JP2004510697A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 下記式(I):
【化37】
[ここで、Arは、場合によりR5で置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり、基:
【化38】
はアリール上の基:
【化39】
に対してベータ位にあり、
式中、
【化40】
は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は相互に独立して水素または低級アルキルであり;
R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数であり;
nは0または1〜4の整数である]
の化合物、その化合物のN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、およびその化合物の水和物。
【請求項2】 R1および/またはR2が水素であり、そしてR3がアリールまたはヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
【請求項3】 R3アリールがフェニルまたはナフチルを含む請求項2記載の化合物。
【請求項4】 R3アリールが置換基少なくとも1個で置換されている請求項2記載の化合物。
【請求項5】 置換基がハロゲン原子、アリールで置換されたアルキル、アリールオキシで置換されたアルキル、アロイルで置換されたアルキル、ヘテロアリールで置換されたアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルおよびアリールアルキルオキシよりなる群から選択される請求項4記載の化合物。
【請求項6】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項5記載の化合物。
【請求項7】 ヘテロアリールがピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含む請求項2記載の化合物。
【請求項8】 ヘテロアリールが少なくとも1個の置換基で置換されている請求項7
記載の化合物。
【請求項9】 置換基がアルキル、アリールで置換されたアルキル、アリールオキシで置換されたアルキル、アロイルで置換されたアルキル、ヘテロアリールで置換されたアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む請求項8記載の化合物。
【請求項10】 置換基のアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項9記載の化合物。
【請求項11】 R4が水素またはシアノ基を含む請求項1記載の化合物。
【請求項12】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項1記載の化合物。
【請求項13】
【化41】
が単結合である請求項1記載の化合物。
【請求項14】 n=2である請求項1記載の化合物。
【請求項15】 Arがフェニル基を含み;
R1=R2=水素であり;
R3はアリール、ナフチルまたはヘテロアリールを含み;
R4は水素またはシアノ基を含み;
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含み;
【化42】
は単結合であり;そして
n=2である請求項1記載の化合物。
【請求項16】 R3のアリールまたはナフチルがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項15記載の化合物。
【請求項17】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項16記載の化合物。
【請求項18】 R3のヘテロアリールがピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項15記載の化合物。
【請求項19】 ヘテロアリールの置換基がアリールで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、アルキル置換ヘテロアリール、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む部分少なくとも1個で更に置換されている請求項18記載の化合物。
【請求項20】 アリールの部分が少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項19記載の化合物。
【請求項21】 下記式(Ia):
【化43】
[式中、
【化44】
は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は相互に独立して水素または低級アルキルであり;
R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり、
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数であり;
nは0または1〜4の整数である]
の化合物、その化合物の相当するN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物
の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、N−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項22】 R3がフェニルまたはナフチルを含むアリールである請求項21記載の化合物。
【請求項23】 アリールがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項22記載の化合物。
【請求項24】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項23記載の化合物。
【請求項25】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項21記載の化合物。
【請求項26】 R3がピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含むヘテロアリールである請求項21記載の化合物。
【請求項27】 ヘテロアリールがアリールで置換されているアルキルまたはヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項26記載の化合物。
【請求項28】 置換基のアリールおよびヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項27記載の化合物。
【請求項29】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項28記載の化合物。
【請求項30】 R4が水素またはシアノを含む請求項21記載の化合物。
【請求項31】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項21記載の化合物。
【請求項32】 R5がメチルまたはフルオロを含む請求項31記載の化合物。
【請求項33】 R5がCH2NH2基に対してパラ位で式(Ia)のフェニル環に連結している請求項31記載の化合物。
【請求項34】 R3がフェニル、ナフチル、もしくはピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択されるヘテロアリール、少なくとも1個の置換基で置換されているフェニル、少なくとも1個の置換基で置換されているナフチル、または、ピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択される、少なくとも1個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
ここで該置換基はハロゲン原子、アリールで置換されているアルキルおよびヘテロアリールで置換されているアルキルよりなる群から選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基はアリール置換基1個以上で更に置換されており、
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項21記載の化合物。
【請求項35】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含み;
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5はメチルまたはフルオロを含み、そしてCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項34記載の化合物。
【請求項36】 下記式(Ib):
【化45】
[式中、R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり、
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数である]
の化合物、その化合物の相当するN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、N−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項37】 R3がフェニルまたはナフチルを含むアリールである請求項36記載の化合物。
【請求項38】 アリールがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項37記載の化合物。
【請求項39】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項38記載の化合物。
【請求項40】 R3がピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含むヘテロアリールである請求項36記載の化合物。
【請求項41】 ヘテロアリールがアリールで置換されているアルキルまたはヘテロ
アリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項40記載の化合物。
【請求項42】 置換基のアリールおよびヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項41記載の化合物。
【請求項43】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項36記載の化合物。
【請求項44】 R4が水素またはシアノを含む請求項36記載の化合物。
【請求項45】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項36記載の化合物。
【請求項46】 R5がメチルまたはフルオロを含む請求項45記載の化合物。
【請求項47】 R5がCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項45記載の化合物。
【請求項48】 R3がフェニル、ナフチル、もしくはピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択されるヘテロアリール、少なくとも1個の置換基で置換されているフェニル、少なくとも1個の置換基で置換されているナフチル、または、ピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択される、少なくとも1個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
ここで置換基はハロゲン原子、アリールで置換されているアルキルおよびヘテロアリールで置換されているアルキルよりなる群から選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基はアリール置換基1個以上で更に置換されており、
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項36記載の化合物。
【請求項49】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含み;
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5はメチルまたはフルオロを含み、そしてCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項48記載の化合物。
【請求項50】 下記化合物:
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(3−フェニルエチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−[1−(5−フェニルエチル−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−フルオロ−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−メチル−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル;
[4−(3−アミノメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジクロロフ
ェニル)メタノン;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−エチルスルファニル−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−プロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−イソプロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−イル)−メタノン−ジトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−[3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−フェニル]−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−フェニル}−メタノン 3−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(6−クロロ−チエノ[3,2−b]チオフェン−2−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
(3R,4S)および(3S,4R)−4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩;
3−[1−(5−フェニルエチニル−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミドトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−メタノン;および
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−フ
ェニル−プロペノン
よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項51】 請求項1記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項52】 化合物が下記化合物:
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(3−フェニルエチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−[1−(5−フェニルエチル−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−フルオロ−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−メチル−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル[4−(3−アミノメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−エチルスルファニル−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−プロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−イソプロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−イル)−メタノン−ジトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−[3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−フェニル]−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−フェニル}−メタノン 3−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(6−クロロ−チエノ[3,2−b]チオフェン−2−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
(3R,4S)および(3S,4R)−4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩;
3−[1−(5−フェニルエチニル−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミドトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−フェニル−プロペノン;および
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−シクロヘキシル−プロパン−1−オン
よりなる群から選択される請求項51記載の医薬組成物。
【請求項53】 請求項21記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項54】 請求項36記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項55】 請求項1記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項56】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項55記載の医薬組成物。
【請求項57】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項56記載の医薬組成物。
【請求項58】 請求項21記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項59】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プ
ラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項58記載の医薬組成物。
【請求項60】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項59記載の医薬組成物。
【請求項61】 請求項36記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項62】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項61記載の医薬組成物。
【請求項63】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項62記載の医薬組成物。
【請求項64】 請求項1記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項65】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項64記載の医薬組成物。
【請求項66】 請求項21記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項67】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項66記載の医薬組成物。
【請求項68】 請求項36記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項69】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項66記載の医薬組成物。
【請求項70】 請求項1記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
【請求項71】 請求項21記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
【請求項72】 請求項36記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
【請求項1】 下記式(I):
【化37】
[ここで、Arは、場合によりR5で置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり、基:
【化38】
はアリール上の基:
【化39】
に対してベータ位にあり、
式中、
【化40】
は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は相互に独立して水素または低級アルキルであり;
R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数であり;
nは0または1〜4の整数である]
の化合物、その化合物のN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、およびその化合物の水和物。
【請求項2】 R1および/またはR2が水素であり、そしてR3がアリールまたはヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
【請求項3】 R3アリールがフェニルまたはナフチルを含む請求項2記載の化合物。
【請求項4】 R3アリールが置換基少なくとも1個で置換されている請求項2記載の化合物。
【請求項5】 置換基がハロゲン原子、アリールで置換されたアルキル、アリールオキシで置換されたアルキル、アロイルで置換されたアルキル、ヘテロアリールで置換されたアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルおよびアリールアルキルオキシよりなる群から選択される請求項4記載の化合物。
【請求項6】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項5記載の化合物。
【請求項7】 ヘテロアリールがピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含む請求項2記載の化合物。
【請求項8】 ヘテロアリールが少なくとも1個の置換基で置換されている請求項7
記載の化合物。
【請求項9】 置換基がアルキル、アリールで置換されたアルキル、アリールオキシで置換されたアルキル、アロイルで置換されたアルキル、ヘテロアリールで置換されたアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む請求項8記載の化合物。
【請求項10】 置換基のアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項9記載の化合物。
【請求項11】 R4が水素またはシアノ基を含む請求項1記載の化合物。
【請求項12】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項1記載の化合物。
【請求項13】
【化41】
が単結合である請求項1記載の化合物。
【請求項14】 n=2である請求項1記載の化合物。
【請求項15】 Arがフェニル基を含み;
R1=R2=水素であり;
R3はアリール、ナフチルまたはヘテロアリールを含み;
R4は水素またはシアノ基を含み;
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含み;
【化42】
は単結合であり;そして
n=2である請求項1記載の化合物。
【請求項16】 R3のアリールまたはナフチルがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項15記載の化合物。
【請求項17】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項16記載の化合物。
【請求項18】 R3のヘテロアリールがピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項15記載の化合物。
【請求項19】 ヘテロアリールの置換基がアリールで置換されているアルキル、アリールオキシで置換されているアルキル、アロイルで置換されているアルキル、アルキル置換ヘテロアリール、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはアリールアルキルオキシを含む部分少なくとも1個で更に置換されている請求項18記載の化合物。
【請求項20】 アリールの部分が少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項19記載の化合物。
【請求項21】 下記式(Ia):
【化43】
[式中、
【化44】
は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は相互に独立して水素または低級アルキルであり;
R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり、
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数であり;
nは0または1〜4の整数である]
の化合物、その化合物の相当するN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物
の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、N−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項22】 R3がフェニルまたはナフチルを含むアリールである請求項21記載の化合物。
【請求項23】 アリールがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項22記載の化合物。
【請求項24】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項23記載の化合物。
【請求項25】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項21記載の化合物。
【請求項26】 R3がピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含むヘテロアリールである請求項21記載の化合物。
【請求項27】 ヘテロアリールがアリールで置換されているアルキルまたはヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項26記載の化合物。
【請求項28】 置換基のアリールおよびヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項27記載の化合物。
【請求項29】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項28記載の化合物。
【請求項30】 R4が水素またはシアノを含む請求項21記載の化合物。
【請求項31】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項21記載の化合物。
【請求項32】 R5がメチルまたはフルオロを含む請求項31記載の化合物。
【請求項33】 R5がCH2NH2基に対してパラ位で式(Ia)のフェニル環に連結している請求項31記載の化合物。
【請求項34】 R3がフェニル、ナフチル、もしくはピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択されるヘテロアリール、少なくとも1個の置換基で置換されているフェニル、少なくとも1個の置換基で置換されているナフチル、または、ピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択される、少なくとも1個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
ここで該置換基はハロゲン原子、アリールで置換されているアルキルおよびヘテロアリールで置換されているアルキルよりなる群から選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基はアリール置換基1個以上で更に置換されており、
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項21記載の化合物。
【請求項35】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含み;
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5はメチルまたはフルオロを含み、そしてCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項34記載の化合物。
【請求項36】 下記式(Ib):
【化45】
[式中、R3はアリール、アリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、炭素連結ヘテロシクロアルキルまたは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R6、−OR6、−S(O)mR6または−C(=O)−R6から選択される基1つ以上で置換されているアルキルであり;
R4は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−C(=O)−NY1Y2または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R5は水素、アシル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2、−Z1−C2-6アルキレン−R7または場合によりアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2で置換されたアルキルであり、
R6はアリールまたはヘテロアリールであり;
R7はヒドロキシ、アルコキシ、ウレイド、−C(=O)−NY1Y2、−SO2−NY1Y2、−S(O)m−アルキルまたは−NY1Y2であり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成していてもよく;
Z1はO、S(O)mまたはNR8であり;
mは0または1〜2の整数である]
の化合物、その化合物の相当するN−オキシド、その化合物のプロドラッグ、その化合物の製薬上許容しうる塩、その化合物の溶媒和物、N−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項37】 R3がフェニルまたはナフチルを含むアリールである請求項36記載の化合物。
【請求項38】 アリールがハロゲン原子、アリールで置換されているアルキル、ヘテロアリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項37記載の化合物。
【請求項39】 置換基のアリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項38記載の化合物。
【請求項40】 R3がピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルまたはインドリルを含むヘテロアリールである請求項36記載の化合物。
【請求項41】 ヘテロアリールがアリールで置換されているアルキルまたはヘテロ
アリールで置換されているアルキルを含む置換基少なくとも1個で置換されている請求項40記載の化合物。
【請求項42】 置換基のアリールおよびヘテロアリールが少なくとも1個のアリール置換基で更に置換されている請求項41記載の化合物。
【請求項43】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含む請求項36記載の化合物。
【請求項44】 R4が水素またはシアノを含む請求項36記載の化合物。
【請求項45】 R5が水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項36記載の化合物。
【請求項46】 R5がメチルまたはフルオロを含む請求項45記載の化合物。
【請求項47】 R5がCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項45記載の化合物。
【請求項48】 R3がフェニル、ナフチル、もしくはピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択されるヘテロアリール、少なくとも1個の置換基で置換されているフェニル、少なくとも1個の置換基で置換されているナフチル、または、ピリジル、キノリニル、チエニル、フラニルおよびインドリルよりなる群から選択される、少なくとも1個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
ここで置換基はハロゲン原子、アリールで置換されているアルキルおよびヘテロアリールで置換されているアルキルよりなる群から選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基はアリール置換基1個以上で更に置換されており、
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5は水素、低級アルキルまたはハロを含む請求項36記載の化合物。
【請求項49】 R3がフェニルC1-3アルキルピリジル[例えば5−フェニルエチル−ピリド−3−イル]、フェニルC1-3アルキルチエニル[例えば5−フェニルエチル−チエン−2−イル]またはインドリル[例えばインドール−6−イル]を含み;
R4は水素またはシアノを含み;そして
R5はメチルまたはフルオロを含み、そしてCH2NH2基に対してパラ位で式(Ib)のフェニル環に連結している請求項48記載の化合物。
【請求項50】 下記化合物:
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(3−フェニルエチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−[1−(5−フェニルエチル−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−フルオロ−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−メチル−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル;
[4−(3−アミノメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジクロロフ
ェニル)メタノン;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−エチルスルファニル−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−プロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−イソプロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−イル)−メタノン−ジトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−[3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−フェニル]−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−フェニル}−メタノン 3−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(6−クロロ−チエノ[3,2−b]チオフェン−2−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
(3R,4S)および(3S,4R)−4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩;
3−[1−(5−フェニルエチニル−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミドトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−メタノン;および
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−フ
ェニル−プロペノン
よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項51】 請求項1記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項52】 化合物が下記化合物:
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(3−フェニルエチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)エチル−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル}−ベンジルアミン;
3−[1−(5−フェニルエチル−チオフェン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−フルオロ−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−メチル−3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
3−[1−(インドール−6−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミン;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル[4−(3−アミノメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−メチルスルファニル−6,7−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−エチルスルファニル−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−プロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−{1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−3−イソプロピルスルファニル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]チオフェン−4−オントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−イル)−メタノン−ジトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−[3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−フェニル]−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メタノントリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−{3−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−フェニル}−メタノン 3−トリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(6−クロロ−チエノ[3,2−b]チオフェン−2−イル)−メタノントリフルオロ酢酸塩;
(3R,4S)および(3S,4R)−4−(3−アミノメチル−フェニル)−1−(5−フェネチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩;
3−[1−(5−フェニルエチニル−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩;
4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミドトリフルオロ酢酸塩;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1−(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−メタノン;
(E)−1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−フェニル−プロペノン;および
1−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−シクロヘキシル−プロパン−1−オン
よりなる群から選択される請求項51記載の医薬組成物。
【請求項53】 請求項21記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項54】 請求項36記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項55】 請求項1記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項56】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項55記載の医薬組成物。
【請求項57】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項56記載の医薬組成物。
【請求項58】 請求項21記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項59】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プ
ラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項58記載の医薬組成物。
【請求項60】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項59記載の医薬組成物。
【請求項61】 請求項36記載の化合物の有効量を含む、トリプターゼ阻害剤の投与により軽減できる症状を有するかその可能性のある患者を治療するための医薬組成物。
【請求項62】 症状が炎症性疾患、関節軟骨崩壊の疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥大性瘢痕、皮膚科的症状、アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍の生育、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、または合胞体ウィルス感染症を含む請求項61記載の医薬組成物。
【請求項63】 炎症性疾患が関節の炎症、関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎を包含し;
皮膚科的症状がアトピー性皮膚炎または乾癬を包含し;そして
アテローム性動脈硬化症プラーク破壊に関連する症状が心筋梗塞、発作またはアンギナを包含する請求項62記載の医薬組成物。
【請求項64】 請求項1記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項65】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項64記載の医薬組成物。
【請求項66】 請求項21記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項67】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項66記載の医薬組成物。
【請求項68】 請求項36記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物;および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項69】 ベータアドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、ターブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンを包含し;
抗コリン作用剤が臭化イプラトロピウムを包含し;
抗炎症性コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルニソリドまたはデキサメタゾンを包含し;そして
抗炎症剤がクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムを包含する請求項66記載の医薬組成物。
【請求項70】 請求項1記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
【請求項71】 請求項21記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
【請求項72】 請求項36記載の化合物およびベータアドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用剤、抗炎症性コルチコステロイド、および抗炎症剤よりなる群から選択される第2の化合物の組合せを含む喘息患者の治療のための医薬組成物。
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