ES2337550T3 - Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa. - Google Patents

Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2337550T3
ES2337550T3 ES01930925T ES01930925T ES2337550T3 ES 2337550 T3 ES2337550 T3 ES 2337550T3 ES 01930925 T ES01930925 T ES 01930925T ES 01930925 T ES01930925 T ES 01930925T ES 2337550 T3 ES2337550 T3 ES 2337550T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
piperidin
aminomethyl
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01930925T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter C. Astles
Paul R. Eastwood
Olivier Houille
Julian Levell
Heinz Pauls
Mark Czekaj
Guyan Liang
Yong Gong
James Pribish
Kent Neuenschwander
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2337550T3 publication Critical patent/ES2337550T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que Ar es arilo o heteroarilo, y **(Ver fórmula)** está en beta respecto al **(Ver fórmula)** en el arilo, * es un enlace sencillo o un enlace doble; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo-C1-C4; R3 es arilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NY1Y2 o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, -S(O)m-alquilo o -NY1Y2; Y1 e Y2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o el grupo -N Y1 Y2 puede formar una amina cíclica; m es cero o un número entero 1 a 2; y n es 2, o un N-óxido de dicho compuesto, un profármaco éster de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto, o un hidrato de dicho compuesto.

Description

Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa.
Campo de la invención
Esta invención está dirigida a arilmetilaminas sustituidas, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados patológicos susceptibles de ser modulados por la inhibición de la triptasa.
Antecedentes de la invención
La triptasa se almacena en los gránulos secretores de los mastocitos y es la proteasa secretora principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos con actividad vasodilatadora y broncorrelajante (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a la histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179). Como resultado, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), páginas 463-474) particularmente en el tratamiento del asma crónico (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317), y también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 220-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996,28, páginas 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivitis (A.A. Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, paginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide, y enfermedades de la destrucción del cartílago de las articulaciones.
Además, se ha mostrado que la triptasa es un potente mitógeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar en el asma y enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499). Por lo tanto, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de condiciones fibróticas (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.
Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del infarto de miocardio, apoplejía, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122). También se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y del tejido conectivo periodontal, respectivamente. Por lo tanto, los inhibidores de triptasa podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, enfermedad periodontal, retinopatía diabética y crecimiento tumoral (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, páginas 158-169). Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento de la anafilaxis (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), esclerosis múltiple (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), páginas 151-158), úlceras pépticas e infecciones por virus sincitiales.
Las condiciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alergenos inmunoespecíficos como a estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido del músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos de los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, triptasa y quimasa, lo cual produce una constricción de los bronquiolos.
Por consiguiente, lo que se necesita es un grupo de compuestos nuevo y útil que tenga propiedades farmacéuticas valiosas, particularmente, la capacidad para inhibir la triptasa. Dichos compuestos tienen fácilmente la utilidad para tratar a un paciente que padece condiciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de triptasa, p. ej., condiciones inflamatorias mediadas por mastocitos, inflamación y enfermedades o trastornos relacionados con la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncorrelajantes. Los ejemplos particulares de dichas condiciones se describen más adelante.
La cita de cualquier referencia en la presente memoria no debe considerarse como un reconocimiento de que dicha referencia se encuentra disponible como "Técnica Anterior" de la presente solicitud.
\newpage
Resumen de la invención
De forma amplia, la presente invención abarca un compuesto de fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
tal que Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y el grupo
2 
\vskip1.000000\baselineskip
está en beta respecto al grupo
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en el arilo, en la que:
\quad
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un enlace doble;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
\quad
R^{3} es arilo o heteroarilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2};
\quad
Y^{1} e Y^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
\quad
m es cero o un número entero 1 a 2; y
\quad
n es 2,
\quad
un N-óxido de dicho compuesto, un profármaco éster de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto, y un hidrato de dicho compuesto.
\newpage
Además, la presente invención abarca un compuesto de fórmula (Ia):
4
en la que:
\quad
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un enlace doble;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
\quad
R^{3} es arilo, heteroarilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2};
\quad
R^{5} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, arilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, hidroxi, trifluorometilo, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2}, -Z^{1}-alquilenoC_{2-6}-R^{7} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ureido, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2};
\quad
R^{7} es hidroxi, alcoxi, ureido, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2};
\quad
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
\quad
Y^{1} e Y^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
\quad
Z^{1} es O, S(O)_{m} o NR^{8}; y
\quad
m es cero o un número entero 1 a 2;
\quad
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej., hidratos) de dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. En otra realización, la presente invención abarca un compuesto de fórmula (Ib):
5
en la que
\quad
R^{3} es arilo o heteroarilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2}; y
\quad
R^{5} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, arilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, hidroxi, trifluorometilo, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2}, -Z^{1}-alquilenoC_{2-6}-R^{7} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ureido, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2}, y,
\quad
un N-óxido correspondiente de dicho compuesto, un profármaco éster de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos particulares de dichos compuestos se describen más adelante.
Además, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste. Más adelante Se describen numerosos ejemplos de vehículos farmacéuticos que tienen aplicaciones en la presente invención.
Además, la presente solicitud describe un método para tratar a un paciente que padece una condición que puede mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Un ejemplo de una condición que puede tratarse con un compuesto de la presente invención incluye, pero por supuesto no está limitado a, enfermedades inflamatorias, p. ej., inflamación de las articulaciones, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriática, y otras enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones. Otras ejemplos de condiciones que pueden tratarse con un método de la presente invención incluyen enfermedades de destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis de miocardio, neurofibromas, cicatrices hipertróficas, diversas condiciones dermatológicas, por ejemplo, dermatitis atópica y psoriasis, infarto de miocardio, apoplejía, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas, así como enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis múltiple, úlceras pépticas e infecciones por virus sincitiales, por nombrar sólo algunas.
En una realización particular, la presente solicitud describe un método para tratar a un sujeto que padece asma, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente solicitud describe un método para tratar a un paciente que padece inflamación de las articulaciones, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Además, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio, y un agente antiinflamatorio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éstos. Las enfermedades o trastornos inflamatorios particulares que pueden tratarse con dicha composición farmacéutica incluyen, pero no están limitadas a asma.
Además, la presente solicitud describe un método para tratar a un paciente que padece un trastorno inflamatorio, que comprende administrar al paciente un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio. En dicho método, un compuesto de la presente invención puede administrarse al paciente antes que un segundo compuesto, un segundo compuesto puede administrarse al paciente antes que un compuesto de la presente invención, o un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto pueden administrarse conjuntamente. Más adelante se describen ejemplos particulares de agonistas adrenérgicos, anticolinérgicos, corticosteroides antiinflamatorios y agentes antiinflamatorios que tienen aplicaciones en dicho método.
De acuerdo con esto, es un objeto principal proporcionar compuestos que tienen una actividad antitriptasa. Dichos compuestos pueden usarse fácilmente para tratar una condición que puede mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas para tratar una condición que puede mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa.
Es otro objeto más de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención.
Estos y otros aspectos de la presente invención se apreciarán mejor por referencia a la Descripción Detallada siguiente.
Descripción detallada
Como se ha usado anteriormente y a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones adjuntas, se entenderá que las siguientes expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los significados siguientes:
Como se usa en la presente memoria, la expresión "compuestos de la presente invención" y expresiones equivalentes, pretenden incluir los compuestos de fórmulas (I), (Ia), o (Ib) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, y dicha expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, p. ej. hidratos, cuando el contexto lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, reivindicados o no por sí mismos, pretende incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Por claridad, se indican a veces en el texto ejemplos concretos cuando el contexto así lo permita, pero estos ejemplos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros ejemplos cuando el contexto lo permita.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" incluye la terapia profiláctica así como el tratamiento de una condición establecida.
"Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.
"Cantidad eficaz" pretende describir una cantidad del compuesto de la presente invención que es eficaz en la inhibición de la triptasa, produciendo de este modo el efecto terapéutico deseado.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria.
"Acilamino" es un grupo acilo-NH- en el que el acilo es como se define en la presente memoria.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene en la cadena de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado", como se usa en la presente memoria y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferiores, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal; aquí, una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alquiloxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-C(=O)- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en la presente memoria. Los grupos alquiloxicarbonilo ejemplares incluyen metoxi y etoxicarbonilo.
"Alquilo", a menos que se especifique de otro modo, significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado, que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, sustituido opcionalmente en la cadena con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como un grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior, a menos que se indique otra cosa, significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquilcarbonilamino" significa un grupo alquilo-O-C(=O)-NH- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en la presente memoria. Los grupos alquilcarbonilamino ejemplares incluyen acetamido y propionamido.
"Alquileno" significa un radical divalente alifático obtenido a partir de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Los radicales alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxi" significa un grupo -O-alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilendioxi ejemplares incluyen metilendioxi y etilendioxi.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
\newpage
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquiloC_{1-4}.
"Alquilsulfonilamino" significa un grupo alquilo-SO_{2}-NH- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en la presente memoria. Los grupos alquilsulfonilamino ejemplares incluyen metanosulfonamido y etanosulfonamido.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene en la cadena de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se describe en la presente memoria. Los grupos aroílo ejemplares incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que el aroílo es como se ha definido anteriormente.
"Arilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o multicíclico, sustituido opcionalmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático, multicíclico, sustituido opcionalmente y parcialmente saturado, en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se fusionan entre sí para formar una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, en el que "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquil, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2} {en el que Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m}}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en el que arilo y alquenilo son como se ha descrito anteriormente. Los arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos arilalquenilo ejemplares incluyen estirilo y fenilalilo.
"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que los restos arilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquiloC_{1-4} Los de grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
"Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquil-O- en el que los grupos arilalquilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos arilalquiloxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO- en el que los grupos arilalquilo son como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilaquiloxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilalquiltio ejemplar es benciltio.
"Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo-, en el que arilo y alquinilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos arilalquinilo ejemplares incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi y naftoxi sustituidos opcionalmente.
"Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquilo en el que los grupos arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos ariloxialquilo ejemplares incluyen fenoximetilo y 1- ó 2-naftiloximetilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarilo" significa un resto carbocíclico, aromático, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros por anillo, en el que uno de los miembros del anillo es nitrógeno y los otros miembros del anillo se eligen entre carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos azaheteroarilo incluyen bencimidazolilo, imidazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo y tiazolilo.
"Amina cíclica" significa un sistema de anillo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros, en el que uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por nitrógeno y el cual (i) puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NY^{3} (en el que Y^{3} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede estar fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. Las aminas cíclicas ejemplares incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina y pirindolina.
"Cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo saturado monocíclico o bicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con oxo, alquilo, arilo o -C(=O)- NY^{1}Y^{2}. Los anillos de cicloalquilo monocíclico ejemplares incluyen anillos de cicloalquiloC_{3-8}, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo-, en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo monocíclico ejemplares incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
"Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor o cloro.
"Heteroaroílo" representa un grupo heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se describe en la presente memoria. Los grupos ejemplares incluyen piridilcarbonilo.
"Heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroil-NH-, en el que el resto heteroarilo es como se ha descrito anteriormente.
"Heteroarilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a: (i) un resto orgánico, monocíclico o multicíclico, aromático, sustituido opcionalmente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo arilo como se ha definido anteriormente); (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico, sustituido opcionalmente y parcialmente saturado, en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica (los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos pirindanilo). Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se ha definido anteriormente.
"Arildiilo" significa un radical bivalente sustituido opcionalmente derivado de un grupo arilo como se ha definido en la presente memoria. Los grupos arildiilo ejemplares incluyen fenileno, naftileno e indanileno sustituidos opcionalmente. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se ha definido anteriormente, en particular halógeno, metilo o metoxi.
"Heteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un grupo heteroarilo como se define a continuación. "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo, en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletenilo y piridilalilo.
"Heteroarilalquilo" representa un grupo heteroaril-alquilo en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquiloC_{1-4}. Los grupos heteroarilalquilo ejemplares incluyen piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" representa un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilaquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroariloxi ejemplares incluyen piridilmetoxi sustituido opcionalmente.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo, en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroariloxi ejemplares incluyen piridiloxi sustituido opcionalmente.
"Heteroariloxialquilo" significa un grupo heteroaril-O-alquilo- en el que los grupos heteroarilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroariloxialquilo ejemplares incluyen piridioximetilo y 2-, 3- ó 4-quinoliniloximetilo.
"Heterocicloalquenilo" significa un grupo cicloalquenilo de aproximadamente 3 a 7 miembros en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{4} (en el que Y^{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y alquiloxicarbonilo). Los grupos heterocicloalquenilo ejemplares incluyen 1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
"Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{4} (en el que Y^{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y alquiloxicarbonilo) y que puede estar sustituido opcionalmente con oxo (los ejemplos de dichos grupos incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiofenilo; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado sustituido opcionalmente en el que uno o más anillos arilo (o heteroarilo) y un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros en el anillo, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{4} y que puede estar sustituido opcionalmente con oxo, están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica (los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo, en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente.
"Heterocicloalquilalquiloxi" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo-O- en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente.
"Heterocicloalquiloxi" significa un grupo heterocicloalquil-O- en el que el heterocicloalquilo es como se ha descrito anteriormente.
"Profármaco" significa un compuesto que es adecuado para administrarse a un paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y se puede convertir in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) en un compuesto de la presente invención, incluyendo los N-óxidos de éste. Una discusión extensa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie A. C. S. Symposium, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose los dos en la presente memoria por referencia. Por ejemplo, un éster de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula original. Alternativamente, un éster de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula original.
Los ésteres adecuados de los compuestos de la presente invención que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de la presente invención que contiene un grupo hidroxi, puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados de los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente, p. ej., un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, p. ej., 3- ó 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, p. ej., 3- ó 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Los ésteres adecuados de los compuestos de la presente invención que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Los compuestos de la presente invención son básicos y dichos compuestos son útiles en la forma de la base libre o en la forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de éstos.
Las sales de adición de ácidos son una forma de uso más conveniente; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos, inherentes a la base libre, no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. A pesar de que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de carácter básico, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuente de la forma de base libre, incluso si la sal particular, por sí misma, se desea sólo como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se usa como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, p. ej., hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metano-sulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
\newpage
Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para el propósito de purificar los compuestos, por ejemplo explotando las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de partida, productos secundarios y/o materiales de partida por técnicas muy conocidas por los expertos en la técnica.
Respecto a la fórmula (Ia) anterior, los siguientes son grupos particulares y preferidos:
\quad
R^{1} puede representar particularmente hidrógeno.
\quad
R^{2} puede representar particularmente hidrógeno.
\quad
R^{3} puede representar particularmente arilo, tal como fenilo sustituido opcionalmente o naftilo sustituido opcionalmente, especialmente fenilo sustituido. Los sustituyentes opcionales ejemplares incluyen uno o más átomos de halo o alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, heteroarilo, arilalquenilo o arilalquiloxi, en los que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo.
\quad
R^{3} también puede representar particularmente heteroarilo, tal como piridilo sustituido opcionalmente, quinolinilo sustituido opcionalmente, tienilo sustituido opcionalmente, furanilo sustituido opcionalmente o indolilo sustituido opcionalmente, especialmente tienilo sustituido, piridilo o indolilo sustituido. Los sustituyentes opcionales ejemplares incluyen alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo o arilalquiloxi, en los que los grupos arilo o heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo.
\quad
R^{4} puede representar particularmente hidrógeno.
\quad
R^{4} también puede representar particularmente ciano, especialmente cuando está unido al átomo de carbono erciario del anillo.
\quad
R^{5} puede representar particularmente hidrógeno.
\quad
R^{5} también puede representar particularmente alquilo-C_{1}-C_{4} (p. ej., metilo) o halo (p. ej., flúor).
\quad
\underline{\text{- - - - -}} puede representar particularmente un enlace sencillo.
\quad
n puede representar particularmente 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ha de entenderse que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de las agrupaciones particulares y preferidas a las que se hace referencia en la presente memoria.
Un grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib):
6
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej., hidratos) de dichos compuestos.
\newpage
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{3} representa arilo, tal como fenilo sustituido opcionalmente o naftilo sustituido opcionalmente, especialmente fenilo sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen uno o más átomos halo o alquilo sustituido con arilo o alquilo sustituido con heteroarilo, en los que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo. R^{3} representa especialmente diclorofenilo [p. ej., 3,4-diclorofenilo], fenilalquilC_{1-3}fenilo [p. ej., fenetilo], hidroxifenilalquilC_{1-3}fenilo [p. ej., 4-hidroxifeniletilfenilo] y aminopiridilalquilC_{1-3}fenilo [p. ej., (4-amino-pirid-3-il)etilfenilo].
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{3} representa heteroarilo, tal como piridilo sustituido opcionalmente, quinolinilo sustituido opcionalmente, tienilo sustituido opcionalmente, furanilo sustituido opcionalmente o indolilo sustituido opcionalmente, especialmente tienilo sustituido, piridilo o indolilo sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo sustituido con arilo y alquilo sustituido con heteroarilo en los que los grupos arilo o heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo. R^{3} representa especialmente fenilalquilC_{1-3}piridilo [p. ej., 5-feniletil-pirid-3-ilo], fenilalquilC_{1-3}tienilo [p. ej., 5-feniletil-tien-2-ilo] e indolilo [p. ej., indol-6-ilo].
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{4} representa hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{4} representa ciano. R^{4} está unido preferiblemente a la posición 4 del anillo de piperidina.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{5} representa hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{5} representa alquilo-C_{1}-C_{4} (p. ej., metilo) o halo (p. ej., flúor). R^{5} está unido preferiblemente al anillo fenilo en la posición para respecto al grupo -CH_{2}NH_{2}.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que: R^{3} es fenilo sustituido [especialmente 3,4-diclorofenilo, fenetilo, 4-hidroxifeniletilfenilo y (4-amino-pirid-3-il)etilfenilo] o heteroarilo sustituido opcionalmente [especialmente 5-feniletil-pirid-3-ilo, 5-feniletil-tien-2-ilo o indol-6-ilo]; R^{4} es hidrógeno, o ciano unido a la posición 4 del anillo de piperidina; R^{5} es hidrógeno, o alquilo inferior (p. ej., metilo) o halo (p. ej., flúor) unido al anillo fenilo en la posición para respecto al grupo -CH_{2}NH_{2}; y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej. hidratos) de dichos compuestos y sus N-óxidos y profármacos.
Los compuestos particulares de la invención se seleccionan de los compuestos formados por la unión del átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos (A1 a A10) mostrados en la Tabla 1 con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos (B1 a B12) mostrados en la Tabla 2, y la unión del átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos (B1 a B12) mostrados en la Tabla 2 con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos ácidos (C1 a C103) representados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
7
8
TABLA 2
9
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
Los ejemplos particularmente preferidos de fragmentos "A", "B", y "C" se ilustran en la Tabla 4 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
Así, por ejemplo, en la lista anterior, el compuesto indicado como A1-B1-C1 es el producto de la combinación del grupo A1 de la Tabla 1 y B1 de la Tabla 2 y C1 de la Tabla 3, concretamente
172 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan de:
3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-[1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo
Trifluoroacetato de [4-(3-aminometilfenil)piperidin-1-il]-(3,4-diclorofenil)metanona;
1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-dihidro-5H-
benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona;
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-meta-
nona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona;
Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico;
Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-5-yodo-fenil)-metanona;
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos éster; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej., hidratos) de dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Composiciones Farmacéuticas
Como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran una actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. La presente invención proporciona así, según un aspecto más, compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención para usarse en terapia, en la que una composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste. Como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa preferiblemente aprobado por una agencia reguladora gubernamental, en particular el gobierno federal o un gobierno estatal, o listado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente, en seres humanos. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Una composición farmacéutica según la presente invención puede prepararse según los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles, y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizadores para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determinan, en general, de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, la vía concreta de administración y las disposiciones que deben observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos. Dichos vehículos farmacéuticamente aceptables también pueden ser agua estéril y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen manitol, albúmina de suero humano (HSA), almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Estas composiciones pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares.
Naturalmente, una composición farmacéutica de la presente invención contendrá una cantidad diagnóstica o terapéuticamente eficaz del compuesto activo junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. Aunque la inyección intravenosa es una forma muy eficaz de administración, pueden emplearse otros modos, tales como inyección, o administración oral, nasal o parenteral, tal como se discuten más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de Tratamiento
Los compuestos que están dentro del alcance de la presente invención poseen actividad de inhibición de triptasa según los ensayos descritos en la bibliografía y los procedimientos in vitro descritos a continuación en la presente memoria, y se cree que los resultados de los ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Por tanto, en una realización más, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece, o está sometido a, condiciones que pueden mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras condiciones artríticas tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriática, osteoartritis y otras enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, o enfermedades de la destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas, cicatrices hipertróficas, diversas condiciones dermatológicas, por ejemplo, dermatitis atópicas y psoriasis, infarto de miocardio, apoplejía, angina, y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas, así como enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis múltiple, úlceras pépticas e infecciones producidas por un virus sincitial.
Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Según una característica más de la solicitud, se describe un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece, o está sometido a, condiciones que pueden mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa, por ejemplo, las condiciones descritas anteriormente en la presente memoria, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" pretende describir una cantidad del compuesto de la presente invención que es eficaz en la inhibición de la triptasa, produciendo de este modo el efecto terapéutico deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Terapia de Combinación
Como se ha explicado anteriormente, pueden emplearse en combinación con los compuestos de la invención otros agentes farmacéuticamente activos dependiendo de la enfermedad que se va a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento del asma, pueden incluirse agonistas beta-adrenérgicos tales como albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol o prenalina, así como anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, corticosteroides antiinflamatorios tales como dipropionato de beclometasona, triancinolona acetonida, flunisolida o dexametasona, y agentes antiinflamatorios tales como cromoglicato sódico y nedocromil sódico. De esta manera, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio; y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la presente memoria se describen vehículos farmacéuticos particulares que tienen aplicaciones en esta composición farmacéutica.
