CN102791702A - [4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶基)-甲酮的前药及其合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和改善炎性疾病的化合物和组合物。本发明尤其涉及具有类胰蛋白酶抑制活性的化合物及其中间体，含有这些化合物的药物组合物，以及为患有可通过给药类胰蛋白酶抑制剂而改善的某种症状、疾病或障碍的患者进行治疗的方法，包括但不限于，例如哮喘和其他炎性疾病，包括急性黄斑变性。

Description

[4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1H-吡咯并吡啶基)-甲酮的前药及其合成
技术领域
本发明提供了以其前药形式存在的具有类胰蛋白酶抑制活性的新且有用的化合物及其中间体，含有这类化合物的药物组合物，以及为患有可通过给药类胰蛋白酶抑制剂而改善的某种症状、疾病或障碍(包括但不限于例如哮喘和其他炎性疾病)的患者进行治疗的方法。
Figure BDA00001874285000011
发明背景
肥大细胞介导的炎性病症，尤其是哮喘，是一个日益引起关注的公共健康问题。哮喘通常被描述为以气管和支气管对免疫特异的过敏原和一般性化学和物理刺激的过度反应的进行性发展为特征，这种进行性发展导致慢性炎症的发作。含有IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱性粒细胞存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞最初由吸入的特定IgE受体抗原的结合而激活，然后释放出许多化学介体。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和类胰蛋白酶的释放，结果造成细支气管的紧缩。
类胰蛋白酶储存于肥大细胞分泌颗粒内，是人类肥大细胞的主要分泌蛋白酶。类胰蛋白酶涉及各种生物过程，包括使血管舒张和支气管舒张的神经肽的降解过程(Caughey,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1988,244,133-137页；Franconi,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1988,248,947-951页；以及Tam,et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1990,3,27-32页)以及对组胺的支气管应答的调节过程(Sekizawa,et al.,J.Clin.Invest.,1989,83,175-179页)。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可作为抗炎药使用(K Rice,PA Sprengler,CurrentOpinion in Drug Discovery and Development,1999,2(5),463-474页)，尤其是在慢性哮喘的治疗方面(MQ Zhang,H.Timrnerman,Mediators Inflamm.,1997,112,311-317页)，且可能用于治疗或预防过敏性鼻炎(SJ Wilson et al,Clin.Exp.Allergy,1998,28,220-227页)、炎性肠病(SC Bischoff et al,Histopathology,1996,28,1-13页)、牛皮癣(A.Naukkarinen et al,Arch.Dermatol.Res.,1993,285,341-346页)、结膜炎(AAIrani et al,J.Allergy Clin.Immunol.,1990,86,34-40页)、特应性皮炎(A.Jarvikallio et al,Br.J.Dermatol.,1997,136,871-877页)、类风湿性关节炎(LC Tetlow et al,Ann.Rheum.Dis.,1998,54,549-555页)、骨关节炎(MG Buckley et al,J.Pathol.,1998,186,67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎，以及破坏关节软骨的各种疾病。此外，类胰蛋白酶已被证明是一种强效的成纤维细胞有丝分裂原，表明其涉及肺纤维化、哮喘和间质性肺病(Ruoss et al.,J.Clin.Invest.,1991,88,493-499页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化症状(JA Cairns and AF Walls,J.Clin.Invest.,1997,99,1313-1321页)，例如纤维化、硬皮症、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。
此外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风，心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果(M.Jeziorska et al,J.Pathol.,1997,182,115-122页)。
另外还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素，后者又激活胶原酶，从而分别引起软骨和牙周结缔组织的损伤。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周疾病、糖尿病视网膜病变以及肿瘤生长(WJ Beil et al,Exp.Hematol.,(1998)26,158-169页)。而且，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗过敏症(LB Schwarz et al,J.Clin.Invest.,1995,96,2702-2710页)、多发性硬化症(M.Steinhoff et al,Nat.Med.(NY),2000,6(2),151-158页)、消化性溃疡以及合胞病毒感染。
美国专利6,977,263公开了一些化合物，包括作为类胰蛋白酶抑制剂的[(苄胺)-哌啶-1-基](芳基或杂芳基)甲酮，并描述了这些化合物的一些潜在应用，该应用是因为类胰蛋白酶涉及多种生物过程，包括使血管舒张和支气管舒张的神经肽的降解过程(Caughey,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1988,244,133,137页；Franconi,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1988,248,947-951页；以及Tam,et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1990,3,27-32页)以及对于组胺的支气管应答的调节过程(Sekizawa,et al.,J.Clin.Invest.,1989,83,175-179页)。
美国专利6,977,263更具体地披露了结构式为A的化合物、它们的制备以及在治疗能通过类胰蛋白酶抑制作用调控的疾病方面的使用。美国专利6,977,263还披露，结构式
A中的R1可能是芳基或杂芳基。美国专利6,977,263例示的杂芳基是烷基吡啶基、烷基噻吩基和吲哚基。
相应地，我们需要的是一种具有特别有价值医药特性的新颖且有用的化合物，它能抑制类胰蛋白酶且容易发挥生物药效(bioavailable)。这种化合物应很容易用于为患者治疗可通过给药类胰蛋白酶抑制剂改善的症状，例如肥大细胞介导的发炎症状、炎症、以及与使血管舒张和支气管舒张的神经肽的降解过程相关的疾病或障碍。
本发明还涉及一种为患者治疗或减轻黄斑变性的方法。
黄斑变性是被称为黄斑的那部分视网膜出现退化的疾病的总称。年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的一种黄斑变性。据报导，在美国，AMD是55岁以上人群失明的主要原因。有1,000多万美国人受此病的影响，其中包括23%年龄为90岁以上的人。(www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview)。
有各种类型折磨患者的黄斑变性。黄斑变性的一种类型是“干性”黄斑变性。干性黄斑变性是色素沉积在黄斑上的早期疾病阶段。这种色素沉积，可由黄斑组织的老化或变薄产生。作为这种色素沉积的结果，可逐渐发生中心视力的丧失。在很多情况下，AMD是从干性黄斑变性开始。
