該反應溶劑，得到該具有定量產率之化合物3 3。使用該 化合物以製備化合物3 9，且不需進一步純化；NMR (CDC13) δ 1.54 (d, 3H), 1.79 (t, 1H, D20 ex), 1.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 4.27 (t, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.54 (d, 2H); MS (ESI) m/z 325.4 (M+Na) 0 化合物3 9 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物3 9，但是這一次使用化合物3 3及TsCl。以醚/己 烷系統使化合物3 9經由結晶作用純化，其產率爲7 9 % ; lR NMR (CDC13) δ 1.50 (d, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（27 ) 3.68 (q，1H)，4.03 (t，2H)，4.15 (t，2H)，7.05-7.11 (m，2H)， 7.25-7.54 (m，8H)，7.76 (d，2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.4, 21·8，28.4，45.0，50.8，66.9，115.2，115.5，123.68，123.7, 127.9, 128.0, 129.2, 13〇·^ 13 1.0, 133.1, 135.6, 141.75,
Hl.8, 145.1，158.9，160.9，173.9; MS (ESI) m/z 479.4 (M+Na)。 實例1 1 化合物3 4 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 0之方法製 備化合物34，但是這〆次使用異丁苯丙酸（28)及丨，3_丙二 醇（3 )。反應後，以水洗滌該反應溶液’然後蒸發該反應 溶劑，得到定量產率之該化合物3 4。使用該化合物3 4以 製備化合物40，且不需要進一步純化；1H NMR (CDC13) δ 0.89 (d, 6H), 1.49 (d, 3H), 1-79 (t, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.95 (t, 1H, D20 ex), 2.45 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.71 (q, 1H), 4.22 (m, 2H), 7.09 (d，2H)，7.26 (d，2H)。 化合物4 0 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 0，但是這一次使用化合物3 4及丁sCl。以謎/己 娱*系統使化合物4 0經由結晶作用純化，得到9 6 %產率之 白色固體；1H NMR (CDC13) δ 0.89 (d，6H)，1.44 (d, 3H)， 1.81-1.92 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.61 (q, 1H), 3.99 (t, 2H), 4.09(t, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.78 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.46, 21.80, 22.54, 28.39, 30.32, 45.16, 60.39, 66.92, 127.23，128.04，129.50, 130.03, 133.12, 137.68, 140.76, 145.00, 174.54; MS (ESI) m/z 441.5 -30- 本纸張尺度適用中S ®家料(CNS) A4規格(21GX297公釐) " ' 1309166 A7 B7 五、發明説明（28 (M+Na)。 實例1 2 化合物3 5 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物35 ，但是這一次使用狄克羅芬納克 (diclofenac)(29)及1，3-丙二醇（3)。反應後，經由柱式層析 法在矽膠柱上使用200 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化 該化合物3 5，得到5 6 %產率如白色固體之該化合物3 5。 !H NMR (CDC13) δ 1.89 (m, 3H, 1H, D20 ex), 3.66 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34 (d, 2H); MS (ESI) m/z 376.3 (M+Na)。 化合物4 1 (流程圖3 )。以如上述製備化合物丨8之方法製 備化合物4 1，但是這一次使用化合物3 5及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該化合物 4 1，得到8 9 %產率如淺黃色油之該化合物4 1 ; 4 NMR (CDC13) δ 2.02 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H)，7.78 (d，2H); MS (ESI) m/z 508.3 (M)。 實例1 3 化合物3 6 (流程圖3 )。以如上述製備化合物i 0之方法製 備化合物36，但是這一次使用卡普芬 丙二醇（3)。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上使用 200 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合物3 6，得到 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
k 1309166 A7 B7 _ 五、發明説明（29 ) 54%產率如無色油之該化合物3 6。NMR (CDC13) δ 1.59 (d, 3H), 1.74 (br, 1H, D20 ex), 1.80 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.14 (br, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18,99, 31,84, 46.17, 59.42, 62.10，109.70，111.79，119.79, 120.21, 120.87, 121.92, 124.49, 125.22, 126.09, 138.24, 139.37, 140.55, 175.39; MS (ESI) m/z 332.2 (M+H)。 化合物4 2 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 2，但是這一次使用化合物3 6及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該化合物 4 2，得到9 0 %產率如黏狀油之該化合物4 2 ; β NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18.83, 21.77, 28.32, 46.08, 60.59, 57.04, 109.97, 1 1 1.97, 1 19.58, 120.06, 120.69, 121.77, 124.38, 125.00, 125.99, 127.95, 129.22, 130.06, 132.90, 138.38, 139.19, 140.69, 145.15, 174.59; MS (ESI) m/z 486.3 (M+H)。 實例1 4 化合物3 7 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 〇之方法製 備化合物3 7，但是這一次使用啕嗓美辛（ind〇rnethacin)(3 1) 及1，3-丙二醇（3 )。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上使 用2〇〇 : 1 ; 100 : 1 CH2Cl2/MeOH作爲溶離液以純化該化合 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（30 ) 物3 7，得到4 9 %產率如淺黃色油之該化合物3 7。1Η NMR，13C NMR及M S與該化合物3 7之結構一致。 化合物4 3 (流程圖3 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 3，但是這一次使用化合物3 7及TsCl。經由柱式 層析法在矽膠柱上使用己烷/醋酸乙酯（3 : 1)作爲溶離液以 純化該化合物4 3，得到7 1 %產率如淺黃色之該化合物 43 ； !H NMR (CDC13) δ 1.97 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.83 <s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H); MS (ESI) m/z 592.0 (M+Na)。 實例1 5及1 6中所述之合成法描述在流程圖4中e 流程圖4
44. R = CH3 45, R = CF3 46. R = CH3 47, R = CF3 實例15 化合物4 6 (流程圖4 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 6，但是這一次使用化合物1 1及4 4。以醚/己烷 系統使該化合物4 6經由結晶作用純化，得到如白色固體之 該化合物 4 6，其產率爲 9 5 % ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.87 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（ 4.10 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.46, 28.55, 37.03, 45.56, 55.47, 55.50, 60.38, 66.36, 105.75, 1 19.32, 126.09, 126.27, 127.44, 129.06, 129.41, 133.89, 135.68, 157.91, 174.59; MS (ESI) m/z 388.5 (M+Na)。 實例1 6 化合物4 7 (流程圖4 )。以如上述製備化合物1 8之方法製 備化合物4 7，但是這一次使用化合物1 1及4 5。使該化合 物經由結晶作用純化，且其產率爲70-90%。該1H NMR， 13C NMR及M S與該化合物4 7之結構一致。 實例1 7及1 8中所述之合成法描述在流程圖5中。 流程圖5
實例1 7 化合物50(流程圖5)。於0°C下添加二環己基二碳二醯胺 (DCC)(1.03克，5 毫莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5 毫莫耳），化合物4 8 (0·62克，5毫莫耳）及二甲胺基吡啶 (DMAP)(0.12克，1毫莫耳）之溶液内。於〇°C下攪拌所形成 溶液1 . 5小時。反應後，濾出該固體，並蒸發該溶劑。以 醚洗滌該殘留物，得到1 · 4克（8 3 %)如白色固體之化合物 -34- 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
4 1309166 A7 B7 五、發明説明（32 5〇 ； !H NMR (CDCI3) δ 1.59 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (m 2H), 3.87 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, iH) 7.10 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7 ?〇 (m，2H); MS (ES) m/e- 358.2 (M+Na)。 實例1 8 化合物5 1 (流程圖5 )。以如上述製備化合物5 0之方法數 備化合物5 1，但是這一次使用化合物1 (1.15克，5毫莫冬） 及化合物4 9 (1.16克，5毫莫耳）。經由柱.式層析法在發膠 柱上使用1 : 1己烷/醋酸乙酯作爲溶離液以純化該化合 物，得到如淺黃色油之0.91克化合物5 1 ; 4 NMH (C：DC；13；) δ 1.45 (d, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.59 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.47 (m，2H), 7.10 (d，1H), 7.18 (m, 2H)，7.45 (s，1H)，7.49 (t， 1H), 7.65 (t, 2H), 8.06 (q, 1H), 8.28 (q, 1H), 8.68 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 18.8, 45.2, 55.4, 55.5, 57.9, ion 123.6’ 125.9, 127.5, 128.4, 129.0, 129.3, 130.8, 133.7, 133.9, 134.9, 141.5, 148.4, 158.0, 174.0。 實例19-21中所述之合成法描述在流程圖6中。 流程圖6 19 52, R = CH3 53, R = p-CsKiMe 54, R = 〇- C6H4NO2 55, R = CH3 56, R = p-Cel-UMe 57, R = 0- CgHUNOi -35 本紙張尺度適用中圉画家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1309166 A7 __;___ B7 ____ 五、發明説明（33 ) 實例1 9 化合物5 5 (流程圖6 )。攪拌化合物1 9 (2.2克，5毫莫 耳）’化合物5 2 (0.57克，6毫莫耳）及K2C03(3.45克，25毫 莫耳）之50毫升二甲基甲醯胺（Dmf)混合物一星期。將該 反應落液倒入1 0 0毫升水中，並經CH2C12萃取。以水（50 X 5)洗務該有機相，並乾燥（Na2s〇4) ^蒸發該溶劑，並經由 柱式層析法在矽膠柱上使用3 : 1己烷/醋酸乙酯作爲溶劑 液以純化該殘留物，得到〇 · 3克（1 6 % )如淺黃色油之化合 物 55 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.60 (d，3H)，2.38 (s, 3H)，3.17 (m, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 7.10 (Sj 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.32-7.35 (q, 1H), 7.62 (s，1H)，7.67-7.71 (m，2H); MS (ESI) m/z 358.2 (M+Na) » 實例2 0 化合物5 6 (流程圖6 )。以如上述製備化合物5 5之方法製 備化合物5 6，但是這一次使用化合物1 9及化合物5 3。經 由柱式層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該 化合物’得到如淺黃色油之化合物56(33%)。4 NMR (CDC13) δ 1.54 (d, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.07-8.10 (m, 10H); MS (ESI) m/z 442.3 (M+H)。 實例2 1 化合物5 7 (流程圖6 )。以如上述製備化合物5 5之方法製 備化合物5 7，但是這一次使用化合物1 9及化合物5 4。經 由柱式層析法在矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該 -36 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~~' ' — ^ 1309166 A7 B7 五、發明説明（34 ) 化合物，得到如淺黃色油之化合物57(11%)。〖H NMR (CDC13) δ 1.55 (d, 3Η)，1.80 (m，2Η)，3.03 (m，2Η)，3.86 (m， 1H), 4.13 (m, 2H), 7.07-7.93 (m, i〇H)； MS (ESI) m/z 473.4 (M+H)。 實例2 2及2 3中所述之合成法描述在流程圖7中。 流程圖7
58. R = CH3 60. R = CH3 59, R = ρ-ΟζΚί,Ιλβ 61, 實例2 2 化合物6 0 (流程圖7 )。以如上述製備化合物5 〇之方法製 備化合物60，但是這一次使用納普森（napr〇xen)(1)及化合 物5 8。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上純化*化合 物，得到產率爲75-95%之該化合物6 〇。 實例2 3 化合物ό 1 (流程圖7 )。以如上述製備化合物5 0之方法製 備化合物6 1，但是這一次使用納普森及化合 物5 9。反應後，經由柱式層析法在矽膠柱上純化該化合 物，得到產率爲75-95%之化合物6 1。 實例24及25中所述之合成法描述在流程圖8中。 流程圖8 -37- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（35
64, R = CH3 66, R = CH3 65, R = p-CgHUMe 67, R = p-CeH^Me ' 實例2 4 化合物63(流程圖8)。以如上述製備化合物5〇之方法製 備化合物63，但是這一次使用纳普森（naproxen)(i)及化合 物6 2。反應後，經由拄式層析法在梦膠柱上純化該化合 物，得到產率爲75-95%之化合物6 3。 化合物6 6 (流程圖8 )。以如製備上述化合物丨8之方法製 備化合物6 6，但是這一次使用化合物6 3及化合物6 4。 實例2 5 化合物6 7 (流程圖8 )。以如上述製備化合物1 $之方法製 備化合物6 7，但是這一次使用化合物6 3及化合物6 5。 貫例26及27中所述之合成法描述在流程圖9中。 流程圖9 h3co
〇 DCC ο
70. R=CH3 71, R = NH2 68, R = CH3 69, R = NH2 -38- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（36 ) 實例2 6 化合物7 〇 (流程圖9 )。以如上述製備化合物6 0之方法製 備化合物7 0 .，但是這一次使用化合物1及化合物6 8。 實例2 7 化合物7 1 (流程圖9 )。以如上述製備化合物6 0之方法製 備化合物7 1 ’但是這一次使用化合物1及化合物6 9。 實例28中所述之合成法描述在流程圖1〇中。 流程圖1 0
72 73 1 h3co 實例2 8 化合物7 3 (流程圖1 0 )。以如上述製備化合物6 0之方法 製備化合物7 3 ’但是這一次使用化合物1及化合物7 2。 實例2 9中所述之合成法描述在流程圖1 1中。 流程圖1 1
75 74 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) 1309166 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實例2 9 化合物7 5 (流程圖1 1 )。於室溫下添加4-(2-胺基乙基）苯 績酿胺74(1.1克’ 5.5毫莫耳）至納普森（naproxen)(i)(i_i5 克’ 5.0毫莫耳）及1,3-二環己基碳二醯胺（DCC)(1.03克，5 毫莫耳）之180毫升無水四氫呋喃（THF)溶液内。攪拌所形 成混合物一夜。遽出所形成固體，並蒸發該溶劑。使該殘 留物部份溶解在醋酸乙酯内，並過濾以移除更多固體。蒸 發該濾出物，並經由驟層分析法在矽膠柱上使用CH2Cl2i 100 : 1 CH2Cl2-MeOH作爲溶離液以純化該殘留物，得到 0.1克（5%)如白色固體之化合物75 ; 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (d, 3H), 2.73 (m, 3H, 1H, ex D20), 3.68 (q, 1H), 3.86 (s, .3H), 7.13-8.08 (m, 12H, 2H, ex D20); MS (ESI) m/z 413.1 (M+H)+ (C22H25N204S 需要413.5)。 實例3 0及3 1中所述之合成法描述在流程圖1 2中。 流程圖1 2
76_X = Η 78 X = Η 77 X = 〇CH3 79 X = OCHj 實例3 0 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（38 ) 化合物7 8 (流程圖1 2 )。於室溫下添加DCC( 1.03克，5毫 莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5毫莫耳）及苯磺醯 基酿肼76(0:86克，5毫莫耳）之50毫升CH2C12溶液内。於 室溫下擾拌所形成溶液2 6小時。濾出所形成固體，並以 5% Na'O〗溶液，0.5當量濃度HC1溶液及水洗滌該濾出 物。以無水硫酸鈉（Na2S04)乾燥該有機相，並濃縮。經由 驟層分析法在碎膠柱上使用5 :1及2 : 1己燒_ EtO Ac作爲溶 離液以純化該殘留物，得到1.44克（7 5 % )呈白色固體之化 合物 78 ·，hNMMCDClJS 1.37(d，3H)，3.54(q，1Η)，3·94 (s, 3H), 7.12-7.77 (m, 13H, 2H, ex D20)； MS (ESI) m/z 385.0 (M+H)+ (C20H21N2O4S 需要385.1)。 實例3 1 化合物7 9 (流程圖1 2 )。以如上述製備化合物7 8之類似 方法自4 -甲氧基苯磺醯基醯肼77 (1.01克，5毫莫耳），納 普森（naproxen)(i)(i.i5克，5 毫莫耳）及DCC(1.03克，5 毫 莫耳）製備化合物7 9。經由驟層分析法在矽膠柱上使用 200 : 1 CH2Cl2-MeOH作爲溶離液以純化該化合物，得到 0·69克（33%)如白色固體之化合物79;1HNMR(；CDCl3)δ 1.38 (d, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60-8.13 (12H, 2H, ex D20); MS (ESI) m/z 415.7 (M+H)+ (C21H23N205S 需要415.2)。 實例32-3 5中所述之合成法描述在流程圖1 3中。 流程圖1 3 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1309166 A7 B7 —---^ 五、發明説明（％ ) h3co
OH +
80n=2,R=CH3 81 n = 3,R = CH3 82 η = 4, R ^ CH3 83n = 2,R=C6H3 84 π = 2, R = CH3 85 a = 3, R = CH3 86a = 4,R = CH3 87 n = 2, R =(：其
50 π ~ 2, R = CH3 88 π == 3, R = CH3 89 a = 4, R = CH3 90 a - 2, R = C^H, 實例3 2 化合物84(流程圖13)。於0°C下添加DCC(1_03克，5毫 莫耳）至納普森（naproxen)(l)(1.15克，5毫莫耳）及2-(甲疏 基）乙醇80 (0.46克，5毫莫耳）與4-(二甲胺基）吡啶 (DMAP)(0.12克，1毫莫耳）之50毫升CH2C12溶液中。於〇°C 下攪拌所形成溶液2小時。濾出該固體，並蒸發該溶液。 使該殘留物部份溶解在EtOAc内，並過濾該混合物以移除 更多固體。以水（50 X 2)洗滌該濾出物，在Na2S04上乾 燥’並濃縮。自己烷中使該粗產物再晶化，得到0.96克如 白色結晶之化合物 84 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.59 (d, 3H)， 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.25 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐) 1309166 A7 _ _ B7 _ ___ 五、發明説明（4〇 ) (m, 2H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.9, 16.8, 32.6, 45.6, 55.5, 63.7 105.8, 1 19.2, 126.2, 126.4, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.7, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 327.4 (M+Na)+ (C17H20〇3SNa 需要 327_1)。 化合物5 0 (流程圖i 3 )。添加間-氣過氧苯甲酸（m-0?8入)（0.25克，1.5毫莫耳）至化合物84(0.09克，〇.3毫莫 耳）之3毫升丙酮溶液内。於〇。〇下攪拌所形成溶液3小 時。添加Na2S〇3溶液以中止該反應，然後添加更多水。過 濾所形成混合物，並經甲醇洗滌以得到一種化合物，其1Η NMR及M S性質與經由上述實例1 7中所述程序製成之化合 物5 0相同。 實例3 3 化合物8 5 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（naproxen)(l)(6.9克，30毫莫耳），甲基硫 丙醇 81(3.06 毫升，3.18克，30 毫莫耳），DMAP(0.72克，6 毫莫耳）及DCC(6.18克，30毫莫耳）製備化合物85。自己 烷中使該化合物經由再晶化純化得到6.7克（70%)如白色結 晶之化合物 85 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H)，1.85 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.66- 7.71 (m，3H); MS (ESI) m/z 441.5 (M+Na)+。（C18H2203SNa 需要 441.2)。 化合物8 8 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 〇之類似 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（41 ) 程序自化合物8 5 ( 1.27克，4毫莫耳）及m-CPBA(3.4克，2〇 毫莫耳）製備化合物88。自EtOAc-己燒中使該產物經由再 晶化純化，得到1.1克（80%)如白色粉末之化合物88 ; NMR (CDC13) δ 1.58 (d, 3Η), 2.08 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H) 7.37-7.39 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.7〇. 7.