JP2003501068A5

JP2003501068A5 -

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Publication number: JP2003501068A5
Application number: JP2001501645A
Authority: JP
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2020-06-08

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】哺乳類細胞のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）形質導入を増加する薬剤を同定するための方法であって、
ａ）哺乳類細胞を薬剤およびＡＡＶと接触させ、そして
ｂ）薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、ＡＡＶ形質導入を増加させたかどうかを同定する
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２】細胞が哺乳類の肺または肝細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項３】細胞がヒト細胞、イヌ細胞、ネズミ細胞、ラット細胞またはラビット細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項４】薬剤がエンドソームプロセシングを増加させる、請求項１記載の方法。
【請求項５】薬剤がエンドソームプロテアーゼ阻害剤である、請求項１記載の方法。
【請求項６】薬剤がシステインプロテアーゼ阻害剤である、請求項５記載の方法。
【請求項７】薬剤がペプチドまたはその類似体である、請求項１記載の方法。
【請求項８】ウイルスが組換えアデノ随伴ウイルスである、請求項１記載の方法。
【請求項９】組換えウイルスが、治療ペプチドまたはポリペプチドをコードするか、標識遺伝子または選択可能遺伝子を含んでなる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】医薬の製造における、哺乳類細胞のＡＡＶ形質導入を増加させる薬剤の使用であって、薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、ＡＡＶ形質導入を増加させる、上記方法。
【請求項１１】組換えＡＡＶのエンドソームプロセシングが改変される、請求項８記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１２】細胞が組換えＡＡＶと接触される前に細胞が薬剤と接触されるか、細胞が薬剤と接触される前に細胞が組換えＡＡＶと接触される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】薬剤が式（Ｉ）：Ｒ₁ −Ａ−（Ｂ）_n −Ｃ〔式中、Ｒ₁ はＮ−末端アミノ酸ブロック基であり、それぞれＡおよびＢは独立してアミノ酸であり、Ｃはアミノ酸であり、ここで末端カルボキシ基はホルミル（ＣＨＯ）基により置換されており、そしてｎは０、１、２または３である〕の化合物またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１４】Ｒ₁ が（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルカノイルである、請求項１３記載の方法または使用。
【請求項１５】Ｒ₁ がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項１３記載の方法または使用。
【請求項１６】それぞれＡおよびＢが、独立してアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである、請求項１３記載の方法または使用。
【請求項１７】それぞれＡおよびＢが、イソロイシンである、請求項１３記載の方法または使用。
【請求項１８】末端カルボキシ基がホルミル（ＣＨＯ）基により置換されている、Ｃがアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項１３記載の方法または使用。
【請求項１９】Ｒ₁ が（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ＡおよびＢがそれぞれイソロイシンであり、Ｃがノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項２９記載の方法であって、末端カルボキシ基がホルミル（ＣＨＯ）基により置換されており、そしてＮが１である請求項１３記載の方法または使用。
【請求項２０】薬剤が式（ＩＩ）
【化１】

〔式中、
Ｒ₂ は、Ｎ−末端アミノ酸ブロック基であり、
Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＲ₅ は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルであり、そして
Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は、それぞれ独立して水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである〕の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項２１】Ｒ₂ が（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルカノイルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２２】Ｒ₂ がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２３】Ｒ₃ が水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２４】Ｒ₃ が２−メチルプロピルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２５】Ｒ₄ が水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２６】Ｒ₄ が２−メチルプロピルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２７】Ｒ₅ が水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２８】Ｒ₅ がブチルまたはプロピルである、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項２９】Ｒ₂ がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ₃ およびＲ₄ がそれぞれ２−メチルプロピルであり、Ｒ₅ がブチルまたはプロピルであり、そしてＲ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ が、それぞれ独立して水素である、請求項２０記載の方法または使用。
【請求項３０】薬剤が、式（ＩＩＩ）
【化２】

〔式中、
Ｒ₁ は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルカノイル、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチルまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチル、ＮＲＲまたはＳＲで置換されてもよく、ここで、それぞれのＲは独立してＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルであり、
Ｒ₂ は、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）であり、
Ｒ₃ は、Ｈ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシまたは（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチル、ＳＲ、またはＮＲＲで置換されてもよく、ここで、
それぞれのＲは独立してＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルであり、
Ｒ₄ は、Ｈ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシまたは（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチル、ＳＲ、またはＮＲＲで置換されてもよく、ここで、
それぞれのＲは独立してＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルであり、
Ｒ₅ は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルカノイル、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、またはトリフルオロメチルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチル、ＮＲＲまたはＳＲで置換されてもよく、ここでそれぞれのＲは独立してＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルであり、そして
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである）
である〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項３１】Ｒ₁ が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチルまたはＯＨである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３２】Ｒ₂ が（＝Ｏ）である、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３３】Ｒ₃ がＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３４】Ｒ₃ がメチルである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３５】Ｒ₄ がＨまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３６】Ｒ₅ が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、トリフルオロメチルまたはＯＨである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３７】ＸがＯまたはＳである、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３８】両方の-----が単結合である、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項３９】一方の-----が二重結合である、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項４０】両方の-----が二重結合である、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項４１】Ｒ₁ がＯＨであり、Ｒ₂ が（＝Ｏ）であり、Ｒ₃ がメチル
であり、Ｒ₄ がＨであり、Ｒ₅ がＯＨであり、ＸがＯであり、そして両方の-----が二重結合である、請求項３０記載の方法または使用。
【請求項４２】化合物が、式（ＩＶ）
【化３】

〔式中、
Ｒ ₁ は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ₂ 、トリフルオロメチルまたはＯＨであり、
Ｒ ₂ は、（＝Ｏ）であり、
Ｒ ₃ は、Ｈまたは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルであり、
Ｒ ₄ は、Ｈまたは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルであり、
Ｒ ₅ は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ₂ 、トリフルオロメチルまたはＯＨであり、そして
Ｘは、ＯまたはＳである〕
の化合物である、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項４３】両方の-----が単結合である、請求項４２記載の方法または使用。
【請求項４４】一方の-----が二重結合である、請求項４２記載の方法または使用。
【請求項４５】両方の-----が二重結合である、請求項４２記載の方法または使用。
【請求項４６】薬剤がユビキチンの活性化、ユビキチンキャリヤータンパク質、ユビキチンリガーゼ、およびこれらの組み合わせへのユビキチンの転移を阻害する、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項４７】薬剤が式（Ｖ）
Ｒ−Ａ−Ａ₁ −Ｒ₁
〔式中、Ｒは、水素、アミノ酸、またはペプチドであり、ここでＮ末端アミノ酸は場合によりアセチル、アシル、トルフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルを用いてアミノ基において保護されることができ、Ａはアミノ酸または直接結合であり、Ａ₁ はアミノ酸であり、そして
Ｒ₁ は、ヒドロキシまたはアミノ酸であり、ここでＣ−末端アミノ酸は、場合により（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、フェニル、ベンジルエステルまたはアミド（例えばＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂ 、ここで、それぞれのＲは独立して水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルである）を用いてカルボキシ基において保護されていてもよい〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項４８】薬剤がＨ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＯＨ、またはこれらの組み合わせである、請求項４７記載の方法または使用。
【請求項４９】薬剤の活性を増加させる第二の薬剤をさらに含んでなる、請求項１記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項５０】第二の薬剤がＥＧＴＡである、請求項４９記載の方法または使用。