另一种类型AMD是“湿性”黄斑变性。湿性黄斑变性是一种新生血管性黄斑变性，其中，视网膜下的血管异常生长并开始泄漏。由于这种泄漏的结果，视网膜的感光细胞遭受永久性损伤，最终导致这些细胞的死亡，从而出现盲点。不同于视力减退可能较轻的干性黄斑变性，湿性黄斑变性的视力减退可能是严重的。事实上，据报导，虽然只有10%的AMD患者患有湿性黄斑变性，但66%的视力显著减退的AMD患者的视力减退可直接归因于湿性黄斑变性。
由于黄斑变性的病因尚且不明，故在确定病因方面只获得了有限的成功。而且，对于治疗黄斑变性的治疗只获得了有限的成功。迄今为止，尚无任何经FDA批准的干性黄斑变性治疗方法和营养干预被用于预防湿性黄斑变性的发展。
此外，在本发明的方法中，给黄斑变性患者给药一种化合物来调节患者免疫细胞的活性。在本发明的方法中，众多类型的免疫细胞的活性可得到调节。这些免疫细胞的实例包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突状细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的粒细胞。当然，这些细胞组合的活性，也可在本发明的方法中得到调节。
此外，本发明的方法也可用于治疗或改善脉络膜新血管形成，该法进而又可治疗或改善患者的湿性黄斑变性。
相应地，本发明涉及一种用式I的化合物为需要改善AMD的患者进行治疗的方法。
发明内容
本发明涉及取代的2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(烷基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-乙酰胺(式I的化合物)；涉及上述化合物的合成和/或上述化合物的前药、药学上可接受的盐，或溶剂合物；以及涉及对需要治疗的患者进行治疗的方法。此外，本发明还涉及含有药学有效量的式I的化合物以及药学上可接受载体的药物组合物。此外，本发明还涉及式I的化合物作为类胰蛋白酶抑制剂的前药的用途，包括将该化合物引入含有类胰蛋白酶的组合物。此外，本发明还涉及式I的化合物为患有或易患需要用类胰蛋白酶抑制剂来改善的生理状况的患者进行治疗的用途，包括给患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。本发明还涉及式I的化合物的制备。
Figure BDA00001874285000051
发明详述
定义
如上文所用以及贯穿本发明之详细说明和所附的权利要求，下列术语应被理解为具有以下含义，除非另行说明：
本文所用的术语“本发明化合物”以及相当的表述，意为包括如上所述的式I的化合物，该表述还包括其前药、药学上可接受的盐以及溶剂合物，例如水合物。类似地，当上下文允许时，当提及中间体，无论是否就其本身提出权利要求，均意为包括它们的盐和溶剂合物。为了明晰起见，有时当上下文允许时会在文中举出某些具体例子，但这些例子纯粹是作为例证，并非旨在排除上下文所允许的其他例子。
本文所用的术语“治疗”，无论是动词或名词，均包括预防性治疗以及确诊病症的治疗。
“患者”是指人或其他哺乳动物。
“有效量”是指有效产生预期疗效的化合物的剂量。
“前药”是指适宜于给患者给药而无不当毒性、刺激和过敏性反应等，且可在体内经新陈代谢(如水解)转化为本发明化合物的化合物。以下文献提供了关于前药物的详尽讨论：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新型给药系统的前药物),Vol.14of the ACS Symposium Series，以及Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体),American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，两者均通过引用纳入本文。
具体实施方案
此外，本发明涉及式I的化合物的用途，用于为患有可通过给药治疗有效量的式I的化合物而改善的某种生理症状的患者进行治疗。可用本发明化合物治疗的生理症状的具体实例包括但当然不局限于炎性疾病如关节发炎、关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎，以及其他慢性炎性关节疾病。可由本发明治疗的生理症状的其他实例包括生理症状如慢性阻塞性肺炎(COPD)、COPD恶化、关节软骨损伤、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、硬皮症、肺纤维化、急性黄斑变性、黄斑变性、湿性黄斑变性、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕、多种皮肤疾病、例如特应性皮炎和牛皮癣、心肌梗塞、中风、心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果，以及牙周疾病、糖尿病视网膜病变、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡，以及合胞病毒感染。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有哮喘的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有COPD的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有COPD恶化的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有过敏性鼻炎的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有关节发炎的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有黄斑变性的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明及将式I的化合物在治疗患有湿性黄斑变性的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物在治疗患有急性黄斑变性的患者中的用途，包括向患者给药生理有效量的本发明化合物。
此外，本发明扩展到一种药物组合物，它含有式I的化合物和选自β-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、抗炎皮质类固醇以及抗炎剂的第二种化合物，及其药学上可接受的载体。在这样一种组合物中，式I的化合物和第二种化合物的量足以提供有效的治疗活性，即形成加和或协同效应。可用这种药物组合物治疗的具体炎性疾病或障碍包括但不限于哮喘。
此外，本发明还涉及一种为炎性疾病患者治疗的方法，其包括向患者给药式I的化合物和选自β-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、抗炎皮质类固醇以及抗炎剂的第二种化合物。在这一方法中，式I的化合物和第二种化合物的量足以提供有效的治疗活性，即形成加和或协同效应。在本发明的这一方法中，本发明化合物可在给药第二种化合物之前给患者给药，第二种化合物也可在给药本发明化合物之前给患者给药，或本发明化合物和第二种化合物可同时给药。可按照此方法应用的肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、抗炎皮质类固醇和抗炎剂的具体实例将在下文中叙述。
药物组合物