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373.3 (M+Na) + (Cj8H22〇3SNa 需要 373.1)。 實例3 4 化合物8 6 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（naproxen)(l)(6.9克，30毫莫耳），甲基硫 丁醇82(3·6克，30毫莫耳），DCC(6.18克，3 0毫莫耳）及 DMAP(0.72克，6毫莫耳）製備化合物86。自己烷中使該產 物經由再晶化純化，得到7.3克（73%)如白色固體之化合物 86 ； !H NMR (CDC13) δ 1.54 (m, 2Η), 1.58 (d, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.39-7.41 (q, 1H), 7.66-7.70 (t, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.35, 18.59, 25.48, 27.74, 33.72, 45.61, 55.3, 64.37, 105.70, 1 19.08, 126.02, 126.32, 127.24, 129.04, 129.37, 133.80, 135.85, 157.74, 174.76; MS (ESI) m/z 355.3 (M+Na)+(C19H2403SNa需要355.1)。 化合物8 9 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 〇之類似 程序自化合物8 6 ( 1.3 3克，4毫莫耳），111-〇?8八(3.5克，20 毫莫耳）之35毫升丙酮製備化合物89。自CH2C12-己烷中經 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（42 ) 由再晶化純化該產物，得到1>13克（78%)如淺黃色固體之化 合物 89 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.57 (d，3H)，1.73 (m，4H), 2.56 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.38-7.40 (q, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 19.4, 27.5, 40.2, 45.6, 54.2, 55.5, 63.7, 105.8, 119.4, 126.1, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 135.8, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 387.5 (M+Na)+(C19H2405SNa需要387.5)。 實例3 5 化合物8 7 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自納普森（仙口1：(^611)(1)(1.15克，5毫莫耳），2-(苯基 硫）乙醇8 3 (0.77克，5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳）及 DMAP(0.12克，1毫莫耳）之50毫升CH2C12製備化合物87。 自己烷中使該產物經由再晶化純化以得到1 .〇克（56%)如白 色粉末之化合物 87 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.56 (d，3H)，3.10 (m，2H)，3.83 (q，1H)，3.91 (s，3H), 4.25 (m, 2H)，7.11-7.40 (m, 8H), 7.65-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.7, 32.5, 45.6, 55.5, 63.4, 105.8, 1 19.2, 126.2, 126.4, 126.8, 127.4, 129.1, 129.2, 129.5, 130.1, 133.9, 135.3, 135.7, 157.9, 174.7; MS (ESI) m/z 389.5 (M+Na)+(C22H2202SNa需要389.2)。 化合物9 0 (流程圖1 3 )。以如上述製備化合物5 0之類似 程序自化合物87( 1.46克，4毫莫耳），m-CPBA(3.5克，20 毫莫耳）之35毫升丙酮製備化合物90。自CH2C12-己烷中使 該產物經由再晶化純化，得到1.2克（75%)如白色固體之化 -45- 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1309166 A7 B7 五、發明説明（43 ) 合物 90 ; β NMR (CDC13) δ 1.46 (d，3H)，3.40 (m，2H)， 3.59 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.11-7.85 (m, 11H)； 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 45.2, 55.2, 55.5, 58.1, 105.8, H9·3» ^26.2, 127.4, 128.3, 129.1, 129.4, 129.5, 133.9, 134.1, 135.1, 139.5, 158.0, 174.2; MS (ESI) m/z 399.4 (M+H)+(C22H23〇5S 需要399.5)。 實例3 6中所述之合成法描述在流程圖1 4中。 流程圖1 4 h3co ch3
91
實例3 6 化合物9 2 (流程圖1 4 )。以如上述製備化合物8 4之類似 方法自甲基硫苯醇9 1 (4. 6克，3 0毫莫耳），納普森 (napr〇xen)(l)(6_9 克，30 毫莫耳），DCC(6.18 克，30 毫莫耳） 及DMAP(0.72克，6毫莫耳）製備化合物92。自CH2C12-己 烷中使該產物經由再晶化純化，得到8 6克（78%)如白色結 晶之化合物 92 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H), 2.45 (s, -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 _B7_.____ 五、發明説明（44 ) 3H), 3.89 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 7.11-7.16 (m, 6H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 15.9, 18.7, 45.7, 55.5, 66.3, 105.8, 119.2, 126.2, 126.5, 126.7, 127.3, 128.9, 129.1, 129.5, 132.9, 133.9, 135.7, 138.8, 157.9，174.6; MS (ESI) m/z 389·4 (M+Na)+(C22H2203SNa需要 389.5) 〇 化合物9 3 (流程圖1 4)。以如上述製備化合物5 0之類似 程序自化合物92(1.1克’ 3毫莫耳），m-CPBA(1.34克，7.5 毫莫耳）之30毫升丙酮製備化合物93。經由驟層分析法在 矽膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到1 · 0 克（85%)如白色固體之化合物93 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.61 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (q, 1H), 5.18 (q, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.81 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 44.7, 45.6, 55.5, 65.3, 105.8, 1 19.4, 126.2, 126.3, 127.5, 127.8, 128.3, 129.1, 129.4, 133.9, 135.3, 140.2, 142.5, 158.0, 174.4; MS (ESI) m/z 398.9 M+(C22H2205S需要398.5)。 實例3 7中所述之合成法描述在流程圖1 5中。 流程圖1 5
94
TsOH CHCI3
95 -47- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166
五、發明説明（45 實例3 7 化合物95(流程圖1 5 )。使2,2，-磺醯基二乙醇94( 12.5毫 升，在H20中60%，9.25克，60毫莫耳）及CHC13之混合物加 熱至回流以移除該水，然後添加納普森（naproxen)(l)(4.6 克，20毫莫耳）及4_甲苯磺酸（TsOH)(0.25克，1.3毫莫尊） 至上述混合物内.^持續使所形成混合物加熱至回流6小 時。分別以水洗滌該反應混合物兩次，10% Na2C03溶液洗 滌2次，然後再以水洗滌一次《在（Na2S04)使該有機相乾 燥’並蒸發該溶劑。自CHC13-己烷中使該粗產物再晶化， 得到0·41克如白色粉末之該化合物95 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.60 (d, 3H), 1.85 (bs, 1H, ex D20), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.15-7.18 (q, 1H), 7.35-7.36 (q, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H); ,3C NMR (CDC13) δ 18.3, 45.6, 54.0, 55.5, 55.6, 56.2, 56.3, 58.6, 105.8, 1 19.8, 126.1, 126.4, 127.7, 129.0, 133.9, 135.2, 158.2, 173.9; MS (ESI) m/z 389.1 (M+Na)+(C18H2206SNa需要389.1)。 實例3 8-45中所述之合成法描述在流程圖1 6中。 流程厨1 6
0 Cl—S-R U 0
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（46 ) 102 π = 4,R = ch3 103 π = 5，R = ch3 104 η =6, R = ch3 105 η = 4，R =ch:ch3 106 η 107 η = 4,R = m-CF,-C6H, 108 η 109 π = 5，R: 12 π = 4 96 R = CH3 13 α =.5 97 R = 0,¾ 14 α = 6 98 R = /n-CF^-CsH, \ 99R=jfvCH30-C5H5 ioor = ch:ch3
101 R^p-NO.-CA 、 實例3 8 化合物1 0 2 (流程圖1 6 )。於0 °C下攪拌化合物1 2 ( 3.02 克，10毫莫耳）及甲烷磺醯氣96(1.55毫升，2_29克，20毫 莫耳）之1 0毫升吡啶溶液2小時。添加1 0 0毫升水，並過濾 所形成混合物，然後以水洗滌該固體5次。自CH2C12-己烷 中使該化合物經由再晶化純化，得到3 .0克（79%)如白色固 體之化合物 1 02 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.58 (d，3H)，1.67 (m, 4H), 2.88'(s, 3H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.10 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.38-7.40 (q, 1H), 7.65-7.71 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.6, 24.9, 25.9, 37.5, 45.6, 55.5, 63.9, 69.4, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.4, 127.4, 129.1, 129.4, 133.9, 136.8, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 403.6 (M+Na)+(C19H2406SNa需要 403.5)。 實例3 9 化合物1 0 3 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 0 2之類 似程序自化合物1 3 ( 4.74克，1 5毫莫耳）及化合物9 6 (2_3 1 毫升，3.43克，30毫莫耳）製備化合物1〇3。