JP2003501068A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 哺乳類細胞のアデノ随伴ウイルス(AAV)形質導入を増加する薬剤を同定するための方法であって、
a)哺乳類細胞を薬剤およびAAVと接触させ、そして
b)薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、AAV形質導入を増加させたかどうかを同定する
ことを含んでなる上記方法。
【請求項2】 細胞が哺乳類の肺または肝細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項3】 細胞がヒト細胞、イヌ細胞、ネズミ細胞、ラット細胞またはラビット細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項4】 薬剤がエンドソームプロセシングを増加させる、請求項1記載の方法。
【請求項5】 薬剤がエンドソームプロテアーゼ阻害剤である、請求項1記載の方法。
【請求項6】 薬剤がシステインプロテアーゼ阻害剤である、請求項5記載の方法。
【請求項7】 薬剤がペプチドまたはその類似体である、請求項1記載の方法。
【請求項8】 ウイルスが組換えアデノ随伴ウイルスである、請求項1記載の方法。
【請求項9】 組換えウイルスが、治療ペプチドまたはポリペプチドをコードするか、標識遺伝子または選択可能遺伝子を含んでなる、請求項8記載の方法。
【請求項10】 医薬の製造における、哺乳類細胞のAAV形質導入を増加させる薬剤の使用であって、薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、AAV形質導入を増加させる、上記方法。
【請求項11】 組換えAAVのエンドソームプロセシングが改変される、請求項8記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項12】 細胞が組換えAAVと接触される前に細胞が薬剤と接触されるか、細胞が薬剤と接触される前に細胞が組換えAAVと接触される、請求項8記載の方法。
【請求項13】 薬剤が式(I):R1 −A−(B)n −C〔式中、R1 はN−末端アミノ酸ブロック基であり、それぞれAおよびBは独立してアミノ酸であり、Cはアミノ酸であり、ここで末端カルボキシ基はホルミル(CHO)基により置換されており、そしてnは0、1、2または3である〕の化合物またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項14】 R1 が(C1 〜C10)アルカノイルである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項15】 R1 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項16】 それぞれAおよびBが、独立してアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項17】 それぞれAおよびBが、イソロイシンである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項18】 末端カルボキシ基がホルミル(CHO)基により置換されている、Cがアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項13記載の方法または使用。
【請求項19】 R1 が(C1 〜C10)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルであり、AおよびBがそれぞれイソロイシンであり、Cがノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項29記載の方法であって、末端カルボキシ基がホルミル(CHO)基により置換されており、そしてNが1である請求項13記載の方法または使用。
【請求項20】 薬剤が式(II)
【化1】
〔式中、
R2 は、N−末端アミノ酸ブロック基であり、
R3 、R4 およびR5 は、それぞれ独立して水素、(C1 〜C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1 〜C10)アルキルであり、そして
R6 、R7 およびR8 は、それぞれ独立して水素、(C1 〜C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1 〜C10)アルキルである〕の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項21】 R2 が(C1 〜C10)アルカノイルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項22】 R2 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項23】 R3 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項24】 R3 が2−メチルプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項25】 R4 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項26】 R4 が2−メチルプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項27】 R5 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項28】 R5 がブチルまたはプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項29】 R2 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルであり、R3 およびR4 がそれぞれ2−メチルプロピルであり、R5 がブチルまたはプロピルであり、そしてR6 、R7 およびR8 が、それぞれ独立して水素である、請求項20記載の方法または使用。
【請求項30】 薬剤が、式(III)
【化2】
〔式中、
R1 は、H、ハロゲン、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシ、(C1 〜C10)アルカノイル、(=O)、(=S)、OH、SR、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたは(C1 〜C10)アルコキシであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、SH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、NRRまたはSRで置換されてもよく、ここで、それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R2 は、(=O)または(=S)であり、
R3 は、H、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシまたは(C3 〜C8 )シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、SR、またはNRRで置換されてもよく、ここで、
それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R4 は、H、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシまたは(C3 〜C8 )シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、SR、またはNRRで置換されてもよく、ここで、
それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R5 は、H、ハロゲン、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシ、(C1 〜C10)アルカノイル、(=O)、(=S)、OH、SR、CN、NO2 、またはトリフルオロメチルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、SH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、NRRまたはSRで置換されてもよく、ここでそれぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、そして
Xは、O、SまたはNR(式中、RはHまたは(C1 〜C10)アルキルである)
である〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項31】 R1 が、ハロゲン、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたはOHである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項32】 R2 が(=O)である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項33】 R3 がHまたは(C1 〜C10)アルキルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項34】 R3 がメチルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項35】 R4 がHまたは(C1 〜C10)アルキルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項36】 R5 が、ハロゲン、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたはOHである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項37】 XがOまたはSである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項38】 両方の-----が単結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項39】 一方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項40】 両方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項41】 R1 がOHであり、R2 が(=O)であり、R3 がメチル
であり、R4 がHであり、R5 がOHであり、XがOであり、そして両方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項42】 化合物が、式(IV)
【化3】
〔式中、
R 1 は、ハロゲン、CN、NO 2 、トリフルオロメチルまたはOHであり、
R 2 は、(=O)であり、
R 3 は、Hまたは(C 1 〜C 10 )アルキルであり、
R 4 は、Hまたは(C 1 〜C 10 )アルキルであり、
R 5 は、ハロゲン、CN、NO 2 、トリフルオロメチルまたはOHであり、そして
Xは、OまたはSである〕
の化合物である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項43】 両方の-----が単結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項44】 一方の-----が二重結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項45】 両方の-----が二重結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項46】 薬剤がユビキチンの活性化、ユビキチンキャリヤータンパク質、ユビキチンリガーゼ、およびこれらの組み合わせへのユビキチンの転移を阻害する、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項47】 薬剤が式(V)
R−A−A1 −R1
〔式中、Rは、水素、アミノ酸、またはペプチドであり、ここでN末端アミノ酸は場合によりアセチル、アシル、トルフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルを用いてアミノ基において保護されることができ、Aはアミノ酸または直接結合であり、A1 はアミノ酸であり、そして
R1 は、ヒドロキシまたはアミノ酸であり、ここでC−末端アミノ酸は、場合により(C1 〜C6 )アルキル、フェニル、ベンジルエステルまたはアミド(例えばC(=O)NR2 、ここで、それぞれのRは独立して水素または(C1 〜C6 )アルキルである)を用いてカルボキシ基において保護されていてもよい〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項48】 薬剤がH−Leu−Ala−OH、H−His−Ala−OH、またはこれらの組み合わせである、請求項47記載の方法または使用。
【請求項49】 薬剤の活性を増加させる第二の薬剤をさらに含んでなる、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項50】 第二の薬剤がEGTAである、請求項49記載の方法または使用。
【請求項1】 哺乳類細胞のアデノ随伴ウイルス(AAV)形質導入を増加する薬剤を同定するための方法であって、
a)哺乳類細胞を薬剤およびAAVと接触させ、そして
b)薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、AAV形質導入を増加させたかどうかを同定する
ことを含んでなる上記方法。
【請求項2】 細胞が哺乳類の肺または肝細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項3】 細胞がヒト細胞、イヌ細胞、ネズミ細胞、ラット細胞またはラビット細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項4】 薬剤がエンドソームプロセシングを増加させる、請求項1記載の方法。
【請求項5】 薬剤がエンドソームプロテアーゼ阻害剤である、請求項1記載の方法。
【請求項6】 薬剤がシステインプロテアーゼ阻害剤である、請求項5記載の方法。
【請求項7】 薬剤がペプチドまたはその類似体である、請求項1記載の方法。
【請求項8】 ウイルスが組換えアデノ随伴ウイルスである、請求項1記載の方法。
【請求項9】 組換えウイルスが、治療ペプチドまたはポリペプチドをコードするか、標識遺伝子または選択可能遺伝子を含んでなる、請求項8記載の方法。
【請求項10】 医薬の製造における、哺乳類細胞のAAV形質導入を増加させる薬剤の使用であって、薬剤が、哺乳類細胞の膜へのウイルスの結合の後であってウイルスゲノムウイルスの発現可能な形態をもたらす第二の鎖の合成の前に、AAV形質導入を増加させる、上記方法。
【請求項11】 組換えAAVのエンドソームプロセシングが改変される、請求項8記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項12】 細胞が組換えAAVと接触される前に細胞が薬剤と接触されるか、細胞が薬剤と接触される前に細胞が組換えAAVと接触される、請求項8記載の方法。
【請求項13】 薬剤が式(I):R1 −A−(B)n −C〔式中、R1 はN−末端アミノ酸ブロック基であり、それぞれAおよびBは独立してアミノ酸であり、Cはアミノ酸であり、ここで末端カルボキシ基はホルミル(CHO)基により置換されており、そしてnは0、1、2または3である〕の化合物またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項14】 R1 が(C1 〜C10)アルカノイルである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項15】 R1 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項16】 それぞれAおよびBが、独立してアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項17】 それぞれAおよびBが、イソロイシンである、請求項13記載の方法または使用。
【請求項18】 末端カルボキシ基がホルミル(CHO)基により置換されている、Cがアラニン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、バリン、ノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項13記載の方法または使用。
【請求項19】 R1 が(C1 〜C10)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルであり、AおよびBがそれぞれイソロイシンであり、Cがノル−ロイシンまたはノル−バリンである請求項29記載の方法であって、末端カルボキシ基がホルミル(CHO)基により置換されており、そしてNが1である請求項13記載の方法または使用。
【請求項20】 薬剤が式(II)
【化1】
〔式中、
R2 は、N−末端アミノ酸ブロック基であり、
R3 、R4 およびR5 は、それぞれ独立して水素、(C1 〜C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1 〜C10)アルキルであり、そして
R6 、R7 およびR8 は、それぞれ独立して水素、(C1 〜C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1 〜C10)アルキルである〕の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項21】 R2 が(C1 〜C10)アルカノイルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項22】 R2 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項23】 R3 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項24】 R3 が2−メチルプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項25】 R4 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項26】 R4 が2−メチルプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項27】 R5 が水素または(C1 〜C10)アルキルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項28】 R5 がブチルまたはプロピルである、請求項20記載の方法または使用。
【請求項29】 R2 がアセチルまたはベンジルオキシカルボニルであり、R3 およびR4 がそれぞれ2−メチルプロピルであり、R5 がブチルまたはプロピルであり、そしてR6 、R7 およびR8 が、それぞれ独立して水素である、請求項20記載の方法または使用。
【請求項30】 薬剤が、式(III)
【化2】
〔式中、
R1 は、H、ハロゲン、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシ、(C1 〜C10)アルカノイル、(=O)、(=S)、OH、SR、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたは(C1 〜C10)アルコキシであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、SH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、NRRまたはSRで置換されてもよく、ここで、それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R2 は、(=O)または(=S)であり、
R3 は、H、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシまたは(C3 〜C8 )シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、SR、またはNRRで置換されてもよく、ここで、
それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R4 は、H、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシまたは(C3 〜C8 )シクロアルキルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、SR、またはNRRで置換されてもよく、ここで、
それぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、
R5 は、H、ハロゲン、(C1 〜C10)アルキル、(C1 〜C10)アルケニル、(C1 〜C10)アルキニル、(C1 〜C10)アルコキシ、(C1 〜C10)アルカノイル、(=O)、(=S)、OH、SR、CN、NO2 、またはトリフルオロメチルであり、ここであらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルカノイルは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、OH、SH、CN、NO2 、トリフルオロメチル、NRRまたはSRで置換されてもよく、ここでそれぞれのRは独立してHまたは(C1 〜C10)アルキルであり、そして
Xは、O、SまたはNR(式中、RはHまたは(C1 〜C10)アルキルである)
である〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項31】 R1 が、ハロゲン、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたはOHである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項32】 R2 が(=O)である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項33】 R3 がHまたは(C1 〜C10)アルキルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項34】 R3 がメチルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項35】 R4 がHまたは(C1 〜C10)アルキルである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項36】 R5 が、ハロゲン、CN、NO2 、トリフルオロメチルまたはOHである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項37】 XがOまたはSである、請求項30記載の方法または使用。
【請求項38】 両方の-----が単結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項39】 一方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項40】 両方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項41】 R1 がOHであり、R2 が(=O)であり、R3 がメチル
であり、R4 がHであり、R5 がOHであり、XがOであり、そして両方の-----が二重結合である、請求項30記載の方法または使用。
【請求項42】 化合物が、式(IV)
【化3】
〔式中、
R 1 は、ハロゲン、CN、NO 2 、トリフルオロメチルまたはOHであり、
R 2 は、(=O)であり、
R 3 は、Hまたは(C 1 〜C 10 )アルキルであり、
R 4 は、Hまたは(C 1 〜C 10 )アルキルであり、
R 5 は、ハロゲン、CN、NO 2 、トリフルオロメチルまたはOHであり、そして
Xは、OまたはSである〕
の化合物である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項43】 両方の-----が単結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項44】 一方の-----が二重結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項45】 両方の-----が二重結合である、請求項42記載の方法または使用。
【請求項46】 薬剤がユビキチンの活性化、ユビキチンキャリヤータンパク質、ユビキチンリガーゼ、およびこれらの組み合わせへのユビキチンの転移を阻害する、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項47】 薬剤が式(V)
R−A−A1 −R1
〔式中、Rは、水素、アミノ酸、またはペプチドであり、ここでN末端アミノ酸は場合によりアセチル、アシル、トルフルオロアセチル、またはベンジルオキシカルボニルを用いてアミノ基において保護されることができ、Aはアミノ酸または直接結合であり、A1 はアミノ酸であり、そして
R1 は、ヒドロキシまたはアミノ酸であり、ここでC−末端アミノ酸は、場合により(C1 〜C6 )アルキル、フェニル、ベンジルエステルまたはアミド(例えばC(=O)NR2 、ここで、それぞれのRは独立して水素または(C1 〜C6 )アルキルである)を用いてカルボキシ基において保護されていてもよい〕
の化合物またはこの薬剤的に許容できる塩である、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項48】 薬剤がH−Leu−Ala−OH、H−His−Ala−OH、またはこれらの組み合わせである、請求項47記載の方法または使用。
【請求項49】 薬剤の活性を増加させる第二の薬剤をさらに含んでなる、請求項1記載の方法または請求項10記載の使用。
【請求項50】 第二の薬剤がEGTAである、請求項49記載の方法または使用。
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