如上所解释，本发明化合物显示了有用的药理活性，因此可被纳入药物组合物并用于为患有某些医学病症的患者治疗。按照本发明的一个进一步方面，本发明提供了一些药物组合物，它们含有本发明化合物，及其药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的”意为经政府尤其是联邦政府或州政府的监管机构批准，或经美国药典或其他普遍公认的药典所列，可用于动物，更佳的是可用于人类。适宜的药物载体在EW Martin所著的“雷氏药学大全”(Remington's Pharmaceutical Sciences,Martin)中有所描述。依照本发明的药物组合可按照惯常的方法制备，使用一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂。除了其他成分以外，该佐剂包括稀释剂、充填剂、结合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂、无菌水介质以及各种无毒性有机溶剂。该组合物可采取片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆的形式，可以含有选自甜味剂、添味剂、着色剂或稳定剂的一种或多种助剂，以获得药学上可接受的制剂。载体的选择以及载体中活性物质的含量通常是依照活性化合物的溶解性和化学性质、具体的给药方式以及用药实践中须遵守的规定来决定。例如，制备片剂可使用赋形剂如乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、非改性淀粉、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖结合剂、果糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙、硫酸钙；以及粘结剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、预凝胶淀粉、淀粉、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚卡波非、明胶和阿拉伯树胶；以及崩解剂如交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、海藻酸以及某些复杂的硅酸盐；再结合润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、月桂基硫酸钠；以及助流剂如二氧化硅、滑石粉、淀粉；以及一些适宜的润湿剂如月桂基硫酸钠、脱水山梨醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、多库酯钠、聚乙氧基化蓖麻油、苯扎氯铵。为制备胶囊，使用充填剂是有益的，如乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、非改性淀粉、硅化微晶纤维素，既可单独使用也可使用两种或多种充填剂的混合物；再加入或不加如上所述的结合剂；以及润湿剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等，如上所列。当使用水基悬浮液时，它们可含有乳化剂或促进悬浮的助剂。
还可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油以及氯仿或它们的混合物。这类药学上可接受的载体也可以是无菌的水和油，包括来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。当药物组合物为静脉内给药时，水是优选的载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液也可作为液体载体使用，尤其是用于注射液。适宜的医药赋形剂包括甘露醇、人血清白蛋白(HSA)、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、碳酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。这些组合物可采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。
自然，本发明的药物组合物将包含治疗有效量的活性化合物以及适量的载体，以向患者提供适当的给药形式。虽然静脉注射是一种非常有效的给药形式，也可采用其他方式，如注射、或经由口腔、鼻腔或胃肠外给药，这将在下文中讨论。
治疗方法
根据文献和下文所述的试验，式I的化合物具有类胰蛋白酶抑制活性，据信该试验结果与人类及其他哺乳动物的药理学活性具有相关性。此外，式I的化合物是另一种化合物的前药，根据文献中所述的试验，这另一种化合物具有体外类胰蛋白酶活性。因此，在一个进一步的具体实施例中，本发明涉及式I的化合物或含有此化合物的组合物在为患有或易患可通过给药类胰蛋白酶抑制剂来改善的症状的患者进行治疗中的用途。例如，式I的化合物可用于治疗炎性疾病，如关节发炎，包括关节炎、类风湿性关节炎以及其他关节炎症状，如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎或其他慢性炎性关节疾病，或关节软骨损伤、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、硬皮症、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕等疾病，多种皮肤疾病，如特应性皮炎和牛皮癣，心肌梗塞、中风、心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果，以及牙周疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、急性黄斑变性、湿性黄斑变性、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡、或合胞病毒感染。
依照本发明的另一个特点，提供了一种治疗方法，用于为患有或易患某些经过给药类胰蛋白抑制剂可获得改善的病症(如上文所述的病症)的人类或动物病患进行治疗，该方法包括给病患给药治疗有效量的有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物。
组合治疗
如上文所解释，取决于所治疗的疾病，其他药用活性剂可与式I的化合物组合使用。例如，在哮喘的治疗中，可包括β-肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、非诺特罗或丙基肾上腺素(prenaline)，还可包括抗胆碱能药，如异丙托溴铵，抗炎皮质类固醇如二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松或地塞米松，以及抗炎药如色苷酸钠和奈多罗米钠。因此，本发明扩展到一种药物组合物，它含有式I的化合物和选自β-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、抗炎皮质类固醇以及抗炎剂的第二种化合物，及其药学上可接受的载体。用于此药物组合物的具体药用载体如本文所述。
此外，本发明扩展到一种治疗哮喘患者的方法，其包括给患者给药本发明化合物，以及选自β-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、抗炎皮质类固醇以及抗炎剂的第二种化合物。在这样一种组合方法中，本发明化合物可在给药第二种化合物之前给患者给药，本发明化合物也可在给药第二种化合物之后给患者给药，或本发明化合物和第二种化合物可同时给药。
给药方式
按照本发明，式I的化合物或含有该化合物的药物组合物，可向患者经胃肠外、经粘膜给药，如经口腔、经鼻、经眼、经肺、或经直肠给药，或经皮给药。
经口给药
考虑用于本发明的是口服固体剂型，雷氏药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Ed.1990,Mack Publishing Co.Easton PA 18042)第89章对此作了一般说明，此文献通过引用纳入本文。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂(pill)、圆形或菱形的锭剂(troches orlozenges)，扁囊或颗粒(pellet)。另外，脂质体或类蛋白的包囊(encapsulation)可用于配制此组合物(例如，美国专利4,925,673所报导的类蛋白微球)。可使用脂质体的包囊，且此脂质体可衍生自各种聚合物(如美国专利5,013,556)。Marshall,K.In:ModernPharmaceutics Edited by GS Banker and CT Rhodes Chapter 10,1979对用于治疗的可能固体剂型进行了描述，此文献通过引用纳入本文。一般而言，此制剂将含有本发明化合物以及保护此制剂抵抗胃内环境并让生物活性物质即本发明化合物在肠道内释放的惰性成分。
尤其考虑的是本发明化合物的口服剂型。这种化合物可加以化学改性，使经口给药更为有效。一般而言，所考虑的化学改性是给组分分子本身连接至少一个部份，其中所述部份的作用是：(a)抑制蛋白水解；及(b)便于从胃或肠吸收而进入血流。此外还希望增加本发明化合物的整体稳定性及其在体内的循环时间。这种部份的例子包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowskiand Davis,1981,"Soluble Polymer-Enzyme Adducts"(可溶聚合物－酶加合物)In:Enzymes as Drugs,Hocenberg and Roberts,eds.,Wiley-Interscience,NewYork,NY，pp.367-383；Newmark,et al.,1982,J.Appl.Biochem.4:185-189。可采用的其他聚合物为聚-1,3-二氧杂环戊烷和聚-1,3,6-三氧杂环辛烷。如上所述，医药用途优选的是聚乙二醇部份。
对于本发明化合物而言，释放的部位可以是胃、小肠(十二指肠，空肠，或回肠)或大肠。本领域的熟练技术人员可获得某些在胃里不溶解而将在十二指肠或肠内其他部位释放药物的制剂。优选的是，或者采取保护本发明化合物的方式，或者采取在胃环境以外例如在肠内释放的方式，以尽量避免胃环境的不利影响。
为了确保对胃内环境的充分抵御能力，至关重要的是要有一层在pH至少为5的条件下非渗透性包衣。较常见的作为肠溶包衣的惰性成分实例是醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S，以及虫胶。这些包衣可以混合薄膜的形式使用。
片剂也可以采用包衣或包衣混合物，不过并非是用来保护化合物不受胃环境的影响。这可包括糖衣或使片剂更易吞咽的包衣。胶囊可能包含一层硬壳(如明胶)，用于输送干药即粉剂；液体形式可采用软明胶外壳。扁囊剂的外壳可为厚的淀粉或其他可食用的纸。对丸剂、锭剂、模压片剂或片剂粉末，可采用湿气成团技术。
治疗剂可以约1mm大小的颗粒或小丸的形式作为多重细小颗粒包含在制剂中。胶囊给药的材料的制剂也可为粉末、轻压的栓塞(plugs)形式，甚至片剂形式。治疗剂可以压制的方式制备。
还可包括着色剂和添味剂。例如，可先配制本发明化合物(如用脂质体或微球粒包囊)，然后进一步将之包含在一种食品中，如含有着色剂和添味剂的冰镇饮料中。
可用惰性材料稀释或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。有些无机盐也可用作充填剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些市售的稀释剂为Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
可在治疗剂的制剂中加入崩解剂成为固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂，Explotab、羟乙酸淀粉钠、安伯莱特、羧甲基纤维素钠、超级支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵以及澎润土均可使用。另一种形式的崩解剂为不溶性阳离子交换树脂。粉末化的胶质可用作崩解剂和结合剂，包括粉末化的胶质，如琼脂、卡拉亚胶或黄蓍胶。海藻酸及其钠盐也可作为崩解剂使用。
结合剂可用来将治疗剂结合在一起以形成硬的药片。结合剂可包括天然产品，如阿拉伯树胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其他结合剂包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)两者均可用于醇溶液中以实现药剂颗粒化。
可在治疗剂的制剂中加入抗摩擦剂以防止在配制过程中发生粘附。可在治疗剂和模壁之间加一层润滑剂，润滑剂包括但不限于硬脂酸及其镁盐和钙盐，聚四氟乙稀(PTFE)、液态石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可加入在配制过程中可改善药物的流动性并在压制时有助于重排的助流剂。助流剂可包括淀粉、滑石、高温煅烧二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了促进治疗剂溶入水性环境，可加入表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。也可加入阳离子洗涤剂，包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可作为表面活性剂包含在制剂中的可能的非离子型洗涤剂有聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可用于本发明化合物的制剂中，既可单独存在，也可以不同比例的混合物的形式存在。
可能提高本发明化合物吸收的添加剂有例如，脂肪酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。控制释放口服制剂可能是有利的。可将药物加入一种通过扩散或浸出机制而允许释放的惰性基质中，如加入胶质。也可将缓慢变性的基质加到制剂中。一些肠溶包衣也具有缓释效应。
治疗剂的另一种控制释放形式是一种基于口腔渗透的治疗系统(AlzaCorp.)的方法，也就是说，将药物包在半透膜里，该半透膜因渗透效应可让水进入并将化合物通过单一小孔推出。
其他包衣也可用于该制剂。这些包衣包括可在一个包衣盘中形成包衣的各种糖类。治疗剂也可以薄膜包衣片剂的形式提供，在此情况下所用的材料可分为两类。第一类是非肠溶材料，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇。第二类为肠溶性材料，通常为苯二甲酸酯类。
可用混合材料来提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可在包衣盘中形成，或在流化床或通过压制涂层法形成。
经肺给药
本文还考虑了本发明化合物单独或加在一种药物组合物中经肺给药的方式。以吸入方式将化合物输送到哺乳动物的肺内，然后穿过肺上皮层到达血流中。有关这方面的其他报导包括Adjei et al.,1990,Pharmaceutical Research,7:565-569；Adjei et al.,1990,International Journal of Pharmaceutics,63:135-144(醋酸亮丙瑞林)；Braquet et al.,1989,Journal of CardiovascularPharmacology,13(suppl.5):143-146(内皮素-1)；Hubbard et al.,1989,Annals ofInternal Medicine,Vol.III,pp.206-212(a1-抗胰蛋白酶)；Smith et al.,1989,J.Clin.Invest.84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein et al.,1990,"Aerosolization ofProteins"(蛋白质的气雾化),Proceedings of Symposium on Respiratory DrugDelivery II,Keystone,Colorado,March,(重组人生长激素)；Debs et al.,1988,J.Immunol.140:3482□3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)，以及Platz等人的美国专利5,284,656号(粒细胞集落刺激因子)。1995年9月19日颁发给Wong等人的美国专利5,451,569中说明了全身效应经肺给药的方法和药物组合物。
在本发明方法的实践中，考虑了广泛的设计用于经肺输送治疗产品的机械装置，包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器，所有这些对本领域的熟练技术人员来说，都是很熟悉的。
适用于本发明实践的市售装置的一些特别的实例有Ultravent喷雾器(制造商Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Missouri)；Acorn II喷雾器(制造商MarquestMedical Products,Englewood,Colorado)；Ventolin定量吸入器(制造商GlaxoInc.,Research Triangle Park,North Carolina)，以及Spinhaler粉末吸入器(制造商Fisons Corp.,Bedford,Massachusetts)，此处仅举数例。所有这些装置均要求使用适合于分配本发明化合物的制剂。典型情况下，对于所用的装置类型来说，各制剂是特定的，且除了对治疗有用的常用稀释剂、佐剂和/或载体之外，可能涉及使用适当的推进材料。此外，还考虑了使用脂质体、微囊、微球粒、包合络合物或其他类型的载体。根据化学改性的类型和所用装置的类型，也可以不同制剂制备本发明经过化学改性的化合物。
适合用于喷雾器(喷射或超声喷雾器)的制剂通常包括溶于水中的本发明化合物，其浓度在大约每毫升溶液0.1到25mg化合物。该制剂可能还包含缓冲剂和单糖(如用于稳定和调控渗透压)。喷雾器制剂还可能包含表面活性剂，以降低或防止因形成气雾剂时溶液的雾化而造成的表面引发的化合物聚团作用。
定量吸入器装置使用的配方一般包含很细的含有本发明化合物的粉末，借助于表面活性剂而悬浮在推进剂中。推进剂可为用于此目的任何常规材料，如含氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟碳化合物或碳氢化合物，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷，以及1,1,1,2-四氟乙烷，或其组合。适当的表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
通过粉末吸入装置分配的制剂包含很细的含有本发明化合物的粉末，并可能包含一种增量剂(bulking agent)，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇，其含量应能促进粉末从装置中散出，如占制剂重量的50到90%。最有利的是，本发明化合物应制备成微粒形式，平均粒度小于10mm(或微米)，最优选为0.5到5mm，以便最有效地输送到远侧的肺。
鼻腔给药
还考虑了本发明化合物的鼻腔给药方式。鼻腔给药可在给药后使化合物直接进入血流而无需沉积在肺里。鼻腔给药的制剂包括那些带有糊精(dextran)和环糊精(cyclodextran)的制剂。
经眼给药
还考虑了本发明化合物的经眼给药方式。各种各样众多的经眼给药方式是本领域内已知的。经眼给药可在给药后使化合物直接进入眼内液而无需经口腔给药。经眼给药的制剂可包括但不限于水性或非水性介质中的溶液或悬浮液。
经皮给药
各种各样众多的经皮给药的方法在本领域内是已知的，例如通过经皮贴片剂给药。经皮给药方法适用于本发明。在某些文件中描述了经皮贴片剂，例如于1995年4月18日授予Rolando等人的美国专利5,407,713；于1994年10月4日授予Fallon等人的美国专利5,352,456；于1994年8月9日授予D'Angelo等人的美国专利5,332,213；于1994年8月9日授予Sibalis的美国专利5,336,168；于1994年3月1日授予Farhadieh等人的美国专利5,290,561；于1993年10月19日授予Tucker等人的美国专利5,254,346；于1992年11月17日授予Berger等人的美国专利5,164,189；于1992年11月17日授予Sibalis的美国专利5,163,899；于1992年2月18日授予Sibalis的美国专利5,088,977和5,087,240；于1991年4月16日授予Benecke等人的美国专利5,008,110；以及于1990年5月1日授予Sibalis的美国专利4,921,475，上述各项披露内容均通过引用以其整体纳入本文。
很容易理解，经皮给药途径可通过使用皮肤渗透促进剂而增效，例如美国专利5,164,189(如上)、美国专利5,008,110(如上)以及于1989年11月7日授予Aruga等人的美国专利4,879,119中所述的促进剂，上述各项披露内容均通过引用以其整体纳入本文。
局部敷用
对于局部敷用的给药方式，可使用含有本发明化合物的凝胶(水基或醇基)、乳膏或软膏。也可将本发明化合物加入一种凝胶或基质以贴片的形式敷用，使得该化合物可经由皮肤屏障控制性释放。
直肠给药
用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制的栓剂，并含有本发明化合物。
剂量
本发明的药物组合物中活性组分的百分比可以改变，但它必须构成一定的比例以获得某一适宜的剂量。显然，几种单位剂量形式可在几乎同时给药。所用的剂量将由医生决定，并取决于所期望的治疗作用、给药途径、治疗持续时间，以及患者的病情。成年人的剂量通常按每日每千克体重计的吸入剂量是约0.001至50mg/kg，优选的是约0.001至5mg/kg；按每日每千克体重计的口服剂量是约0.01至100mg/kg，优选的是约0.1至70mg/kg，更佳的是0.5至10mg/kg；按每日每千克体重计的静脉内给药剂量是约0.001至10mg/kg，优选的是0.01至1mg/kg。对于每个具体情况，将依照所治疗患者的不同因素如年龄、体重、一般健康状况以及可影响医药产品功效的其他特点来决定剂量。
而且，为了获得理想的治疗效果，可以根据需要而频繁地给药本发明化合物。某些患者可能会对较高或较低的剂量迅速地作出反应，也可能会发现低得多的维持剂量就已经足够。对于另一些患者，可能有必要按照每个具体患者的生理要求，进行每日1至4剂的长期治疗。通常，该活性产品可每日口服1至4次。当然，对于某些患者，将有必要规定每日不超过一剂或两剂。
自然，可使用本发明化合物作为有效治疗方案的患者最好是人，但也可以是任何动物。因此，本领域的普通技术人员很容易地理解，本发明之方法和药物组合物尤其适用于任何动物，尤其是哺乳动物，包括但绝不限于家养动物如猫科或犬科动物，农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪，野生动物(无论是在野外或是在动物园内)，实验动物如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，禽类如鸡、火鸡、鸣禽等，即用于兽医用途。
制备详述
式I的化合物可通过应用或改进已知的方法来制备，所谓已知的方法是指此前用过的方法或文献中叙述的方法，例如RC Larock在ComprehensiveOrganic Transformations(),VCH publishers,1989中所述的那些方法，或本文所述的方法。
在本文所述的反应中，可能有必要保护活性官能团如氨基，以避免它们不必要地参与反应。传统的保护基可按照标准操作使用，例如可参阅TWGreene and PGMWuts in"Protective Groups in Organic Chemistry"(有机化学中的保护基)John Wiley and Sons,1991。尤其是，式I的化合物可按照下面实施例1-20所示的方法制备。例如，本发明化合物是一种手性前药物，它的制备包括汇集合成。
如本发明的说明中自始至终所用，下列缩写词和定义应被理解为具有以下含义，除非另行说明：
缩写词表
APCI       常压化学离子化
BOC        二碳酸叔丁酯
BOC酸酐    二碳酸二叔丁酯酸酐
t-Bu       叔丁基
t-BuOH    叔丁醇
CDCl3     氘代氯仿
CD3OD     氘代甲醇
DCM       二氯甲烷，CH2Cl2或亚甲二氯
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
DMSO-d6   二甲基-d6亚砜
dppf      1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq        当量
Et        乙基
Et2O      乙醚
Et3N      三乙胺
EtOH      乙醇
EtOAc     乙酸乙酯
EDCI      1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HPLC      高效液相色谱
H2        氢
L         升
LC/MS     液相层析-质谱
M         摩尔/升
Me        甲基
MeCN      乙腈
MeOH      甲醇
MgSO4     硫酸镁
MHz       兆赫
min       分钟
OMe       甲醇盐
NaHCO3    碳酸氢钠
Na2CO3    碳酸钠
NaCl      氯化钠
NaOH           氢氧化钠
NaI            碘化钠
NaOMe          甲醇钠
Na2SO4         硫酸钠
n-BuOAc        乙酸正丁酯
NMR            核磁共振
Pd/C           碳载钯
Pd(PPh3)4      四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2   双(三苯基膦)钯(II)二氯化物
PdCl2dppf      1,1’-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)二氯化物
Pd(dtbpf)Cl2   (1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁钯二氯化物
Pd2(dba)3      三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2       乙酸钯(II)
P(Cy)3         三环己基膦
t-Bu3P         三叔丁基膦
PPh3           三苯基膦
PrOH           丙醇
i-PrOH         异丙醇
Pt/C           钯炭
t-BuOK         叔丁醇钾
rt             室温
Rt             保留时间
sat            饱和的
SiO2           二氧化硅
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层层析
TMS            三甲基硅基
制备详述
实施例1
(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000191
1A.((S)-1-{[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐(100mg，0.18mmol)溶于DMF(2.6mL)，并于0°C搅拌5分钟。在此溶液中依次加入羟基苯并三唑(77mg，0.57mmol)、BOC-Val-Gly-OH(59mg，0.21mmol)、三乙胺(0.05mL，0.36mmol)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)。将此反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释此反应混合物，并用盐水(30mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x30mL)反萃取此盐水，并将有机级分合并，再用10%柠檬酸(2x30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2x30mL)及盐水(30mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，后者以SiO2柱层析纯化，以5%MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到(1-{[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，72%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.98-6.85(m，1H)，5.00-4.90(br s，1H)，4.30(t，2H)，3.85-3.70(brm，2H)，3.73(t，2H)，3.47(s，2H)，3.33(s，3H)，3.20-2.90(br m，2H)，1.90-1.60(brm，6H)，1.30-1.24(m，10H)，1.80-1.70(br m，6H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-57.60(s，1F)；MSm/z：[M+H]+=779。
1.(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000201
将4N HCl的二
Figure BDA00001874285000202
烷溶液(2.5mL)加至((S)-1-{[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.94mg，0.12mmol)。将生成的无色溶液在N2气氛中于室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并用Et2O(10mL)研磨残余物。除去乙醚层，并用Et2O(3x10mL)洗涤淡黄色固体。将该固体在真空中干燥，得到产物(85mg，99%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74-8.71(m，1H)，8.54-8.51(m，1H)，8.20(br s，2H)，7.7.63-7.60(m，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.32-7.21(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，7.01-6.98(d，1H)，4.39(t，2H)，4.25(d，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.79-3.77(m，1H)，3.69(t，2H)，3.62(br s，2H)，3.24(s，3H)，3.08-2.88(m，2H)，2.10-2.03(m，1H)，1.85-1.60(m，6H)，1.11-1.07(m，1H)，0.94(d，6H)；MSm/z：[M+H]+=679。
实施例2
(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000211
2A.[(S)-1-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001874285000212
以与实施例1A类似的方式制备标题化合物，使用BOC-L-Val-OH为初始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.33(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.15(d，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.45(br s，1H)，4.40(br s，2H)，4.30(t，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.80(br s，2H)，3.72(t，3H)，3.33(s，3H)，3.19-2.95(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，1.81-1.68(m，6H)，1.59(s，9H)，1.27-1.24(m，1H)，0.94-0.84(m，6H)；MSm/z：[M+H]+=722。
2(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000213
以与实施例1B类似的方式制备标题化合物，使用[(S)-1-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.134mg，0.18mmol)为初始原料。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(br s，1H)，8.14(br s，2H)，7.57(s，1H)，7.35(d，1H)，7.22-7.08(m，4H)，6.96(d，1H)，4.42-4.17(m，4H)，3.75-3.62(m，4H)，3.56-3.52(m，4H)，3.20(s，3H)，3.09-2.89(m，4H)，2.09-1.98(m，2H)，1.76-1.58(m，6H)，1.05(t，1H)，0.87(d，6H)；MSm/z：[M+H]+=622。
实施例3
(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000221
3A.[(R)-1-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001874285000222
以与实施例1A类似的方式制备标题化合物，使用BOC-D-Val-OH为初始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.36(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.56(br s，1H)，4.39(br s，2H)，4.29(t，2H)，3.93-3.88(m，1H)，3.80(br s，2H)，3.72(t，2H)，3.32(s，3H)，3.16-3.05(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.89-1.69(m，6H)，1.40(s，9H)，1.28-1.23(m，1H)，0.92-0.84(m，6H)；MSm/z：[M+H]+=722。
3.(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000231
以与实施例1B类似的方式制备标题化合物，使用[(R)-1-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯为初始原料。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(br s，1H)，8.14(br s，2H)，7.61(s，1H)，7.38(d，1H)，7.30-7.12(m，4H)，7.00(d，1H)，4.41-4.19(m，4H)，3.71-3.65(m，4H)，3.63-3.55(m，4H)，3.23(s，3H)，3.12-2.95(m，4H)，2.12-2.03(m，2H)，1.77-1.61(m，6H)，1.09(t，1H)，0.91(d，6H)；MS m/z：[M+H]+=622。
实施例4
(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000232
4A.[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐(0.3g，0.55mmol)、BOC-Val-OH(0.143g，0.66mmol)、EDCI(0.126g，0.66mmol)、HOBT(0.224g，1.65mmol)以及Et3N(0.23ml，1.65mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入EtOAc并用10%柠檬酸和盐水洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。在SiO2上通过快速层析纯化，用3%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到所需产物(0.39g，99%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.1(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.3(bs，1H)，5.0(bs，1H)，4.5-4.3(m，4H)，3.9(m，1H)，3.8(m，2H)，3.35(s，3H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0-1.6(m，6H)，1.4(s，9H)，0.9(m，6H)。MS m/z：[M+H]+=711。
4.(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000241
在[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.49mmol)的乙醚(20mL)溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(10mL，20.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。收集生成的沉淀，得到标题化合物(260mg，82%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0(m，1H)，8.3(bs，2H)，7.7(s，1H)，7.3-7.0(m，5H)，4.5(m，2H)，4.4-4.2(m，2H)，3.7-3.5(m，6H)，3.2(s，3H)，3.1-2.9(m，2H)，2.1(m，1H)，1.85-1.5(m，4H)，0.9(m，6H)。MSm/z：[M+H]+=611。
实施例5
(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000251
5A.((S)-1-{[(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001874285000252
将[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐(0.3g，0.55mmol)、BOC-Val-GlyOH(0.18g，0.66mmol)、EDCI(0.126g，0.66mmol)、HOBT(0.224g，1.65mmol)以及Et3N(0.23ml，1.65mmol)的DMF(15mL)溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入EtOAc并用水和盐水洗涤有机层。以MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。在SiO2上通过快速层析纯化，用3%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到所需产物(0.4g，95%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.1(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.7(bs，1H)，5.1(bs，1H)，4.5-4.3(m，4H)，4.1-3.7(m，6H)，3.35(s，3H)，3.1(m，3H)，2.1(m，1H)，1.8-1.6(m，6H)，1.4(s，9H)，0.9(m，6H)。MS m/z：[M+H]+=768。
5.(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000261
以与实施例4B类似的方式制备标题化合物，使用((S)-1-{[(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯为初始原料。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.8(m，1H)，8.6(m，1H)，8.3(bs，2H)，7.7(s，1H)，7.3-7.0(m，5H)，4.5(m，2H)，4.3(t，2H)，3.8(t，2H)，3.7-3.5(m，6H)，3.2(s，3H)，3.0(m，2H)，2.1(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，0.9(m，6H)。MSm/z：[M+H]+=668。
实施例6
(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000262
6A.[(R)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例5A类似的方式制备标题化合物，使用D-BOC-Val-OH为初始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.1(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.3(bs，1H)，5.0(bs，1H)，4.5-4.3(m，4H)，3.9(m，1H)，3.8(m，2H)，3.35(s，3H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0-1.6(m，6H)，1.4(s，9H)，0.9(m，6H)。MSm/z：[M+H]+=711。
6.(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000271
以与实施例4B类似的方式制备标题化合物，使用[(R)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]-氨基甲酸叔丁酯为初始原料。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0(m，1H)，8.3(bs，2H)，7.7(s，1H)，7.3-7.0(m，5H)，4.5(m，2H)，4.4-4.2(m，2H)，3.7-3.5(m，6H)，3.2(s，3H)，3.1-2.9(m，2H)，2.1(m，1H)，1.85-1.5(m，4H)，0.9(m，6H)。MSm/z：[M+H]+=611。
实施例7
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000272
7A.{(S)-1-[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001874285000281
以与实施例5A类似的方式制备标题化合物，使用BOC-Val-Val-OH为初始原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，3H)，6.7(bs，1H)，6.5(bs，1H)，5.0(bs，1H)，4.6-4.2(m，5H)，3.9(m，1H)，3.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，1.8-1.6(m，5H)，1.4(s，9H)，0.9(m，12H)。MSm/z：[M+H]+=810。
7.(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001874285000282
以与实施例4B类似的方式制备标题化合物，使用{(S)-1-[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯为初始原料。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7(m，1H)，8.5(d，1H)，8.2(m，3H)，7.7(s，1H)，7.3-7.0(m，5H)，4.5(m，2H)，4.3(m，2H)，3.9-3.7(m，6H)，3.3(s，3H)，3.1(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8-1.6(m，4H)，0.9(m，12H)。MSm/z：[M+H]+=710。
按照下面示意图1制备化合物I的初始原料可经商业途径购得。
生物学活性
本发明化合物的性质由以下证明：1)母体的β-类胰蛋白酶抑制效能(IC50和Ki值)；以及2)大鼠血浆中前药的稳定性。
体外测试方法
如背景技术一节中所说明，类胰蛋白酶的所有作用都取决于其催化活性，因此，抑制其催化活性的化合物则将可能抑制类胰蛋白酶的作用。这一催化活性的抑制可通过体外酶测试和细胞测试来测量。
类胰蛋白酶抑制活性使用分离的人肺类胰蛋白酶或在酵母细胞中表达的重组人β-类胰蛋白酶来证实。利用分离的天然酶或表达的酶得到基本上相当的结果。该测试方法采用96孔微板(Costar 3590)，利用L-焦谷氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酸-对硝基苯胺(S2366:Quadratech)作为底物(基本上如McEuen et.al.Biochem Pharm,1996,52,331-340页所述)。测试在室温下用0.5mM底物(2xKm)进行，微板在405nm波长用微板读数器(Beckman Biomek Plate reader)读取。
类胰蛋白酶初步筛选的材料和方法(显色分析法)
测试缓冲液
50mM Tris(pH8.2)、100mM NaCl、0.05%Tween 20、50μg/mL肝素。
底物
S2366(2.5mM储备液)。
酶
纯化的重组β类胰蛋白酶310μg/mL储备液。
方案(单点测定)
·每孔中加入60μL稀释的底物(在测试缓冲溶液中的最终浓度为500μM)
·一式二份加入化合物，最终浓度为20μM，体积为20μL
·加入酶，最终浓度为50ng/mL，体积为20μL
·每孔总体积为100μL
·简单搅动以混合，并在室温下黑暗中培养30分钟
·在405nM读取吸光度
每板有以下对照：
总计：60μL底物、20μL缓冲液(含有0.2%的最终DMSO浓度)、20μL酶
非特异性：60μL底物、40μL缓冲液(含有0.2%DMSO)
总计：60μL底物、20μL缓冲液(不含DMSO)、20μL酶
非特异性：60μL底物、40μL缓冲液(不含DMSO)
方案(IC50和Ki测定)
该方案基本上与上面相同，不同的是，化合物一式二份按下面的终浓度加入：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μM(所有稀释均由人工进行)。对每次测试，无论是单点或IC50测定，均使用标准化合物以便获得IC50用于比较。利用IC50值，可利用下面的公式计算Ki值：Ki=IC50/(1+[底物]/Km)。
式I的前药的母体化合物的β-类胰蛋白酶抑制效能为：
表1：母体药物对抗β类胰蛋白酶的活性
  实例   类胰蛋白酶Ki(nM)
  1的母体   29
  4的母体   38
血浆稳定性
对实施例1的大鼠血浆稳定性进行了测试，以100ng/mL的浓度在大鼠血浆中培养此化合物，然后以LC-MS/MS生物分析法来测量相对于时间零点的状况(未培养)剩余的母体化合物。于37°C培养1小时和4小时后剩余的1的浓度分别为19%和0%，说明1在这些条件下很不稳定。由于1是作为前药设计的，血浆的不稳定性是一种理想的属性。

Claims (16)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00001874284900011
其中，
X和Y选自氢、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、吗啉-4-基-甲酮，但不会有两个取代基同时为氢；
R1是H、低级烷基或取代的烷基；
R2选自氢以及天然和非天然的氨基酸；
所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的溶剂合物或所述化合物的水合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢和-C(O)CH(CH(CH3)2)NH2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中X是-OCF3。
4.如权利要求2所述的化合物，其中X是吗啉-4-基-甲酮。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是异丙基。
6.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，
(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，
(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，
(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，
(S)-2-氨基-N-[(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，
(R)-2-氨基-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基)-3-甲基-丁酰胺盐酸盐，以及
(S)-2-氨基-N-[(S)-1-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-丁酰胺盐酸盐。
7.药物组合物，其含有在药学上可接受的载体之中的一种或多种如权利要求1所述的式1的化合物。
8.药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1所述的式1的化合物以及一种或多种用于治疗炎性疾病的其他医药活性化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，处于药学上可接受的载体之中。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述的一种或多种其他医药活性化合物选自已知的抗炎剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的一种或多种其他医药活性化合物选自一些已知的治疗呼吸道发炎的化合物。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的一种或多种其他医药活性化合物选自一些已知的治疗关节发炎的化合物。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其中生理状况选自炎性疾病、关节软骨损伤疾病、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、慢性阻塞性肺疾病、硬皮症、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕、皮肤疾病、与动脉粥样硬化斑块破裂有关的疾病、牙周疾病、糖尿病视网膜病变、肿瘤增生、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡，以及合胞病毒感染。
14.通过给药一种或多种如权利要求1所述的式1的化合物来治疗和/或预防炎性疾病的方法。
15.通过给药一种或多种如权利要求1所述的式1的化合物以及药学上可接受的载体治疗和/或预防炎性疾病的方法。
16.通过给药一种或多种如权利要求1所述的式1的化合物、已知的抗炎剂以及药学上可接受的载体来治疗和/或预防炎性疾病的方法。
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