自CH2C12-己烷 中使該產物經由再晶化純化，得到5 .1克（86%)如白色固體 之化合物 103 ; 4 NMR (CDC13) δ 1·30 (m，2H)，1.58 (d， -49- 本紙張尺度適用中画國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（47 ) 3H), 1.62 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H); '^c NMR (CDC13) δ i8.5, 22.1, 28.1, 28.8, 37.4, 45.7, 55.5, 64.5, 69.8, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.4, 127.3, 129.4, 133.9, 135.9, 157.9, 174.9; MS (ESI) m/z 395.1 (M+H)+(C20H27O6S 需要395.1)。 實例4 0 化合物1 0 4 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物14(3.3克，10毫莫耳）及化合物9 6 (1.55毫 升，2_31克，20毫莫耳）製備化合物丨〇4。自CH2C12-己烷中 使該產物經由再晶化純化，得到1.72克（42%)如白色固體之 化合物104;1HNMR(CDCl3)δl.21-1.31(m，4H)，1.53-1.61 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.40 (q, 1H), 7.69 (t, 3H); MS (ESI) m/z 431.4 (M+Na)+(C21H2806SNa需要431.5)。 實例4 1 化合物1 Ο 5 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 3之類 似程序自化合物1 2 ( 1.51克，5毫莫耳）及化合物1 〇〇 (0.94 毫升，1.28克，10毫莫耳）製備化合物1〇5。經由驟層分析 法在碎膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到 1.45克（74%)如淺黃色油之化合物1 〇 5 ; NMR (CDC13) δ 1.35 (t, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.68 (m, 4H), 3.01 (q, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 417.4 (M+Na)+(C20H26O6SNa需要417.5)。 -50 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐） 1309166 A7 B7 五、發明説明（48 ) 實例4 2 化合物1 0 6 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物1 2 ( 1.5 1克，5毫莫耳）及化合物9 7 (1.27毫 升，1.76克’ 1 0毫莫耳）製備化合物丨0 6。以水洗滌該產 物’並乾燥，得到1 ·9克（86%)如淺黃色油之化合物丨〇 6 ; !H NMR (CDC13) δ 1.53 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 4H), 3.81 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); MS (ESI) m/z 443.6 (M+H) + (C24H2706S 需要443.5)。 實例4 3 化合物1 0 7 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 似程序自化合物1 2 ( 1·51克’ 5毫莫耳）及化合物9 8 (1.55毫 升，2.45克，1 0毫莫耳）製備化合物1 〇 7。經由驟層分析法 在梦膠柱上使用CH2C12作爲溶離液以純化該產物，得到 1.12克（44%)如白色固體之化合物1 〇 7 ; NMR (CDC13) δ 1.56 (d, 3H), 1.60-1.63 (m, 4H), 3.82 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.36-7.38 (q, 1H), 7.64-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (s, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 24.8, 25.7, 45.6, 55.5, 63.7, 70.8, 105.8, 1 19.2, 125.06, 125.09, 126.3, 127.4, 129.1, 129.4, 130.3, 130.6, 13 1.2, 132.1, 133.9, 135.8, 137.6, 157.9, 174.8; MS (ESI) m/z 533.3 (M+Na)+(C25H25F306SNa需要533.5)。 實例4 4 化合物1 Ο 8 (流程圖1 6 )。以如上述製備化合物1 〇 2之類 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1309166
20 π - 4 22 π = 6 jr\3 Ts〇»h3c-(/ Vs-ο- 110 111 11 = 4 112 n = 6 A7 B7 五、發明説明（49 ) •似程序自化合物1 2 ( 1 ·5 1克，5毫莫耳）及化合物9 9 (2.〇6 克’ 10¾莫耳）製備化合物108。自CH^Cl2·己燒中使該產 物經由再晶化純化，得到1.44克（61%)如白色結晶之化合物 108 ; 4 NMR及MS光譜與該化合物108—致。 實例4 5 化合物1 0 9 (流雀圖1 6 )。以如上述製備化合物丨〇 2之麵 似程序自化合物卜3( 1_58克，5毫莫耳）及化合物丨〇丨（2,21 克，1 〇毫莫耳）製備化合物1 0 9。經由驟層分析法在矽膠 柱上使用CH'l2作爲溶離液以純化該產物，得到1 5克 (67%)如淺黃色油之化合物1 〇 9 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.21_ 1.26 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 7H), 3.83 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.08 (m, 4H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.02 (d, 2H), B.35 (d, 2H); MS (ESI) m/z 524.6 (M+Na)+(C25H27N08SNa需要524.6)。 實例46及47中所述之合成法描述在流程圖I?中。 流程圖1 7 實例4 6 化合物1 1 1 (流程圖1 7 )。使化合物2 〇 (4.56克，l 〇毫莫 52- 本纸張尺度適用中國圃家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱）
1309166 A7 B7 五、發明説明（50 ) 耳），甲烷磺醯胺110(1.9克，20毫莫耳，2當量）及 K2C03(6.9克，50毫莫耳，5當量）之1〇〇毫升乙腈（CH3CN) 混合物加熱至回流2 6小時。蒸發該溶劑，並溶解該殘留 物，然後在水及EtOAc中充份搖動。分離這兩相，並以水 洗蘇該有機相3次，在（Na2S〇4)上乾燥，並濃縮。自 CH2C12-己烷中使該粗產物經由再晶化純化，得到2.53克 (67%)如黃色固體之化合物lll;1HNMR(CDCl3)δl.38-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (bs, 1H, ex D20), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, 2H); MS (ESI) m/z 402.5 (M+Na)+(C19H25N05SNa需要402.5)。 實例4 7 化合物1 1 2 (流程圖1 7 )。以如上述製備化合物1 1 1之類 似程序自化合物22(2 .42克，5毫莫耳）及化合物1 1 〇(〇.57 克’6毫莫耳，1.2當量）製備化合物112。自H2C12-己烷中 使該產物經由再晶化純化，得到〇 .9克（45%)如粉末之化合 物 1 12 ;NMR (CDC13) δ 1.17-1.22 (m，4H)，1.33-1.37 (m， 2H), 1.56 (d, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H)S 2.89 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.01-4.15 (m, 3H, 1H ex D20), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.66-7.76 (m, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 25.5, 26.1, 28.5, 30.1, 40.5, 43.2, 45.7, 55.5, 64.6, 105.8, 1 19.2, 126.1, 126.5, 127.3, 129.1, 129.4, 133.9, 136.1, 157.8, 174.9; MS (ESI) m/z 430.6 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明说明（屮 (M+Na)+(C2iH29N05Sna需要430.6)。 實例48及49中所述之合成法描述在流程圖18中。 流程圖1 8
118 11=5 119 n = 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 實例4 8 化合物1 1 6 (流程圖1 8 )。於〇。(^下一滴滴添加對_曱苯續 醯氣115(5.7克，30毫莫耳）之50毫升THF至胺基戊醇 113(3.1克’ 30毫莫耳）及三乙胺（TEA)(4_2毫升，3.03克， 30毫莫耳）之50毫升無水THF溶液中。於0°C下持續攪拌 所形成溶液’然後於室溫下攪拌2小時。添加5 〇 〇毫升水 至該反應溶液内，並以Et〇 Ac萃取所形成混合物。該化合 有機相分別經水洗滌2次，〇 . 5當量濃度HC1溶液洗滌一 次，5°/。NaHC03溶液洗滌一次，最後以水洗滌一次。在 NaJO4上使該有機相乾燥，並於高眞空下蒸發，得到4.87 克（63%)如白色油之化合物1 1 6。使用該化合物以製備化 -54- 本紙張尺度適财關家鮮（CNS )八4胁（21GX297公釐） 1309166 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（戋 合物1 1 8，且不需要進一步純化；1HNMR(CDCl3)δl.33-1.37 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 7.30 (d, 2H)，7.72 (d, 2H); MS (ESI) m/z 280.5 (M+Na)+ (C12H19N03SNa需要280.4)。 化合物1 1 8 (流程圖1 8 )。於0 °C下添加d C C (1.03克，3 毫莫耳）至化合物1 1 6 (1.29克，5毫莫耳）纳普森 (naproxen)(l)(1.15克 ’ 5 毫莫耳）及DMAP(0.12克，1 毫莫耳） 之CH2C12溶液中。於0 Ό下攪拌所形成溶液2小時，然後於 室溫下再授拌2小時。濾出該固體，並蒸發該溶劑。使該 殘留物溶解在EtOAc内，並過濾以移除更多固體。以水洗 條該遽出物3次’在（Na2S04)上乾燥，並濃縮。經由驟層 分析法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得 到2.06克（88%)如固體之化合物1 1 8 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.13-1.18 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.81 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.47 (t, 1H, ex D20), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 5H); MS (ESI) m/z 492.5 (M+Na)+ (C26H31N02SNa需要492.6)。 實例4 9 化合物1 1 7 (流程圖1 8 )。以如上述製備化合物1 1 6之類 似程序自6 -胺基-1-己醇114(3.5克，30毫莫耳）及化合物 115(5.7克，30¾莫耳）製備化合物〖I? β經由骤層分析 法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得到 6.5克（80%)如白色固體之化合物1 1 7 ; ijj NMR (CDC13) δ -55- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21 〇 χ 297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 、1Τ 1309166 A7 B7 五、發明説明（53 ) 1.26- 1.29 (m, 4H), 1.43-1.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.73 (d, 2H); MS (ESI) m/z 272.4 (M+H)+ (C13H22N03S 需要272.4)。 化合物1 1 9 (流程圖1 8 )。以如上述製備化合物1 1 8之類 似程序自化合物1 1 7 (1,36克，5毫莫耳），納普森 (naproxen)(l)(1.15克 ’ 5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳） 及DMAP(0_12克’ 1毫莫耳）製備化合物119。經由驟層分 析法在矽膠柱上使用乙醚作爲溶離液以純化該產物，得到 2.04克（84%)如白色固體之化合物1 1 9 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.11 (m, 4H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.43 (t, 1H, ex D20), 7.11-7.14 (m, 2H),
7.26- 7.29 (m, 2H), 7.37-7.39 (q, 1H), 7.64-7.72 (m, 5H); 13C NMR (CDC13) δ 18.5, 21.7, 25.4, 26.1, 28.4, 29.5, 43.1, 45.7, 55.5, 64.6, 105.8, 119.1, 126.1, 126.4, 127.3, 129.1, 129.4, 129.8, 133.8, 136.1, 137.2, 143.5, 157.8, 174.1； MS (ESI) m/z 484.7 (M+H)+ (C27H34N05S 需要484.6)。 實例5 0及5 1中所述之合成法描述在流程圖1 9中。 流程圖1 9
121 π = 1 122 u = 2 123 α = 3 124 η — 4 i纸張尺度適用中s S家料(CNS) A4規格(210X297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例5 0 化合物1 2 3 (流程圖1 9)。於5〇·6〇 °C下授拌納普森 (naproxen sodium)(120)(2.52克，1〇毫莫耳）及丙烷磺酸内 酯121(1.22克，10毫莫耳）之50毫升N，N-二甲基甲醯胺(DMF) 混合物3 0分鐘。添加1 5 0毫升丙_至該反應溶液内，然後 靜置1小時。過滤並經丙酮洗捺，得到3 . 2克（86%)如白色 粉末之化合物123;1HNMR(D20)δl.37(d，3H)，l·93-1.97 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 3.72 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.20-7.22 (q, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (t, 2H); 13C NMR (D20) δ 16.7, 23.1, 44.4, 46.9, 54.6, 63.2, 105.4, 1 17.9, 125.1, 125.5, 126.7, 128.1, 128.7, 132.7, 134.9, 156.3, 176.4; MS (ESI) m/z 397.1 (M+Na)+(C17H19Na205S需要397.4)。 實例5 1 化合物1 2 4 (流程圖1 9 )。以如上述製備化合物1 2 3之類 似程序自丁烷磺酸内酯1 22( 1.02毫升，1.36克，10毫莫耳） 及納普森（naproxen sodium) 120 (2.52克，10毫莫耳）製備化 合物1 2 4。反應後，添加丙酮，並過濾該固體，然後經丙 酮洗滌，得到1.3克（34%)如白色粉末之化合物1 2 4 ; 4 NMR (D20) δ 1.22 (d, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H); MS (ESI) m/z 411.2 (M+Na)+ (C18H21Na206S 需要411.2)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（55 ) 實例5 2中所述之合成法描述在流程圖2 0中。 流程圖2 0
化合物125(流程圖20)。於〇°C下添加DCC(2.96克’ 10 毫莫耳）至迪克羅芬納克（diclofenac)29(2.96克，1 0毫莫 耳），甲基磺醯基乙醇48(1.24克，10毫莫耳）及 DMAP(0.24克，2毫莫耳）之50毫升CH2C12混合物内。於〇°C 下攪拌所形成混合物2小時。過濾該混合物，並蒸發該濾 出物。以甲醇洗滌該殘留物，得到1.83克（92%)如白色粉末 之化合物 125 ; W NMR (CDC13) δ 2.75 (s，3H)，3.30 (t，2H)， 3.84 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.34 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 38.5, 42.1, 54.0, 58.8, 1 18.3, 122.2, 123.4, 124.7, 128.6, 129.1, 129.9, 13 1.1, 137.6, 142.8, 171.5; MS (ESI) m/z 402.4 M+ (C17H17C12N04S 需要402.4)。 實例5 3中所述之合成法描述在流程圖2 1中。 流程圖2 1 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（56 ) 0 + a-s-CH3 ό ο CH3CN NH-S-CH3 -HO ' μ K2C〇3 0 126 96 127
128
裝 實例5 3 訂
k-
化合物1 2 7 (流程圖2 1 )。於〇。〇下一滴滴添加甲烷磺醯 氣9 6 ( 6.95毫升，10.3克，9〇毫莫耳，3當量）之1〇〇毫升 CH3CN至4 -胺基-1- 丁醇126(9克，1〇〇毫莫耳）及 K2C03(34.5克，250毫莫耳，25當量）之2〇〇毫升乙腈混 合物内。於0 C下撥拌所形成溶液丨小時。過濾該反應混合 物’並蒸發該溶液。經由驟層分析法在矽膠柱上使用 50 : 1 CH^L-MeOH作爲溶離液以純化該殘留物，得到 3.45克（21%)如白色粉末之化合物l27;lHNMR(CDCl3)δ 1.42-1.49 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.91 (t, 1H, ex D20)； 13C NMR (CDC13) δ 26.1, 29·6, 42.4, 60·2 ’其中一個尖峰由DMSO-d6尖峰涵蓋；MS (ESI) m/z 190.1 (M+Na)+ (C5H13N03SNa需要 190.2)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1309166 A7 B7 五、發明説明（57 化合物1 2 8 (流程圖2 1)。以如上述製備化合物1 2 5之類 似程序自迪克羅芬納克（diclofenac)29(1.48克，5毫莫耳）， 化合物1 2 7 ( 0.83克，5毫莫耳），DCC(1.03克，5毫莫耳）及 DMAP(0_12克，1毫莫耳）製備化合物128。自CH2C12-己烷 使該產物經由再晶化純化，得到1.5克（67%)如白色粉末之 化合物128;111\]^11(€〇(：13)5'1.57-1.62 (111，211)，1.70-1.74 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.44 (t, 1H, ex D20), 6.54 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H, ex D20), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 25.8, 26.8, 38.8, 40.5, 42.9, 64.7, 1 18.4, 122.2, 124.3, 124.4, 128.2, 129.1, 129.7, 131.1, 137.9, 142.9，172.5; MS (ESI) m/z 445.3 M+ (C19H22C12N204S 需要 445.3)。 ' 實例5 4中所述之合成法描述在流程圖2 2中。 流程圖2 2
實例5 4 化合物1 3 0 (流程圖2 2 )。以如上述製備化合物1 2 5之類 似程序自速克羅芬納克（diclofenac)29(1.48克’ 5毫莫耳）， 化合物129(1.22克，5毫莫耳），〇(：(：(1.03克，5毫莫耳）及 -60- 本紙張尺度適用中國菌家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董〉 1309166 A7 _· B7 五、發明説明（58 ) DMAP(0_12克，1毫莫耳）製備化合物13〇。己烷 中使該產物經由再晶化純化，得到i . 3克（50%)如白色粉末 之化合物13 0;1HNMR(CDCl3)δl.47-1.51(m，2H)，l·62-1.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.90-2.94 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.34 (t, 1H, ex D20), 6.53 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H, ex D20), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.72 (d, 2H); MS (ESI) m/z 544.2 (M+Na) (CasH^Cl^N^O^SNa需要544.4)。 實例5 5中所述之合成法描述在流程圖2 3中。 流程圖2 3
ch3
裝 131 115 132 訂 〇
i~0~cH3 134 線 實例5 5 化合物1 3 2 (流程圖2 3 )。於〇 °C下添加化合物11 5( 1 5.2 克，80毫莫耳，4當量）至4-(羥基苯基）-1-丙醇131(3.04 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1309166 A7 _____B7 五、發明説明（59 )
克，20毫莫耳）之2〇毫升p比淀溶液内。於〇°c下授拌2小時 所形成溶液’然後於室溫下再攪拌2小時。添加2 〇 〇毫升 水至該反應溶液内。以EtOAc萃取所形成混合物2次。使 該化合有機相經水洗滌5次，〇 . 5當量濃度H C丨溶液洗滌一 久’ 5% Na2C〇3溶液洗蘇一次，最後再經水洗膝。使該有 機相在（NapO4)上乾燥，並蒸發該溶劑，得到7.9克（86%) 如淺黃色油之化合物 1 3 2 ; NMR (CDC13) δ 1,90 (m，2H)， 2.4 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.82-6.84 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.29-7.34 (q, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.76 (d, 2H); MS (ESI) m/z 483.3 (M+Na)+ (C23H2404S2Na需要483.5)。 化合物134(流程圖23)。於室溫下攪拌迪克羅芬納克鈉 (diclofenac sodium)133(l .59克，5 毫莫耳）’化合物 132(2.3 克’ 5毫莫耳）&K2C03(1.38克，10毫莫耳）之混合物22小 時。反應後，添加水及EtOAc，並分離這兩層。以水洗蘇 該有機相4次’在（Na2S04)上乾燥，並濃縮。經由騍層分 析法在矽膠柱上使用5 : 1 CH2C12-己烷作爲溶離液以純化 該殘留物，得到1 .7克（59%)如淺黃色油之化合物1 3 4 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.90-1.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.87 (t, 3H), 6.94-7.01 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.69 (d, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 22.1, 30.4, 3 1.8, 32.5, 64.8, 1 18.7, 122.5, 122.7, 124.5, 124.8, 128.5, 128.9, 129.3, 129.9, 129.95，130.1，131.2，132.9，138.2，140.5，143.1，145.7, 148.4，172.7; MS (ESI) m/z 584.3 M+ (C3〇H27C12N05S 需要 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐) L309 #^0115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月）