Además, la presente solicitud describe un método para tratar a un paciente que padece asma, que comprende administrar al paciente un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio. En dicho método de combinación, un compuesto de la presente invención puede administrarse antes de la administración del segundo compuesto, un compuesto de la presente invención puede administrarse después de la administración del segundo compuesto, o un compuesto de la presente invención y el segundo compuesto pueden administrarse conjuntamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Modos de Administración
Según la invención, un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, puede introducirse por vía parenteral, transmucosal, p. ej., oral, nasal, pulmonar, o rectal, o por vía transdérmica a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Oral
Para uso en la presente memoria se contemplan formas de dosificación oral sólidas, que se describen de manera general en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) en el Capítulo 89, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos o grageas, obleas o gránulos. Además, puede usarse la encapsulación liposomal o en proteinoides para formular las presentes composiciones (por ejemplo, como microesferas proteinoides presentadas en la Patente de EEUU No. 4.925.673). Puede usarse la encapsulación liposómica y los liposomas pueden derivatizarse con diversos polímeros (p. ej., Patente de EEUU No. 5.013.556). Marshall, K. En: Modern Pharmaceutics Editado por G.S. Banker y C.T. Rhodes capítulo 10, 1979, incorporado en la presente memoria por referencia, proporciona una descripción de posibles formas de dosificación sólidas para uso terapéutico. En general, la formulación incluirá un compuesto de la presente invención e ingredientes inertes que permiten la protección frente al medio de estómago, y la liberación del material biológicamente activo, es decir, un compuesto de la presente invención, en el intestino.
También se contemplan específicamente formas de dosificación oral de un compuesto de la presente invención. Dicho compuesto puede modificarse químicamente de forma que la administración oral sea más eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un resto a la propia molécula componente, donde dicho resto permite (a) la inhibición de la proteolisis; y (b) la absorción en la corriente sanguínea desde el estómago o el intestino. También se desea el aumento de la estabilidad global del compuesto de la presente invención y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo. Los ejemplos de dichos restos incluyen: polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. Abuchowsqui y Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" En: Enzyme as Drugs, Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, p. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Otros polímeros que podrían usarse son poli-1,3-dioxolano y poli-1,3,6-tioxocano. Para uso farmacéutico, como se ha indicado anteriormente, se prefieren restos de polietilenglicol.
Para un compuesto de la presente invención, la localización de la liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleo) o el intestino grueso. Un experto en la técnica dispone de formulaciones que no se disolverán en el estómago, liberando el material en el duodeno o en cualquier parte del intestino. Preferiblemente, la liberación evitará los efectos perjudiciales del medio del estómago, bien por medio de la protección del compuesto de la presente invención o por medio de la liberación del compuesto más allá del medio del estómago, tal como en el intestino.
Para asegurar una resistencia gástrica completa, es esencial un recubrimiento impermeable a un valor de pH de al menos 5,0. Los ejemplos de los ingredientes inertes más comunes que se usan como recubrimientos entéricos son acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato ftalato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S, y goma laca. Estos recubrimientos pueden usarse como películas mixtas.
También se puede usar un recubrimiento o mezcla de recubrimientos en comprimidos, que no están destinados para la protección frente al estómago. Éste puede incluir recubrimientos de azúcar, o recubrimientos que hacen que el comprimido sea más fácil de tragar. Las cápsulas pueden constar de una cubierta dura (tal como gelatina) para administrar el agente terapéutico seco, es decir en forma de polvo; en el caso de la formas líquidas, puede usarse una cubierta de gelatina blanda. El material de la cubierta de obleas podría ser almidón espeso u otro papel comestible. En el caso de las píldoras, grageas, comprimidos moldeados o triturados de comprimidos, pueden usarse técnicas de amasado en húmedo.
El agente terapéutico puede incluirse en la formulación como multiparticulados finos en forma de gránulos o bolitas con un tamaño de partículas de aproximadamente 1 mm. La formulación del material para la administración en cápsula también podría ser como un polvo; rellenos poco comprimidos o incluso como comprimidos. El agente terapéutico podría prepararse por compresión.
\newpage
Pueden incluirse agentes colorantes y aromatizantes. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede formularse (tal como por medio de encapsulación en liposomas o microesferas) y después introducirse en un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contiene agentes colorantes y aromatizantes.
Se puede diluir o aumentar el volumen del agente terapéutico con un material inerte. Estos diluyentes podrían incluir carbohidratos, especialmente manitol, \alpha-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidón. También pueden usarse ciertas sales inorgánicas como cargas, incluyendo trifosfato de calcio, carbonato de magnesio y cloruro de sodio. Algunos diluyentes disponibles en el mercado son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.
En la formulación de los agentes terapéuticos en una forma de dosificación sólida pueden incluirse disgregantes. Los materiales usados como disgregantes incluyen, pero sin limitación, almidón, incluyendo el disgregante comercial basado en almidón, Explotab. Pueden usarse glicolato sódico de almidón, Amberlite, carboximetilcelulosa de sodio, ultramilopectina, alginato de sodio, gelatina, piel de naranja, carboximetilcelulosa ácida, esponja natural y bentonita. Otra forma de los disgregantes son las resinas de intercambio catiónico insolubles. Como disgregantes y como aglutinantes puede usarse gomas en polvo y éstas pueden incluir gomas en polvo tales como agar, Karaya o tragacanto. También son útiles como disgregantes el ácido algínico y su sal de sodio.
Pueden usarse aglutinantes para mantener unido el agente terapéutico para formar un comprimido duro e incluyen materiales procedentes de productos naturales tales como goma arábiga, tragacanto, almidón y gelatina. Otros incluyen metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC) y carboximetilcelulosa (CMC). En disoluciones alcohólicas para granular el agente terapéutico puede usarse tanto polivinilpirrolidona (PVP) como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En las formulaciones del agente terapéutico se puede incluir un agente contra la fricción para impedir la adherencia durante el proceso de formulación. Pueden usarse lubricantes como una capa entre el agente terapéutico y la pared de la matriz, y estos pueden incluir, pero sin limitación; ácido esteárico, incluyendo sus sales de calcio y de magnesio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, aceites vegetales y ceras. También pueden usarse lubricantes solubles tales como laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.
Podrían añadirse deslizantes que mejoren las propiedades de fluidez del fármaco durante la formulación y que ayuden a la redisposición durante la compresión. Los deslizantes pueden incluir almidón, talco, sílice pirogénica y silicoaluminato hidratado.
Para ayudar a la disolución del agente terapéutico en el medio acuoso, podría añadirse un tensioactivo como agente humectante. Los tensioactivos pueden incluir detergentes aniónicos tales como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y dioctilsulfonato de sodio. Se podrían usar detergentes catiónicos e incluirían cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. La lista de detergentes no iónicos potenciales que podrían incluirse en la formulación como tensioactivos es lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado 10, 50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40, 60, 65 y 80, éster de ácido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetil celulosa. Estos tensioactivos podrían estar presentes en la formulación de un compuesto de la presente invención solos o como una mezcla en diferentes relaciones.
Los aditivos que potencialmente aumentan la absorción de un compuesto de la presente invención son, por ejemplo, los ácidos grasos ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico.
Puede ser deseable una formulación oral de liberación controlada. El fármaco podría incorporarse en un matriz inerte que permita la liberación por mecanismos de difusión o infiltración, p. ej., gomas. En la formulación también pueden incorporarse matrices de degeneración lenta. Algunos recubrimientos entéricos también tienen un efecto de liberación retardada.
Otra forma de liberación controlada de este agente terapéutico es por medio de un método basado en el sistema terapéutico Oros (Alza Corp.), es decir, el fármaco se encierra en una membrana semipermeable que permite la entrada de agua y expulsa el fármaco a través de una sola abertura pequeña debido a efectos osmóticos.
Para la formulación pueden usarse otros recubrimientos. Estos incluyen diversos azúcares que se podrían aplicar en una bandeja de recubrimiento. El agente terapéutico también podría proporcionarse en un comprimido recubierto con película y los materiales usados en este caso se dividen en 2 grupos. El primero son los materiales no entéricos e incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio, povidona y los polietilenglicoles. El segundo grupo consiste en los materiales entéricos que son comúnmente ésteres de ácido ftálico.
Podría usarse una mezcla de materiales para proporcionar el recubrimiento de película óptimo. El recubrimiento de película puede realizarse en un recubridor de bandeja o un lecho fluidizado o por medio de recubrimiento por comprensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Pulmonar
También se contempla en la presente memoria la administración pulmonar de un compuesto de la presente invención, solo o en una composición farmacéutica. El compuesto se administra a los pulmones de un mamífero mientras se inhala y atraviesa el revestimiento del epitelio pulmonar hasta llegar a la corriente sanguínea. Otras publicaciones de esto incluyen Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (acetato de leuprolida); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(supl. 5):143-146 (endotelina-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, p. 206-212 (a1-antitripsina); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-I-proteinasa); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, Marzo, (hormona de crecimiento humana recombinante); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (interferón-\gamma y factor de necrosis tumoral alfa) y Platz et al., Patente de EEUU No. 5.284.656 (factor estimulador de colonias de granulocitos). En la Patente de EEUU No. 5.451.569, expedida del 19 de septiembre de 1995 de Wong et al, se describe un método y composición para la administración pulmonar de fármacos para conseguir un efecto sistémico.
Para uso en la práctica de esta invención se contempla una amplia serie de dispositivos mecánicos diseñados para la administración pulmonar de productos terapéuticos, incluyendo pero sin limitación nebulizadores, inhaladores de dosis medidas, e inhaladores de polvo, con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
Algunos ejemplos específicos de dispositivos disponibles en el mercado adecuados para la práctica de esta invención son el nebulizador Ultravent fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; el nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; el inhalador de dosis medidas Ventolin fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; y el inhalador de polvo Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, por nombrar algunos. Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para la distribución de un compuesto de la presente invención. Típicamente, cada formulación es específica para el tipo de dispositivo empleado y puede implicar el uso de un material propelente apropiado, además de los diluyentes, adyuvantes y/o vehículos habituales útiles en terapia. Además, se contempla el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de vehículos. También pueden prepararse compuestos modificados químicamente de la presente invención en diferentes formulaciones dependiendo del tipo de modificación química o del tipo de dispositivo empleado.
Las formulaciones adecuadas para uso con un nebulizador, en chorro o ultrasónico, típicamente comprenderán un compuesto de la presente invención disuelto en agua a una concentración de aproximadamente 0,1 a 25 mg de compuesto por mL de disolución. La formulación también puede incluir un tampón y un azúcar sencillo (p. ej. para la estabilización y regulación de la presión osmótica). La formulación del nebulizador también puede contener un tensioactivo para reducir o prevenir la agregación inducida en la superficie del compuesto producida por la atomización de la disolución para formar el aerosol.
Las formulaciones para uso con un dispositivo inhalador de dosis medida generalmente comprenderán un polvo finamente dividido que contiene un compuesto de la invención suspendido en un propelente con la ayuda de un tensioactivo. El propelente puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como un clorofluorocarburo, hidroclorofluorocarburo, hidrofluorocarburo o hidrocarburo, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o combinaciones de estos. Los tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitán y lecitina de soja. También puede ser útil como tensioactivo el ácido oleico.
Las formulaciones para distribuir desde un dispositivo inhalador de polvo comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene un compuesto de la invención, y también pueden incluir un agente para proporcionar volumen, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol en cantidades que facilitan la dispersión del polvo desde el dispositivo, p. ej., 50 a 90% en peso de las formulación. Lo más ventajoso es que el compuesto de la presente invención se prepare en forma particulada con un tamaño medio de partículas menor de 10 mm (o micrómetros), más preferiblemente de 0,5 a 5 mm, para proporcionar una administración eficaz en un sitio distal del pulmón.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Nasal
También se contempla la administración nasal de un compuesto de la presente invención. La administración nasal permite el paso del compuesto a la corriente sanguínea directamente después de administrar el producto terapéutico en la nariz, sin la necesidad de la deposición del producto en el pulmón. Las formulaciones para administración nasal incluyen las que tienen dextrano o ciclodextrano.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Transdérmica
En la técnica se conocen diversos y numerosos métodos para la administración transdérmica de un fármaco, p. ej., a través de un parche transdérmico, y tienen aplicaciones en la presente invención. Se describen parches transdérmicos, por ejemplo, en la Patente de EEUU No. 5.407.713, expedida el 18 de abril de 1995 de Rolando et al.; Patente de EEUU No. 5.352.456, expedida el 4 de octubre de 1004 de Fallon et al.; Patente de EEUU No. 5.332.213 expedida el 9 de agosto de 1994 de D'Angelo et al.; Patente de EEUU No. 5.336.168, expedida el 9 de agosto de 1994 de Sibalis; Patente de EEUU No. 5.290.561, expedida el 1 de marzo de 1994 de Farhadieh et al.; Patente de EEUU No. 5.254.346, expedida el 19 de octubre de 1993 de Tucker et al.; Patente de EEUU No. 5.164.189, expedida el 17 de noviembre de 1992 de Berger et al.; Patente de EEUU No. 5.163.899, expedida el 17 de noviembre de 1992 de Sibalis; Patente de EEUU No. 5.088.977 y 5.087.240, ambas expedidas el 18 de febrero de 1992 de Sibalis; Patente de EEUU No. 5.008.110, expedida el 16 de abril de 1991 de Benecke et al.; y Patente de EEUU No. 4.921.475, expedida el 1 de mayo de 1990 de Sibalis, incorporándose en la presente memoria como referencia en su totalidad las descripciones de cada una de estas patentes.
Se apreciará fácilmente que la vía de administración transdérmica puede mejorarse por medio del uso de un potenciador de la penetración dérmica, p. ej., tales como los potenciadores descritos en la Patente de EEUU No. 5.164.189 (supra), Patente de EEUU No. 5.008.110 (supra), y Patente de EEUU No. 4.879.119, expedida el 7 de noviembre de 1989 de Aruga et al., incorporándose en la presente memoria como referencia en su totalidad las descripciones de cada una de estas patentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Tópica
Para la administración tópica, pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en una base de gel o matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración Rectal
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, pero es necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada la determinará el médico y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70 y más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. Las dosis se determinarán en cada caso particular según los factores distintivos del individuo a tratar, como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Además, los compuestos según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más baja. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Por supuesto, para algunos pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Naturalmente, un paciente para el que la administración de un compuesto de la presente invención es un régimen terapéutico eficaz es preferiblemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal. De esta manera, como puede apreciarse fácilmente por un experto en la técnica, los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyendo pero sin limitación animales domésticos, tales como gatos o perros, animales de granja tales como, pero sin limitación, vacas, caballos, cabras, ovejas y cerdos, animales silvestres (tanto en estado silvestre como en un zoológico), animales de investigación tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares tales como pollos, pavos, pájaros cantores, etc., es decir, para uso veterinario.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Compuestos de la Invención
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos usados hasta la fecha o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas más adelante en la presente memoria puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estén en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo, representados por la fórmula (IX), pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
173 
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por:
(i) tratamiento de compuestos de fórmula (II) en la que R^{4} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y P^{1} es un grupo protector adecuado, tal como benciloxicarbonilo, con una base adecuada, tal como hexametildisilazano de litio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente -78ºC, seguido de reacción con N-feniltrifluorometano-sulfonimida para proporcionar compuestos de fórmula (III) en la que R^{4}, P^{1} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y Tf es -SO_{2}CF_{3};
(ii) reacción de los triflatos de fórmula (III) con un ácido aril borónico de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base acuosa tal como bicarbonato de sodio y un catalizador de paladio tal como tetraquisfenilfosfina paladio, y a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 100ºC, para proporcionar compuestos de fórmula (IV) en la que R^{4}, R^{5}, P^{1} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(iii) reducción de compuestos de fórmula (IV) con borohidruro de sodio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (V) en la que R^{4}, R^{5}, P^{1} y son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(iv) conversión del grupo hidroximetilo de los compuestos de fórmula (V) en un grupo aminometilo que está protegido adecuadamente para facilitar los procesos adicionales descritos a continuación en la presente memoria - por ejemplo, reacción de los compuestos de fórmula (V) con tribromuro de fósforo en piridina seguido de tratamiento del intermedio bromometilo resultante con di-terc-butiliminodicarboxilato para proporcionar compuestos de fórmula (VI) en la que R^{4}, R^{5}, P^{1} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y P^{2} y P^{3} son cada uno butiloxicarbonilo terciario (un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones para la eliminación posterior del grupo protector P^{1});
(v) eliminación del grupo protector P^{1} de los compuestos de fórmula (VI), por ejemplo cuando P^{1} es benciloxicarbonilo y P^{2} y P^{3} son ambos butiloxicarbonilo terciario, la desprotección puede realizarse convenientemente por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico adecuado, p. ej., platino o paladio opcionalmente en un soporte de un vehículo inerte tal como carbón, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol para proporcionar los compuestos de fórmula (VII) en la que R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y P^{2} y P^{3} son como se acaban de definir;
(vi) reacción de compuestos de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X^{1} es un grupo hidroxi, o un halógeno, preferiblemente cloro, átomo, usando condiciones de acoplamiento estándar [por ejemplo, cuando X^{1} es un grupo hidroxi la reacción puede realizarse usando procedimientos estándar de acoplamiento peptídico por ejemplo acoplamiento en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente; y cuando X^{1} es un átomo de halógeno la reacción de acilación puede realizarse mediante una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente] para proporcionar los compuestos de fórmula (VIII) en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente;
(vii) eliminación de los grupos protectores P^{2} y P^{3} en compuestos de fórmula (VIII), por ejemplo cuando P^{2} y P^{3} son ambos butiloxicarbonilo terciario la reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, tal como diclorometano, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo, representados por la fórmula (XVI), pueden prepararse como se muestra en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\newpage
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse por:
(i) reacción de compuestos de fórmula (II) en la que R^{4} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y P^{1} es un grupo protector adecuado, tal como benciloxicarbonilo, con un boronato de arilo de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente en la presente memoria en presencia de carbonato de potasio y un catalizador de paladio tal como complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II)-diclorometano en un disolvente inerte, tal como dimetilsulfóxido, y a una temperatura de aproximadamente 80ºC para proporcionar compuestos de fórmula (XII) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, n, P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente en la presente memoria; alternativamente, los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (II) con bis(pinacolato)boro en presencia de acetato de potasio, (difenilfosfino)-ferroceno y [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), en un disolvente inerte, tal como dioxano, y a una temperatura de aproximadamente 80ºC seguido de reacción del intermedio boronato de fórmula (XIII) con compuestos de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, P^{1} y P^{2} son como se han definido anteriormente en la presente memoria en presencia de carbonato de potasio y un catalizador de paladio tal como complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II)-diclorometano en un disolvente inerte, tal como dimetilsulfóxido, y a una temperatura de aproximadamente 80ºC];
(ii) eliminación del grupo protector P^{1} de compuestos de fórmula (XII), por ejemplo cuando P^{1} es benciloxicarbonilo y P^{2} y P^{3} son ambos butiloxicarbonilo terciario, la desprotección puede realizarse convenientemente por hidrogenación como se ha descrito anteriormente en la presente memoria para proporcionar compuestos de fórmula (XIV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, n, P^{2} y P^{3} son como se acaban de definir;
(iii) reacción de compuestos de fórmula (XIV) con compuestos de fórmula (XI) en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X^{1} es un grupo hidroxi, o un halógeno, preferiblemente cloro, átomo usando condiciones estándar de acoplamiento [por ejemplo, las descritas anteriormente en la presente memoria] para proporcionar compuestos de fórmula (XV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente;
(vii) eliminación de los grupos protectores P^{2} y P^{3} en los compuestos de fórmula (XV), usando condiciones estándar de acoplamiento [por ejemplo, las descritas anteriormente en la presente memoria].
\newpage
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo, representados por la fórmula (XVI), también pueden prepararse usando tecnología de resina como se muestra en el esquema 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse por:
(i) Acoplamiento de la resina (XIX, un copolímero estireno/divinilbenceno aminometilado), en el que
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\newpage
representa el núcleo polimérico (que comprende poliestireno entrecruzado con 1% a 2% divinilbenceno), con ácido 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico, según el procedimiento descrito por J.M. Salvino et al. en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/67228, para proporcionar resina TFP en la que
\vskip1.000000\baselineskip
181 
\vskip1.000000\baselineskip
es como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) tratamiento de la resina TFP con ácidos de fórmula (XI) en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X^{1} es hidroxi, en presencia de diisopropil carbodiimida y dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para proporcionar la resina 1 en la que R^{3} y
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) tratamiento de la resina 1 con compuestos de fórmula (XIV) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, n, P^{1} y P^{2} son como se han definido inmediatamente antes en la presente memoria, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de fórmula (XV);
(iv) eliminación de los grupos protectores en compuestos de fórmula (XV), por ejemplo cuando P^{2} y P^{3} son ambos butiloxicarbonilo terciario la reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, tal como diclorometano, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (Ib), en la que R^{3} y R^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{4} es ciano unido a la posición 4 del anillo piperidina, representados por la fórmula (XX), pueden prepararse como se muestra en el esquema 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
183 
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse por:
(i) Reacción de un bromuro de bencilo de fórmula (XXI) en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con cianuro de sodio, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de tetrabutilamonio, en una mezcla de agua y un disolvente inerte, tal como diclorometano, y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de fórmula (XXII) en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
\newpage
(ii) tratamiento de los bencilcianuros de fórmula (XXII) con una bis-(2-haloetil)amina protegida adecuadamente de fórmula (XXVIII):
184
en la que X es halo, preferiblemente cloro, y P^{1} es un grupo protector adecuado, tal como butiloxicarbonilo terciario, en presencia de hidruro de sodio y en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a una temperatura a aproximadamente temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXIII) en la que R^{5} y P^{1} son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(iii) hidrogenación de los compuestos de fórmula (XXIII) en presencia de ácido clorhídrico en etanol y bajo presión para proporcionar los compuestos de fórmula (XXIV) en la que R^{5} y P^{1} son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(iv) protección del grupo amino en los compuestos de fórmula (XXIV) con un grupo protector adecuado, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXV) en la que R^{5}, P^{1} y P^{2} son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(v) eliminación del grupo protector P^{1} en los compuestos de fórmula (XXV) para proporcionar los compuestos de fórmula (XXVI) en la que R^{5} y P^{2} son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
(vi) reacción de los compuestos de fórmula (XXVI) con los compuestos de fórmula (XI) en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y X^{1} es un grupo hidroxi, o un halógeno, preferiblemente cloro, átomo usando condiciones estándar de acoplamiento [por ejemplo las descritas anteriormente en la presente memoria] para proporcionar los compuestos de fórmula (XXVII) en la que R^{5} y P^{2} son como se han definido anteriormente;
(vii) eliminación de los grupos protectores P^{2} en los compuestos de fórmula (XXVII), usando condiciones estándar de acoplamiento [por ejemplo, las descritas anteriormente en la presente memoria].
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y \underline{\text{- - - - -}} es un enlace doble, representados por la fórmula (IX), pueden prepararse por eliminación del grupo protector P^{1} en los compuestos de fórmula (VI) seguido de acilación con compuestos de fórmula (XI) y eliminación posterior de los grupos protectores P^{2} y P^{3}.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria, y \underline{\text{- - - - -}} es un enlace doble, representados por la fórmula (XVI), pueden prepararse por eliminación del grupo protector P^{1} en los compuestos de fórmula (XII) seguido de acilación con compuestos de fórmula (XI) y eliminación posterior de los grupos protectores P^{2} y P^{3}.
Según otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención.
Como ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{3} contiene una unión alquileno sustituida opcionalmente, pueden prepararse por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (Ia) en la que R^{3} contiene la unión alquenileno o alquinileno sustituido opcionalmente correspondiente. La hidrogenación puede llevarse a cabo usando hidrógeno (opcionalmente bajo presión) en presencia de un catalizador metálico adecuado, p. ej., platino o paladio opcionalmente soportado en un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol, y a una temperatura aproximadamente de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, pueden oxidarse los compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico en el que el heteroátomo es un átomo de nitrógeno, para obtener sus N-óxidos correspondientes. La oxidación puede realizarse convenientemente por medio de reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, p. ej. ácido acético, preferiblemente a la temperatura ambiente o a una temperatura superior, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo mediante reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta reflujo, preferiblemente a temperatura elevada. Como alternativa, la oxidación puede realizarse por reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato sódico a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
Como otro ejemplo del proceso de interconversión, pueden prepararse los compuestos de fórmula (Ia) que contienen enlaces sulfona, por oxidación de los compuestos correspondientes que contienen enlaces -S- o sulfóxido. Por ejemplo, la oxidación puede realizarse convenientemente por medio de la reacción con un peroxiácido, p. ej., ácido 3-cloroperbenzoico, preferiblemente en un disolvente inerte, p. ej., diclorometano, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Debe entenderse que la presente invención incluye isómeros geométricos individuales, estereoisómeros y mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la presente invención. Dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan por separado a partir de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios.
Según otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse por la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o una disolución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la disolución o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso las sales se separan directamente o pueden obtenerse por concentración de la disolución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales por adición de ácidos por tratamiento con un álcali, p. ej., disolución acuosa de bicarbonato sódico o disolución acuosa de amoniaco.
Los materiales de partida e intermedios pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalente químicos evidentes.
Los boronatos de arilo de fórmula (XVII) en la que R^{1}, R^{2}, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente en la presente memoria pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (XVIII) en la que R^{1}, R^{2}, P^{2} y P^{3} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con bis(pinacolato)boro en presencia de acetato de potasio y [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) en un disolvente inerte, tal como dioxano, a una temperatura de aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula (XVIII) en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en la presente memoria y P^{2} y P^{3} son ambos butoxicarbonilo terciario pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (XXIX):
185
en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en la presente memoria con hidruro de sodio y di-terc-butiliminodicarboxilato, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmulas (VIII) y (XV) son compuestos nuevos y, como tales, ellos y sus procesos descritos en la presente memoria constituyen características adicionales de la presente invención.
La presente invención se Ejemplifica adicionalmente, pero no está limitada, por los siguientes Ejemplos ilustrativos y Ejemplos de Referencia.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación con tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: br = ancho, dd = doble doblete, s = singlete, m = multiplete.
Las condiciones de la Cromatografía Líquida de Alta Presión/Espectrometría de Masa (LC-MS) para la determinación de tiempos de retención (R_{T}) fueron como sigue: columna de HPLC de 3 micrómetros Luna C18 (2) (30 mm x 4,6 mm) elución con (i) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19 a 19:1, v/v) gradiente de elución durante 10 minutos, (iii) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (19:1, v/v) durante 2 minutos, (iv) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19 a 1:19, v/v) gradiente de elución durante 2 minutos; caudal 2 ml/minuto con una división de aproximadamente 200 \mul/minuto para el Espectrómetro de Masas; volumen de inyección 10-40 \mul; Matriz de Diodos en serie (220-450 nm), detección evaporativa de dispersión de luz (ELS) ELS - temperatura 50ºC, Aumento 8-1,8 ml/minuto; Temperatura de la fuente 150ºC.
La presente invención puede entenderse mejor por referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes, que se proporcionan como ejemplares de la invención. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar con más detalle realizaciones particulares de la invención. Sin embargo, no deben considerarse de ninguna manera limitantes del amplio alcance de la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), presentados más adelante, los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: br = ancho, dd = doble doblete, s = singlete, m = multiplete.
Además, en los Ejemplos, las condiciones de la Cromatografía Líquida de Alta Presión/Espectrometría de Masa (LC-MS) para la determinación de los tiempos de retención (R_{T}) fueron las siguientes: columna de HPLC de 3 micrómetros Luna C18 (2) (30 mm x 4,6 mm) elución con (i) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19 a 19:1, v/v) gradiente de elución durante 10 minutos, (iii) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (19:1, v/v) durante 2 minutos, (iv) mezcla de 0,05% ácido trifluoroacético en acetonitrilo y 0,05% ácido trifluoroacético en agua (1:19 a 1:19, v/v) gradiente de elución durante 2 minutos; caudal 2 ml/minuto con una división de aproximadamente 200 \mul/minuto para el Espectrómetro de Masas; volumen de inyección 10-40 \mul; Matriz de Diodos en serie (220-450 nm), detección evaporativa de dispersión de luz (ELS) ELS - temperatura 50ºC, Aumento 8 - 1,8 ml/minuto; Temperatura de la fuente 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Di-hidrocloruro de 3-[1-(5-Feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(5-feniletinil-piridin-3-il)-metanona) A.B-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-pinacolato-boro
Una disolución de bromuro de 3-bromobencilo (7,5 g, 30 mmoles) y di-terc-butiliminodicarboxilato (6,5 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) se trató por partes con hidruro de sodio (1,2 g, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, la mezcla de reacción se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (90 ml) y acetato de etilo (2 lotes de 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de pentano y diclorometano (2:1, v/v) para proporcionar 3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-bromobenceno como un aceite amarillo claro (9,52 g). Una muestra de este material (2,0 g, 5,2 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido anhidro (30 ml) y la disolución se trató con acetato de potasio (1,52 g, 15,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,45 g, 5,7 mmoles), y complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II)-diclorometano (0,13 g, 0,16 mmoles). Esta mezcla se agitó a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, se enfrió y se repartió entre agua (100 ml) y éter dietílico (4 lotes de 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con disolución salina concentrada (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de pentano y diclorometano (2:1, v/v) para proporcionar B-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-aminometil]-fenil}-pinacolato-boro como un aceite incoloro (1,08 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,27 (s, 18H), 1,35 (s, 12H). MS(EI): 434 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina
Una disolución de diisopropilamina de litio (54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), a -78ºC, se trató gota a gota con una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de bencilo (11,4 g, 49 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos y se trató con una disolución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (19,26 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml). La suspensión naranja resultante se calentó hasta 0ºC, se agitó a 0ºC durante 2 horas y se concentró en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para rendir 1,2,3,6-tetrahidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo (11,34 g). Una parte de este material (0,84 g, 2,3 mmoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra (20 ml) y la disolución se trató con B-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil-pinacolato-boro (1,0 g, 2,3 mmoles), carbonato de potasio (0,96 g, 6,7 mmoles) y complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (0,1 g, 0,14 mmoles). Esta mezcla se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, se enfrió y se concentró en vacío. El resto se repartió entre acetato de etilo (2 lotes de 100 ml) y agua (100 ml) que contiene hidróxido de amonio concentrado (6 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:4, v/v) para rendir un aceite amarillo (0,9 g). Este material se disolvió en etanol (20 ml) y la disolución se trató con paladio sobre carbón al 10% (20 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de hyflo y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar 4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina como un aceite incoloro (0,54 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,10 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (br m,1H), 3,20 (br m, 1H), 2,98 (br m, 1H), 2,75 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 391 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Una disolución de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico (0,25 g, 1,1 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,42 g, 1,1 mmoles) y diisopropiletilamina (0,5 ml, 3 mmoles). Esta mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y se trató con una disolución de 4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina (0,39 g, 1,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El resto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (49:1, v/v) para proporcionar N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un aceite amarillo (0,25 g). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,23 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,83 (br m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,39 (s, 18H). MS(EI): 596 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Di-hidrocloruro de 3-[1-(5-Feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Una disolución de 3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo (0,15 g, 0,25 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y se saturó con cloruro de hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se trató con acetato de etilo (10 ml) y el disolvente se eliminó en vacío. Este proceso se repitió dos veces para proporcionar di-hidrocloruro de 3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco (0,11 g). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,64 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,90 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI): 396 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Di-hidrocloruro de 3-[1-(5-Feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona) A. Ácido 5-Feniletil-piridina-3-carboxílico
Una disolución de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico (2 g, 8,9 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con 10% paladio sobre carbón (200 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de hyflo y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico como un sólido blanco (2 g). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,90 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 3,38 (br s, 1H), 2,95 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
B.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1C, pero usando ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,05 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 3,48 (br m, 1H), 3,35 (s, 4H), 3,18 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,82 (br m, 1H), 1,65 (br m, 1H), 1,58 (br m, 2H), 1,39 (s, 18H). MS(EI): 600 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Di-hidrocloruro de 3-[1-(5-Feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1D, pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbo-
nil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina en lugar de N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina, se preparó di-hidrocloruro de 3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,90 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 400 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3-[1-(1-oxi-5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(1-oxi-5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Una disolución de N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (100 mg, 0,17 mmoles, Ejemplo 2B) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido metacloroperbenzoico (80%, 80 mg, 0,37 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98:2, v/v) para proporcionar N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(1-oxi-5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un aceite incoloro (70 mg). Este material se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y la disolución se enfrió hasta 0ºC, se saturó con cloruro de hidrógeno gas, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se trató con acetato de etilo (10 ml) y el disolvente se eliminó en vacío. Este proceso se repitió dos veces para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38-7,18 (m, 8H), 4,59 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,85 (br m, 2H), 1,84 (br m, 1H), 1,68 (br m, 3H). MS(EI): 416 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Di-hidrocloruro de 3-[1-(Quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-quinolin-3-il-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido quinolina-3-carboxílico en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 9,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,72 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,30 (br m, 1H), 2,90 (br m, 2H), 1,90 (br m, 1H), 1,75 (br m, 3H). MS(EI): 346 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 3-[1-(3-Feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(3-feniletinil-fenil)-metanona) A.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-etinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1C, pero usando ácido 3-etinil-benzoico [preparado según el procedimiento descrito por C. Eabom et al., J. Chem. Soc. C, 1967, (15), páginas 1364-1366] en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-etinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco amorfo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 4H), 4,95 (br m,1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 541(M^{+}+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
B.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Una mezcla de N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-etinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (0,24 g, 0,46
mmoles), yodobenceno (95 mg, 0,46 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg, 0,05 mmoles), yoduro de cobre (I) (26 mg, 0,14 mmoles), trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmoles) y dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el resto se repartió entre acetato de etilo (3 lotes de 50 ml) y agua (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (3:2, v/v) para proporcionar N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un aceite amarillo (0,23 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,90 (br m,1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (br m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 617(M^{+}+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Hidrocloruro de 3-[1-(3-Feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Una disolución de N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (100 mg, 0,17 mmoles) en metanol (10 ml), enfriada hasta 0ºC, se saturó con cloruro de hidrógeno gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se trituró con una mezcla de diclorometano y éter dietílico para proporcionar hidrocloruro de 3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco amorfo (46 mg). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,61-7,30 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,85 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 395 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-{3-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-1-(4-hidroxifenil)-etanona (A.K.A. Hidrocloruro de 2-{3-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona) A.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 4-yodofenol en lugar de yodobenceno, se preparó N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencil-amina como un sólido amarillo amorfo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,80 (m, 2H), 4,90 (br m,1H), 4,79 (s, 2H), 3,90 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (br m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 633(M^{+}+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Hidrocloruro de 2-{3-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-1-(4-hidroxifenil)-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5C pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina, se preparó hidrocloruro de 2-{3-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-1-(4-hidroxifenil)-etanona como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN
[(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,92 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 8H), 6,82 (m, 2H), 4,60 (br m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,18 (br m, 1H), 2,80 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70-1,60 (br m, 3H), MS(EI): 429 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[3-(6-amino-piridin-3-iletinil)-fenil]-metanona) A. 3-Yodo-6-(terc-butoxicarbonilamino)piridina
Una disolución agitada de 6-amino-3-yodopiridina (0,44 g, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml), bajo nitrógeno, se trató gota a gota con una disolución de bis(trimetilsilil)amida sódica (1M, 4,4 ml, 4,4 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos más, la mezcla se trató con una disolución de di-terc-butildicarboxilato (440 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml). La suspensión de sólidos espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se repartió entre acetato de etilo (3 lotes de 50 ml) y agua (50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (9:1, v/v) para proporcionar 3-yodo-6-(terc-butoxicarbonilamino)piridina como un sólido blanco (0,56 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 mHz) \delta8,50 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 1,58 (s, 9H). MS(EI): 319(M^{+}-H).
\vskip1.000000\baselineskip
B.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 3-yodo-6-(terc-butoxicarbo-
nilamino)piridina en lugar de yodobenceno, se preparó N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonil-amino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina como un sólido amarillo amorfo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,41 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,90 (br m,1H), 4,79 (s, 2H), 3,84 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (br m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 710 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Hidrocloruro de 3-{1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5C pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina, se preparó hidrocloruro de 3-{1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina como un sólido blanco amorfo.), ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,22 (s, 1H), 8,15 (br s, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,60-7,41 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 4,60 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,85 (br m, 2H), 1,84 (br m, 1H), 1,60 (br m, 3H). MS(EI): 411 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(4-Hidroximetilfenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[3-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenil]-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, pero usando 4-yodobencilalcohol (preparado según el procedimiento descrito por D.S. Tan et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(33), páginas 8565-8566) en lugar de yodobenceno, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,61-7,25 (m, 12H), 5,33 (m, 1H), 4,62 (br m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 2,83 (br m, 2H), 1,84 (br m, 1H), 1,72-1,62 (br m, 3H). MS(EI): 425 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 3-[1-(3-Feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(3-fenetil-fenil)-metanona)
Una disolución de N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (110 mg, 0,18 mmoles, Ejemplo 5B) en etanol (10 ml) se trató con 10% paladio sobre carbón (20 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de hyflo y se concentró en vacío para proporcionar un sólido blanco amorfo (0,54 g). Este material se trató con cloruro de hidrógeno metanólico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (25 mg). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,40-7,15 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,60 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,80 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,60 (br m, 3H), MS(EI): 399 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-{3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-fenil}-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 9, pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (Ejemplo 6A), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 9,18 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 4,82 (br m,1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,80 (m, 6H), 1,82 (br m, 1H), 1,70 (br m, 1H), 1,60 (br m, 2H). MS(EI): 415 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 9, pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (Ejemplo 7B), se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,90 (br s, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,24 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,61 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,92 (br m, 6H), 1,90 (br m, 1H), 1,70 (br m, 1H), 1,60 (br m, 2H). MS(EI): 415 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 3-[1-(4-Feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(4-fenetil-tiofen-2-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 4-feniletil-tiofeno-2-carboxílico (preparado según el procedimiento descrito por S. Gronowitz et al., Heterocycles, 1981, 15(2), páginas 947-959) en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,41-7,18 (m, 11H), 4,37 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,05 (br m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,85 (br m, 2H), 1,90 (br m, 2H), 1,60 (br m, 2H), MS(EI): 405 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 3-[1-(5-Feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(5-fenetil-tiofen-2-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 2, pero usando ácido 5-feniletinil-tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,41 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 9H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (br m, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,08 (br m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,85 (br m, 2H), 1,82 (br m, 2H), 1,60 (br m, 2H), MS(EI): 405 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(Benzooxazo-3-il)-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(3-benzoxazol-2-il-fenil)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 3-(benzooxazo-2-il)-benzoico (preparado según el procedimiento descrito por V.F. Bystrov et al., Zh. Obshch. Khim., 1968, 38(5), páginas 1001-1005) en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,28 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 4,66 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,92 (br m, 1H), 2,82 (br m, 1H), 1,90 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H), MS(EI): 412 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 3-[1-(3-Fenoximetil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(3-fenoximetil-fenil)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 3-fenoximetil-benzoico (preparado según el procedimiento de H. Oelschlaeger et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1978, 311(2), páginas 81-97) en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,58-7,25 (m, 10H), 7,00 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,18 (br m, 1H), 2,82 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H), MS(EI): 401 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(2-E-Feniletenil)-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[3-((E)-estiril)-fenil]-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 3-(2-E-feniletenil)-benzoico (preparado según el procedimiento de N.A. Bumagin et al., Zh. Org. Khim., 1995, 31 (4), páginas 481-487) en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H), 4,63 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H), MS(EI): 397 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Di-hidrocloruro de 4-Fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona) A. Trifluoroacetato de 4-(Pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Una disolución de diisopropilamina de litio (59 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), a -78ºC, se trató gota a gota con una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10,7 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml). Después de agitar a -78ºC durante 20 minutos más, la mezcla de reacción se trató con una disolución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (21,2 g, 59 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (90 ml). La suspensión naranja resultante se calentó hasta 0ºC, se agitó a 0ºC durante 3 horas y se concentró en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de pentano y diclorometano (1:1, v/v) y después se sometió a cromatografía en alúmina eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (9:1, v/v) para rendir 1,2,3,6-tetrahidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (15 g). Una parte de este material (1,72 g, 5,2 mmoles) se disolvió en dioxano anhidro (30 ml) y la disolución se trató con bis(pinacolato)diboro (1,46 g, 5,75 mmoles), acetato de potasio (1,54 g, 15,7 mmoles), (difenilfosfino)-ferroceno (86 mg, 0,16 mmoles) y [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (114 mg, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, se enfrió y se concentró en vacío. El resto se repartió entre acetato de etilo (2 lotes de 100 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:8, v/v) para rendir un aceite amarillo (1,4 g). Una disolución de este material en diclorometano (10 ml), enfriada hasta 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (3,9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró en vacío para dejar trifluoroacetato de 4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina como un aceite marrón. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,76 (br s, 2H), 6,39 (br s, 1H), 3,61 (br m, 2H), 3,11 (br m, 2H), 2,23 (br m, 2H), 1,20 (s 12H). MS(EI): 210 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 1-(5-Feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Una disolución de ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico (0,46 g, 2,0 mmoles, Ejemplo 2A) en dimetilformamida anhidra (9 ml) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,87 g, 2,2 mmoles) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 10 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se trató con una disolución de trifluoroacetato de 4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,81 g, 2,5 mmoles) en dimetilformamida (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró en vacío. El resto se repartió entre diclorometano (2 lotes de 50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina como un sólido marrón amorfo (0,73 g). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,48 (br s, 1H), 4,18 (br m, 1H), 3,83 (br m, 1H), 3,62 (br m, 1H), 3,23 (br m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,17 (br m, 2H), 1,20 (s, 12H). MS(EI): 441(M^{+}+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(terc-Butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina
Una mezcla de hidrocloruro de 3-bromo-4-fluoro-bencilamina (2,41 g, 10 mmoles), trietilamina (2,8 ml, 20 mmoles), y di-terc-butoxicarbonato (1,8 g, 10,3 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (3:1, v/v) para proporcionar N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina como un sólido blanco (1,4 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
D.N-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-bencilamina
Una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina (0,28 g, 0,92 mmoles), dimetilformamida anhidra (10 ml), 1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,37 g, 0,88 mmoles), carbonato de potasio (0,36 g, 2,6 mmoles) y complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (43 mg, 0,05 mmoles) se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El resto se repartió entre acetato de etilo (2 lotes de 50 ml) y agua (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para rendir N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-bencilamina como un sólido amarillo claro (0,18 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,38 (br m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (br m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,60 (br m, 1H), 2,50 (br m, 1H). MS(EI): 538(M^{+}+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Di-hidrocloruro de 4-Fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Una disolución de N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-bencilamina en etanol (12 ml) se trató con 10% paladio sobre carbón (75 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de hyflo y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar N-(terc-butoxicarbonil-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un aceite incoloro (85 mg). Este material se disolvió en metanol (10 ml) y la disolución se enfrió hasta 0ºC y se saturó con cloruro de hidrógeno gas. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se trituró con una mezcla de diclorometano y éter dietílico para proporcionar di-hidrocloruro de 4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco amorfo (50 mg). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 4,61 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 3,20 (br m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (br m, 1H), 1,82 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H). MS(EI): 418 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Di-hidrocloruro de 4-Metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(5-Aminometil-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona) A. 4-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-2-bromo-tolueno
Una disolución de 4-metil-3-bromobencilbromuro (1,63 g, 6,2 mmoles, preparado según el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 0009475) y di-terc-butiliminodicarboxilato (1,48 g, 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se trató por partes con hidruro de sodio (0,27 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 6,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y acetato de etilo (3 lotes de 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada (80 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El resto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y éter dietílico (9:1, v/v) para proporcionar 4-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-2-bromo-tolueno como un aceite amarillo claro (2,4 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,45 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,43 (s, 18H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Di-hidrocloruro de 4-Metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17, pero usando 4-[N,N-bis-(terc-butoxicar-
bonil)aminometil]-2-bromo-tolueno en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina, se preparó di-hidrocloruro de 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,60 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (m, 7H), 4,62 (br m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,80 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 414 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Hidrocloruro de 3-{1-[3-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona) A. Ácido 3-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-benzoico
Una mezcla de metil isoftalato de hidrógeno (1,8 g, 10 mmoles), hidrazida benzoica (1,4 g, 10 mmoles) y oxicloruro de fósforo (20 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 120ºC durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (500 ml). Esta mezcla se trató con carbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa fue básica (pH 8 -9) y el sólido rosa resultante se filtró. Este material se trató con 100 ml de metanol y la suspensión se trató con disolución de hidróxido de sodio (30 ml, 1M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró a sequedad. El resto se disolvió en agua (100 ml) y la disolución se acidificó hasta pH 3 por adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró, se secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98:2, v/v) para rendir ácido 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-benzoico como un sólido blanco (600 mg). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,80 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 3H). MS(EI): 265(M^{+}-H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Hidrocloruro de 3-{1-[3-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-benzoico en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó hidrocloruro de 3-{1-[3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-bencilamina como un sólido amarillo claro amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,21 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,70 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,90 (br m, 1H), 2,85 (br m, 1H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (m, 3H), MS(EI): 439 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 3-[1-(Indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-indol-6-il)-metanona)
Una disolución de diisopropilamina en dimetilformamida (1 ml, 180 \muM) en un vial de vidrio se trató con una disolución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio en dimetilformamida (1 ml, 60 \muM) seguido de una disolución de ácido indol-6-carboxílico en dimetilformamida (1 ml, 60 \muM). Después de estar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se trató con una disolución de 4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina en dimetilformamida (1 ml, 60 \muM, Ejemplo 1B). Se dejó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó. El resto se trató con cloroformo (5 ml) y disolución acuosa de carbonato de sodio (5%). Esta mezcla se agitó suavemente durante 30 minutos, se vertió en un tubo de polipropileno sinterizado y la capa orgánica que pasa a través de la frita se recogió en un vial de vidrio. El cloroformo se evaporó en vacío y el resto se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético, diclorometano y agua (4 ml, 55/40/5, v/v/v). Esta mezcla se agitó suavemente durante 2 horas y se evaporó para dejar el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,43 minutos (>96% por ELSD); MS (ES^{+}), 334 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Trifluoroacetato de 3-[1-(Cumarin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 3-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-benzopiran-2-ona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido cumarin-3-carboxílico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,15 minutos (>86% por ELSD); MS (ES^{+}), 363 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Trifluoroacetato de 3-[1-(Naftil-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-naftalen-2-il-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 2-naftoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,66 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 345 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 3-{1-[3-(2-Naftiltio)propionil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-3-(naftalen-2-ilsulfanil)-propan-1-ona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 3-(2-naftiltio)propiónico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 4,00 minutos (>95% por ELSD); MS (ES^{+}), 405(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Trifluoroacetato de 3-{1-[4-(Indol-3-il)butanoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-(1H-indol-3-il)-butan-1-ona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 4-(indol-3-il)butanoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,64 minutos (>90% por ELSD); MS (ES^{+}), 376(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 3-{1-[4-(4-Bifenil)-4-cetobutanoil]-piperidin-4-il}-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-bifenil-4-il-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 4-(4-bifenil)-4-cetobutanoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 4,00 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 427(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Trifluoroacetato de 3-[1-(3-Benciloxibenzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(3-benciloxi-fenil)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 23, pero usando ácido 3-benciloxibenzoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,87 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(5-feniletinil-tiofen-2-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 5-feniletinil-tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 4,09 minutos (>97% por ELSD); MS(ES^{+}), 410(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Trifluoroacetato de 3-[1-(4-Feniletinil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(4-feniletinil-tiofen-2-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 4-feniletinil-tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 4,08 minutos (>96% por ELSD); MS (ES^{+}), 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 3-(1-Benzoil-piperidin-4-il)-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-fenil-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido benzoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,39 minutos (>95% por ELSD); MS(ES^{+}) 295(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 3-[1-(4-N,N-Dimetilaminobenzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 20, pero usando ácido 4-N,N-dimetilamino-
benzoico en lugar de ácido indol-6-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: R_{T} = 3,32 minutos (100% por ELSD); MS(ES^{+}) 338(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Di-hidrocloruro de 6-Fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17, pero usando 3-bromo-6-fluoro-bencilamina en lugar de 3-bromo-4-fluoro-bencilamina, se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,44 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (m, 1H), 4,62 (br m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) 1,80 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 418 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Di-hidrocloruro de 1-{3-[1-(5-Feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil)etilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de {4-[3-(1-Amino-etil)-fenil]-piperidin-1-il}-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17, pero usando 1-(3-bromofenil)etilamina (preparada según el procedimiento de C.P. Chen et al., Tetrahedron Letters, 199, 32(49), páginas 7175-7178) en lugar de 3-bromo-4-fluoro-bencilamina, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,62 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,87 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H). MS(EI): 414 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 3-[1-(4-Hidroxi-quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(4-hidroxi-quinolin-3-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico (preparado según el procedimiento de K.J. Shah, y E.A. Coats, J. Med. Chem. , 1977, 20(8), páginas 1001-1006) en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,10 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 4,65 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,35 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 3,00 (br m, 1H), 1,90-1,75 (br m, 4H). MS(EI): 362 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Di-hidrocloruro de 3-[1-(6-Fenil-quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina (A.K.A. Di-hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-(6-fenil-quinolin-3-il)-metanona)
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1, pero usando ácido 6-fenilquinolina-3-carboxílico [preparado según el procedimiento de J. Biwersi et al., Am. J. Physiol., 1992, 262(1, Pt. 1), C243-C250] en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 9,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 4,75 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,35 (br m, 1H), 3,00 (br m, 1H), 2,90 (br m, 1H), 1,90-1,75 (br m, 4H). MS(EI): 422 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo A. 3-Cianobencilcianuro
A una disolución de 9,8 g (200 mmoles) de cianuro de sodio y 1,61 g (5 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en 50 ml de agua se añadió una disolución de 19,61 g (100 mmoles) de \alpha-bromo-m-tolunitrilo en 150 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A esta mezcla se añadieron 6,2 ml (100 mmoles) de yodometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el resto se trituró con éter de petróleo y el material insoluble se recogió para proporcionar 14,5 g de un sólido blanco, mp-66-9ºC; rendimiento 100%: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 3,80-3,90(s, 2H), 7,49-7,72(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-terc-Butoxicarbonil-bis(2-cloroetil)amina
A una mezcla de 17,85 g (100 mmoles) de hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina y 24,0 g (110 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de diclorometano se añadió una disolución de 15,3 ml (110 mmoles) de trietilamina en 50 ml de diclorometano gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar 24 g de un aceite, rendimiento 100%: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCL_{3}) \delta (TMS) 1,37-1,56 (m, 9H), 3,50-3,62 (m, 8H); MS (ESI) m/e 242 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 4-(3-Cianofenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo
A una disolución de 2,8 g (19,7 mmoles) de 3-cianobencilnitrilo y 4,77 g (19,7 mmoles) de N-terc-butilcarbonil-bis(2-cloroetil)amina en 100 ml de DMF anhidro se añadieron 2,36 g (59,1 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en partes durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el resto se purificó por cromatografía flash usando 4:1 hexano:acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,45(s, 9H), 1,85-2,0(m, 2H), 2,0-2,28(m, 2H), 3,05-3,30(m, 2H), 4,12-4,4(m, 2H), 7,53-7,80(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
D 4-(3-Aminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo
A una mezcla de 0,31 g (1 mmol) de 4-(3-cianofenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo en 30 ml de etanol absoluto se añadieron 0,08 ml (1 mmol) de ácido clorhídrico conc. seguido de 30 mg de 5% Pd/C. La mezcla se agitó en un agitador Parr durante 3 horas a 30 lbs. de presión de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El resto se trató con éter y se agitó durante 30 minutos y se filtró. La torta del filtro se trató con carbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano para proporcionar 0,2 g de producto: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,38-1,60(m, 9H), 1,88-2,18(m, 4H), 3,05-3,30(m, 4H), 3,79-4,0(m, 2H), 7,22-7,85(m, 4H); MS (ESI) m/e 316 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
E. 4-(3-Benciloxicarbonilaminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo
A una disolución de 0,2 g de 4-(3-Aminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo en 15 ml de diclorometano se añadieron unas pocas gotas de trietilamina seguido de unas pocas gotas de cloroformato de bencilo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se vertió en carbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el resto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCL_{3}) \delta (TMS) 1,39-1,52 (m, 9H), 1,80-2,16(m, 4H), 3,08-3,42(m, 4H), 4,19-4,50(m, 2H), 5,08-5,13(d, 2H), 7,28-7,79(m, 9H); MS (ESI) m/e 450 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
F. 4-(3-Benciloxicarbonilaminometil-fenil)-piperidina-4-carbonitrilo
El resto de la etapa anterior se disolvió en diclorometano que contiene 1 ml de ácido trifluoroacético y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se vertió en carbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se evaporó y el resto se purificó por cromatografía flash usando 7:3 hexano:acetato de etilo para proporcionar el producto: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCL_{3}) \delta (TMS) 1,80-2,18(m, 4H), 3,07-3,35(m, 4H), 4,28-4,50(m, 2H), 5,09-5,13(d, 2H), 7,10-7,77(m, 9H); MS (ESI) m/e 349 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
G. 4-(3-Benciloxicarbonilaminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo
A una disolución de 0,15 g (0,33 mmoles) de 4-(3-benciloxicarbonilaminometil-fenil)-piperidina-4-carbonitrilo en 20 ml de acetonitrilo se añadieron 0,038 g (0,33 mmoles) de N-etilmofolina seguido de 0,11 g (0,33 mmoles) de TBTU. A esta disolución se añadieron 0,075 g (0,33 mmoles) de ácido 5-fenetilpiridina-3-carboxílico en partes durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas. La disolución se concentró y el resto se purificó por cromatografía flash usando 95:5 diclorometano:metanol para proporcionar 0,2 g de producto: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCL_{3}) \delta (TMS) 1,79-2,20 (m, 4H), 2,70-2,82 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,15-3,70 (m, 2H), 4,35-4,40 (d, 2H), 5,07-5,25 (d, 2H), 7,10-7,50 (m, 15H), 8,42-8,58 (m, 2H); MS (ESI) m/e 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
H. 4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo
A una disolución de 0,15 g de 4-(3-benciloxicarbonilaminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo en 5 ml de ácido acético glacial se añadió 1 ml de 30% HBr en ácido acético. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se vertió en una disolución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se evaporó. El resto se purificó por HPLC Rainin usando 10-100% (acetonitrilo-0,1% TFA acuoso) para rendir 16 mg de producto aislado como la sal de ácido trifluoroacético:^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d^{6}) \delta (TMS); 1,95-2,30 (m, 4H), 2,45-2,62(m, 2H), 2,88-3,12(m, 4H), 3,70-4,20 (m, 2H), 7,12-7,38(m, 4H), 7,45-7,82(m, 6H), 8,50-8,65(m, 2H); MS (ESI) m/e 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Trifluoroacetato de [4-(3-Aminometilfenil)piperidin-1-il]-(3,4-diclorofenil)metanona
Se hinchó resina TFP (125 mg de 1,25 mmol/g de resina, con una carga de 100% de ácido, 156 mmoles, preparada según el procedimiento descrito por J.M. Salvino et al. en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/67228) en diclorometano (2,5 mL) durante 15 minutos y se trató con una disolución de 4-(3-aminometilfenil)piperidina (40 mg, 100 mmoles) en diclorometano (2,5 mL). La mezcla se selló en el recipiente de reacción y se dejó con agitación durante 8 horas. La resina se filtró, se lavó con diclorometano (2 mL) [TLC (5% MeOH/EtOAc) mostró una única mancha de producto (no amina basal)] y se trató con ácido trifluoroacético (0,5 mL). Después de agitar durante 2 horas, la TLC no mostró intermedio residual y la mezcla de reacción se evaporó. El resto [97% pureza por HPLC: R_{T} = 7,32 minutos; 10 micrómetros columna C_{18} de fase inversa (4,6 mm x 10 cm) eluyendo con 10-100% acetonitrilo y agua que contiene 0,1% ácido trifluoroacético] se disolvió en agua (50 mL) y la disolución se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,15 (br s, 3H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,69-3,48 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 2H), 1,90-1,54 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 363 y 365(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2-fenoxi-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 36, pero usando la resina TFP con ácido 2-fenoxibenzoico en lugar de la resina TFP con ácido 3,4-diclorobenzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,11 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,43-7,04 (m, 10H); 7,02-6,85 (m, 3H); 4,65-4,52 (m, H); 4,05-3,90 (m, 2H); 3,62-3,49 (m, H); 3,21-3,05 (m, H); 2,86-2,66 (m, 2H); 1,87-1,30 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 587 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de 1-{1-4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (120 mg, 0,38 mmoles) a una disolución a temperatura ambiente de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (88 mg, 0,36 mmoles) y diisopropiletilamina (140 mg, 1,08 mmoles) en dimetilformamida (2 mL), bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir una disolución de 4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina (140 mg, 0,36 mmoles) y diisopropiletilamina (140 mg, 1,08 mmoles) en dimetilformamida (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad en vacío y se sometió a cromatografía flash en columna seca de sílice con 50:50, diclorometano:acetato de etilo. Se aisló 1-{1-[4-(3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona como un aceite incoloro (177 mg). El intermedio se disolvió en diclorometano (20 mL), se enfrió a 0ºC, y se trató con ácido trifluoroacético (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se disolvió en 20% acetonitrilo/agua [que contiene 0,1% ácido trifluoroacético] (9 mL) y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (columna C-18, de 10 micrómetros de fase inversa), eluyendo con 10% a 100% acetonitrilo/agua (que contiene 0,1% ácido trifluoroacético). Las fracciones de producto se combinaron y el acetonitrilo se eliminó en vacío. El resto acuoso se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (122 mg, 64%). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,16 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,41-7,24 (m, 4H); 4,21 (br d, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,18-3,02 (m, 2H); 2,91-2,72 (m, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,53-2,41 (m, 2H); 1,98-1,90 (m, 2H); 1,90-1,79 (m, 2H); 1,68-1,50 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 415 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (preparado según el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 0107436) en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,17 (d, H); 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,91 (d, H); 7,73 (s, H); 7,45 (dd, H); 7,37 (s, H); 7,35-7,24 (m, 3H); 4,42 (br s, 2H); 4,00 (q, 2H); 3,12 (br s, 2H); 2,93-2,79 (m, H); 1,89-1,77 (m, 2H); 1,70-1,55 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 385 y 387 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-cloro-1H-indol-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11,78 (s, H); 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,63 (s, H); 7,43-7,22 (m, 5H); 7,16 (dd, H); 6,76 (s, H); 4,55 (br d, 2H); 4,00 (q, 2H); 3,14 (br s, 2H); 2,94-2,80 (m, H); 1,90-1,79 (m, 2H); 1,73-1,54 (m, 2H); MS(Electropulverización iónica): 368 y 370 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(8-cloro-4H-1,5-ditiaciclopenta[a]naftalen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 8-cloro-4H-1,5-ditiaciclopenta[a]naftaleno-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,52 (d, H); 7,44-7,23 (m, 7H); 4,45 (s, 2H); 4,43 (br d, 2H); 4,00 (q, 2H); 3,12 (br s, 2H); 2,95-2,80 (m, H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,72-1,56 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 453 y 455 (M^{+}+1).
Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2',4'-difluoro-4-hidroxi-bifenil-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando diflunisal en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10,15 (s, H, OH); 8,15 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,56-7,46 (m, H); 7,40-7,22 (m, 7H); 7,13 (td, H); 6,97 (d, H); 4,64 (br s, H); 3,98 (q, 2H); 3,51 (br s, H); 3,10 (br s, H); 2,88-2,71 (m, H); 1,90-1,46 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 423 y 424 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-metilsulfanil-6,7-dihidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [CDCl_{3}]: \delta 8,13 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,38-7,30 (m, H); 7,27-7,18 (m, 3H); 6,68 (d, H); 6,11-6,04 (m, H); 4,52-4,25 (br m, 2H); 4,01-3,93 (br m, 2H); 3,40-3,38 (m, H); 3,12-2,97 (m, H); 2,90-2,75 (m, H); 2,75 (t, 2H); 2,43 (s, 3H), 2,37-2,28 (m, 2H); 1,97-1,81 (m, 2H); 1,89-1,60 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 400 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-6,6-dimetil-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 6,6-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,16 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,40-7,34 (m, 2H); 7,32-7,26 (m, 2H); 4,20 (br d, 2H); 4,01 (br s, 2H); 3,20-3,06 (m, 2H); 2,93-2,80 (m, H); 2,67 (s, 2H); 2,60 (s, 3H), 2,38 (3, 2H); 1,89-1,78 (m, 2H); 1,67-1,50 (m, 2H); 0,98 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 444 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-bromo-piridin-3-il)-metanona A. Hidrocloruro del ácido 6-bromonicotínico
Se añadió n-butillitio (8,0 mL de 2,5M en hexanos, 20 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de 2,5-dibromopiridina (4,74 g, 20 mmoles) en THF (100 mL) a -100ºC, bajo nitrógeno. Se dejó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos antes de burbujear dióxido de carbono anhidro gas a través de la mezcla de reacción (durante 20 minutos), y dejar que se caliente hasta -20ºC. Se paró con 1N HCl (20 mL) y disolución salina concentrada (20 mL), y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. Se aisló ácido 6-bromonicotínico como un polvo amarillo claro (3,8 g, 16 mmoles). ^{1}H RMN [CDCl_{3}+CD_{3}OD]: \delta 8,86 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H). MS(Electropulverización iónica): 202 y 204 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-bromo-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando hidrocloruro del ácido 6-bromonicotínico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 8,48 (d, H); 7,89 (dd, H); 7,82 (d, H); 7,48-7,30 (m, 4H); 4,90-4,81 (m, H); 4,15 (s, 2H), 3,84 (br d, H); 3,46-3,36 (m, H); 3,11-2,91 (m, 2H); 2,13-1,68 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 374 y 376 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 6-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-6-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,97 (s, H); 7,44-7,29 (m, 4H); 4,76 (br d, H); 4,59-4,51 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 3,83 (br d, H); 3,69-3,57 (m, 2H); 3,41-3,21 (m, H); 3,02-2,85 (m, 2H); 2,05-1,67 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 371 (M^{+}+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-cloro-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-clorobenzoico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,57-7,43 (m, 3H); 7,40-7,22 (m, 5H); 4,70-4,56 (m, H); 4,01 (q, 2H); 3,64-3,56 (m, H); 3,23-3,10 (m, H); 2,91-2,79 (m, 2H); 1,92-1,52 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 329 y 331(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 4-clorobenzoico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,15 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,53 (d, 2H), 7,44 (d, 2H); 7,40-7,23 (m, 4H); 4,64-4,56 (m, H); 4,02 (q, 2H); 3,72-3,58 (m, H); 3,24-3,10 (m, H); 2,95-2,89 (m, 2H); 1,90-1,50 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 329 y 331 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona A. Éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico
Se combinaron éster metílico del ácido 3-(2H-tetrazol-5-il)-benzoico (204 mg, 1 mmol) (preparado por el método de Tanaka et al, J. Med. Chem., 1998,41(13),2406) y cloruro de 2-clorobenzoilo (175 mg, 1 mmol) en anisol (10 mL) a temperatura ambiente y se añadió 2,4,6-colidina (121 mg, 1 mmol) en anisol (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora seguido de 120ºC durante 15 minutos, monitorizando la evolución del gas por balón [el volumen de gas desarrollado se midió por el desplazamiento positivo de agua, total = 22 mL]. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a sequedad en vacío. El resto se sometió a cromatografía flash en columna de sílice con una elución en gradiente de 5% a 40% acetato de etilo/heptano. Se aisló éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico como un polvo incoloro (229 mg, 73%). ^{1}H RMN [CDCl_{3}]: \delta 8,79 (s, H); 8,36 (d, H); 8,25 (d, H); 8,14 (d, H); 7,72-7,57 (m, 2H); 7,57-7,41 (m, 2H); 4,00 (s, 3H). MS(Electropulverización iónica): 315 y 317 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona
Se añadió hidróxido de sodio 1N (2 mL, 2 mmoles) a una disolución de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico (113 mg, 0,36 mmoles) en metanol (5 mL) y THF (2 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h, antes de neutralizarla a pH 7 con ácido clorhídrico 1N. La disolución se concentró a sequedad en vacío y se puso bajo alto vacío toda la noche. El material crudo se usó directamente sin purificación [MS(Electropulverización iónica): 301 y 303 (M^{+}+1); LC/ MS pureza > 95%, la única impureza importante es cloruro de sodio]. Se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (116 mg, 0,36 mmoles) a una disolución/suspensión a temperatura ambiente de ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico crudo y diisopropiletilamina (150 mg, 1,14 mmoles) en dimetilformamida (2 mL), bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir una disolución de 4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina (78 mg, 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (150 mg, 1,14 mmoles) en dimetilformamida (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad en vacío y se sometió a cromatografía flash en columna seca de sílice con 50:50, diclorometano:acetato de etilo. Se aisló 1-{4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-piperidin-1-il}-1-{3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona como un aceite incoloro, que se disolvió en diclorometano (10 mL), se enfrió a 0ºC, y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se disolvió en 20% acetonitrilo/agua [que contiene 0,1% ácido trifluoroacético] (9 mL) y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (columna C-18, de 10 micrómetros de fase inversa), eluyendo con 20% a 60% acetonitrilo/agua (que contiene 0,1% ácido trifluoroacético). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron a sequedad en vacío. El compuesto del título se aisló como un sólido vidrioso blanco amorfo (98 mg, 83%). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,16 (br s, 3H, NH_{3}^{+}) superpuesto con 8,22-8,16 (m, 2H) y 8,13 (s, H); 7,79-7,72 (m, 3H); 7,69 (td, H); 7,62 (td, H); 7,41 (s, H); 7,39-7,27 (m, 3H); 4,64 (br d, H); 4,03 (q, 2H); 3,79-3,63 (m, H); 3,28-3,20 (m, H); 3,03-2,80 (m, 2H); 1,96-1,57 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 473 y 475 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona A. Éster metílico del ácido 3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
Preparado de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49A, pero usando hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo en vez de cloruro de 2-clorobenzoilo, 2 mmoles de 2,4,6-colidina y calentando a 110ºC en vez de a 100ºC. El resto se sometió a cromatografía flash en columna de sílice con acetato de etilo y 5% metanol/acetato de etilo. Se aisló el éster metílico del ácido 3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico como un polvo incoloro (84 mg, 30%). ^{1}H RMN [CDCl_{3}]: \delta 9,40 (s, H); 8,84-8,80 (m, H); 8,80-8,78 (m, H); 8,47 (dt, H); 8,38 (dt, H); 8,26 (dt, H); 7,67 (t, H); 7,52 (dd, H); 4,00 (s, 3H). MS(Electropulverización iónica): 282 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49B, pero usando éster metílico del ácido 3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico en lugar de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido vidrioso blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,37 (br s, H); 8,86 (br s, H); 8,55 (d, H); 8,28-8,23 (m, H); 8,20 (s, H); 8,16 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,79-7,65 (m, 3H); 7,41 (s, H); 7,39-7,26 (m, 3H); 4,63 (br d, H); 4,09-4,00 (m, 2H); 3,80-3,62 (m, H); 3,37-3,16 (m, H); 3,02-2,80 (m, 2H); 1,98-1,55 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 441 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49B, pero usando éster metílico del ácido 3-etilsulfanil-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido vidrioso blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,16 (br s, 3H, NN_{3}^{+}); 7,40-7,33 (m, 2H); 7,32-7,26 (m, 2H); 4,30-4,00 (m, 4H); 3,21-3,10 (m, 2H); 3,06 (q, 2H); 2,92-2,80 (m, H); 2,66 (s, 2H); 2,38 (s, 2H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,68-1,50 (m, 2H); 0,98 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 458 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49B, pero usando éster etílico del ácido 4-oxo-3-propilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido vidrioso blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,41-7,23 (m, 4H); 4,21 (br d, 2H); 4,08-3,99 (m, 2H); 3,39-2,99 (m, 4H); 2,94-2,71 (m, 3H); 2,54-2,49 (m, 2H); 2,02-1,90 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 4H); 1,70-1,51 (m, 2H); 1,03 (t, 3H). MS(Electropulverización iónica): 443 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49B, pero usando éster etílico del ácido 3-isopropilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido vidrioso blanco amorfo. ^{1}HRMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,43-7,23 (m, 4H); 4,30-4,16 (m, 2H); 4,09-3,98 (m, 2H); 3,53 (septet, H); 3,22-3,03 (m, 2H); 2,93-2,72 (m, 3H); 2,54-2,47 (m, 2H); 2,02-1,86 (m, 4H); 1,70-1,51 (m, 2H); 1,42 (d, 6H). MS(Electropulverización iónica): 443 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de 3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonitrilo
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 49B, pero usando éster etílico del ácido 3-ciano-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, se preparó el compuesto del título como un sólido vidrioso blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,14 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,41-7,33 (m, 2H); 7,32-7,26 (m, 2H); 4,30-3,90 (br m, 2H); 4,04-3,98 (m, 2H); 3,30-3,01 (m, 2H); 2,93-2,80 (m, H); 2,71 (s, 2H); 2,54 (s, 2H); 1,89-1,76 (m, 2H); 1,73-1,51 (m, 2H); 1,01 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 423 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Trifluoroacetato del ácido 3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico
El compuesto del título se aisló como un subproducto de la reacción realizada para sintetizar el trifluoroacetato de 3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonitrilo, en el Ejemplo 54. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,70 (s, H, OH); 8,11 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,42-7,26 (m, 4H); 4,28-3,96 (br m, 2H); 4,03-3,99 (m, 2H); 3,27-3,06 (m, 2H); 2,96-2,85 (m, H); 2,70 (s, 2H); 2,63 (s, 2H); 1,93-1,72 (m, 2H); 1,69-1,52 (m, 2H); 1,01 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 442 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Trifluoroacetato del éster metílico del ácido 3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico
El compuesto del título se aisló como un subproducto de la reacción realizada para sintetizar el trifluoroacetato de 3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carbonitrilo, en el Ejemplo 54. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,16 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,41-7,34 (m, 2H); 7,33-7,27 (m, 2H); 4,30-3,95 (br m, 2H); 4,06-4,00 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,25-3,04 (m, 2H); 2,94-2,80 (m, H); 2,71 (s, 2H); 2,51 (s, 2H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,71-1,51 (m, 2H); 1,00 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 456 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metoxi-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-Metoxi-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,22 (br s, 3H, NH_{3}^{+}), 7,54-7,27 (m, 4H), 4,29-4,22 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,26-3,08 (m, 2H), 3,04-2,86 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,79-1,54 (m, 2H), 1,04 (s, 6H). MS(Electropulverización iónica): 427,3 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(4-pirrol-1-il-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 4-(1H-Pirrol-1-il)benzoico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3}OD]: \delta 7,62-7,51 (m, 4H), 7,41-7,22 (m, 6H), 6,32-6,28 (m, 2H), 4,85-4,66 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,15-2,86 (m, 2H), 2,11-1,62 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 360 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido benzo(b)-tiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3}OD]: \delta 7,98-7,81 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,31-7,22 (m, 1H), 4,80-4,40 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,28-3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,86-1,65 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 351 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de (E)-1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-3-(3-metoxi-fenil)-propenona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-metoxicinámico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3}OD]: \delta 7,56 (d, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,23-7,13 (m; 3H), 6,98-6,90 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,01-2,75 (m, 2H), 2,08-1,83 (m, 2H), 1,81-1,61 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 351 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de 1-4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-etoxi-tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3}OD]: \delta 7,53 (d, 1H), 7,46-7,22 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,60-4,21 (br,m,, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,18-2,98 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,0-1,86 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,37 (t, 3H). MS(Electropulverización iónica): 345 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-indan-2-il-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 2-indanilacético, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3}OD]: \delta 7,45-7,25 (m, 4H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H), 4,78-4,65 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 328-3,08 (m, 2H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,74-2,58 (m, 6H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,75-1,51 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 349 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metanona A. Ácido 5-(3-clorofenil)-nicotínico
Un matraz de tres bocas se cargó con ácido 5-bromonicotínico (2 g, 9,90 mmoles), ácido 3-clorofenilborónico (1,55 g, 9,90 mmoles), una disolución 0,4 M de carbonato de sodio en agua (37 mL, 14,8 mmoles) y Acetonitrilo (37 mL). La disolución se desgaseó en vacío y se añadió tetraquistrifenilfosfina Pd(0) (0,57 g, 0,495 mmoles) y la reacción se puso a reflujo toda la noche bajo nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó parcialmente bajo presión reducida y la disolución restante se acidificó hasta pH=2 con 1N HCl. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó en vacío. ^{1}H RMN
[(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9,15-9,05 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 1H), 7,60-7,42 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-(3-clorofenil)-nicotínico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (br,s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H), 4,80-4,58 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,78-3,55 (m, 1H), 3,33-3,18 (m, 1H), 2,98-2,71 (m, 2H), 1,95-1,52 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 406 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-cloro-benzo(b)tiofeno-2-carboxílico, preparado como en WO 0107436, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,08 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40-7,21 (m, 4H), 4,41 (br.s., 2H), 3,99, (q, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 385 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3,4-diclorofenil acético, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO: \delta 8,08 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38-7,15 (m, 5H), 4,58-4,45 (m, 1 H), 4,15-3,92 (m, 3H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,85-2,55 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,55-1,32 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 376 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido (5-cloro-piridin-3-iloxi)-acético, preparado como en WO 0107436, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,28-8,21 (m, 2H), 8,15 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,58 (s, 1H), 7,40-7,20 (M, 4H), 5,01 (s, 2H), 4,52-4,38 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,93-3,80 (m, 1H), 3,22-3,05 (m, 1H), 2,88-2,58 (m, 2H), 1,88-1,35 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 360 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido (6-cloro-piridin-2-iloxi)-acético, preparado como en WO 0107436, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,10 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,41-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,15-4,92 (m, 2H), 4,50-4,31 (m, 1H), 4,08-3,81 (m, 3H), 3,27-3,08 (m, 1H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 1,90-1,58 (m, 2H), 1,57-1,35 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 360 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Trifluoroacetato de (E)-1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propenona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acrílico, preparado como en WO 0107436, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,08 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,56 (d, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,41-4,21 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,28-3,05 (m, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 2H).), MS(Electropulverización iónica): 361 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de (E)1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-3-(4-cloro-tiofen-2-il)-propenona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 3-(4-cloro-tiofen-2-il)-acrílico, preparado como en WO 0107436, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,06 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,48 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 4,70-4,51 (m, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,28-3,08 (m, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,63-1,40 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 361 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(c)tiofeno-1-carboxílico, preparado como en JOC V62#6 1997 p. 1599, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo.
^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,13 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 355 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 2-cloro-3-metoxi-tiofeno-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,13 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,22 (m, 4H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica):
365 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1H-indol-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido Indol-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,13 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,78-7,63 (m, 2H), 7,52-7,20 (m, 6H), 7,20-7,03 (m, 2H), 4,57-4,38 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17-3,02 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 334 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona* A. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-Ciano-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
Una disolución de 3-Bromobenzonitrilo (0,48 g, 2,64 mmoles) en THF (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a - 78ºC. A ésta se añadió gota a gota una disolución de 2,0 m nBuLi en hexanos (1,38 mL, 2,72 mmoles). Se dejó que la disolución se calentara hasta -15ºC durante 1,5 horas. La disolución se volvió a enfriar hasta -78ºC y se añadió gota a gota una disolución de N-Boc-4-piperidona (0,53 g, 2,64 mmoles) en THF (5 mL). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta -10ºC y se agitó a esta temperatura durante tres horas. La reacción se paró con disolución ½ saturada de cloruro de amonio (30 mL) y se agitó 15 minutos. El THF se eliminó por evaporación y el resto se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para proporcionar un aceite naranja que se purificó por cromatografía flash 3:5:2 cloruro de metileno: heptano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,30 g) como un aceite transparente. ^{1}H RMN [(CDCl_{3}]: \delta 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55-7,42 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,08-1,83 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(Benciloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-Ciano-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,30 g, 0,99 mmoles) en 7N amoniaco/metanol (25 mL) y 5% Rodio en alúmina (0,15 g) se hidrogenó toda la noche en un aparato Parr (45 psi). La reacción se filtró a través de celite, se evaporó y se formó un azeótropo con MeOH:tolueno 1:1 (2 X 30 mL) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico como una espuma. Este compuesto se usó directamente en la etapa siguiente.
A una mezcla agitada del éster terc-butílico del ácido 4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,30 g, 0,99 mmoles), cloruro de metileno (10 mL) y agua (10 mL) se añadió carbonato de potasio (0,28 g, 2,02 mmoles) seguido de bencilcloroformato (0,34 g, 2,02 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para proporcionar un aceite oscuro. La purificación por cromatografía flash 40% Acetato de etilo: Heptano rindió éster terc-butílico del ácido 4-[3-(Benciloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,40 g). ^{1}H RMN [(CDCl_{3}]: \delta 7,45-7,18 (m, 9H), 5,15 (s, 2H), 5,08 (br.s., 1H, NH), 4,40 (d, 2H), 4,15-3,93 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona
A una disolución agitada de éster terc-butilico del ácido 4-[3-(Benciloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,38 g, 0,86 mmoles) y cloruro de metileno (15 mL) a 0ºC se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, se agitó una hora y se evaporó a sequedad para proporcionar éster bencílico del ácido [3-(4-(Hidroxi-piperidin-4-il)-bencil]-carbámico que se usó directamente en la etapa siguiente.
\newpage
A una disolución agitada de ácido 5-fenetil-piridin-3-carboxílico (0,027 g, 0,1 mmoles) y DMF (10 mL) se añadió diisopropiletil amina (0,014 g, 0,11 mmoles) seguido de TBTU (0,0353 g, 0,11 mmoles). Esto se agitó durante cinco minutos antes de añadir una disolución de éster bencílico del ácido [3-(4-(Hidroxi-piperidin-4-il)-bencil]-carbámico (0,045 g, 0,1 mmoles), DMF (2 mL) y Diisopropiletilamina (0,039 g, 0,3 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación y el resto restante se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL). La fase orgánica se separó, se lavó de nuevo con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación seguida de purificación por cromatografía flash (100% acetato de etilo) proporcionó éster bencílico del ácido (3-{4-Hidroxi-1-[-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanoil]-piperidin-4-il}-bencil)-carbámico (0,030 g) como un aceite transparente. La hidrogenación con Metanol (10 mL), Ácido acético (1 mL) y una cantidad catalítica de 10% Paladio sobre Carbón toda la noche seguido de filtración a través de celite proporcionó el producto crudo que se purificó por HPLC como en el Ejemplo 38 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo (9,1 mg). ^{1}HRMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,58-8,42 (m, 2H), 8,15 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,73 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 5H), 4,58-4,38 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,60-3,10 (m, 3H), 3,05-2,86 (m, 4H), 2,06-1,80 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,62-1,42 (m, 1H). MS(Electropulverización iónica): 416 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 1-Metil-1H-indol-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [CDCl_{3}]: \delta 8,63 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,60 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,18 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,55-4,35 (m, 2H), 4,01 (br.s., 2H), 3,78 (s, 3H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,80-2,61 (m, 1H), 1,85-1,45 (m, 4H). MS(Electropulverización iónica): 348 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 1-(3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-indol-1-il)-etanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 1-Acetil-1H-indol-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,39 (d, 1H), 8,21 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 8,13 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68-7,25 (m, 6H), 4,40 (br.s., 2H), 4,15-4,02 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,74-1,55 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 376 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-Metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, preparado como en WO 9522524, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo.
^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,13 (br.s., 3H, NH_{3}^{+}), 7,71 (s, 1H), 7,51-7,23 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 378 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-trifluorometil-feniletinil)-fenil]-metanona A. 4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina
Como una ruta alternativa, se aplicó un proceso de acoplamiento cruzado en un recipiente a la preparación del compuesto del título. Una disolución de 3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-bromobenceno (Ejemplo 1A) (7,7 g, 20 mmoles) en DMF anhidro (60 ml) se trató con acetato de potasio (5,9 g, 60 mmoles), bis(pinacolato)diboro (5 g, 20 mmoles), y complejo [1,1'-bis-(difenilfosfino) ferroceno]-dicloropaladio (II)-diclorometano (0,49 g, 0,60 mmoles). Esta mezcla se agitó a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y se añadió 1,2,3,6-tetrahidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1B) (9,2 g, crudo, < 25 mmoles), seguido de Na_{2}CO_{3} ac (2M, 60 mL). La mezcla se calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 2 horas más y se concentró. El producto del acoplamiento cruzado (2,2 g) se obtuvo después de purificar (como se describe en el Ejemplo 1B). Una reducción más (como se describe en el Ejemplo 1B) rindió el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-trifluorometil-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 2-yodobenzotrifluoruro, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo.^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,80-7,30 (m, 12H), 4,81 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 463 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-metil-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 2-yodotolueno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,66-7,16 (m, 12H), 4,81 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 409 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-cloro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 1-cloro-4-yodobenceno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,68-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 429 y 431 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 1-cloro-2-yodobenceno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,69-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 429 y 431 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 1-fluoro-2-yodobenceno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD): \delta 7,69-7,16 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(3-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 1-fluoro-3-yodobenceno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,67-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 5B, pero usando 1-fluoro-4-yodobenceno, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,64-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 84 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método de reducción descrito en el Ejemplo 9, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,43-6,96 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72 (br 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,86 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 417 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método de reducción descrito en el Ejemplo 9, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,43-6,80 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (br 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 417 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método de reducción descrito en el Ejemplo 9, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,43-6,88 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (br 1H), 3,18 (br, 1H), 3,00-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 417 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etinil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido (6-terc-butoxicarbonil-
amino-piridin-3-il)etinil-piridina-3-carboxílico (preparado según el método descrito en el Ejemplo 7), se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,43-7,27 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 4,81 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,79 (br 1H), 3,37 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,70 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 412 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método de reducción descrito en el Ejemplo 9, y el método de desprotección descrito en el Ejemplo 38, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 8,60 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 4,80 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,76 (br 1H), 3,10-2,90 (m, 7H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS(Electropulverización iónica): 416 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 6-cloro-tieno[3-2-b]-tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 4,50 (br, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,85 (b, 2H), 1,67 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 391 y 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-fluoro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-fluoro-tieno[3,2-b]-tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,65 (s, 1H), 7,44-7,17 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 4,60 (br, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,22 (br, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 375 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-metil-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-metil-tieno[3,2-b]-tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,60 (s, 1H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 4,63 (br, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,21 (br, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,96 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 371 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 5-cloro-tieno[3,2-b]-tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,63 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 4,60 (br, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 391. Los compuestos siguientes se preparan de una manera similar a los métodos descritos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Di-hidrocloruro de 1-{4-[3-(1-Aminoetil)fenil]-piperidin-1-il}-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [1-(3-Bromofenil)etil]-carbámico
Se agitó 3-Bromoacetofenona oxima (23,4 mmoles) en ácido acético glacial (150 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió por partes polvo de cinc (94 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se eliminaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a sequedad. El resto se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con 1N HCl, y se lavó con acetato de etilo. La parte acuosa se basificó con hidrógeno carbonato de sodio, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El resto se disolvió en dimetilformamida (30 mL) y se añadió trietilamina (36,9 mmoles). A esta disolución se añadió, gota a gota, una disolución de di-terc-butildicarbonato (32,4 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se dejó durante 24 horas antes de concentrarla a sequedad. El resto se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El resto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano como eluyente, para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1-(3-bromofenil)etil]-carbámico como un aceite amarillo claro que cristalizó sin más. MS(EI): 300 y 302 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Di-hidrocloruro de 1-{4-[3-(1-Aminoetil)fenil]-piperidin-1-il}-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando éster terc-butílico del ácido [1-(3-bromofenil)etil]-carbámico en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobencilamina, se preparó el éster terc-butílico del ácido [1-(3-{1-[1-(3-fenetil-fenil)-metanoil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-fenil)-etil]-carbámico. Este material se sometió a las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 2A, pero usando éster terc-butílico del ácido [1-(3-{1-[1-(3-fenetil-fenil)-metanoil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-fenil)-etil]-carbámico en lugar de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico. El producto crudo de esta reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, antes de someterlo a las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 1D, pero usando éster terc-butílico del ácido [1-(3-{1-[1-(3-fenetilfenil)-metanoil]-piperidin-4-il}fenil)etil]carbámico en lugar de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Se aisló di-hidrocloruro de 1-{4-[3-(1-Aminoetil)fenil]-piperidin-1-il}-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. MS(EI): 414 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-3-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 3-Bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil)-5-(terc-butildimetilsililoxi)bencilamina
Se disolvieron (3-Bromo-5-metil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano (3,32 mmoles) [preparado según el procedimiento de J. E. Baldwin et al, Tetrahedron, 1991, 47(29), 5603], N-bromosuccinimida (3,65 mmoles), y peróxido de benzoilo (0,332 mmoles) en diclorometano (10 mL) y la mezcla de reacción se irradió durante 4 horas. Se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con 10% acetato de etilo/ciclohexano para proporcionar (3-bromo-5-bromometil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano como un aceite incoloro. Este material se sometió a las condiciones descritas en la primera parte del Ejemplo 1A, pero usando (3-bromo-5-bromometil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano en lugar de 3-bromobencilbromuro, para proporcionar 3-bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil)-5-(terc-butildimetilsililoxi)bencilamina como un aceite incoloro. MS (EI) 516 y 518 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 1-(5-Feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17B, pero usando ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico en lugar de ácido 5-fenetilpiridina-3-carboxílico, se preparó 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como un sólido amarillo claro. MS (EI) 415 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 1-{4-[3-(N,N-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando 3-bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil)-5-(terc-butildimetilsililoxi)bencilamina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobencilamina y 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1-(5-feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, se preparó 1-{4-[3-(N,N-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona como un sólido marrón claro. MS (EI) 610 (M^{+}+H). El resto terc-butildimetilsililo se eliminó inesperadamente durante este procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-3-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 2A, pero usando 1-{4-[3-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona en lugar de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico, se preparó 1-{4-[3-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxi-fenil]piperidin-1-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona. El producto crudo de esta reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, antes de someterlo a las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 1D, pero usando 1-{4-[3-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]piperidin-1-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona en lugar de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Se aisló di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-3-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. MS(EI): 416 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. Éster terc-butílico del ácido 4-Benciloxi-3-bromobencil carbámico
Se combinaron 3-Bromo-4-flurobenzonitrilo (3,00 g, 15 mmoles), alcohol bencílico (1,71 ml, 16,5 mmoles) y THF (40 ml) y se trataron con una disolución al 60% de hidruro de sodio en aceite (0,66 g, 16,5 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. El procesamiento acuoso y la purificación cromatográfica (ciclohexano:diclorometano, 3:1) rinde 4-benciloxi-3-bromobenzonitrilo como un sólido blanco (3,88 g, 13,5 mmoles). Una parte de este material (2,64 g, 9,16 mmoles) en THF (25 ml) se trata con una disolución 1 M de borano en THF (18,3 ml, 18,3 mmoles). Después de disminuir el exotermo, la reacción se somete a reflujo un par de días bajo nitrógeno. El exceso de borano se destruye por la adición de metanol y la 4-benciloxi-3-bromobencilamina precipita como la sal hidrocloruro (1,58 g, 4,8 mmoles). Este material se suspende en diclorometano (30 ml) y se trata sucesivamente con trietilamina (1,68 ml, 12,02 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,26 g, 5,77 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno cuatro horas; el procesamiento acuoso y la purificación cromatográfica (acetato de etilo:ciclohexano, 3:7) rinde el compuesto del título como un sólido blanco (1,69 g, 4,3 mmoles). MS(EI): 394 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster terc-butílico del ácido 4-Benciloxi-3-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-bencil carbámico
Se calentaron 1-(5-Feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,628 g, 1,5
mmoles) preparada como en el Ejemplo 17B, éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-3-bromobencil carbámico (0,62 g, 1,58 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,074, 0,08 mmoles), carbonato de potasio (0,622 g, 4,5 mmoles) y DMF (15 mL) hasta 80ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. El DMF se elimina en vacío, el resto se somete a un procesamiento acuoso y el resto orgánico se purifica por cromatografía para proporcionar una espuma gris (0,45 g, 0,75 mmoles).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Éster terc-butílico del ácido 3-Hidroxi-2-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-piperidin-4-il}-bencil carbámico
El éster terc-butílico del ácido 4-Benciloxi-3-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-bencil carbámico (0,34 g, 0,56 mmoles) se hidrogenoliza con hidrógeno gas y 10% P/C para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0,27 g, 0,52 mmoles). MS(EI): 515 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
El éster terc-butílico del ácido 3-Hidroxi-2-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-piperidin-4-il}-bencil carbámico (0,09 g, 0,175 mmoles) se convierte en el compuesto del título (0,053 g, 0,11 mmoles) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5C. MS(EI): 416 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-2-benciloxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
El éster terc-butílico del ácido 4-Benciloxi-3-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-bencil carbámico (0,11 g, 0,184 mmoles) se convierte en el compuesto del título (0,080 g, 0,15 mmoles) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5C. MS(EI): 504 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Hidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometilfenil)-piperidin-1-il]-1-(4-feniletil-fenil)-metanona A. Ácido 4-Feniletinilbenzoico
Se añade 4-Feniletinilbenzaldehído (1,01 g, 4,85 mmoles) a una suspensión de óxido de plata (0,56 g, 2,43 mmoles) en agua (15 ml) e hidróxido de sodio (0,97 g, 24,3 mmoles). La mezcla de reacción se calienta hasta 90ºC durante 1,5 horas, se enfría y se acidifica. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se concentra. El sólido resultante se reparte entre éter y disolución 0,1 M de hidróxido de sodio. La capa acuosa se acidifica y se recoge el compuesto del título precipitado (0,55 g, 2,5 mmoles). M.P. 224-225ºC; MS(EI): 222 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Hidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometilfenil)-piperidin-1-il]-1-(4-feniletil-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1C pero usando ácido 4-feniletinil benzoico, se preparó N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(4-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina. El compuesto del título se preparó posteriormente aplicando secuencialmente los métodos descritos en el Ejemplo 9. MS(EI): 399 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Hidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 10 pero usando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(2-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina, que se preparó de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 6a pero usando 2-yodofenol, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. MS(EI): 415 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroximetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. Éster 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-bromobencílico del ácido acético
Se disolvieron 2-Bromo-4-(bromometil)bencilbromuro (2,91 mmoles) [preparado según el procedimiento de Bridger et al, J. Med. Chem. 1995, 38(2), 366] y di-terc-butiliminodicarboxilato (2,91 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), y se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,91 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, se paró con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo en acetato de etilo, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El resto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano:acetato de etilo = 9:1. Se aisló 3-bromo-4-bromometil-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)bencilamina como un sólido blanco. Una parte de 3-bromo-4-bromometil-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)bencilamina (1,88 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (15 mL), y a esto se añadió acetato de potasio (3,7 mmoles) y 18-corona-6 (0,095 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad, se extrajo en acetato de etilo, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. La purificación se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice con dietil éter: ciclohexano = 1:1. Se aisló éster 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-bromobencílico del ácido acético como un sólido incoloro. MS (EI) 458 y 460 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 1-{4-[5-(N,N-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-2-acetoximetilfenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-fene-tilpiridin-3-il)metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando éster 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-bromobencílico del ácido acético en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobencilamina, se preparó 1-{4-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-acetoximetilfenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona. MS (EI) 670 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroximetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Se disolvió 1-{4-[5-(N,N-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-2-acetoximetilfenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona (0,3 mmoles) en metanol (10 mL) y se enfrió a 0ºC mientras se añadía carbonato de potasio (0,1 mmoles). Se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a sequedad y se usó el resto crudo directamente en la etapa siguiente. Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1D, pero usando 1-{4-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-hidroximetilfenil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona en lugar de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo, se preparó 1-[4-(5-aminometil-2-hidroximetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. MS(EI): 428 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Di-hidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-tiofen-2-il)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 2-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-4-bromo-tiofeno
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1A pero usando 4-bromo-2-bromometil-tiofeno, que se preparó sencillamente por reducción de 4-bromo-tiofeno-2-carbaldehído y brominación posterior del alcohol, se preparó el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 1-[4-(5-Aminometil-tiofen-2-il)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 93 pero usando 2-[N,N-bis-(terc-butoxicarbo-
nil)aminometil]-4-bromo-tiofeno, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. MS(EI): 406(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Trihidrocloruro de [4-(5-Aminometil-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 3-Bromo-5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridina
Se disolvieron 3-Bromo-5-hidroximetilpiridina (16,1 mmoles) [preparada según el procedimiento de Ashimori et al, Chem. Pharm. Bull. 1990,38(9), 2446] y piridina (32,3 mmoles) en acetonitrilo (32 mL) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió dibromotrifenilfosforano (20,9 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente en un matraz con tapón durante 4 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice con dietil éter:ciclohexano = 1:1. Se aisló 3-Bromo-5-bromometilpiridina como un sólido marrón claro. Se disolvieron 3-Bromo-5-bromometilpiridina (7,7 mmoles) y di-terc-butiliminodicarboxilato (10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL), y se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 10 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se paró con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo en acetato de etilo, se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad. El resto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano:dietil éter = 2:1. Se aisló 3-bromo-5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridina como un sólido amarillo claro. MS (EI) 387 y 389 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de [4-(5-Aminometil-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando 3-bromo-5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridina en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobencilamina y 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1-(5-feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, se preparó 1-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il]-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona. Este material se sometió a las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 2A, pero usando 1-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il]-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona en lugar de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico. El producto crudo de esta reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, antes de someterlo a las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 1D, pero usando {4-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridin-3-il]-piperidin-1-il}-1-(5-feniletil-piridin-3-il)metanona en lugar de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Se aisló tri-hidrocloruro de [4-(5-Aminometil-piridin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. MS(EI): 401 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-etil-1H-indol-3-il)-metanona A. Éster metílico del ácido 1-Etil-1H-indol-3-carboxílico
Se cargó un matraz con éster metílico del ácido 1H-indol-3-carboxílico (2 g, 11,41 mmoles) y yodoetano (4,4 g, 28,5 mmoles) en THF seco (25 mL). La mezcla se agitó en un baño de agua y se añadió por partes una dispersión al 60% de hidruro de sodio (0,68 g, 17,12 mmoles) en aceite mineral durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 48 horas y se paró por la adición cuidadosa de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en sílice (10% acetato de etilo/heptano) para proporcionar éster metílico del ácido 1-etil-1H-indol-3-carboxílico (1,8 g). ^{1}H RMN [CDCl_{3}]: \delta 8,22-8,15 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,52 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 1-Etil-1H-indol-3-carboxílico
Una disolución de éster metílico del ácido 1-etil-1H-indol-3-carboxílico (1,8 g, 8,8 mmoles) se agitó en una mezcla 1:1 de THF:MeOH (40 mL), y a esto se añadió 2N NaOH (20 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente para eliminar el THF, MeOH y el material remanente se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó hasta pH=2 con 1N HCl. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, que se usó directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-etil-1H-indol-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 38, pero usando ácido 1-etil-1H-indol-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [CD_{3}OD]: \delta 7,75-7,63 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,35-7,15 (m, 3H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,30-3,13 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,85-1,68 (m, 2H), 1,49 (t, 3H). MS(electropulverización iónica): 362 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A. Éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-Hidroxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
A una disolución de hidrocloruro de 4-piperidona-3-carboxilato de etilo (5 g, 24,05 mmoles) en THF (70 mL) y agua (35 mL) a 0ºC, se añadió trietilamina (8,7 mL, 62,5 mmol), seguido de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (7,79 g, 31,27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se añadió acetato de etilo (100 mL). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (2x100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución salina concentrada (50 mL), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : pentano = 1:5) para proporcionar éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico como un aceite incoloro (7,26 g, 94%). MS (EI) 305 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-Trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
El éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-Hidroxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (15,94 g, 52,5 mmoles) se disolvió en THF anhidro (150 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a -78ºC durante la adición de bis(trimetilsilil)amida sódica (1M en THF; 68 mL, 68 mmoles) mediante una cánula. Después de agitar durante 30 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota una disolución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (22,42 g, 62,8 mmoles) en THF (230 mL) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos antes de calentar hasta 0ºC y de agitar durante 2 horas. Después de 48h, la mezcla de reacción se paró con agua, se extrajo en DCM, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice (eluyente;acetato de etilo:pentano = 4:1) para proporcionar éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico como un aceite incoloro (18,59 g, 81%). Este material se descompuso en un material rojo oscuro a temperatura ambiente por lo que se almacenó bajo nitrógeno a 0ºC en oscuridad. MS (EI) 437 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
El éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (200 mg, 0,458 mmoles) se disolvió en dioxano anhidro (6 mL), y se añadió gota a gota, mediante una cánula, a una mezcla de acetato de potasio (135 mg, 1,374 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg, 0,014 mmoles), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (10 mg, 0,014 mmoles), y bis-pinacolato diborano (116 mg, 0,458 mmoles), bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, y las fases orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO_{4}). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice (eluyente; pentano:acetato de etilo = 5:1) para rendir éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico como un aceite incoloro (94 mg, 50%). MS (EI) 415 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-{3-[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
Una disolución de 3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]bromobenceno (3,51 g, 9,1 mmoles) [preparado por el método del Ejemplo 1A] y éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (3,6 g, 8,67 mmoles) en DMF (120 mL) se añadió, mediante una cánula, a una mezcla de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (425 mg, 0,52 mmoles) y carbonato de potasio (3,59 g, 26 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC toda la noche, se concentró a sequedad en vacío y el resto se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución salina concentrada y se secaron (MgSO_{4}). El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; pentano: acetato de etilo = 6:1) para proporcionar éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-{3-[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico como un aceite incoloro (2,27 g, 44%). MS (EI) 594 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R) 4-{3-[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico
Se añadió dióxido de carbono sólido (1 g) a una disolución de éster 3-etílico del éster 1-bencílico del ácido 4-{3-[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (2,07 g, 3,48 mmoles) en IMS (20 mL). Se añadió 10% paladio sobre carbón (200 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno, durante 4 horas. El paladio sobre carbón se eliminó por filtración a través de celite para proporcionar una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R) 4-{3-[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico como un aceite gris/marrón claro (1,35 g, 84%), que era lo suficientemente puro para usarse en la reacción posterior. MS (EI) 462 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
F. Éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R)-4-{3-[(Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 2B, pero usando una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R) 4-{3-[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico en lugar de 4-{3-[N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}piperidina, se preparó una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R)-4-{3-[(Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico como un sólido vidrioso incoloro (414 mg, 0,62 mmoles). MS (EI) 671 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
G. Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1D, pero usando una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R)-4-{3-[(Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico en lugar de N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]bencilamina, se preparó una mezcla 1:1 de dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R, 4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como un sólido blanco. MS (EI) 471 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico A. Éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-{3-[(terc-Butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico
Se añadió hidruro de sodio (10 mg, 60% en aceite mineral, 0,25 mmoles) a etanol (10 mL), y después de parar la efervescencia se añadió una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3S,4S) y (3R,4R)-4-{3-[(bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se eliminó en vacío y el resto se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada y se secaron (MgSO_{4}). El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-{3-[(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como un sólido vidrioso amarillo claro (43 mg, 51%). MS (EI) 571 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1D, pero usando una mezcla 1:1 de éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-{3-[(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico en lugar de N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]bencilamina, se preparó una mezcla 1:1 de dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como un sólido blanco. MS (EI) 471 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-2-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-nicotínico
A una disolución de 3,5-piridinadicarboxilato de dietilo [preparado según el procedimiento de J. C. Speelman y R. M. Kellogg, J. Org. Chem., 1990, 55 (2), páginas 647-653; 64,19 g, 0,248 moles] en etanol (650 mL) se añadieron pastillas de KOH (14,56 g, 0,260 moles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente rindió un sólido blanco que se lavó con diclorometano y se disolvió en agua. La disolución acuosa se extrajo con éter y se acidificó hasta pH 3. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se secó para rendir éster monometílico del ácido piridina-3,5-dicarboxílico (33,70 g). Una parte de este material (10,00 g, 51,3 mmoles) se disolvió en terc-butanol seco (300 mL) y se trató secuencialmente con trietilamina (7,85 mL, 56,4 mmoles) y difenil fosforil azida (11,5 mL, 53,4 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 90 minutos y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el resto se repartió entre agua y diclorometano. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (3:1, v/v) proporcionó éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (4,79 g). Este éster se disolvió en metanol (45 mL) y se trató con 1 N NaOH (54 mL, 54 mmoles). Después de agitar 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el resto se trató con 1 N HCl hasta que la suspensión de sólidos resultante alcanzó pH 3. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para rendir ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (4,21 g): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,39 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,78 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,45-8,50 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 166,2, 152,7, 143,4, 143,2, 136,2, 126,3, 124,9, 80,0, 27,9; MS (ESI) m/z 239 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster terc-butílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)metanoil]-piridin-3-il}carbámico
A una disolución a 0ºC de 4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina (0,1545 g, 0,3956 mmoles, Ejemplo 1B), ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (0,0966 g, 0,4055 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,0290 g, 0,2131 mmoles), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,1500 g, 0,7824 mmoles) en dimetilformamida (5,0 mL) se añadió piridina (0,065 mL, 0,8037 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 0ºC y se dejó que se calentara a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la disolución de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (2 x 15 mL), bicarbonato de sodio saturado (15 mL), y disolución salina concentrada (15 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El resto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1, v/v) para proporcionar éster terc-butílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)metanoil]-piridin-3-il}carbámico como un aceite incoloro (0,1812 g): TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,20. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 4,81-4,93 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,81-3,93 (br m, 1H), 3,11-3,28 (br m, 1H), 2,70-2,96 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,40-2,02 (m parcialmente oscurecido, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,5, 152,6, 152,5, 144,8, 141,3, 141,0, 138,9, 135,7, 131,8, 128,5, 125,6, 125,3, 125,2, 124,1, 82,4, 81,0, 77,2, 49,3, 42,5, 28,1, 27,8; MS (CI) m/z 611 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Éster dimetil-etílico del ácido (4-Bromo-2-fluoro-bencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)metanoil]-piridin-3-il}carbámico (0,0745 g, 0,1220 mmoles) en dimetilformamida (2,0 mL) se añadió hidruro de sodio (suspensión al 61% en aceite mineral, 0,0216 g, 0,5499 mmoles). Se permitió que ocurriera la desprotonación durante 3 minutos mientras se agitaba bajo atmósfera inerte. Se añadió bromuro de 4-Bromo-2-fluorobencilo (0,1559 g, 0,5819 mmoles) a la disolución de aniones. La mezcla se agitó 10 minutos adicionales y se paró con agua (5,0 mL). La disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo (15 mL), y la fase orgánica se lavó con disolución salina concentrada (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación del resto en gel de sílice eluyendo en primer lugar con acetato de etilo/cloruro de metileno/hexano (1:1:2, v/v/v) y después con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1, v/v) rindió éster dimetil-etílico del ácido (4-bromo-2-fluoro-bencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico como un aceite incoloro (0,0917 g): TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,59. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47-8,51 (m, 2H), 7,61 (br s, 1H), 7,07-7,32 (m, 7H), 4,89 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,77-4,92 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,68-3,83 (br m, 1H), 3,09-3,24 (br m, 1H), 2,70-2,97 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,30-2,04 (m parcialmente oscurecido, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,0, 160,4 (d, 250,8), 154,0, 152,7, 148,5, 144,9, 139,0, 138,7, 132,2, 131,9, 130,7, 129,7, 127,9 (d, 3,4), 125,8, 125,7, 125,3, 123,8 (d, 14,5), 121,8 (d, 9,7), 119,3 (d, 24,8), 82,5,
82,2, 49,5, 46,9, 42,6, 32,8 (br), 28,4, 28,2, 28,0; ^{19}F RMN (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -114,9; MS (CI) m/z 797 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-2-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona
Se trató el éster dimetil-etílico del ácido (4-Bromo-2-fluoro-bencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico (0,0806 g, 0,1010 mmoles) con 4 M HCl en 1,4-dioxano (2,0 mL, 8,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con alcohol isopropílico (0,5 mL) y la agitación se continuó durante 2,5 horas adicionales. El vertido gota a gota de la disolución de reacción en éter (40 mL) con agitación vigorosa rindió un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con éter fresco (3,0 mL), y se secó para rendir trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-2-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona (0,0563 g): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (br s, 2H), 8,16 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,16-7,70 (m, 8H), 4,49-4,64 (br m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,05-4,30 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 3,01-3,25 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 1H), 1,45-1,75 (br m, 3H); ^{19}F RMN (282 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -114,1; MS (ESI) m/z 497 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-bencilamino-piridin-3-il)-metanona A. Éster dimetil-etílico del ácido Benoil-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)metanoil]-piridin-3-il}carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido bencil-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico como un aceite amarillo. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,48. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,04-7,38 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,75-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,63-3,88 (br m, 1H), 3,00-3,19 (br m, 1H), 2,68-2,90 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,37-2,04 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,0, 154,1, 152,6, 148,4, 144,8, 144,5, 138,9, 137,5, 132,0, 131,5, 128,6, 128,5, 127,5, 127,2, 125,7, 125,5, 1252, 82,4, 81,6, 53,4, 49,4, 42,5, 33,8, 28,3, 28,1, 27,9; MS (CI) m/z 701 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-bencilamino-piridin-3-il)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido bencil-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-bencilamino-piridin-3-il)-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (br s, 2H), 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 8H), 4,50-4,63 (br m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 3,99 (AB q, J=5,5 Hz, 2H), 3,05-3,25 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 2H), 1,75-1,90 (br m, 1H), 1,50-1,70 (br m, 3H); MS (ESI) m/z 401 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-2-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando 2-(bromometil)naftaleno en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-2-ilmetil-carbámico como un aceite incoloro. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,42. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=187,5 Hz, 1H), 7,68-7,83 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,35-7,49 (m, 3H), 7,21-7,29 (m parcialmente oscurecido, 1H), 7,16 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,00-5,08 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,48-3,62 (br m, 1H), 2,59-3,03 (m, 3H), 1,45 (s, 27H), 1,27-1,95 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9, 154,3, 152,6, 148,6, 144,8, 144,7, 138,9, 138,8, 134,9, 133,3, 132,8, 132,2, 131,6, 128,6, 127,7, 126,3, 126,2, 126,0, 125,8, 125,5, 125,3, 125,2, 82,4, 81,8, 53,6, 49,4, 42,5, 33,2,28,4,28,2,28,0; MS (CI) m/z 752 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-
2-ilmetil-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (br s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,97 (m, 4H), 5,58-7,77 (m, 1H), 7,25-7,57 (m, 6H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,50-4,68 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,10-4,35 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 2,91-3,12 (m, 1H), 2,66-2,90 (m, 2H), 1,70-1,89 (m, 1H), 1,36-1,69 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Éster dimetil-etílico del ácido (4-Bomobencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de 4-bromobencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido (4-bromobencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbámico como un aceite incoloro. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,41. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45-8,51 (m, 2H), 7,56 (br s, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,24-7,30 (m parcialmente oscurecido, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,96-7,17 (m parcialmente oscurecido, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,75-4,87 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,65-3,80 (br m, 1H), 3,05-3,23 (br m, 1H), 2,69-2,91 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (s, 9H), 1,30-2,00 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,8, 154,0, 152,5, 148,4, 144,7, 138,9, 138,7, 136,5, 132,1, 131,8, 131,7, 131,5, 129,0, 128,6, 125,7, 125,5, 125,2, 121,4, 82,4, 81,9, 52,8, 49,3, 42,5, 33,5, 28,3, 28,1, 27,9; MS (CI) m/z 781 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido (4-bromobencil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piri-
din-3-il}-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona como un sólido de color crema. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (br s, 2H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,15-7,67 (m, 5H), 4,49-4,64 (br m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,01 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 3,00-3,20 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,72-1,88 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 479 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Trihidrocloruro de 3-[(5-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)piperidin-1-il]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil]-benzonitrilo A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-bencil)-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando \alpha-bromo-m-tolunitrilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-bencil)-carbámico como un aceite amarillo. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, Rf = 0,44. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46-8,52 (m, 2H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m parcialmente oscurecido, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 4,79-4,92 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,70-3,85 (br m, 1H), 3,10-3,28 (br m, 1H), 2,71-2,99 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,30-2,05 (m parcialmente oscurecido, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,7, 153,8, 152,5, 148,1, 145,2, 144,7, 139,2, 138,9, 138,7, 132,1, 131,9, 131,5, 131,2, 130,6, 129,6, 128,6, 125,6, 125,5, 125,2, 118,3, 112,9, 82,4, 80,6, 52,8, 49,3, 42,4, 33,5, 28,3, 28,0, 27,9; MS (CI) m/z 727 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 3-[(5-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)piperidin-1-il]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil]-benzonitrilo
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-bencil)-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 3-[(5-{1-[4-(3-aminometilfenil)piperidin-1-il]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil]-benzonitrilo como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (br s, 2H), 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,20-7,7,41 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 4,40-4,62 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 2,90-3,20 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 2H), 1,75-1,90 (br m, 1H), 1,45-1,70 (br m, 3H); MS (ESI) m/z 426 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de 2-cloro-4-fluorobencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3 [N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-carbámico como un aceite incoloro. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,48. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,04-7,19 (m, 4H), 6,97 (td, J=8,2, 2,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,75-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,70-3,85 (br m, 1H), 3,05-3,25 (br m, 1H), 2,70-2,90 (m, J=21,45, s Hz, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,30-2,05 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9, 161,8 (d, 250,1), 153,8, 152,6, 148,1, 144,7, 144,6, 138,9, 138,6, 133,6 (d, 9,7), 131,8, 131,7, 130,8 (d, 3,4), 129,8 (d, 7,6), 128,6, 125,7, 125,6, 125,2, 117,0 (d, 24,9), 114,3 (d, 21,4), 82,4, 82,1, 50,3, 49,4, 42,5, 33,8, 28,3, 28,1, 27,9; ^{19}F RMN (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -112,0; MS (CI) m/z 754 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (br s, 2H), 8,15 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,12-7,55 (m, 8H), 4,50-4,65 (br m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,12-4,24 (br m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,8 Hz, 2H), 3,05-320 (br m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,72-1,90 (br m, 1H), 1,48-1,73 (br m, 3H); ^{19}F RMN (282 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -112,6; MS (ESI) m/z 453 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-trifluorometoxi-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trifluorometoxi-bencil)-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de 4-(trifluorome-
toxi)bencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trifluorometoxi-bencil)-carbámico como un aceite incoloro. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,48. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45-8,53 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 5H), 4,88 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,75-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,70-3,84 (br m, 1H), 3,08-3,24 (br m, 1H), 2,70-2,93 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,35-2,05 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9, 154,0, 152,6, 148,3, 144,7, 144,6, 138,9, 138,8, 136,3, 132,2, 131,9, 128,7, 128,6, 125,7, 125,6, 125,2, 121,2, 120,1 (q, 262), 82,4, 82,0, 52,7, 49,4, 42,5, 32,3, 28,3, 28,1, 27,9; ^{19}F RMN (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -57,4; MS (CI) m/z 786 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-trifluorometoxi-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trifluorometoxi-bencil)-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-trifluorometoxi-bencilamino)-piridin-3-il]-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (br s, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,20-7,75 (m, 9H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,9 Hz, 2H), 3,05-3,25 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,50-1,70 (br m, 3H); ^{19}F RMN (282 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -56,3; MS (ESI) m/z 485 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-meta-nona A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-car-bámico como un aceite incoloro. TLC, 15:85-alcohol isopropílico:cloruro de metileno, R_{f} = 0,54. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46-8,56 (m, 4H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,22-7,31 (m parcialmente oscurecido, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,75-4,99 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,69-3,83 (br m, 1H), 3,05-3,25 (br m, 1H), 2,70-2,96 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,20-2,03 (m, 4H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,8, 154,0, 152,6, 149,1, 149,0, 148,6, 144,9, 144,7, 138,9, 138,7, 135,1, 133,1, 132,4, 131,9, 128,7, 125,7, 125,6, 125,3, 123,6, 82,5, 82,2, 51,2, 49,4, 42,6, 33,9, 28,4, 28,2, 28,0; MS (CI) m/z 702 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperid-1-il]-1-{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona
Se trató el éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-carbámico (0,0250 g, 0,0356 mmoles) con 5-6 M HCl en isopropanol (1,0 mL, 8,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con alcohol metílico (0,5 mL) y la agitación se continuó durante 75 minutos adicionales. El vertido gota a gota de la disolución de reacción en éter (40 mL) con agitación vigorosa rindió un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con éter fresco (3,0 mL), y se secó para rendir tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona (0,0160 g): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60-8,95 (m, 2H), 8,39 (br s, 2H), 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,97-8,25 (m, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,20-7,38 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,43-4,61 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,00 (AB q, J=5,8 Hz, 2H), 3,05-3,25 (m parcialmente oscurecido, 1H), 2,72-2,95 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,47-1,77 (m, 3H);
MS (CI) m/z 402 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-meta-nona A. Éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, se preparó éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil-car-bámico como un aceite incoloro. TLC, 50:50-cloruro de metileno:acetato de etilo, R_{f} = 0,09. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59-7,72 (m, 1H), 7,22-7,31 (m parcialmente oscurecido, 2H), 7,00-7,20 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,72-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 3,74-3,89 (br m, 1H), 3,04-3,25 (br m, 1H), 2,69-2,94 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H), 1,23-2,03 (m parcialmente oscurecido, 4H); MS (CI) m/z 702 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 112B, pero usando éster dimetil-etílico del ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-1-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil-carbámico, se preparó tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 402 (M + H).
De una manera similar a los métodos descritos en los Ejemplos 105 y 112, se prepararon los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Tetrahidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-meta-nona 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105B, pero usando ácido 3-(Boc-amino)benzoico en lugar de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,50 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 4H), 4,77-4,90 (br m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,81-3,96 (br m, 1H), 3,05-3,20 (br m, 1H), 2,68-2,90 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,35-1,85 (m parcialmente oscurecido, 4H)); MS (CI) m/z 610 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster terc-butílico del ácido Bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03-7,34 (m, 13H), 4,84 (br s, 2H), 4,78-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,69-3,85 (br m, 1H), 2,90-3,10 (br m, 1H), 2,65-2,88 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,95 (m parcialmente oscurecido, 4H)); MS (CI) m/z 700 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 400 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Dihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando 2-(bromometil)naftaleno en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 650 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 1-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 450 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando \alpha-bromo-m-tolunitrilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico como un sólido blanco. MS (CI) m/z 725 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 425 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona A. Éster terc-butílico del ácido (4-Bromo-bencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-pi-peridina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de 4-bromobencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico. se preparó éster terc-butílico del ácido (4-bromo-bencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
como un aceite transparente. MS (CI) m/z 778 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido (4-bromobencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbá-
mico, se preparó dihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 480 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-ilmetil-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 4H), 7,08-7,24 (m, 5H), 4,97 (s, 2H), 4,70-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,75-3,95 (br m, 1H), 2,65-3,20 (br m, 3H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,39 (s, 9H). MS (ESI): m/z 701 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-ilmetil-carbá-
mico, se preparó trihidrocloruro de 1-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,69 (d, 1H), 8,34 (br s, 3H), 8,19 (tr, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (tr, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H), 7,14 (tr, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,40-4,70 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,70-3,95 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,35-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 401 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbámico como un aceite crema. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,07-7,24 (m, 8H), 4,70-4,95 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,65-3,90 (br m, 1H), 2,65-3,15 (br m, 3H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI): m/z 701 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbámico, se preparó trihidrocloruro de 1-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-meta-nona como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,81 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,34 (m, 4H), 7,86 (tr, 1H), 7,25-7,41 (m, 4H), 7,14 (tr, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,40-4,70 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,70-3,90 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,35-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 401 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Trihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-4-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-4-ilmetil-carbámico como un aceite crema. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,55 (br d, 2H), 7,33 (q, 2H), 7,06-7,26 (m, 8H), 4,70-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,70-3,90 (br, 1H), 268-3,15 (br m, 3H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI): m/z 701 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Trihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-4-ilmetil-carbá-
mico, se preparó trihidrocloruro de 1-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como un sólido crema. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,76 (br s, 2H), 8,33 (br s, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,24-7,41 (m, 4H), 7,13 (tr, 1H), 6,65-7,00 (br, 1H), 6,56-6,64 (m, 3H), 4,40-4,70 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,70-3,90 (br m parcialmente oscurecido, 1H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,35-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 401 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina A. Éster (trimetilsilil) etílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Una disolución de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato (13,55 g, 88 mmoles), 2-trimetilsililetil-p-nitrofenilcarbonato (25,00 g, 88 mmoles) en acetonitrilo (300 ml) se trató con trietilamina (50 ml, 359 mmoles) y dimetil-aminopiridina (10,78 g, 88 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución se enfrió y se concentró hasta un aceite. El resto se disolvió en diclorometano (300 ml) y se lavó dos veces con 1M ácido clorhídrico y dos veces con 1M hidróxido de sodio hasta que se eliminó todo el color amarillo de los orgánicos. Los orgánicos se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío para proporcionar éster (trimetilsilil) etílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico como un aceite incoloro. (19,35 g) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 4,24 (2H, t), 3,78 (4H, t), 2,45 (4H, t), 1,05 (2H, t), 0,05 (9H, s) MS (EI) 284(M+CH_{3}CN)
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(3-Ciano-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Una disolución de hexametildisilazida de litio (60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml), a -78ºC, se trató gota a gota con una disolución de éster (trimetilsilil) etílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (13,30 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). La adición se hizo durante 20 minutos manteniendo la temperatura interna a -65 a -70ºC. Esta disolución se agitó a -78ºC durante 45 minutos y se trató con una disolución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (19,65 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml). La disolución se calentó hasta 0ºC, se agitó a 0ºC durante 3 horas y se concentró en vacío. El resto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1,2,3,6-tetrahidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil) etilo como un aceite amarillo (22,1 g). El material se usa crudo, ya que la cromatografía en columna de gel de sílice o alúmina deterioraba el material. Una parte de este material (20,65 g, 55 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (300 ml) y la disolución se trató con ácido 3-cianoborónico (8,90 g, 60 mmoles), 2M carbonato de sodio (82,5 ml, 165 mmoles) y cloruro de litio (6,98 g, 165 mmoles). La mezcla no homogénea se agitó vigorosamente y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, después tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (3,10 g, 3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (90ºC baño de aceite) durante 90 minutos, se enfrió y se filtró. El filtrado rojo se concentró y el resto se repartió entre diclorometano (3 lotes 100 ml) y 2M carbonato de sodio (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo, heptano y diclorometano (1:5:1, v/v) para rendir éster 2-trimetilsilanil etílico del ácido 4-(3-ciano-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico como un aceite amarillo (10,46 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,40-7,65 (m, 4H), 6,10 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,12 (t, 2H), 0,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Hidrocloruro del éster 2-(trimetilsilanil) etílico del ácido 4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvió éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(3-Cianofenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (10,40 g, 32 mmoles) en etanol (250 ml), ácido clorhídrico concentrado (3 ml, 35 mmoles) y se añadió 10% paladio sobre carbón (50% húmedo, 5,0 g). La mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 4 horas, se filtró a través de celite y se concentró. El sólido aceitoso obtenido se trituró con éter/pentano y se obtuvo hidrocloruro del éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1-carboxílico como un sólido blanco (7,10 g). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 300 MHz]: \delta 8,38 (br s, 2H), 7,20-7,40 (m, 4H), 4,10 (t, 4H), 3,98 (s, 2H), 2,63-3,00 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,94 (t, 2H), 0,02 (s, 9H). LC-MS (ES) 335 (M+H), 93% TIC.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Resina de Wang con carbamato de (3-Piperidin-4-il-bencilo)
Se pusieron resina de Wang con carbonato de p-Nitrofenilo (11,00 g, 15 mmoles) y dimetilformamida anhidra (100 ml) en un recipiente de síntesis de péptidos y se dejó que la resina se hinchara durante 15 minutos. Ésta se trató con hidrocloruro del éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (7,50 g, 21 mmoles) en 50 ml de dimetilformamida, dimetilaminopiridina (0,72, 6 mmoles) y diisopropiletil-amina. El recipiente de péptidos se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se lavó concienzudamente con dimetilformamida (x5), metanol (x2), dimetilformamida (x2), metanol (x2), diclorometano (x3), metanol (x2), diclorometano (x2), metanol (x3), y se secó. La resina se trató con tetrahidrofurano para hinchar la resina y se dejó que drenara. Se añadieron tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (75 ml, 1M en tetrahidrofurano) y la resina se agitó durante 18 horas. La resina se drenó y se lavó con tetrahidrofurano (x5), metanol (x3), diclorometano (x3), metanol (x3), diclorometano (x3), metanol (x3) y se secó para proporcionar resina de Wang con carbamato de (3-piperidin-4-il-bencilo) (12,30 g).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Se suspendió resina de Wang con carbamato de (3-Piperidin-4-il-bencilo) (60 mg, 0,075 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) y se añadieron ácido 5-feniletinil-furan 2 carboxílico (80 mg, 0,38 mmoles), diisopropilcarbodiimida (48 mg, 0,38 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (50 mg, 0,38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se lavó con dimetilformamida (x5), metanol (x5), diclorometano y metanol (repetir 5 veces). La resina se trató con ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1 v/v, 4 ml) durante 45 minutos y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar trifluoroacetato de 3-[1-(5-feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina como un aceite amarillo claro (30 mg). LC-MS (ES) 385 (M^{+}+H) 100% TIC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
De una manera similar a los métodos descritos en el Ejemplo 112, se prepararon los compuestos siguientes mostrados en la Tabla 5 como sales trifluoroacetato:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200 
\newpage
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 36, pero usando la resina TFP derivatizada con el ácido carboxílico apropiado en lugar de la resina TFP con ácido 3,4-diclorobenzoico, se prepararon los compuestos siguientes mostrados en la Tabla 6 como las sales trifluoroacetato:
TABLA 6
201
202
203
204 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 344 Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona A. {4-[3-N,N-Di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105B, pero usando ácido 3-bromobenzoico en lugar de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, se preparó {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona como un aceite incoloro. MS (CI) m/z 573 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. {4-[3-N,N-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando ácido 4-bifenilborónico en lugar de 1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina, se preparó {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona como un aceite amarillo. MS (CI) m/z 647 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona, se preparó hidrocloruro de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona como un sólido de color crema. MS (CI) m/z 447 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 345 Di-hidrocloruro de 3-[1-(6-Cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina A. 6-Cloroquinolina-3-carboxilato de etilo
Se añadió por partes 4,6-Dicloroquinolina-3-carboxilato de etilo [preparado como se describe en C. C. Price y R. M. Roberts J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1964); C. J. Ohnmacht, Jr. J. Med. Chem. 14, 17 (1971)] (2,0 g, 7,4 mmoles) a una disolución de borohidruro de sodio (1,2 g, 31 mmoles) en 15 ml de metoxietanol a aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con acetato de etilo. Después de procesamiento acuoso estándar (HCl dil; NaHCO_{3} saturado), la capa orgánica se secó (NaSO_{4}) y se concentró hasta un resto. El resto se expuso a oxidación por aire (aproximadamente 14 días) y se extrajo repetidamente con heptano hirviendo. El heptano se eliminó en vacío para rendir 6-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo como un sólido beige. ^{1}H RMN [(CDCl_{3}), 300 MHz]: \delta 9,38 (bs, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,69 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,39 (t, 3 H). MS(EI): 236 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 6-Cloroquinolina-3-carboxílico
Se saponificó 6-Cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (0,19 g, 0,81 mmoles) por tratamiento con dioxano (10 ml) y 10% hidróxido de sodio acuoso (10 ml) a reflujo durante 3 horas. El dioxano se eliminó en vacío; la disolución acuosa remanente se acidificó con HCl. El producto precipitado se recogió y se lavó con agua para aislar ácido 6-cloroquinolina-3-carboxílico como un sólido blanquecino (0,14 g, 0,67 mmoles). ^{1}H RMN [(CD_{3}OD), 300 MHz]: \delta 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
C.N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(6-cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il] bencilamina
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1C, pero usando ácido 6-cloroquinolina-3-carboxílico en lugar de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (25-50% acetato de etilo/Heptano) para rendir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN [(CDCl_{3}), 300 MHz]: \delta 8,98 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,08-7,31 (m, 4H), 4,93 (br m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,90 (br m, 1H), 3,27 (br m, 1H), 3,95 (br m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,6-2,1 (br m, 4H), 1,47 (s, 18H).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3-[1-(6-Cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina
Se trató N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(6-Cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il] bencilamina (0,055 g,
0,095 mmoles) con una disolución de ácido trifluoroacético al 15% en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2,5 hr y los disolventes eliminaron en vacío. El resto se trituró con éter para rendir el compuesto del título (0,033 g, 0,087 mmoles) como un sólido amorfo. ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO, 500 MHz]: \delta 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,23-7,40 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,75 (br m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (br m, 1H), 3,30 (br m, 1H), 2,80-3,00 (br m, 2H), 1,90 (br m, 1H), 1,6-1,8 (br m, 3H). MS(EI): 380 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105B, pero usando ácido 3-(Boc-amino)benzoico en lugar de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,50 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 4H), 4,75-4,90 (br m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,80-3,96 (br m, 1H), 3,00-3,25 (br m, 1H), 2,68-2,95 (m, 2H), 1,40-2,05 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 18H). MS (CI): m/z 610 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Éster terc-butílico del ácido Bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,03-7,34 (m, 13H), 4,75-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,69-3,85 (br m, 1H), 2,90-3,10 (br m, 1H), 2,65-2,90 (m, 2H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (CI): m/z 700 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido bencil-[3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bencilamino-fenil)-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,26 (br s, 3H), 7,20-7,55 (m, 9H), 7,11 (tr, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,57 (m, 2H), 4,40-4,70 (br m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,35-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 400 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 Dihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenilpiperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando 2-(bromometil)naftaleno en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61-7,80 (m, 4H), 7,38-7,45 (m, 3H), 6,99-7,34 (m, 8H), 5,00 (br s, 2H), 4,70-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,55-3,75 (br m, 1H), 2,70-2,95 (br m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 1,40-1,95 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI): m/z 650 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 1-{4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 1-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,22 (br s, 3H), 7,81-7,88 (m, 4H), 7,11-7,54 (m, 8H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,45-4,65 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,60-3,80 (m parcialmente oscurecido, 1H), 2,85-3,05 (br m, 1H), 2,65-2,85 (br m, 2H), 1,30-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 450 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 Dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo A. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando \alpha-bromo-m-tolunitrilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,06-7,55 (m, 12H), 4,70-4,90 (m parcialmente oscurecido, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,70-3,90 (br m, 1H), 2,95-3,20 (br m, 1H), 2,65-2,95 (br m, 2H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (CI): m/z 725 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-(3-ciano-bencil)-carbámico, se preparó dihidrocloruro de 3-[(3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo como un sólido blanco. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,18 (br s, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,49 (tr, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,08 (tr, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,40-4,70 (br m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,50-3,70 (m parcialmente oscurecido, 1H), 2,85-3,10 (br m, 1H), 2,65-2,85 (br m, 2H), 1,30-1,90 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 425 (M + H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona A. Éster terc-butílico del ácido (4-Bromo-bencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-pi-peridina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105C, pero usando bromuro de 4-bromobencilo en lugar de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo y usando éster terc-butílico del ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico, se preparó éster terc-butílico del ácido (4-bromo-bencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbámico
como un aceite transparente. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,06-7,38 (m, 8H), 7,10 (d, 2H), 4,70-4,90 (br m, parcialmente oscurecido, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,25-4,45 (br m, 1H), 3,70-3,85 (br m, 1H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,40-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (CI): m/z 778 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dihidrocloruro de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando éster terc-butílico del ácido (4-bromobencil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbá-
mico, se preparó dihidrocloruro de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-bencilamino)-fenil]-metanona como un sólido blanco. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,28 (br s, 3H), 7,25-7,66 (m, 8H), 7,11 (tr, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,45-4,70 (br m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,90-3,15 (br m, 1H), 2,65-2,90 (br m, 2H), 1,30-1,95 (br m, 4H). MS (ESI): m/z 480 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona A. {4-[3-N,N-Di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105B, pero usando ácido 3-bromobenzoico en lugar de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, se preparó {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona como un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (m, 2H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 4H), 4,75-4,92 (br m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,75-3,90 (br m, 1H), 3,00-3,25 (br m, 1H), 2,70-3,00 (br m, 2H), 1,50-2,00 (m parcialmente oscurecido, 4H) 1,45 (s, 18H). MS (CI): m/z 573 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. {4-[3-N,N-Di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 17D, pero usando ácido 4-bifenilborónico en lugar de 1-1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-(3-bromo-fenil)-metanona en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-bencilamina, se preparó {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61-7,71 (m, 8H), 7,34-7,53 (m, 6H), 7,14 (m, 3H), 4,80-5,00 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,85-4,05 (br m, 1H), 3,00-3,25 (br m, 1H), 2,70-3,00 (br m, 2H), 1,50-2,05 (m, 4H), 1,44 (s, 18H). MS (CI): m/z 647 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Hidrocloruro de [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona
Procediendo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 105D, pero usando {4-[3-N,N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-1-il}-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona, se preparó hidrocloruro de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il-metanona como un sólido de color crema. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,24 (br s, 3H), 7,73-7,84 (m, 8H), 7,29-7,61 (m, 9H), 4,55-4,80 (br m, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,65-3,85 (br m, 1H), 2,75-3,05 (br m, 2H), 1,50-2,00 (br m, 4H). MS (CI): m/z 447 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 351 Trifluoroacetato de (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió isocianato de 3,4-Diclorofenilo (60 mg, 0,319 mmoles) a una disolución agitada de 4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina (100 mg, 0,256 mmoles) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se paró con agua (5 mL) y se separó, y se extrajo la fase acuosa con DCM (5 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a sequedad. El resto se purificó por cromatografía flash en columna seca de sílice con 50:50, diclorometano:acetato de etilo. Se aisló (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido 4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-piperidina-1-carboxílico como un aceite incoloro, que se disolvió en diclorometano (25 mL), se enfrió a 0ºC, y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas y se concentró a sequedad en vacío. El resto se disolvió en 20% acetonitrilo/agua [que contiene 0,1% ácido trifluoroacético] (9 mL) y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (columna C-18, de 10 micrómetros de fase inversa), eluyendo con 10% a 100% acetonitrilo/agua (que contiene 0,1% ácido trifluoroacético). Las fracciones de producto se combinaron y el acetonitrilo se eliminó en vacío. El resto acuoso se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (68 mg, 53%). ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8,82 (s, H, NH); 7,88 (s, H); 7,84 (br s, 3H, NH_{3}^{+}); 7,46 (s, H); 7,37-7,22 (m, 5H); 4,24 (br d, 2H); 3,99 (s, 2H); 2,89 (t a, 2H); 2,83-2,70 (m, H); 1,82-1,71 (m, 2H); 1,60-1,44 (m, 2H). MS(Electropulverización iónica): 378 y 380 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 Trifluoroacetato de 2,3-dimetoxibencilamida del ácido 4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se suspendió resina de Wang con carbamato de (3-Piperidin-4-il-bencilo) (Ejemplo 122D) (60 \mumoles) en diclorometano (2 mL) y se añadió diisopropiletilamina (0,66 mmoles) seguido de fosgeno (0,6 mmoles de una disolución al 20% en tolueno). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de lavar la resina con tolueno (x8). La resina se suspendió en DMF (2 mL) y a esto se añadió una disolución de 2,3-dimetoxibencilamina (0,6 mmoles) en DMF (1,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de lavar la resina con DMF (x3). La resina se suspendió en diclorometano (2 mL) y se trató con TFA (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, antes de eliminar la resina por filtración y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título (48 \mumoles) como un sólido amarillo claro. MS (EI) 383 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo de una manera similar al método descrito en los Ejemplos 351 y 352, se prepararon los compuestos siguientes mostrados en la Tabla 7, como las sales trifluoroacetato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
205
Procedimiento de ensayo in vitro
Como todas las acciones de la triptasa, como se ha descrito en la sección de antecedentes, dependen de su actividad catalítica, los compuestos que inhiben su actividad catalítica inhibirán potencialmente las acciones de la triptasa. La inhibición de esta actividad catalítica puede medirse por el ensayo enzimático in vitro y el ensayo celular.
La actividad de inhibición de la triptasa se confirma usando triptasa aislada de pulmón humano o triptasa \beta humana recombinante expresada en células de levadura. Se obtienen resultados esencialmente equivalentes usando la enzima nativa aislada o la enzima expresada. El procedimiento de ensayo emplea una microplaca de 96 pocillos (Costar 3590) usando L-piroglutamil-L-prolil-L-arginina-para-nitroanilida (S2366: Quadratech) como sustrato (esencialmente como describe McEuen et al. Biochem Pharm, 1996, 52, páginas 331-340). Los ensayos se realizan a temperatura ambiente usando sustrato 0,5 mM (2 x k_{m}) y la microplaca se lee en un lector de microplacas (lector de Placas Beckman Biomek) a una longitud de onda de 405 nm. La constante de inhibición (Ki) para compuestos particulares de la presente invención se muestra en la Tabla 8. Se determinó usando el procedimiento mostrado en la presente memoria.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Materiales y Métodos para el cribado primario de la Triptasa (Ensayo cromogénico) Tampón de ensayo
50 mM Tris (pH 8,2), 100 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 50 ug/ml heparina.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustrato
S2366 (Disoluciones madre de 2,5 mM).
\vskip1.000000\baselineskip
Enzima
Disoluciones Madre de Triptasa beta recombinante purificada de 310 ug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo (Determinación de un solo punto)
\bullet Añadir 60 ul de sustrato diluido (concentración final de 500 uM en el tampón de ensayo) a cada pocillo
\bullet Añadir el compuesto en duplicado, concentración final de 20 uM, volumen 20 ul
\bullet Añadir la enzima a una concentración final de 50 ng/ml en un volumen de 20 ul
\bullet El volumen total para cada pocillo es 100 ul
\bullet Agitar brevemente para mezclar e incubar a temperatura ambiente en oscuridad durante 30 minutos
\bullet Leer las absorbancias a 405 nM
\vskip1.000000\baselineskip
Cada placa tiene los controles siguientes
Totales:
60 ul de sustrato, 20 ul de tampón (con una concentración final de DMSO del 0,2%), 20 ul de enzima
No específico:
60 ul de sustrato, 40 ul de tampón (con 0,2% de DMSO)
Totales:
60 ul de sustrato, 20 ul de tampón (Sin DMSO), 20 ul de enzima
No específico:
60 ul de sustrato, 40 ul de tampón (Sin DMSO)
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo (Determinación de CI_{50} y Ki)
El protocolo es esencialmente igual que el anterior con la excepción de que el compuesto se añade por duplicado a las siguientes concentraciones finales: 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 uM (Todas las diluciones se realizaron manualmente). Para cada ensayo, ya sea la determinación de un solo punto o del valor de CI50, se usa un compuesto patrón para obtener la CI_{50} por comparación. A partir del valor de CI 50, puede calcularse la Ki usando la fórmula siguiente: Ki = CI_{50}/(1 + [Sustrato]/Km).
Usando este procedimiento, los valores de Ki respecto a la triptasa para compuestos particulares de la presente invención, se muestran en la Tabla 8 a continuación:
\global\parskip1.000000\baselineskip
206
207
Estos datos muestran claramente que los compuestos de la presente invención presentan actividad de inhibición de la triptasa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención fácilmente tienen aplicaciones en composiciones farmacéuticas para tratar una amplia variedad de condiciones relacionadas con la triptasa, y naturalmente, en métodos para tratar dichas condiciones en pacientes.
La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria.

Claims (43)

1. Un compuesto de fórmula (I):
208
en la que
Ar es arilo o heteroarilo, y
209
está en beta respecto al
210
en el arilo,
\quad
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un enlace doble;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
\quad
R^{3} es arilo o heteroarilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NY^{1}Y^{2} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2};
\quad
Y^{1} e Y^{2} son cada uno independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o el grupo -N Y^{1} Y^{2} puede formar una amina cíclica;
\quad
m es cero o un número entero 1 a 2; y
\quad
n es 2, o
\quad
un N-óxido de dicho compuesto, un profármaco éster de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto, o un hidrato de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{1} o R^{2} es hidrógeno.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que R^{3} como arilo es fenilo o naftilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que dicho R^{3} como arilo está sustituido con al menos un sustituyente.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, en el que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo y arilalquiloxi.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, en el que dicho arilo o heteroarilo de dicho sustituyente está sustituido además con al menos un grupo arilo sustituyente seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, aril arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}; y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que dicho heteroarilo es piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo o indolilo.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que dicho heteroarilo está sustituido con al menos un sustituyente.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, en el que dicho sustituyente es alquilo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, heteroarilo, arilalquenilo o arilalquioxi.
10. El compuesto de la Reivindicación 9, en el que dicho arilo de dicho sustituyente está sustituido además con al menos un sustituyente de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}; y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que \underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo.
12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que:
Ar es fenilo;
R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o un ciano;
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el que R^{3} es arilo sustituido con al menos un sustituyente que comprende halo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, o arilalquiloxi.
14. El compuesto de la Reivindicación 13, en el que dicho arilo o dicho heteroarilo de dicho sustituyente está sustituido además con al menos un sustituyente de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}-, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4;} y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la Reivindicación 14, en el que dicho heteroarilo de R^{3} está sustituido con al menos un sustituyente que comprende piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo, o indolilo.
16. El compuesto de la Reivindicación 15, en el que dicho sustituyente de dicho heteroarilo está sustituido además con al menos un resto que comprende alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con ariloxi, alquilo sustituido con aroílo, alquilo sustituido con heteroarilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, heteroarilo, arilalquenilo, o arilalquiloxi.
17. El compuesto de la Reivindicación 16, en el que un arilo de dicho resto está sustituido además con al menos un sustituyente de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}; y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\newpage
en la que
\quad
R^{5} es hidrógeno, acilo, alcoxi, alquiloxicarbonilo, arilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, hidroxi, trifluorometilo, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2}, -Z^{1}-alquilenoC_{2-6}-R^{7} o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ureido, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2},
\quad
R^{7} es hidroxi, alcoxi, ureido, -C(=O)-NY^{1}Y^{2}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -S(O)_{m}-alquilo o -NY^{1}Y^{2}, R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
\quad
Y^{1} e Y^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
\quad
Z^{1} es O, S(O)_{m}, o NR^{8}; y
\quad
m es cero o un número entero 1 a 2; o
\quad
un N-óxido correspondiente de dicho compuesto, un profármaco éster de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la Reivindicación 18 que tiene la fórmula (Ib):
212
20. El compuesto de la Reivindicación 18 ó 19, en el que R^{3} es arilo que comprende fenilo o naftilo.
21. El compuesto de la Reivindicación 20, en el que dicho arilo está sustituido con al menos un sustituyente que comprende halo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo.
22. El compuesto de la Reivindicación 21, en el que dicho arilo o heteroarilo de dicho sustituyente está sustituido además con al menos un grupo arilo sustituyente seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2},
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}; y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la Reivindicación 18 ó 19, en el que R^{3} es heteroarilo que comprende piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo, o indolilo.
24. El compuesto de la Reivindicación 23, en el que dicho heteroarilo está sustituido con al menos un sustituyente que comprende alquilo sustituido con arilo o alquilo sustituido con heteroarilo.
25. El compuesto de la Reivindicación 24, en el que dicho arilo y dicho heteroarilo de dicho sustituyente están sustituidos además con al menos un grupo arilo sustituyente seleccionado de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, aril arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4}; y
m es cero o un número entero 1 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la Reivindicación 18 ó 19, en el que R^{3} comprende fenilalquilC_{1-3}piridilo, fenilalquilC_{1-3}
tienilo, o indolilo.
27. El compuesto de la Reivindicación 1, 18 ó 19, en el que R^{4} comprende un hidrógeno o un ciano.
28. El compuesto de la Reivindicación 18 ó 19, en el que R^{5} comprende hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} o halo.
29. El compuesto de la Reivindicación 28, en el que R^{5} comprende metilo o flúor.
30. El compuesto de la Reivindicación 28, en el que R^{5} está unido al fenilo en la posición para respecto a CH_{2}NH_{2}.
31. El compuesto de la Reivindicación 18 ó 19, en el que:
R^{3} es un fenilo, un naftilo, un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo, e indolilo, un fenilo sustituido con al menos un sustituyente, un naftilo sustituido con al menos un sustituyente, o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo, e indolilo, que está sustituido con al menos un sustituyente, en el que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo sustituido con arilo, y alquilo sustituido con heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está sustituido además con uno o más grupos arilo sustituyentes seleccionados de acilo, acilamino, alcoxi, alquiloxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -NY^{1}Y^{2}, -CONY^{1}Y^{2}, -SO_{2}NY^{1}Y^{2}, -Z^{2}-alquilenoC_{2-6}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}-(C=O)alquilo, -NY^{1}-SO_{2}alquilo o alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, aroílo, arilo, ariloxi, heteroarilo, hidroxi, o -NY^{1}Y^{2}.
en el que
Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m};
R^{8} es hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
m es cero o un número entero 1 a 2;
R^{4} es hidrógeno o un ciano; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de la Reivindicación 31, en el que:
R^{3} es fenilalquilC_{1-3}piridilo, fenilalquilC_{1-3}tienilo, o indolilo;
R^{4} es hidrógeno o ciano; y
R^{5} es metilo o flúor, y está unido al fenilo en la posición para respecto a CH_{2}NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de la Reivindicación 26, en el que el fenilalquilC_{1-3}piridilo es 5-feniletil-pirid-3-ilo, el fenilalquil
C_{1-3}tienilo es 5-feniletil-tien-2-ilo y el indolilo es indol-6-ilo.
34. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-[1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo [4-(3-aminometilfenil)piperidin-1-il]-(3,4-diclorofenil)metanona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-dihidro-5H-
benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-dihidro-5H-
benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona;
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona;
Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico;
Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-metanona; y
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-5-yodo-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 ó 34 y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste.
\newpage
36. La composición farmacéutica de la Reivindicación 35, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-bencilamina;
3-[1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
3-[1-(indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina;
4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo [4-(3-aminometilfenil)piperidin-1-il]-(3,4-diclorofenil)metanona;
Trifluoroacetato de 1-{-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo
[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-{-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona;
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-meta-
nona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona;
Dihidrocloruro del éster etílico del ácido (3R,4S) y (3S,4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico;
Trifluoroacetato de 3-[1-(5-Feniletinil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-bencilamina; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona;
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-metanona; y
1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-bromo-5-yodo-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 18 ó 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste.
38. Un uso de un compuesto según la Reivindicación 1, 18, 19 ó 34 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición que puede mejorar por la administración del compuesto para inhibir la triptasa.
39. El uso según la Reivindicación 38, en el que la condición es enfermedad inflamatoria, enfermedad de destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis de miocardio, neurofibroma, cicatrización hipertrófica, condición dermatológica, condición relacionada con la ruptura de placas ateroscleróticas, enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis múltiple, úlcera péptica o infección por virus sincitial.
40. El uso según la Reivindicación 39, en el que la enfermedad inflamatoria comprende inflamación de las articulaciones, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriática u osteoartritis; condición dermatológica que comprende dermatitis atópica o psoriasis; y condición relacionada con la ruptura de placas ateroscleróticas que comprende infarto de miocardio, apoplejía, o angina.
41. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1, 18, 19 ó 34 y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, anticolinérgico, corticosteroide antiinflamatorio y agente antiinflamatorio; y un vehículo farmacéuticamente aceptable de estos.
42. La composición farmacéutica de la Reivindicación 41, en la que el agonista beta adrenérgico comprende albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol o prenalina;
el anticolinérgico comprende bromuro de ipratropio;
el corticosteroide antiinflamatorio comprende dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, flunisolida o dexametasona; y
el agente antiinflamatorio comprende cromoglicato sódico o nedocromil sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Un uso de un compuesto según la Reivindicación 1, 18, 19 ó 34 y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en agonista beta adrenérgico, anticolinérgico, corticosteroide antiinflamatorio, y agente antiinflamatorio para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma.
ES01930925T 2000-05-22 2001-04-27 Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa. Expired - Lifetime ES2337550T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0012362 2000-05-22
GBGB0012362.0A GB0012362D0 (en) 2000-05-22 2000-05-22 Chemical compounds
US843126 2001-04-26
US09/843,126 US6977263B2 (en) 2000-05-22 2001-04-26 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2337550T3 true ES2337550T3 (es) 2010-04-27

Family

ID=9892097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01930925T Expired - Lifetime ES2337550T3 (es) 2000-05-22 2001-04-27 Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6977263B2 (es)
JP (1) JP4796732B2 (es)
CN (1) CN1740169B (es)
AT (1) ATE452884T1 (es)
CR (1) CR6824A (es)
DE (1) DE60140871D1 (es)
DK (1) DK1296972T3 (es)
EA (1) EA006687B1 (es)
ES (1) ES2337550T3 (es)
GB (1) GB0012362D0 (es)
HK (1) HK1087702A1 (es)
IL (1) IL152830A (es)
ME (1) MEP54608A (es)
PT (1) PT1296972E (es)
RS (1) RS51751B (es)
UA (1) UA74579C2 (es)
ZA (1) ZA200209484B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005017471D1 (es) * 2004-03-02 2009-12-17 Aventis Pharma Inc
DOP2005000039A (es) * 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US9611230B2 (en) 2004-10-13 2017-04-04 Ptc Therapeutics, Inc. 1,3,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
JP5019768B2 (ja) * 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
AR064776A1 (es) * 2007-01-10 2009-04-22 Sanofi Aventis Metodo para determinar la estabilidad de metilenamidas organicas en presencia de amina oxidasa sensible a semicarbazida
US8703119B2 (en) * 2007-10-05 2014-04-22 Polygene Ltd. Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation
ES2469824T3 (es) * 2007-11-21 2014-06-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Espiropiperidinas para su uso como inhibidores de la triptasa
RS54413B1 (en) * 2008-08-22 2016-04-28 Sanofi [4- (5-AMINOMETHYL-2-FLUORO-PHENYL) -PIPERIDIN-1-IL] - [7-FLUORO-1- (2-METHOXY-ETHYL) -4TRIFLUOROMETOXY-1H-INDOL-3-IL] METHANONE AS INHIBITOR MASTOCYT TRIPTASES
FR2955324A1 (fr) 2010-01-15 2011-07-22 Sanofi Aventis [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones disubstituees
AR079662A1 (es) * 2009-12-23 2012-02-08 Sanofi Aventis Indolil-piperidinil bencilaminas como inhibidores de beta-triptasa
WO2011078984A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Sanofi [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
CN102791702A (zh) 2009-12-23 2012-11-21 赛诺菲 [4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶基)-甲酮的前药及其合成
AU2011220909A1 (en) * 2010-02-24 2012-09-13 Sanofi Treatment of dermatological allergic conditions
US20140194383A1 (en) * 2011-04-07 2014-07-10 Cornell University Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
JP6166718B2 (ja) * 2011-05-27 2017-07-19 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＮＯＴＵＭペクチンアセチルエステラーゼの４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン系阻害剤及びその使用方法
CA2893115A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
TW201441193A (zh) 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
KR20160110357A (ko) 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
JP7471818B2 (ja) 2016-08-18 2024-04-22 ヴィダック ファーマ リミテッド ピペラジン誘導体、医薬組成物、及びその使用方法
CN110357833B (zh) * 2019-06-03 2022-05-24 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407139A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5629321A (en) * 1994-10-27 1997-05-13 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bicyclic compound and platelet aggregation inhibitor containing the same
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines

Also Published As

Publication number Publication date
GB0012362D0 (en) 2000-07-12
RS51751B (sr) 2011-12-31
MEP54608A (en) 2011-05-10
UA74579C2 (en) 2006-01-16
ZA200209484B (en) 2004-02-23
CN1740169B (zh) 2010-04-21
JP2004510697A (ja) 2004-04-08
ATE452884T1 (de) 2010-01-15
US20030187020A1 (en) 2003-10-02
CN1740169A (zh) 2006-03-01
JP4796732B2 (ja) 2011-10-19
DK1296972T3 (da) 2010-04-26
EA200201276A1 (ru) 2003-06-26
DE60140871D1 (de) 2010-02-04
EA006687B1 (ru) 2006-02-24
PT1296972E (pt) 2010-03-03
CR6824A (es) 2008-11-25
US6977263B2 (en) 2005-12-20
YU87202A (sh) 2006-05-25
HK1087702A1 (en) 2006-10-20
IL152830A (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2337550T3 (es) Derivados de arilmetilamina para usar como inhibidores de triptasa.
CA2409827C (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
AU2001257413A1 (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
ES2316784T3 (es) Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindol como inhibidores de gsk3.
JP4323169B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
JP2006502180A (ja) ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
US7482468B2 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
PT1492786E (pt) Piridinoilpiperidinas como agonistas do 5-ht1f
EP2108648A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
US20070117847A1 (en) N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists
EP2702041A1 (en) Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
JP2013515725A (ja) ［４［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１ｈ−ピロロ−ピリジン−イル）−メタノン類及びその合成
JP2005104896A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2007197428A (ja) 医薬組成物
WO2004060884A1 (en) [4-(3-aminomethylphenyl) piperidin-1-yl]- [5-(2-fluorophenylethynyl)furan-2-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase