JP2004512010A5

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Publication number: JP2004512010A5
Application number: JP2001571702A
Authority: JP
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2005-01-27

Claims

哺乳類細胞中のインスリン活性を調節する方法であって、前記類細胞に対して、ＩＲに結合し且つアミノ酸配列Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５を含むアミノ酸配列を投与することを含み、ここでＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、およびＸ_５は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_３は何れかの極性アミノ酸である方法。
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５を含むアミノ酸配列であって、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、およびＸ_５は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_３は何れかの極性アミノ酸であり、また前記アミノ酸配列はＩＧＦ−１Ｒに結合するアミノ酸配列。
図１−Ａ〜図１−Ｏに列記したアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列。
ＩＧＦ−１Ｒに対する結合がバックグラウンド以下であるようにＩＲに特異的に結合するアミノ酸配列であって、該アミノ酸配列はＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５を含み、ここでＸ_ｌ、Ｘ_２およびＸ_５はフェニルアラニンおよびチロシンからなる群から選択され、Ｘ_３はアスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘ_４はトリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸配列。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、ＩＲに結合し且つアミノ酸配列Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３を含むアミノ酸配列を前記細胞に投与することを含み、ここでＸ_６およびＸ_７は芳香族アミノ酸またはグルタミンであり、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１１およびＸ_１２は何れのアミノ酸であってもよく、Ｘ_１０およびＸ_１３は疎水性アミノ酸である方法。
Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３を含むアミノ酸配列であって、ここでＸ_６およびＸ_７は芳香族アミノ酸またはグルタミンであり、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１１およびＸ_１２は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_１０およびＸ_１３は疎水性アミノ酸であり、また前記アミノ酸配列はＩＧＦ−１Ｒに結合するアミノ酸配列。
下記からなる群から選択されるアミノ酸配列。
Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３を含むアミノ酸配列であって、ここでＸ_６およびＸ_７は芳香族アミノ酸またはグルタミンであり、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１１およびＸ_１２は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_ｌ０およびＸ_１３は疎水性アミノ酸であり、また前記アミノ酸配列はＩＧＦ−１Ｒに対する結合がバックグラウンド以下であるようにＩＲに結合するアミノ酸配列。
哺乳類由来のＩＲの部位１に結合する方法であって、ＩＲに結合し且つ配列Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１を含むアミノ酸配列にＩＲを接触させることを含み、ここでＸ_１４、Ｘ_１７およびＸ_１８は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１９は何れのアミノ酸であってもよく、またＸ_２０およびＸ_２１は芳香族アミノ酸である方法。
哺乳類由来のＩＧＦ−１Ｒの部位１に結合する方法であって、ＩＲに結合し且つ配列Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１を含むアミノ酸配列にＩＧＦ−１Ｒを接触させることを含み、ここでＸ_１４、Ｘ_１７およびＸ_１８は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１９は何れのアミノ酸であってもよく、またＸ２０ａｎｄＸ２１は芳香族アミノ酸である方法。
哺乳類細胞由来のＩＲの部位１に結合するアミノ酸配列であって、該配列はＸ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１を含み、ここでＸ_１４、Ｘ_１７およびＸ_１８は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１９は如何なるアミノ酸であってもよく、またＸ_２０およびＸ_２１は芳香族アミノ酸であるアミノ酸配列。
ＩＲへの結合がバックグラウンド以下であるように、哺乳類細胞由来のＩＲの部位１に結合するアミノ酸配列であって、該配列はＸ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７Ｘ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１を含み、ここでＸ_１４、Ｘ_１７およびＸ_１８は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１９は如何なるアミノ酸であってもよく、またＸ_２０およびＸ_２１は芳香族アミノ酸であるアミノ酸配列。
哺乳類細胞由来のＩＲの部位２に結合する方法であって、前記細胞を、Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０Ｘ_４１を含み、ここでＸ_２２、Ｘ_２５、Ｘ_２６、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_４０およびＸ_４１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_２３は何れかの疎水性アミノ酸であり、Ｘ_２７は極性アミノ酸であり、Ｘ_３１は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_３２は小アミノ酸であり、位置Ｘ_２４〜Ｘ_２７には少なくとも一つのシステインが位置し、またＸ_３９またはＸ_４０には一つのシステインが位置するアミノ酸配列。
ＩＲに結合するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列はＸ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０Ｘ_４１を含み、ここでＸ_２２、Ｘ_２５、Ｘ_２６、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_４０およびＸ_４１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_２３は何れかの疎水性アミノ酸であり、Ｘ_２７は極性アミノ酸であり、Ｘ_３１は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_３２は小アミノ酸であり、位置Ｘ_２４〜Ｘ_２７には少なくとも一つのシステインが位置し、またＸ_３９またはＸ_４０には一つのシステインが位置するアミノ酸配列。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、前記細胞に対して、ＩＲに結合し且つアミノ酸配列Ｘ_４２Ｘ_４３Ｘ_４４Ｘ_４５Ｘ_４６Ｘ_４７Ｘ_４８Ｘ_４９Ｘ_５０Ｘ_５１Ｘ_５２Ｘ_５３Ｘ_５４Ｘ_５５Ｘ_５６Ｘ_５７Ｘ_５８Ｘ_５９Ｘ_６０Ｘ_６１を含むアミノ酸配列を投与することを含み、ここでＸ_４２、Ｘ_４３、Ｘ_４４、Ｘ_４５、Ｘ_５３、Ｘ_５５、Ｘ_５６、Ｘ_５８、Ｘ_６０およびＸ_６１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_４３、Ｘ_４６、Ｘ_４９、Ｘ_５０およびＸ_５４は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_４７．およびＸ_５９はシステインであり、Ｘ_４８は極性アミノ酸であり、Ｘ_５１、Ｘ_５２およびＸ_５７は小アミノ酸である方法。
ＩＲに結合するアミノ酸配列であって、該アミノ酸配列はＸ_４２Ｘ_４３Ｘ_４４Ｘ_４５Ｘ_４６Ｘ_４７Ｘ_４８Ｘ_４９Ｘ_５０Ｘ_５１Ｘ_５２Ｘ_５３Ｘ_５４Ｘ_５５Ｘ_５６Ｘ_５７Ｘ_５８Ｘ_５９Ｘ_６０Ｘ_６１を含み、ここでＸ_４２、Ｘ_４３、Ｘ_４４、Ｘ_４５、Ｘ_５３、Ｘ_５５、Ｘ_６０およびＸ_６１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_４３、Ｘ_４６、Ｘ_４９、Ｘ_５０およびＸ_５４は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_４７およびＸ_５９はシステインであり、Ｘ_４８は極性アミノ酸であり、Ｘ_５２、Ｘ_５２およびＸ_５７は小アミノ酸であるアミノ酸配列。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、Ｘ_６２Ｘ_６３Ｘ_６４Ｘ_６５Ｘ_６６Ｘ_６７Ｘ_６８Ｘ_６９Ｘ_７０Ｘ_７１Ｘ_７２Ｘ_７３Ｘ_７４Ｘ_７５Ｘ_７６Ｘ_７７Ｘ_７８Ｘ_７９Ｘ_８０Ｘ_８１を含むアミノ酸配列を前記細胞に投与することを含み、ここでＸ_６２、Ｘ_６５、Ｘ_６６、Ｘ_６８、Ｘ_６９、Ｘ_７１、Ｘ_７３、Ｘ_７６、Ｘ_７７、Ｘ_７８、Ｘ_８０およびＸ_８１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_６３、Ｘ_７０およびＸ_７４は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_６４は極性アミノ酸であり、Ｘ_６７およびＸ_７５は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_７２およびＸ_７９はシステインある方法。
ＩＲに結合するアミノ酸配列であって、該アミノ酸配列はＸ_６２Ｘ_６３Ｘ_６４Ｘ_６５Ｘ_６６Ｘ_６７Ｘ_６８Ｘ_６９Ｘ_７０Ｘ_７１Ｘ_７２Ｘ_７３Ｘ_７４Ｘ_７５Ｘ_７６Ｘ_７７Ｘ_７８Ｘ_７９Ｘ_８０Ｘ_８１を含み、ここでＸ_６２、Ｘ_６５、Ｘ_６６、Ｘ_６８、Ｘ_６９、Ｘ_７１、Ｘ_７３、Ｘ_７６、Ｘ_７７、Ｘ_７８、Ｘ_８０およびＸ_８１は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_６３、Ｘ_７０およびＸ_７４は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_６４は極性アミノ酸であり、Ｘ_６７およびＸ_７５は芳香族アミノ酸であり、Ｘ_７２およびＸ_７９はシステインあるアミノ酸配列。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、ＩＲに結合し且つＨＸ_８２Ｘ_８３Ｘ_８４Ｘ_８５Ｘ_８６Ｘ_８７Ｘ_８８Ｘ_８９Ｘ_９０Ｘ_９１Ｘ_９２を含むアミノ酸配列を前記細胞に投与することを含み、ここでＸ_８２はプロリンまたはアラニンであり、Ｘ_８３は小アミノ酸であり、Ｘ_８４はロイシン、セリンおよびスレオニンからなる群から選択され、Ｘ_８５は極性アミノ酸であり、Ｘ_８６は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_８７は脂肪族アミノ酸であり、Ｘ_８８、Ｘ_８９およびＸ_９０は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_９１およびＸ_９２は脂肪族アミノ酸である方法。
ＩＲに結合するアミノ酸配列であって、該アミノ酸配列はＨＸ_８２Ｘ_８３Ｘ_８４Ｘ_８５Ｘ_８６Ｘ_８７Ｘ_８８Ｘ_８９Ｘ_９０Ｘ_９１Ｘ_９２を含み、ここでＸ_８２はプロリンまたはアラニンであり、Ｘ_８３は小アミノ酸であり、Ｘ_８４はロイシン、セリンおよびスレオニンからなる群から選択され、Ｘ_８５は極性アミノ酸であり、Ｘ_８６は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_８７は脂肪族アミノ酸であり、Ｘ_８８、Ｘ_８９およびＸ_９０は何れのアミノ酸でもよく、Ｘ_９１およびＸ_９２は脂肪族アミノ酸であるアミノ酸配列。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、Ｘ_１０４Ｘ_１０５Ｘ_１０６Ｘ_１０７Ｘ_１０８Ｘ_１０９Ｘ_１１０Ｘ_１１１Ｘ_１１２Ｘ_１１３Ｘ_１１４を含むアミノ酸配列を前記細胞に投与することを含み、ここでＸ_１０６〜Ｘ_１１１の少なくとも一つのアミノ酸はトリプトファンであり、Ｘ_１０４およびＸ_１１４は両者共に小アミノ酸であり、Ｘ_１０５は何れかのアミノ酸であり、少なくともＸ_１０４、Ｘ_１０５、Ｘ_１０６の一つおよびＸ_１１２Ｘ_１１３Ｘ_１１４の一つはシステイン残基である方法。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、図８に列記した群から選択されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を、前記細胞に投与することを含む方法。
ＩＲに結合し且つＸ_１０４Ｘ_１０５Ｘ_１０６Ｘ_１０７Ｘ_１０８Ｘ_１０９Ｘ_１１０Ｘ_１１１Ｘ_１１２Ｘ_１１３Ｘ_１１４を含むアミノ酸配列であって、ここでＸ_１０６〜Ｘ_１１１の少なくとも一つのアミノ酸はトリプトファンであり、Ｘ_１０４およびＸ_１１４は両者共に小アミノ酸であり、Ｘ_１０５は何れかのアミノ酸であり、少なくともＸ_１０４、Ｘ_１０５、Ｘ_１０６の一つおよびＸ_１１２Ｘ_１１３Ｘ_１１４の一つはシステイン残基であるアミノ酸配列。
哺乳類細胞由来のＩＲに結合し、且つ図８に列記した群から選択されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列。
哺乳類細胞にインスリンアゴニスト活性を与える方法であって、前記細胞に、ＤＹＫＤＬＣＱＳＷＧＶＲＩＧＷＬＡＧＬＣＰＫＫを含むアミノ酸配列を投与することを含む方法。
哺乳類細胞におけるインスリン活性を調節する方法であって、図９〜図１１に列記した群から選択されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を、前記細胞に投与することを含む方法。
ＤＹＫＤＬＣＱＳＷＧＶＲＩＧＷＬＡＧＬＣＰＫＫを含むアミノ酸配列。
図９〜図１１に列記した群から選択されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列。
独立にＩＲに結合する少なくとも二つのアミノ酸配列を含み、これら配列の少なくとも一つはインスリンまたはその断片ではないアミノ酸配列。
部位１および／または部位２でＩＲに結合し、且つインスリン、ＩＧＦまたはそれらの断片ではないアミノ酸配列をコードする核酸配列。
ＩＧＦ−１受容体に結合する化合物を同定するためのキットであって、ＩＧＦ−１受容体と、部位１または部位２で前記受容体に結合する式１〜式１０から選択されるアミノ酸配列または図９〜図１１のアミノ酸配列とを含むキット。
ＩＲ受容体に結合する化合物を同定するためのキットであって、ＩＲと、部位１または部位２で前記ＩＲに結合する式１〜式１１から選択されるアミノ酸配列または図９および図１１のアミノ酸配列とを含むキット。
部位１でＩＧＦ−１受容体に特異的に結合するＩＧＦアゴニストであるアミノ酸配列（但し、該アミノ酸配列はＩＧＦ−１、インスリンまたはそれらの断片ではない）と、薬学的に許容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。
部位１でＩＲ受容体に特異的に結合するインスリンアゴニストであるアミノ酸配列と、薬学的に許容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物（但し、前記アミノ酸配列はインスリン、ＩＧＦまたはそれらの断片ではない）。
糖尿病を治療する方法であって、治療を必要としている個体に対して、部位１でＩＲに結合するインスリンアゴニストである治療的有効量のアミノ酸配列を投与することを含む方法（但し、前記アミノ酸配列はインスリン、ＩＧＦまたはそれらの断片ではない）。
ＩＧＦ感受性の腫瘍を有する患者を治療する方法であって、治療を必要としている個体に対して、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストであるアミノ酸配列を投与することを含む方法（但し、前記アミノ酸配列はインスリン、ＩＧＦまたはそれらの断片ではない）。
ＩＲに結合する化合物をスクリーニングする方法であって：
ｉ）表面にＩＲまたはその断片を固定化することと；
ｉｉ）前記ＩＲまたはその断片を、ＩＲに結合する式１〜式１０または図１０〜図１１から選択される既知量のラベルされたアミノ酸配列およびスクリーニングすべき化合物と共に、前記ラベルされたアミノ酸のＩＲへの結合を与える条件下でインキュベートすることと；
ｉｉｉ）ＩＲに結合した前記ラベルされたアミノ酸配列の量を測定することと；
ｉｖ）結合したラベルされたペプチドの量から、前記化合物がＩＲに対して競争的に結合したかどうかを決定することとを含む方法。
請求項２４２に記載の方法により同定されたＩＲの部位１または部位２に結合できるアミノ酸配列であって、インスリン、ＩＧＦまたはその断片ではないアミノ酸配列。
ＩＧＦ−１Ｒに結合する化合物をスクリーニングする方法であって：
ｉ）表面にＩＧＦ−１Ｒまたはその断片を固定化することと；
ｉｉ）前記ＩＧＦ−１Ｒまたはその断片を、ＩＲに結合する式１〜式１０または図１０〜図１１から選択される既知量のラベルされたアミノ酸配列およびスクリーニングすべき化合物と共に、前記ラベルされたアミノ酸のＩＧＦ−１Ｒへの結合を与える条件下でインキュベートすることと；
ｉｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒに結合した前記ラベルされたアミノ酸配列の量を測定することと；
ｉｖ）結合したラベルされたペプチドの量から、前記化合物がＩＧＦ−１Ｒに対して競争的に結合したかどうかを決定することとを含む方法。
請求項２４７に記載の方法により同定されたＩＧＦ−１Ｒの部位１または部位２に結合できるアミノ酸配列であって、インスリン、ＩＧＦまたはその断片ではないアミノ酸配列。
ＷＸ_１２３ＧＹＸ_１２４ＷＸ_１２５Ｘ_１２６を含むアミノ酸配列であって、ここでＸ_１２３はプロリン、グリシン、セリン、アルギニン、アラニンまたはロイシンであり、Ｘ_１２４は何れかのアミノ酸であり、Ｘ_１２５は疎水性アミノ酸であり、Ｘ_１２６は何れかのアミノ酸であるアミノ酸配列。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式１のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式２のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式３のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式４のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式５のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式６のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式７のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式８のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式９のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。
複数のメンバーを含む組換えペプチドライブラリーであって、該メンバーの大多数が式１０のアミノ酸配列からなるペプチドライブラリー。