584.5)。 實例5 6 化合物—種納普患 前體藥物）使氧^式中之腸浩瘧勅站小 之方法 NSAIDs為使用以治療急性與慢性發炎以及疼痛與發燒之 重要藥物。料NSA则途之主要限制為胃腸潰瘍及靡爛 之發生。這些副作用係由局部與全身性作用之合併發生所 產生。已嚐試經由將NSAIDs製成可迂迴通過胃部之前體 藥物型式以巧妙地避開該局部副作用，但是迄今這種方式 顯然並未成功。已證明本發明經改質之NSAlDs可實質上 減少GI毒性，同時在急性與慢性炎症動物模式中之抗發 炎活性上具有劑量相同功效。 使史泊格多利大白鼠（Spraque Dawley rats)(雄性，15〇· 200克）每曰口服該藥物一次，共3天（急性模式）或丨4天（亞 急性模式）。最後一次服藥後24小時，將Evans Blue(5毫升 /公斤，1 0毫克/毫升）以靜脈注射方式投予該鼠以將該潰 瘍染色。1 0至2 0分鐘後，經由C02吸入法以殺死該動物， 並移除該腸。以縱長方向切開腸部，並除去内容物。像用 尺以測量全部潰瘍之長尺寸，並合計以得到潰瘍總分。 在該急性模式（圖1 )中，口服本發明經改質之NSAID(化 合物1 9)後’潰瘍形成之情況為使用等莫耳劑量納普森 (naproxen)所發現之潰瘍形成之1 5%。peG不會產生潰 瘍。在该亞急性模式（圖2)中’在所使用之全部三種劑量 -63- V紙張&度適财㈣家賴CNS) 規格(2iQχ 297公爱) 13 09祕6}115149號專利申靖幸 _^77 五、發明— Τ'— --— -- 61 } 中^貝瘍形成之情況少於使用相同劑量之納普森（napr〇xen) 所發現潰癌形成之5 %。同樣，PEG沒有副作用。這些結 果建議本發明經改質之NSAIDs比納普森（naproxen)產生潰 癌之副作用少得多。 實例5 7 改質之NSAID『化合物]9V—種納普4 左劑性關笳炎模戎中之愣性德昉杰戒油 少之方法 NSAIDs可用以治療慢性及急性發炎病症。可以使用該鼠 佐劑性關節炎模式估計在慢性炎症令之功效。在此種模式 中’使用結核桿菌粉末之礦物油（5毫克/毫升）以皮内注射 之方式投予至路易斯雄性鼠〇75_25〇克）之足墊部。經由血 官充盈度計量法測量在5與1 5天間之該未經注射腳掌及足 踝關節之漸進性腫脹情形。 以胃管灌食法每曰投予納普森（naproxen)( 3至3 0毫克/公 斤）之磷酸鹽緩衝鹽水（PBs)5毫升/公斤；及同莫耳劑量之 本發明經改質之NSAID(1毫升/公斤）之PEG 300至該鼠。 該結果（表3 )顯示在本此種模式中，本發明經改質之 NSAID可產生與納普森（naproxen)類似之抗發炎效果。 實例5 8 經由投予本發明經改質之NSAIDr化合物19K 一種納普焱 之葡L體藥物）傕該鼠經鹿角莢访諉發之後肢水腫模式中之 急性後肢炎症減少之方法 可經由在該鼠之足底内注射鹿角菜苷以估計NSAIDs在急 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) L309祕^〇115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月') A7 五、發明説明（ ） 62 性炎症中之功效。以皮内注射方式對於史泊格多利大白鼠 (200-250克’雄性）之腳墊投予$ 〇(在pB s中之1 %鹿角菜 誓溶液之1 )。3及4小時後，使用血管充盈度計量法測量 該已注射之腳掌腫脹情形。 注射1 〇毫克/公斤之該鹿角菜荅前1小服，經口服納普森 (naproxen)治療顯示於兩個時間點下，腫脹情況減少約 5 0 % (表1 )。於這兩個時間點下，等莫耳劑量之本發明該 經改質之NSAID可相同地減少炎症之發生。這些結果建議 本發明該經改質之NSAlDs在效果上與1〇毫克/公斤之納普 森（naproxen)類似。 表1 ·納普森（naproxen)及本發明經改質之NSAID(化合物 19)對於鼠中經鹿角菜甞誘發之炎症中之腳掌體積增加之 影響。 治療法 4小時 5小時 賦形劑 0.73±0.10 0.85 + 0.10 納普森（1毫克/公斤） 0.6310.07 〇.75±0.〇8 納普森（10毫克/公斤） 0.32 + 0.05* 0.39±0·07* 化合物19(1.75毫克/公斤） 0.78 + 0.04 0.93+0.04 化合物19(17.5毫克/公斤、 0.34 土 0.06* 0.40+0.06* 經由未配對t -試驗對賦形劑所得之p<〇 〇5 在該慢性佐劑性關節炎及急性鹿角菜苷後肢水腫鼠模式中， 可發現本發明該經改質之NSAIDs之抗發炎活性與納普森 -65- I紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公I)------- A7 B7 1309谈^0115149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（_ ) (naproxen)類似。本發明該經改質之NS AID可實質上減少 引起腸潰瘍之發生。因此，本發明該經改質之NSAIDs可 產生具有減少腸副作用之納普森（naproxen)有效前體藥物 型式。 實例59 使鼠口服納普森（naproxen)及本發明該經改質之NS AID後 在血漿中產生藥物動力學之1If开名 本發明化合物（化合物1 9 )為一種納普森（naproxen)前體 藥物（其係為納普森及曱苯續酸酯之共輕物）。口服本發明 化合物會導致游離態納普森之釋放。使鼠口服後，評估自 本發明經改質之NSAID及其母體藥物納普森釋放之納普森 之藥物動力學。 在用藥前至少一天’將史泊格多利大白鼠（Sprague_ Dawley)(250-350克，雄性）之頸動脈插入導管，並以3〇〇/〇 聚乙烯吡咯酮（PVP)(400單位/毫升之肝素）沖洗以維持功 效。於預定時間點（見表2 )經由卸下該沖洗注射器，並使 該血自該導管流出’導入該離心機試管内以收集血液試樣 (2 5 0升）。經離心處理（13,000 rpm ’ 1〇分鐘，4〇c )後，收 集該血漿試樣，並於當天進行分析。 試驗物件 群# 鼠# 劑量*(毫克/公斤） 試樣時間 5分鐘,0.5, 1，4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 Rr 納普森 1 1,2, 3,&4 口服(2毫克/公斤) 本發明 化合物19 2 5, 6,7, & 8 口服(2毫克/公斤) 15 分鐘，0.5,1，3, 5, 6, 7, 8, 22, 23 & 24小時 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1309 M^oi i.5149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（ ） 64 ； 使一整份血漿試樣（丨〇 〇微升）與2 〇 〇微升乙腈混合。經 渦動及離心處理（13,〇〇〇 rpm，1〇分鐘，4。〇後，移除200 升上層澄清液，並添加至3〇〇升50毫莫耳濃度磷酸鹽緩衝 劑（pH 5.0)及乙腈之58 : 42混合物内。進行渦動及離心處 理後’移除25升上層澄清液，並經由HPLC以UV偵測系統 進行分析。 計算於各時間點下之平均血漿漢度，並使用在藥物動力 學分析中。使用 WinNolin (Pharsight, Mountainview， California)進行非區域化藥物動力學分析以計算該最大濃 度（cmax) ’達最大濃度之時間（Tmax)，於自零至最後時間點 之該曲線下之面積（AUC丨ast)，於自零至無限時間之該曲線 下之面積（AUCinf)，及該初相半生期（Beta-t1/2)。 發現得自納普森（napr〇xen)及根據本發明之納普森經改 質型式之納普森之該AUCal丨，AUCINF，及t1/2相似（表3 )。 另一方面’就本發明該納普森之經改質型式而言，與納普 森比較’該Cmax較低’且該Tmax較長（見表3 )。 表3 -經鼠口服後，進行納普森及本發明根據該（化合物1 9 ) 之納普-森、纟作上文質型式之非區域性藥物動力學 藥物 劑量* (亳克/ 公斤） cmax (微克/毫 升） Tmax (小時） (微克*小 時/宅升) aucinf (微克*小 時/毫升) tl/2 (小時） N 納普森 2 7.77+4.13 0.5+0.5 50+6 55+7 6 9+0 4 Λ 本發明經 改質之納 普森 2 3.87±1.05 6.8+1.5 49+10 ---- 56+14 6.8+2.7 4 *主士姑1並木， X . » 表示納普森（naproxen)之劑量 -67-
Α7 Β7 Γ3091^@()11·5149號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（) 65 口服納普森（naproxen)後，於最先之時間點（5分鐘）時， 該納普森血漿含量最高，然後以雙指數方式下降。反之， 口服根據本發明之納普森經改質型式後，於較後段時間下 (Tmax為6.8±1.5小時）可觀察到最大納普森含量。該類似 AUCall，AUCINF ’及T1/2值，但是較低Cmax及較長Tmax值支 持得自藥理研究之結果所獲得之結論，亦即，與納普森比 較，根據本發明共軛物之納普森經改質型式具有相等藥理 功效及重大改良之胃腸安全性。 雖然本發明已參考某些較佳具體實例詳細說明，但是可 瞭解各種修飾及變異皆在文中所描述及申請專利之精神及 範圍内。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 L3 09ΐ Θ6115149號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年3月） 六、申請專利範圍 1. 一種具有以下結構之化合物， X-L-Z 其中： X為非類固醇抗發炎藥物（NSAID)，其中該NSAID為 阿斯匹靈、異丁苯丙酸、狄克羅芬納克（diclofenae)、狄 氟尼索（diflunisal)、依托道拉（etod〇iac)、飛諾普芬約 (fenoprofen calcium)、福比普芬（fiurbiprofen)、4丨嗓美辛 (indomethacin) 、 _ 普芬（ketoprofen)、卡普芬 (carprofen)、啕哚普芬（ind0pr0fen)、酮羅拉克三甲醇胺 基甲烷（ketorolac troittethamine)、柳酸鎂、美克菲特鈉 (meclofenamate sodium)、米凡酸、哼普羅辛（oxaprozin)、 柳酸納、索林達（sulindac)、托美咬（tolmetin)、納普森 (naproxen)、索雷特（salsalate)或替普羅芬尼酸（tiaprofenic acid)， L 為-X 1 -L 1 -X2-，其中 LI 為-(CH2)n (n 為 1 至 8) 、-(CH2)m-〇-(CH2)m- (m為1至3)或<：5至（：7環烷基， XI為Ο或NH或連接2；之羰基， X2為Ο、NH或化學鍵或連接Z之S、-NHNH-;或 L 為-Xl-(CH2)k-苯基-X2-，其中 k為1至6， XI為Ο或連接Z之羰基， X2為Ο或化學鍵，或X2為連接Z之S，且 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1309166 . έ88 C8 ------- --D8_____ 六、申請專利範園 Z為具有結構· S〇2R之含硫官能基，其中R為〇H、 NH、烷基（其可視需要經〇H取代）或苯基（其中 苯環可視需要經^至^烷基、（^至(：6烷氧基、三氟甲 基或N〇2取代）。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物其中該nsaid為納 普森、阿斯匹靈、異丁笨丙酸、福比普芬、吲哚美辛、 酮普芬或卡普芬。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該含硫官能基 為一種經取代或未經取代之苯基磺酸酯。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該苯基磺酸酯 為曱苯磺酸酯或對溴苯磺酸酯。 5. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該含硫官能基 為一種經取代或未經取代之^至匕烷基磺酸酯。 6. 根據申凊專利範圍第5項之化合物，其中該烷基續酸酯 為曱烧磺酸酯或三氣曱烷磺酸酯。 7. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該含硫官能基 為續酿胺。 8. -種用於治療感染性疾病之調配物，其中該感染性疾病 係選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候群、頭 痛及偏頭痛所組成之群’該調配物包含根據申請專利範 圍第1項之化合物在其醫藥上可接受載劑中。 9_根據申請專利範圍第8項之調配物，其中該醫藥上可接 受載劑為-種固體、溶液、乳液、懸浮液、膠束或脂質 體。 72035-970317.DOC 本紙張尺度it财@ S家標準(CNS) A4規格(2i〇x297公釐) 1309166 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 f擄申睛專利範圍第8項之調配物，其中該醫藥上可接 丈栽劑尚包含一種腸塗層。 •種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途’其係用於 製備用來舒緩非類固醇抗發炎藥物（NS AID)之全身性 中毒之藥物， 其中該化合物 a)相對於未經改質之NSAID，其最大濃度（Cmax)減少， 且 b ) —旦投予至該患者時，可維持NS AID在血漿中之治 療上有效濃度。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之用途’其中該cmax比該未經 改質之NSAID之Cmax少約1 0%至90%。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該Cmax比該未經 改質之NS AID之Cmax少約2 0 %至8 0 %。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該(：^^比該未經 改質之NSAID之Cmax少約40%至70%。 15·根據申請專利範圍第I】項之用途，其中係經化 學改質以致一旦投予時，該cmax為COX1酶之該IC5()值或 在該IC5〇值以下。 16.根據申請專利範圍第Η項之用途，其中該nSaid為乙醯 基苯盼、阿斯匹靈、異丁苯丙酸、柳酸膽鹼鎂、柳酸膽 驗、狄克羅芬納克（diclofenac)、狄氟尼索（diflunisal)、 依托道拉（etodolac)、飛謹普芬妈（_fen〇profen calcium)、 福比普芬（flurobiprofen)、4丨嗓美辛（indomethacin)、_ 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1309166 六、申請專利範園 普芬（ketoprofen)、卡普芬（carprofen)、4丨哚普芬 (indoprofen)、酮羅拉克三曱醇胺基甲烷（ketorolac tromethamine)、柳酸鎂、美克菲特鈉（meclofenamate sodium)、米凡酸、p号普羅辛（oxaprozin)、匹洛西肯 (piroxicam)、柳酸鈉、索林達（sulindac)、托美啶 (tolmetin)、美樂希肯（meloxicam)、内布美酮 (nabumetone)、納普森（naproxen)、羅諾西肯 (lornoxican)、尼米索德（nimesulide)、雷米芬腙 (remifenzone)、索雷特（saisaiate)、替普羅芬尼酸 (tiaprofenic acid)或氟索德（fiosulide)。 17·根據申請專利範圍第1 6項之用途，其中該NSAID為納普 森（naproxen)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸、福比普芬 (flurbiprofen)、〇?丨 p朵美辛（ind〇methacin)i、酮普芬 (ketoprofen)、卡普芬（carprofen)或依托道拉（et0(j〇iac)。 18. 根據申請專利範圍第1 1項之用途，其中該NSAID係投予 至患者以治療感染性疾病。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該感染性疾病為 炎症》 20_根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該NSAID係投予 至患者以治療痛覺缺失.。 21_ —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於 製備一旦投予非類固醇抗發炎藥物（N SAID)時，用來 降低其在血漿中最大濃度之藥物。 22. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之之用途，其係用 72035-970317.DOC A I3〇9l66 . A8 B8 C8 D8 、申請專利範園 於製備用來控制非類固醇抗發炎藥物（N s a I D )之活體 内釋放之藥物， 其中一旦將該化合物投予至患者時，可減少其在血漿 中NSAID之最大濃度（Cmax)。 23· 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製備治療罹患感染性疾病之患者之藥物，其中該感染 性疾病係選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候 群、頭痛及偏頭痛所組成之群， 其中該化合物可有效治療該感染性疾病，且 其中該化合物相較於未經改質之N s A〗D具有低c 值。 _… 24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該感染性疾病為 關節炎。 ~ 25. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該關節炎為風濕 性關節炎或骨關節炎。 26_根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 頭痛。 27. 根據申請專利範圍第2 6項之用途，其中該頭痛為偏頭 痛。 28. 根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 經前徵候群。 29. 根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該感染性疾病為 疼痛* 30. 根據申請專利範圍第2 9項之用途，其中該疼痛為慢性疼 -5 72035-970317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8 1309166 . 六、申請專利範圍 痛。 31. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該疼痛為手術後 疼痛。 32. —種非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用途，其係用於製 備對患者投予N S A I D以治療感染性疾病之改良藥物， 該改良包括如申請專利範圍第丨項所示來改質該 N S A I D，以致一旦將該化合物投予至患者時，可減少 其NSAID之C 值。 max 旧· 33. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，以 製造具有可滅少誘發副作用之特性之經改質之非類固醇 抗發炎藥物（NSAID)，該方法包括藉由使一種包含經取 代或未經取代之烴基部份之含硫官能基與其共價連接以 改質NSAID，其中該含硫官能基為亞颯、磺酸酯、逆 磺酸酯、磺醯胺、逆磺醯胺、砜、亞磺酸酯或逆亞磺酸 酯’以致一旦將該化合物投予至患者時，可減少其 NSAID 之(:贿值。 ’、 34. 根據申請專利範圍第3 2項之用途，其中該感染性疾病係 選自由潰瘍、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候群、碩痛 及偏頭痛所組成之群。 35. —種非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用途，其係用於製 備藉由投予該N SAID以治療罹患感染性疾病之患者之 藥物’該改良包括在將該NSAID投予至該患者前，如 申請專利範圍第1項所示來改質該NSAID。 36· —種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途，其係用 72035-970317.DOC ^ _ 6 - 11 @ I^g(210 x 297/^} ;---~_ A8 B8 C8 D8
    1309166 六、申請專利範圍 於製備治療罹患感染性疾病之患者之藥物，其中該感染 型疾病係選自由潰癌、關節炎、炎症、疼痛、經前徵候 群、頭痛及偏頭痛所組成之群， 其中該化合物可有效治療該感染性疾病。 37. 一種製備非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之保護型式之方 法’該方法包括如申請專利範圍第1項所示來改質讀 NSAID。 / 38. 根據申請專利範圍第3 7項之方法，其中該NS AID為阿斯 匹靈、異丁笨丙酸、福比普芬（flurbipr〇fen)、旬哚美辛 (indomethacin)、酮普芬（ketoprofen)、卡普芬（carprofen) 或納普森（naproxen)。 39_ 一種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途，其係用 於製備用來降低對患者投予NSAID所誘發之副作用之 藥物，其中該N SAID係在投予至該患者前如申請專利 範圍第1項所示已經改質。 4〇·種增強非類固醇抗發炎藥物（NSAID)功效之方法，該 方法包括如申請專利範圍第1項所示來改質該NSAID。 •種，、二化學改質之非類固醇抗發炎藥物（NSAID)之用 途，j係用於製備預防或治療所需患者之發炎或感染疾 病之藥物，其中該藥物包含可舒缓該疾病之有效量之根 據申請專利範圍第1項之化合物。 72035-970317.DOC
TW090115149A 2000-06-23 2001-06-21 Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor TWI309166B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/602,688 US6355666B1 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US09/715,767 US6429223B1 (en) 2000-06-23 2000-11-17 Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI309166B true TWI309166B (en) 2009-05-01

Family

ID=27084215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090115149A TWI309166B (en) 2000-06-23 2001-06-21 Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6429223B1 (zh)
EP (2) EP2261200A3 (zh)
JP (1) JP2004517037A (zh)
KR (2) KR20080071628A (zh)
CN (1) CN1441770B (zh)
AT (1) ATE486840T1 (zh)
AU (2) AU2001270010C1 (zh)
CA (1) CA2414150A1 (zh)
DE (1) DE60143393D1 (zh)
ES (1) ES2355708T3 (zh)
TW (1) TWI309166B (zh)
WO (1) WO2002000167A2 (zh)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
KR20030046389A (ko) * 2000-09-01 2003-06-12 그리폰 테라퓨틱스, 인코포레이티드 친핵체에 안정한 티오에스테르 발생 화합물, 제조 및 사용방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
CA2465697C (en) * 2001-11-27 2010-05-11 Astrazeneca Ab Process for the preparation of (s)-naproxen 4-nitrooxybutyl ester
TW200400963A (en) * 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
JP2005539089A (ja) * 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
AU2003261281A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
WO2004035037A2 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Derivatives of n-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolon as potassium channel and/or cortical neuron activity modulators
US7632866B2 (en) 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
AU2005201685B2 (en) * 2002-10-21 2008-10-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Derivatives of N-Phenylanthranilic Acid and 2-Benzimidazolon as Potassium Channel and/or Cortical Neuron Activity Modulators
AT413944B (de) * 2003-05-27 2006-07-15 Binder Eva Dkfm Verwendung von oxicam-verbindungen
JP2007502332A (ja) * 2003-05-30 2007-02-08 マイクロバイア インコーポレイテッド 記憶および認知保護法
RU2390529C2 (ru) * 2004-01-07 2010-05-27 Сейкагаку Корпорейшн Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство
EP1742534A4 (en) 2004-04-07 2011-04-13 Univ Georgia EXTERNAL GLUCOSAMINE AND GLUCOSAMINE / INFLAMMATORY PRODRUGS, COMPOSITIONS AND METHODS
US8034796B2 (en) * 2004-04-07 2011-10-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods
JP2005343802A (ja) * 2004-05-31 2005-12-15 Norifumi Sakayama 非ステロイド性消炎鎮痛剤の外用剤を用いた癌細胞の増殖を抑制する方法
KR100576332B1 (ko) 2004-07-16 2006-05-03 강승우 신규한 글라이세리드 유도체 및 이를 포함하는 통증완화용조성물
US7691364B2 (en) * 2005-01-28 2010-04-06 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized drugs and polymers derived therefrom
EP1990049A3 (en) * 2005-03-21 2008-11-26 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
US20090117197A1 (en) * 2005-03-21 2009-05-07 Vicus Therapeutics Llc Compositions and methods for ameliorating cachexia
US7741359B2 (en) * 2005-05-27 2010-06-22 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
RS52307B (en) * 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
RU2465271C2 (ru) * 2006-07-18 2012-10-27 Антиб Терапьютикс Инк. 4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ
US20100221336A1 (en) * 2007-02-14 2010-09-02 Logical Therapeutics, Inc. Method of treating arthritis, pain or inflammation with naproxen 2(methanesulfonyl)ethyl ester and a proton pump inhibitor
JP2010529101A (ja) * 2007-06-04 2010-08-26 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
WO2009012425A2 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Logigal Therapeutics, Inc. Compositions including leukotriene antagonists and nsaids and methods of using the same
EP2203411B1 (en) 2007-09-20 2016-01-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
US20090298923A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate Conjugates Useful for Treating Metabolic Disorders
US7662858B2 (en) 2008-05-23 2010-02-16 Aaipharma, Inc. Method of treating post-surgical acute pain
MX362949B (es) 2008-12-04 2019-02-27 Yu Chongxi Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
WO2010106082A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2010106083A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination therapies for treating metabolic disorders
WO2011141341A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Iberhospitex, S.A. Compounds for the synthesis of biostable polyurethane, polyurea or polyurea urethane polymers
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
CN107929743B (zh) 2012-01-18 2023-09-01 苏州泰飞尔医药有限公司 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
JP2015527309A (ja) * 2012-07-03 2015-09-17 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
TW202348234A (zh) 2013-12-24 2023-12-16 維吉尼亞聯邦大學 氧化膽固醇硫酸鹽（ｏｃｓ）之用途
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
KR102537274B1 (ko) * 2016-08-12 2023-05-25 오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티 아마이드 화합물, 이의 약학 조성물 및 이들을 이용하는 방법
CN107445872B (zh) * 2017-09-08 2020-04-28 四川护理职业学院 一种具有潜在脑靶向性的化合物及其制备方法与应用
IL276592B2 (en) * 2018-02-14 2023-11-01 Univ Oregon Health & Science History of Subtirum
JP6720257B2 (ja) * 2018-09-05 2020-07-08 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
KR20240131764A (ko) * 2023-02-24 2024-09-02 애니머스큐어 주식회사 디플루니살 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 악액질 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
PT72878B (en) * 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5089388A (en) * 1983-04-19 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Antibodies for salicylate and their preparation
IL89848A (en) * 1988-04-07 1997-08-14 Sepracor Chiral ester derivatives
JPH07209303A (ja) * 1993-07-08 1995-08-11 Wako Pure Chem Ind Ltd 発蛍光標識用試薬
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
JPH10298072A (ja) * 1997-04-17 1998-11-10 Panacea Biotec Ltd 非ステロイド性抗炎症剤の遷移金属錯体
WO1999040787A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Modified pharmacologically active agents and improved therapeutic methods employing same
FI982268A (fi) * 1998-10-20 2000-04-21 Tomi Jaervinen Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet pro drugit, niiden valmistus ja käyttö
US6710086B1 (en) * 2000-02-25 2004-03-23 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1441770B (zh) 2012-03-21
EP2261200A3 (en) 2010-12-29
DE60143393D1 (de) 2010-12-16
EP1296929A4 (en) 2005-10-05
EP2261200A2 (en) 2010-12-15
AU2001270010C1 (en) 2010-06-10
KR20040002384A (ko) 2004-01-07
JP2004517037A (ja) 2004-06-10
KR100898646B1 (ko) 2009-05-22
CA2414150A1 (en) 2002-01-03
US20030220468A1 (en) 2003-11-27
US6429223B1 (en) 2002-08-06
WO2002000167A2 (en) 2002-01-03
ES2355708T3 (es) 2011-03-30
WO2002000167A3 (en) 2002-04-04
CN1441770A (zh) 2003-09-10
KR20080071628A (ko) 2008-08-04
EP1296929B1 (en) 2010-11-03
AU7001001A (en) 2002-01-08
EP1296929A2 (en) 2003-04-02
ATE486840T1 (de) 2010-11-15
AU2001270010B2 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI309166B (en) Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
USRE41151E1 (en) Protected forms of pharmacologically active agents and uses thereof
AU2001270010A1 (en) Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
ES2922425T3 (es) Profármacos de NSAIA con velocidades de penetración en piel y membranas muy elevadas y sus nuevos usos medicinales
JPH09512798A (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
CN101506161B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
Peesa et al. A perspective review on role of novel NSAID prodrugs in the management of acute inflammation
RU2240997C2 (ru) Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе
US6897237B2 (en) MMP-12 inhibitors
TWI376370B (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
JPH11509519A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤誘導毒性を予防する組成物および方法
RU2468019C2 (ru) Сероводородные производные нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
US6306842B1 (en) Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
JP2004517037A5 (zh)
JP2000511175A (ja) ビフェニルスルホンアミドマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6620813B1 (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2001093680A1 (en) Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
TW200407144A (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
PT2265580E (pt) Novo processo para a produção de sulfonilpirroles como inibidores de hdac
WO2009012425A2 (en) Compositions including leukotriene antagonists and nsaids and methods of using the same
CN103705496B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
ES2294931B1 (es) Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
JPH06145136A (ja) 置換ベンゼンスルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees