PT1296972E - Derivados de arilmetilamina para utilização como inibidores da triptase - Google Patents

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PT1296972E
PT1296972E PT01930925T PT01930925T PT1296972E PT 1296972 E PT1296972 E PT 1296972E PT 01930925 T PT01930925 T PT 01930925T PT 01930925 T PT01930925 T PT 01930925T PT 1296972 E PT1296972 E PT 1296972E
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Paul R Eastwood
Olivier Houille
Julian Levell
Heinz Pauls
Mark Czekaj
Guyan Liang
Yong Gong
James Pribish
Kent Neuenschwander
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Aventis Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE ARILMETILAMINA PARA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA TRIPTASE"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a arilmetilaminas substituídas, à sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos capazes de serem modulados pela inibição da triptase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A triptase é armazenada em grânulos secretores de mastócitos e é a principal protease secretora dos mastócitos humanos. A triptase foi implicada numa diversidade de processos biológicos, incluindo a degradação de neuropéptidos vasodilatadores e broncorrelaxantes (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; e Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) e a modulação da resposta brônquica à histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179). Consequentemente, os inibidores da triptase podem ser úteis como agentes anti-inflamatórios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), páginas 463-474), em particular no tratamento de asma crónica 1 (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317) e também podem ser úteis no tratamento ou prevenção de rinite alérgica (S. J. Wilson et ai., Clin. Exp.
Allergy, 1998, 28, páginas 220-227), doença inflamatória do intestino (S.C. Bischoff et ai., Histopathology, 1996,28, páginas 1-13), psoriase (A. Naukkarinen et ai., Arch. Dermatol.
Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivite (A.A.Irani et ai., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatite atópica (A. Jarvikallio et ai., Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artrite reumatóide (L.C Tetlow et ai., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, páginas 549-555), osteoartrite (M.G. Buckley et ai., J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artrite gotosa, espondilite reumatóide e doenças de destruição de cartilagem das articulações.
Além disso, foi demonstrado que a triptase é um mitogénio potente para fibroblastos, sugerindo o seu envolvimento na fibrose pulmonar, na asma e doenças pulmonares intersticiais (Ruoss et ai., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499).
Portanto, os inibidores da triptase podem ser úteis no tratamento ou prevenção de estados fibróticos (J.A. Cairns e A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) por exemplo, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose do miocárdio, neurofibromas e cicatrizes hipertróficas.
Além disso, os inibidores da triptase podem ser úteis no tratamento ou prevenção de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina e outras consequências da ruptura de placa aterosclerótica (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122) . Verificou-se também que a triptase activa a prostromelisina que, por sua vez, activa a colagenase, 2 iniciando desse modo a destruição de cartilagem e tecido conjuntivo periodontal, respectivamente. Por conseguinte, os inibidores da triptase poderiam ser úteis no tratamento ou prevenção de artrite, doença periodontal, retinopatia diabética e crescimento tumoral (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., (1998) 26, páginas 158-169) . De igual modo, os inibidores da triptase podem ser úteis no tratamento de anafilaxia (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), esclerose múltipla (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. I.), 2000, 6(2), páginas 151-158), úlceras gástricas e infecções virais sinciciais.
Os estados inflamatórios mediados por mastócitos, em particular a asma, são uma preocupação crescente de saúde pública. A asma caracteriza-se frequentemente pelo desenvolvimento progressivo de uma hipersensibilidade da traqueia e dos brônquios a alergénios imunoespecificos e a estímulos químicos ou físicos generalizados, os quais levam ao aparecimento de inflamação crónica. Leucócitos contendo receptores de IgE, especialmente mastócitos e basófilos, estão presentes no epitélio e nos tecidos de músculo liso subjacentes dos brônquios. Estes leucócitos tornam-se inicialmente activados pela ligação de antigénios inalados específicos para os receptores de IgE e libertam, em seguida, um número de mediadores químicos. Por exemplo, a desgranulação de mastócitos leva à libertação de proteoglicanos, peroxidase, arilsulfatase B, triptase e quimase, o que resulta numa constrição dos brônquios.
Por conseguinte, o que é necessário é um grupo novo e útil de compostos com propriedades farmacêuticas valiosas, em particular, a capacidade de inibir a triptase. Tais compostos 3 têm rapidamente utilidade no tratamento de um doente que sofra de um estado que possa ser melhorado pela administração de um inibidor de triptase, e. g., estados inflamatórios mediados por mastócitos, inflamação, e doenças ou distúrbios relacionados com a degradação de neuropéptidos vasodilatadores e broncorrelaxantes. Exemplos particulares de tais estados são descritos infra. A citação de qualquer referência aqui não deverá ser interpretada como a admissão de que essa referência está disponível como "Técnica Antecedente" ao presente pedido.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Em termos gerais, a presente invenção abrange um composto de fórmula (I):—
de tal modo que Ar é um grupo arilo ou um grupo heteroarilo, e o grupo 4 -HH. está beta em relação ao grupo no arilo, em que: - ----- é uma ligação simples ou dupla; R1 e R2 são, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; R3 é arilo ou heteroarilo; R4 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, -0(=0)-ΝΥ4Υ2 ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxilo, -S(O)m-alquilo ou -NY4Y2; Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilo; ou o grupo -NY4Y2 pode formar uma amina cíclica; m é zero ou um número inteiro 1 a 2; e n é 2 ; um N-óxido do referido composto, um profármaco éster do referido composto, um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, um solvato do referido composto e um hidrato do referido composto. 5
Além disso, a presente invenção abrange um composto de fórmula (Ia) : -
em que:- ----- é uma ligação simples ou dupla; R1 e R2 são, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· R3 é arilo, heteroarilo; R4 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, -C(=0)-NY4Y2 ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxilo, -S(O)m-alquilo ou -NY4Y2; R5 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, arilo, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalquilalquiloxilo, heteroarilalquiloxilo, hidroxilo, trifluorometilo, -C (=0) -NY1Y2, -NY4Y2, -Z1-alquilenoC2-6-R7 ou alquilo 6 opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ureido, -C (=0)-NY2Y2, -S02-NY1Y2, -S (O)m-alquilo OU -NY7Y2; R7 é hidroxilo, alcoxilo, ureido, -C(=0)-NYXY2, -SO2-NYV, -S (0)m-alquilo ou -NyV; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilo; ou o grupo -NYXY2 pode formar uma amina cíclica; Z1 é 0, S(0)m ou NR8; e m é zero ou um número inteiro 1 a 2; e os N-óxidos correspondentes e os seus profármacos ésteres; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos. 2. Noutra forma de realização, a presente invenção abrange um composto de fórmula (Ib):
em que R3 é arilo ou heteroarilo; R4 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, -C(=0)-ny1y2 ou alquilo opcionalmente 7 substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxilo, -S (0)m-alquilo ou -NY2Y2; e R5 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, arilo, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalquilalquiloxilo, heteroarilalquiloxilo, hidroxilo, trif luorometilo, -C (=0)-NY2Y2, -NY2Y2, -Z1-alquilenoC2-6-R7 ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ureido, -C( = )-NY1Y2, -S02-NY1Y2, -S (O)m-alquilo ou -NY2Y2, e um N-óxido correspondente do referido composto, um profármaco éster do referido composto, um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, um solvato do referido composto.
Exemplos particulares de tais compostos são descritos infra.
Além disso, a presente invenção abrange uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, como descrito acima e um seu veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos numerosos de veículos farmacêuticos com aplicações na presente invenção são descritos infra.
Além disso, o presente pedido divulga um método de tratamento de um doente que sofre de uma estado que pode ser melhorado pela administração de um inibidor de triptase, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Um exemplo de um estado que pode ser tratado com um composto da presente invenção inclui, mas não é certamente limitado a doenças inflamatórias, e. g., inflamação da articulação, artrite, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática e outras doenças inflamatórias crónicas das articulações. Outros exemplos de estados que podem ser tratados com um método da presente invenção incluem doenças de destruição de cartilagem das articulações, conjuntivite ocular, conjuntivite vernal, doença inflamatória do intestino, asma, rinite alérgica, doenças pulmonares intersticiais, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose do miocárdio, neurofibromas, cicatrizes hipertróficas, vários estados dermatológicos, por exemplo, dermatite atópica e psoriase, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina e outras consequências da ruptura de placa aterosclerótica, bem como doença periodontal, retinopatia diabética, crescimento tumoral, anafilaxia, esclerose múltipla, úlceras gástricas e infecções virais sinciciais, para referir apenas algumas.
Numa forma de realização particular, o presente pedido divulga um método de tratamento de um indivíduo que sofre de asma, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Noutra forma de realização, o presente pedido divulga um método de tratamento de um doente que sofre de inflamação da articulação, compreendendo a administração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Além disso, a presente invenção abrange um produto farmacêutico compreendendo um composto da presente invenção, um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de um agonista beta-adrenérgico, um anticolinérgico, um corticosteróide anti-inflamatório e um agente anti-inflamatório 9 e um seu veículo farmaceuticamente aceitável. As doenças ou distúrbios inflamatórios particulares que podem ser tratados com uma tal composição farmacêutica incluem, mas não é certamente limitado à asma.
Além do mais, o presente pedido divulga um método de tratamento de um doente que sofre de um distúrbio inflamatório, compreendendo a administração ao doente de um composto da presente invenção e de um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de um agonista beta-adrenérgico, um anticolinérgico, um corticosteróide anti-inflamatório e um agente anti-inflamatório. Nesse método, um composto da presente invenção pode ser administrado ao doente antes de um segundo composto, um segundo composto pode ser administrado ao doente antes de um composto da presente invenção, ou um composto da presente invenção e um segundo composto podem ser administrados simultaneamente. Exemplos particulares de agonistas adrenérgicos, anticolinérgicos, corticosteróides anti-inflamatórios e agentes anti-inflamatórios com aplicações num tal método são descritos infra.
Por conseguinte, é um objectivo principal proporcionar compostos possuindo uma actividade antitriptase. Tais compostos podem ser prontamente utilizados para tratar um estado que pode ser melhorado pela administração de um inibidor de triptase. E outro objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas para tratar um estado que pode ser melhorado pela administração de um inibidor de triptase. 10 É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção.
Estes e outros aspectos da presente invenção serão melhor compreendidos por referência à Descrição Detalhada que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como utilizado acima e ao longo da presente descrição e reivindicações apensas, os termos seguintes, a menos que indicado de outro modo, deverão ser entendidos como tendo os significados seguintes
Como aqui utilizado, o termo "compostos da presente invenção", e expressões equivalentes, têm a intenção de abranger compostos de fórmulas (I), (la) ou (Ib) como descritos atrás, expressão essa que inclui os profármacos, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, e. g., hidratos, quando o contexto assim o permite. Analogamente, a referência a intermediários, sejam estes reivindicados ou não, tem a intenção de abranger os seus sais e solvatos, quando o contexto assim o permite. Para maior clareza, casos particulares de quando o contexto assim o permite são, por vezes, indicados no texto, mas estes casos são meramente ilustrativos e não pretendem excluir outros casos de quando o contexto assim o permite.
Como aqui utilizado, o termo "tratamento" inclui a terapia profiláctica, bem como o tratamento de um estado estabelecido. "Doente" inclui humanos e outros mamíferos. 11 "Quantidade eficaz" tem a intenção de descrever uma quantidade de composto da presente invenção eficaz na inibição da triptase e, desse modo, na produção do efeito terapêutico desejado. "Acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. "Acilamino" é um grupo acil-NH-, em que acilo é como aqui definido. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. "Ramificado", como aqui utilizado e ao longo do texto, significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo estão ligados a uma cadeia linear; aqui uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Os grupos alcenilo ilustrativos incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo e decenilo. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoxilo ilustrativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. 12 "Alquiloxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-C(=0)no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alquiloxicarbonilo ilustrativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. "Alquilo" significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente substituído com alcoxilo ou com um ou mais átomos de halogéneo. Os grupos alquilo particulares têm desde 1 a cerca de 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como um grupo ou parte de um grupo alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo ilustrativos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e dodecilo. "Alquilcarbonilamino" significa um grupo alquil-C(=0)-NH-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alquilcarbonilamino ilustrativos incluem acetamido e propionamido. "Alquileno" significa um radical alifático bivalente derivado de um grupo alquilo linear ou ramificado, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os radicais alquileno ilustrativos incluem metileno, etileno e trimetileno. "Alquilenodioxilo" significa um grupo -0-alquil-0-, no qual o grupo alquilo é como definido acima. Os grupos 13 alquilenodioxilo ilustrativos incluem metilenodioxilo e etilenodioxilo. "Alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-SO-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquilsulfinilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquiloCi_4. "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-S02-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquilsulfonilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquiloCi-4. "Alquilsulfonilamino" significa um grupo alquil-S02-NH-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alquilsulfonilamino ilustrativos incluem metanossulfonamido e etanossulfonamido. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquiltio ilustrativos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. "Alcinilo" significa um grupo grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e, de um modo mais preferido, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo ilustrativos incluem etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbut-2-inilo e n-pentinilo. 14 "Aroílo" significa um grupo aril-CO-, no qual o grupo arilo é como aqui descrito. Os grupos aroilo ilustrativos incluem benzoílo e 1- e 2-naftoílo. "Aroilamino" é um grupo aroil-NH- em que aroilo é como anteriormente definido. "Arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbociclica aromática monociclica ou multiciclica de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono opcionalmente substituída, tais como fenilo ou naftilo; ou (ii) uma unidade carbociclica aromática multiciclica parcialmente saturada, opcionalmente substituída na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo são fundidos em conjunto para formar uma estrutura cíclica, tais como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. Os grupos arilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo, os quais podem ser iguais ou diferentes, em que "substituinte de grupo arilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NYXY2, -CONY1Y2, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2-6-NY1Y2 {em que z2 é 0, nr8 ou S(0)m}, -NY1-(C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo ou -NY1Y2. 15 "Arilalcenilo" significa um grupo aril-alcenil-, no qual o arilo e alcenilo são como anteriormente descritos. Os arilalcenilos preferidos contêm uma unidade alcenilo inferior. Os grupos arilalcenilo ilustrativos incluem estirilo e fenilalilo. "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquil-, no qual as unidades arilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi_4. Os grupos arilalquilo ilustrativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. "Arilalquiloxilo" significa um grupo arilalquil-O-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Os grupos arilalquiloxilo ilustrativos incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa um grupo arilalquil-O-CO-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiloxicarbonilo ilustrativo é o benziloxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa um grupo arilalquil-S-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiltio ilustrativo é benziltio. "Arilalcinilo" significa um grupo aril-alcinil-, no qual os arilo e alcinilo são como anteriormente descritos. Os grupos arilalcinilo ilustrativos incluem feniletinilo e 3-fenilbut-2-inilo. "Ariloxilo" significa um grupo aril-O-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariloxilo 16 ilustrativos incluem fenoxilo e naftoxilo opcionalmente substituídos. "Ariloxialquilo" significa um grupo aril-O-alquil-, no qual os grupos arilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os grupos ariloxialquilo ilustrativos incluem fenoximetilo e 1- ou 2-naftiloximetilo. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(=0)-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariloxicarbonilo ilustrativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-SO-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-S02-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Ariltio" significa um grupo aril-S-, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariltio ilustrativos incluem feniltio e naftiltio. "Aza-heteroarilo" significa uma unidade carbocíclica aromática de cerca de 5 a cerca de 10 membros endocíclicos na qual um dos membros endocíclicos é azoto e os outros membros endocíclicos são escolhidos de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto. Exemplos de grupos aza-heteroarilo incluem benzimidazolilo, imidazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo e tiazolilo. 17 "Amina cíclica" significa um anel cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 membros em que um dos átomos de carbono endocíclicos está substituído com azoto e o qual (i) pode conter opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, S ou NY3 (em que Y3 é hidrogénio, alquilo, arilalquilo e arilo) e (ii) pode estar fundido com outro anel arilo ou heteroarilo para formar um sistema de anéis bicíclico. As aminas cíclicas ilustrativas incluem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina e pirindolina. "Cicloalcenilo" significa um grupo cicloalquilo contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Os anéis cicloalcenilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-heptenilo. "Cicloalquilo" significa um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico saturado de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com oxo, alquilo, arilo ou -C(=0)- NY1Y2. Anéis cicloalquilo monocíclicos ilustrativos incluem anéis cicloalquiloC3-8, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquil-, no qual as unidades cicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos cicloalquilalquilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. "Halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o fluoro ou cloro. "Heteroaroílo" significa um grupo heteroaril-C(=0)-, no qual o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Os grupos ilustrativos incluem piridilcarbonilo. 18 "Heteroaroilamino" significa um grupo heteroaroil-NH-, no qual a unidade heteroarilo é como anteriormente descrita. "Heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática opcionalmente substituída de cerca de 5 a cerca de 10 membros endocíclicos, na qual um ou mais dos membros endocíclicos é/são elemento(s) diferente (s) de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre (exemplos de tais grupos incluem os grupos benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo como definidos acima); (ii) uma unidade heterocarbocíclica multiciclica parcialmente saturada opcionalmente substituída na qual um heteroarilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo são fundidos em conjunto para formar uma estrutura cíclica (exemplos de tais grupos incluem os grupos pirindanilo). Os substituintes opcionais incluem um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima. "Arildiilo" significa um radical bivalente opcionalmente substituído derivado de um grupo arilo como aqui definido. Os grupos arildiilo ilustrativos incluem fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente substituídos. Os substituintes adequados incluem um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima, em particular, halogéneo, metilo ou metoxilo. "Heteroarildiilo" significa um radical bivalente derivado de um grupo heteroarilo como definido abaixo. 19 "Heteroarilalcenilo" significa um grupo heteroaril-alcenil-, no qual as unidades heteroarilo e alcenilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalcenilo preferidos contêm uma unidade alcenilo inferior. Os grupos heteroarilalcenilo ilustrativos incluem piridiletenilo e piridilalilo. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroaril-alquil-, no qual as unidades heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi-4. Os grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluem piridilmetilo. "Heteroarilalquiloxilo" significa um grupo heteroarilalquil-O-, no qual o grupo heteroarilalquilo é como anteriormente descrito. Os grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridilmetoxilo opcionalmente substituído. "Heteroarilalcinilo" significa um grupo heteroaril-alcinil-, no qual as unidades heteroarilo e alcinilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalcenilo ilustrativos incluem piridiletinilo e 3-piridilbut-2-inilo. "Heteroariloxilo" significa um grupo heteroaril-O-, no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. Os grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridiloxilo opcionalmente substituído. grupo heteroaril-O-e alquilo são como heteroariloxialquilo e 2-, 3- ou "Heteroariloxialquilo" significa um alquil-, no qual os grupos heteroarilo anteriormente descritos. Os grupos ilustrativos incluem piridioximetilo 4-quinoliniloximetilo. 20 "Heterocicloalcenilo" significa um grupo cicloalcenilo de cerca de 3 a 7 membros endociclicos que contêm um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY4 (em que Y4 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo e alquiloxicarbonilo). Os grupos heterocicloalcenilo ilustrativos incluem 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina. "Heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de cerca de 3 a 7 membros endociclicos, o qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY4 (em que Y4 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo e alquiloxicarbonilo) e o qual pode estar opcionalmente substituído com oxo (exemplos de tais grupos incluem piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetra-hidropiranilo e tetra-hidrotiofenilo; (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída na qual um ou mais anéis arilo (ou heteroarilo) e um grupo cicloalquilo de cerca de 3 a 7 membros endociclicos, a qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY4 e a qual pode estar opcionalmente substituída com oxo, são fundidas em conjunto para formar uma estrutura cíclica (exemplos de tais grupos incluem os grupos cromanilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo e pirindolinilo). "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquil-, no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. "Heterocicloalquilalquiloxilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquil-O-, no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. 21 "Heterocicloalquiloxilo" significa um grupo heterocicloalquil-O-, no qual o heterocicloalquilo é como anteriormente descrito. "Profármaco" significa um composto que é adequado para administração a um doente sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inadequadas e semelhantes, e é convertivel in vivo por meios metabólicos (e. g., por hidrólise) num composto da presente invenção, incluindo os seus N-óxidos. Uma discussão minuciosa é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A. C. S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, os quais são ambos aqui incorporados por referência. Por exemplo um éster de um composto da presente invenção contendo um grupo hidroxilo pode ser convertivel por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente, um éster de um composto da presente invenção contendo um grupo carboxilo pode ser convertivel por hidrólise in vivo na molécula parental.
Os ésteres adequados de compostos da presente invenção contendo um grupo hidroxilo são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos. 22
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos da presente invenção contendo um grupo hidroxilo pode ser preparada de unidades ácidas seleccionadas daquelas descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, página 2503-2507 e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo dialquilamino-metilbenzoatos nos quais os dois grupos alquilo podem ser ligados em conjunto e/ou estar interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos e (4-alquilpiperazin-l- il)benzoatos, e. g.r 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos.
Os ésteres adequados de compostos da presente invenção contendo um grupo carboxilo são, por exemplo, aqueles descritos por F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Os compostos da presente invenção são básicos e tais compostos são úteis na forma de base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma de utilização mais conveniente; e na prática, a utilização da forma salina equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam viciados por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos 23 básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo que o sal particular, per se, seja apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação ou quando este é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito da invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos e incluem hidro-halogenetos, e. g., cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais dos compostos da invenção são úteis para efeitos de purificação dos compostos, por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica.
No que se refere à fórmula (la) acima, os seguintes são agrupamentos particulares e preferidos: R1 pode representar particularmente hidrogénio. R2 pode representar particularmente hidrogénio. 24 R3 pode representar particularmente arilo, tais como fenilo opcionalmente substituído ou naftilo opcionalmente substituído, especialmente fenilo substituído. Os substituintes opcionais ilustrativos incluem um ou mais átomos de halogéneo ou alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, alquilo substituído com heteroarilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, arilo, heteroarilo, arilalcenilo ou arilalquiloxilo, nos quais os grupos arilo ou heteroarilo podem estar ainda substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo. R3 também pode representar particularmente heteroarilo, tais como piridilo opcionalmente substituído, quinolinilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, furanilo opcionalmente substituído ou indolilo opcionalmente substituído, especialmente tienilo substituído, piridilo substituído ou indolilo. Os substituintes opcionais ilustrativos incluem alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, heteroarilo substituído com alquilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, heteroarilo, arilalcenilo ou arilalquiloxilo, nos quais os grupos arilo ou heteroarilo estão ainda substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo. R4 pode representar particularmente hidrogénio. R4 também pode representar particularmente ciano, especialmente quando ligado ao átomo de carbono endocíclico terciário. 25 R5 pode representar particularmente hidrogénio. R5 também pode representar particularmente alquilo-Ci-C4 (e. g., metilo) ou halo (e. g., fluoro). ------ pode representar particularmente uma ligação simples. n pode representar particularmente 2.
Entender-se-á que esta invenção abrange todas as combinações apropriadas dos agrupamentos particulares e preferidos aqui referidos.
Um grupo particular de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ib):-
nos quais R3, R4 e R5 são como definidos atrás e os N-óxidos correspondentes e os seus profármacos ésteres; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos. 26 São preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R3 representa arilo, tal como fenilo opcionalmente substituído ou naftilo opcionalmente substituído, especialmente fenilo substituído. Os substituintes opcionais preferidos incluem um ou mais átomos de halogéneo ou alquilo substituído com arilo ou heteroarilo substituído com alquilo, nos quais os grupos arilo ou heteroarilo podem estar ainda substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo. R3 representa especialmente diclorofenilo [e. g., 3,4-diclorofenilo], fenilalquilCi-3fenilo [e. g., fenetilo], hidroxifenilalquilCi_3fenilo [e. g., 4-hidroxifeniletilfenilo] e aminopiridilalquilCi_3fenilo [e. g., (4-amino-pirid-3-il)etilfenilo] . São preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R3 representa heteroarilo, tais como piridilo opcionalmente substituído, quinolinilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, furanilo opcionalmente substituído ou indolilo opcionalmente substituído, especialmente tienilo substituído, piridilo substituído ou indolilo. Os substituintes opcionais preferidos incluem alquilo substituído com arilo e heteroarilo substituído com alquilo nos quais os grupos arilo ou heteroarilo estão ainda substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo. R3 representa especialmente fenilalquilCi_3piridilo [e. g., 5-feniletil-pirid-3-ilo], fenilalquilCi_3tienilo [e. g., 5-feniletil-tien-2-ilo] e indolilo [e. g., indol-6-ilo]. São preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R4 representa hidrogénio. 27
Também são preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R4 representa ciano. R4 está, de um modo preferido, ligado na posição 4 do anel de piperidina. São preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R5 representa hidrogénio.
Também são preferidos os compostos de fórmula (Ib), nos quais R5 representa alquilo-Ci-C4 (e. g., metilo) ou halo (e. g., fluoro) . R5 está de um modo preferido, ligado ao anel de fenilo em posição para relativamente ao grupo -CH2NH2.
Um grupo preferido, de compostos da invenção são compostos de fórmula (ib), nos quais:- R3 é fenilo substituído [especialmente 3,4-diclorofenilo, fenetilo, 4- hidroxifeniletilfenilo e (4-amino-pirid-3-il)etilfenil] ou heteroarilo opcionalmente substituído [especialmente 5- feniletil-pirid-3-ilo, 5-feniletil-tien-2-ilo ou indol-6-ilo]; R4 é hidrogénio ou ciano ligado na posição 4 do anel de piperidina; R5 é hidrogénio ou alquilo inferior (e. g., metilo) ou halo (e. g.r fluoro) ligado ao anel de fenilo em posição para relativamente ao grupo -CH2NH2; e os N-óxidos correspondentes e os seus ésteres profármacos; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos e os seus N-óxidos e profármacos.
Os compostos particulares da invenção são seleccionados dos compostos formados ligando o átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos (Al até AIO) mostrados no Quadro 1 com o átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos (Bl até B12) mostrados no Quadro 2, e ligando o átomo de azoto (N*) de um dos fragmentos (Bl até B12) mostrados no Quadro 2 com o átomo de carbono (C*) 28 de um dos fragmentos ácidos (Cl até C103) representados no Quadro 3. QUADRO 1 AI * 0l ch2-nh2 A2 HOCH^O^.C A3 * A4 CH3OCH2CHaOv^ * ^jl A5 YYh2-nh2 A6 Tj ^ch2-nh2 A7 H3C\ ★ ifl ^^^ch2-nh2 A8 HN"\\ L )—CHi-O-. * α ch2-nh2 A9 F3C\ * AIO H„C All .„jo A12 ÔL ch2-nh2 29 QUADRO 2 BI * 0 ★ B2 * /Nx ch3ov / c c II 0 B3 k r EOCEf^C^ * Sj s B4 CE3OCHf * 0 * B5 * /) CH,C (=0) * B6 CH3SOz-NH-CHf k k B7 * p F B8 * p NC B9 * EQT^C * BlO k 0 X EO^* Bll •k 9 hoch/ B12 CH3CH2CT * 0 * 30 (continuação)
QUADRO 3
Cl Cl C2 αχ C3 0 H J! C4 0 II oco C5 OCX " C6 p . hn 1 II V\^v/C* Cl ύί N 0 II c* C8 r^Ti o C9 0 II ^ ^ c* CIO 0 II 31 (continuação)
Cll CX " C12 £ \Λ· "V. Q C13 O—Cr1 C14 o—cr* C15 \\ cr C16 XI. 1 xr Cl 7 O ho o N \ J!* '“U C18 <1 Xo 0 / l II νΛίΤ N C19 0 C20 a. b xr 32 (continuação)
33 (continuação)
34 (continuação)
35 (continuação)
36 (continuação) C67 0 II /Λ /NVC* \ /—N\ 1 ch3 C68 Qr 0=0 * C6 9 0 II BrVVVc* ^c. C70 0 II cr^ C71 o II cr CH3(CH2)f C72 o1 / ch3 C73 0 II c* 1^1 κ:=ζ\ ch3 C74 cr / (CH2)2CH3 O C75 tf 1 (CH2)2CH3 0 Cl C76 “"Xu· 37 (continuação) C77 Cl o 1 II ryYY ^ SP C78 O P 0=0 * C79 Οχι C80 0 li ? ch3 Ψ CN C81 0 ο οΛ·!* C82 ~ίζ C83 0 CF.. || Ywf nvyJ \ ch3 C84 0 II X. .c* u C85 çp1 C86 0 II h3cv N|T~\'S NV \ ch3 38 (continuação) C87 C88 f! ^-/rc T ch3 0 Cl 0 C89 Γί "V C90 ch3chzo 0 òr C91 0 c* Ο^ΊΓ C92 CH,0 0 òr C93 ÇO-1 C94 0 °v/c* 0 C95 ch30\^ 0 1 11 C96 0 II CH3 (CH2) j C97 0 II ^c* ch3(CH2)^ C98 0 II /C* ch3^ 39 (continuação)
C99 0 íi (CH3)3C^ Λ H C100 0 o «^>,ΡνΛΙ(χΟ!* H C101 O II ac‘ 0 C102 (CH3) 3ç °y?( 0=0 * C103 qJUJ* DEIXADO INTENCIONALMENTE EM BRANCO C104 0 li s c* f ><+ C105 \ / 11 35 C106 0/ N— C107 0 ,_, II /Λ _ W-C=C-<J C108 lil || C109 C1NÇ, 0 II 40 (continuação) C110 0 II Cl N cm or C112 C113 H.N. .N. X) íí WVC* C114 Fn ϋ C115 Cl C116 0 II Cl 17 0 II c* ci_"Cfs C118 Br C119 I\ 0 II Çr" Br C120 F C121 XT' 41 (continuação)
C122 “TÇi Cl C123 XA II 0 C124 CA C125 0 II xc C126 -nI 0 0 C127 çc OH C128 C129 +.o" 0 1 li XX A* /VV C130 i o II A ,c* ÒA C131 OCH,, 0 1 II A^ ,c* Br C132 F Fv \ A ΊΓ 0 II /v C* (X C133 0 II “γγγ0* XvJ CN 42 (continuação)
C134 0 HO C* C135 CT* C136 Ctf' C137 0 II C138 0 II ^Y^c‘ 0 C139 u fí 0 C140 clyx o 1 H
Exemplos particularmente preferidos de fragmentos "A", "B", e "C" são ilustrados no Quadro 4 abaixo: QUADRO 4 A1-B1-C1 A1-B1-C2 A1-B1-C3 A1-B1-C4 A1-B1-C5 A1-B1-C6 A1-B1-C7 A1-B1-C8 A1-B1-C9 A1-B1-C10 AI-BI-C11 A1-B1-C12 A1-B1-C13 A1-B1-C14 A1-B1-C15 A1-B1-C16 A1-B1-C17 A1-B1-C18 A1-B1-C19 A1-B1-C20 A1-B1-C21 A1-B1-C22 A1-BI-C23 A1-B1-C24 A1-B1-C25 A1-B1-C26 A1-B1-C2 7 A1-B1-C28 A1-B1-C29 A1-B1-C30 A1-B1-C31 A1-B1-C32 A1-B1-C33 A1-B1-C34 A1-B1-C35 A1-B1-C36 A1-B1-C37 A1-B1-C38 A1-B1-C39 A1-B1-C40 A1-B1-C41 A1-B1-C42 43 (continuação) A1-B1-C43 A1-B1-C44 A1-B1-C45 A1-B1-C46 A1-B1-C47 A1-B1-C48 A1-B1-C49 A1-B1-C50 A1-B1-C51 A1-B1-C52 A1-B1-C53 A1-B1-C54 A1-B1-C55 A1-B1-C56 A1-B1-C5 7 A1-B1-C58 A1-B1-C59 A1-B1-C60 A1-B1-C61 A1-B1-C62 A1-B1-C63 A1-B1-C6 4 A1-B1-C65 A1-B1-C66 A1-B1-C6 7 A1-B1-C68 A1-B1-C6 9 A1-B1-C70 A1-B1-C71 A1-B1-C72 A1-B1-C73 A1-B1-C74 A1-B1-C75 A1-B1-C76 A1-B1-C77 A1-B1-C78 A1-B1-C79 A1-B1-C80 A1-B1-C81 A1-B1-C82 A1-B1-C83 A1-B1-C84 A1-B1-C85 A1-B1-C86 A1-B1-C8 7 A1-B1-C88 A1-B1-C89 A1-B1-C90 A1-B1-C91 A1-B1-C92 A1-B1-C93 A1-B1-C94 A1-B1-C95 A1-B1-C96 A1-B1-C9 7 A1-B1-C98 A1-B1-C99 A1-B1-C100 A1-B1-C101 A1-B1-C102 A1-B1-C103 A1-B1-C104 A1-B1-C105 A1-B1-C106 A1-B1-C107 A1-B1-C108 A1-B1-C109 A1-B1-C110 A1-B1-C111 A1-B1-C112 A1-B1-C113 AI-BI-Cl14 A1-B1-C115 A1-B1-C116 A1-B1-C117 A1-B1-C118 A1-B1-C119 A1-B1-C120 A1-B1-C121 A1-B1-C122 A1-B1-C123 A1-B1-C124 A1-B1-C125 A1-B1-C126 A1-B1-C127 A1-B1-C128 A1-B1-C129 A1-B1-C130 A1-B1-C131 A1-B1-C132 A1-B1-C133 A1-B1-C134 A1-B1-C135 A1-B1-C136 A1-B1-C13 7 A1-B1-C138 A1-B1-C139 A1-B1-C140 EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO A1-B2-C1 A1-B2-C2 A1-B2-C3 A1-B2-C4 A1-B2-C5 A1-B2-C6 A1-B2-C7 A1-B2-C8 A1-B2-C9 A1-B2-C10 A1-B2-C11 A1-B2-C12 A1-B2-C13 A1-B2-C14 A1-B2-C15 A1-B2-C16 A1-B2-C17 A1-B2-C18 A1-B2-C19 A1-B2-C20 A1-B2-C21 A1-B2-C22 A1-B2-C23 A1-B2-C24 A1-B2-C25 A1-B2-C26 A1-B2-C2 7 A1-B2-C28 A1-B2-C29 A1-B2-C30 A1-B2-C31 A1-B2-C32 A1-B2-C33 A1-B2-C34 A1-B2-C35 A1-B2-C36 A1-B2-C3 7 A1-B2-C38 A1-B2-C39 A1-B2-C40 A1-B2-C41 A1-B2-C42 A1-B2-C43 A1-B2-C44 A1-B2-C45 A1-B2-C46 A1-B2-C47 A1-B2-C48 A1-B2-C49 A1-B2-C50 A1-B2-C51 A1-B2-C52 A1-B2-C53 A1-B2-C54 A1-B2-C55 A1-B2-C56 A1-B2-C5 7 A1-B2-C58 A1-B2-C59 A1-B2-C60 A1-B2-C61 A1-B2-C62 A1-B2-C63 A1-B2-C6 4 A1-B2-C65 A1-B2-C66 A1-B2-C6 7 A1-B2-C68 A1-B2-C6 9 A1-B2-C70 A1-B2-C71 A1-B2-C72 A1-B2-C73 A1-B2-C74 A1-B2-C75 A1-B2-C76 A1-B2-C77 A1-B2-C78 A1-B2-C79 A1-B2-C80 A1-B2-C81 A1-B2-C82 A1-B2-C83 A1-B2-C84 A1-B2-C85 A1-B2-C86 A1-B2-C87 A1-B2-C88 A1-B2-C89 A1-B2-C90 A1-B2-C91 A1-B2-C92 A1-B2-C93 A1-B2-C94 A1-B2-C95 A1-B2-C96 A1-B2-C97 A1-B2-C98 A1-B2-C99 A1-B2-C100 A1-B2-C101 A1-B2-C102 A1-B2-C103 A1-B2-C104 A1-B2-C105 A1-B2-C106 A1-B2-C107 A1-B2-C108 A1-B2-C109 A1-B2-C110 A1-B2-C111 A1-B2-C112 A1-B2-C113 A1-B2-C114 A1-B2-C115 A1-B2-C116 A1-B2-C117 A1-B2-C118 A1-B2-C119 A1-B2-C120 A1-B2-C121 A1-B2-C122 A1-B2-C123 A1-B2-C124 A1-B2-C125 A1-B2-C126 44 (continuação) A1-B2-C127 A1-B2-C128 A1-B2-C129 A1-B2-C130 A1-B2-C131 A1-B2-C132 A1-B2-C133 A1-B2-C134 A1-B2-C135 A1-B2-C136 A1-B2-C13 7 A1-B2-C138 A1-B2-C139 A1-B2-C140 EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO A1-B3-C1 A1-B3-C2 A1-B3-C3 A1-B3-C4 A1-B3-C5 A1-B3-C6 A1-B3-C7 A1-B3-C8 A1-B3-C9 A1-B3-C10 A1-B3-C11 A1-B3-C12 A1-B3-C13 A1-B3-C14 A1-B3-C15 A1-B3-C16 A1-B3-C17 A1-B3-C18 A1-B3-C19 A1-B3-C20 A1-B3-C21 A1-B3-C22 A1-B3-C23 A1-B3-C24 A1-B3-C25 A1-B3-C26 A1-B3-C2 7 A1-B3-C28 A1-B3-C29 A1-B3-C30 A1-B3-C31 A1-B3-C32 A1-B3-C33 A1-B3-C34 A1-B3-C35 A1-B3-C36 A1-B3-C3 7 A1-B3-C38 A1-B3-C39 A1-B3-C40 A1-B3-C41 A1-B3-C42 A1-B3-C43 A1-B3-C44 A1-B3-C45 A1-B3-C46 A1-B3-C47 A1-B3-C48 A1-B3-C49 A1-B3-C50 A1-B3-C51 A1-B3-C52 A1-B3-C53 A1-B3-C54 A1-B3-C55 A1-B3-C56 A1-B3-C5 7 A1-B3-C58 A1-B3-C59 A1-B3-C60 A1-B3-C61 A1-B3-C62 A1-B3-C63 A1-B3-C6 4 A1-B3-C65 A1-B3-C66 A1-B3-C6 7 A1-B3-C68 A1-B3-C6 9 A1-B3-C70 A1-B3-C71 A1-B3-C72 A1-B3-C73 A1-B3-C74 A1-B3-C75 A1-B3-C76 A1-B3-C77 A1-B3-C78 A1-B3-C79 A1-B3-C80 A1-B3-C81 A1-B3-C82 A1-B3-C83 A1-B3-C84 A1-B3-C85 A1-B3-C86 A1-B3-C87 A1-B3-C88 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A12-B12-C37 A12-B12-C38 A12-B12-C39 A12-B12-C40 A12-B12-C41 A12-B12-C42 A12-B12-C43 A12-B12-C44 A12-B12-C45 A12-B12-C46 A12-B12-C47 A12-B12-C48 A12-B12-C49 A12-B12-C50 A12-B12-C51 A12-B12-C52 A12-B12-C53 A12-B12-C54 A12-B12-C55 A12-B12-C56 A12-B12-C5 7 A12-B12-C58 A12-B12-C59 A12-B12-C6 0 A12-B12-C61 A12-B12-C62 A12-B12-C63 A12-B12-C64 A12-B12-C65 A12-B12-C66 A12-B12-C6 7 A12-B12-C6 8 A12-B12-C6 9 A12-B12-C70 A12-B12-C71 A12-B12-C72 A12-B12-C73 A12-B12-C74 A12-B12-C75 A12-B12-C76 A12-B12-C77 A12-B12-C78 A12-B12-C79 A12-B12-C80 A12-B12-C81 A12-B12-C82 A12-B12-C83 A12-B12-C84 A12-B12-C85 A12-B12-C86 A12-B12-C8 7 A12-B12-C88 A12-B12-C89 A12-B12-C90 A12-B12-C91 A12-B12-C92 A12-B12-C93 A12-B12-C94 A12-B12-C95 A12-B12-C96 A12-B12-C97 A12-B12-C98 A12-B12-C99 A12-B12-C100 A12-B12-C101 A12-B12-C102 A12-B12-C103 A12-B12-C104 A12-B12-C105 A12-B12-C106 A12-B12-C107 A12-B12-C108 A12-B12-C109 A12-B12-C110 A12-B12-C111 A12-B12-C112 A12-B12-C113 A12-B12-C114 A12-B12-C115 A12-B12-C116 A12-B12-C117 A12-B12-C118 A12-B12-C119 A12-B12-C120 A12-B12-C121 A12-B12-C122 A12-B12-C123 A12-B12-C124 A12-B12-C125 A12-B12-C126 A12-B12-C127 A12-B12-C128 A12-B12-C129 A12-B12-C130 A12-B12-C131 A12-B12-C132 A12-B12-C133 A12-B12-C134 A12-B12-C135 A12-B12-C136 A12-B12-C137 A12-B12-C138 A12-B12-C139 A12-B12-C140 EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO A12-B13-C1 A12-B13-C2 A12-B13-C3 A12-B13-C4 A12-B13-C5 A12-B13-C6 A12-B13-C7 A12-B13-C8 A12-B13-C9 A12-B13-C10 A12-B13-C11 AI 2-BI3-Cl2 A12-B13-C13 A12-B13-C14 A12-B13-C15 A12-B13-C16 A12-B13-C17 AI 2-BI3-Cl8 A12-B13-C19 A12-B13-C20 A12-B13-C21 A12-B13-C22 A12-B13-C23 A12-B13-C24 A12-B13-C25 A12-B13-C26 A12-B13-C27 A12-B13-C28 A12-B13-C29 A12-B13-C30 A12-B13-C31 A12-B13-C32 A12-B13-C33 A12-B13-C34 A12-B13-C35 A12-B13-C36 A12-B13-C37 A12-B13-C38 A12-B13-C39 A12-B13-C40 A12-B13-C41 A12-B13-C42 A12-B13-C43 A12-B13-C44 A12-B13-C45 A12-B13-C46 A12-B13-C47 A12-B13-C48 A12-B13-C49 A12-B13-C50 A12-B13-C51 A12-B13-C52 A12-B13-C53 A12-B13-C54 A12-B13-C55 A12-B13-C56 A12-B13-C57 A12-B13-C58 A12-B13-C59 A12-B13-C60 A12-B13-C61 A12-B13-C62 A12-B13-C63 A12-B13-C64 A12-B13-C65 A12-B13-C66 141 (continuação)
A12-B13-C6 7 A12-B13-C6 8 A12-B13-C69 A12-B13-C73 A12-B13-C74 A12-B13-C75 A12-B13-C79 A12-B13-C80 A12-B13-C81 A12-B13-C85 A12-B13-C86 A12-B13-C87 A12-B13-C91 A12-B13-C92 A12-B13-C93 A12-B13-C97 A12-B13-C98 A12-B13-C99 A12-B13-C103 A12-813-C104 A12-B13-C105 A12-B13-C109 A12-B13-C110 A12-B13-C111 A12-B13-C115 A12-B13-C116 A12-B13-C117 A12-B13-C121 A12-B13-C122 A12-B13-C123 A12-B13-C127 A12-B13-C12 8 A12-B13-C129 A12-B13-C133 A12-B13-C13 4 A12-B13-C135 A12-B13-C139 A12-B13-C140 EM BRANCO A12-B13-C70 A12-B13-C71 A12-B13-C72 A12-B13-C76 A12-B13-C77 A12-B13-C78 A12-B13-C82 A12-B13-C83 A12-B13-C84 A12-B13-C88 A12-B13-C89 A12-B13-C90 A12-B13-C94 A12-B13-C95 A12-B13-C96 A12-B13-C100 A12-B13-C101 A12-B13-C102 A12-B13-C106 A12-B13-C107 A12-B13-C108 A12-B13-C112 A12-B13-C113 A12-B13-C114 A12-B13-C118 A12-B13-C119 A12-B13-C120 A12-B13-C124 A12-B13-C125 A12-B13-C126 A12-B13-C130 A12-B13-C131 A12-B13-C132 A12-B13-C136 A12-B13-C137 A12-B13-C138 EM BRANCO EM BRANCO EM BRANCO.
Assim, por exemplo, na lista acima o composto indicado como Al-Bl-Cl é o produto da combinação do grupo Al no Quadro 1 e BI no Quadro 2 e Cl no Quadro 3, nomeadamente
Cl
Os compostos preferidos da invenção são seleccionados de: 3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 142 3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina; 3—{1—[3—(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina; 3- [1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4—i1]-benzilamina; 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3- [1-(indole-6-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- (3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo [4-(3-aminometilfenil)piperidin-l-il]-(3,4-diclorofenil)metanona;
Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin 1—i1]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1 il]-1-(3-metilsulfanil-6, 7-di-hidro-benzo[c] tiofen-l-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin 1—il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin 1—il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona;
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin 1-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; 143
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona;
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(l-metil-lH-indol-3-il)-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-[3-(2—fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1 — {3—[2-(2—fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona;
Tri-trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]—1—{3—[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona;
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona; Dicloridrato do éster etílico do ácido (3R,4S) e (3S,4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico;
Trifluoroacetato de 3-[1-(5-feniletinil-furano-2-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(5, 6-dicloro-piridin-3-il)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo-5-iodo-fenil)-metanona; e os N-óxidos correspondentes e os seus profármacos ésteres; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos. 144
Composições Farmacêuticas
Como explicado acima, os compostos da presente invenção exibem actividade farmacológica útil e, por conseguinte, são incorporados em composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios médicos. Assim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições farmacêuticas contendo compostos da invenção para utilização em terapia, em que uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um composto da presente invenção e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa, de um modo preferido, aprovado por um organismo regulador de um governo, em particular o governo Federal ou um governo estatal, ou listado na Farmacopeia dos EUA ou noutra Farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais e, mais particularmente, em humanos. Veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada segundo métodos usuais, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para se obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do veiculo e do teor de substância activa no veiculo são geralmente 145 determinados de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto activo, o modo de administração particular e os estados a serem observados na prática farmacêutica. Por exemplo, pode utilizar-se excipientes, tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e desintegrantes, tais como amido, ácidos algínicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de elevada massa molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas, estas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitam a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou as suas misturas. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis também podem ser água estéril e óleos, incluindo os de origem no petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. A água é um veículo preferido, quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser utilizadas como veículos líquidos, em particular, para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos adequados incluem manitol, albumina de soro humano (HSA), amido, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, cal, sílica gel, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. Estas composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação sustida e semelhantes. 146
Naturalmente, uma composição farmacêutica das composições da presente invenção irá conter uma quantidade eficaz, para fins terapêuticos ou de diagnóstico, do composto activo em conjunto com uma quantidade adequada de veiculo de modo a proporcionar a forma para administração apropriada ao doente. Embora a injecção intravenosa seja uma forma de administração muito eficaz, podem ser utilizados outros modos, tais como por injecção ou por administração oral, nasal ou parentérica, os quais são discutidos infra. Métodos de Tratamento
Os compostos no âmbito da presente invenção possuem actividade de inibição da triptase de acordo com testes descritos na literatura e descritos nos processos in vitro mais adiante, e cujos resultados dos testes se julga estarem correlacionados com actividade farmacológica em humanos e outros mamíferos. Assim, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização no tratamento de um doente que sofra de ou esteja exposto a estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor de triptase. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo, inflamação da articulação, incluindo artrite, artrite reumatóide e outros estados artríticos, tais como espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática, osteoartrite e outras doenças inflamatórias crónicas das articulações ou doenças de destruição da cartilagem das articulações, conjuntivite ocular, conjuntivite vernal, doença inflamatória do intestino, asma, rinite alérgica, doenças 147 pulmonares intersticiais, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose do miocárdio, neurofibromas, cicatrizes hipertróficas, vários estados dermatológicos, por exemplo, dermatite atópica e psoriase, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina e outras consequências da ruptura de placa aterosclerótica, bem como doença periodontal, retinopatia diabética, crescimento tumoral, anafilaxia, esclerose múltipla, úlceras gástricas e infecções virais sinciciais.
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de asma.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de inflamação da articulação.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de doença inflamatória do intestino.
De acordo com uma outra particularidade da aplicação é divulgado um método de tratamento de um doente humano ou animal que sofra de ou esteja exposto a estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor de triptase, por exemplo estados como descritos atrás, o qual compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de composto da invenção ou de uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidade eficaz" tem a intenção de descrever uma quantidade de composto da presente invenção eficaz na inibição de triptase e que produz, desse modo, o efeito terapêutico desejado. 148
Terapia de Associação
Como explicado acima, podem ser utilizados outros agentes farmaceuticamente activos em associação com os compostos da invenção dependendo da doença a ser tratada. Por exemplo, no tratamento de asma podem ser incluídos agonistas beta-adrenérgicos, tais como albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol ou prenalina, assim como podem ser incluídos anticolinérgicos, tal como brometo de ipratrópio, corticosteróides anti-inflamatórios, tais como dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, flunisolida ou dexametasona e agentes anti-inflamatórios, tais como cromoglicato de sódio e nedocromil sódico. Assim, a presente invenção abrange uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de um agonista beta-adrenérgico, um anticolinérgico, um corticosteróide anti-inflamatório e um agente anti-inflamatório; e um seu veículo farmaceuticamente aceitável. São aqui descritos veículos farmacêuticos particulares com aplicação nesta composição farmacêutica.
Além disso, o presente pedido divulga um método de tratamento de um doente que sofre de asma, compreendendo a administração ao doente de um composto da presente invenção e um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de um agonista beta-adrenérgico, um anticolinérgico, um corticosteróide anti-inflamatório e um agente anti-inflamatório. Num tal método de associação, um composto da presente invenção pode ser administrado antes da administração do segundo composto, um composto da presente invenção pode ser administrado depois da administração do segundo composto ou um composto da 149 presente invenção e o segundo composto podem ser administrados simultaneamente.
Modos de Administração
De acordo com a invenção, um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica da presente invenção, pode ser introduzida por via parentérica, transmucosal, e. g., oral, nasal, pulmonar ou rectal, ou transdérmica num doente.
Administração Oral
Estão contempladas para serem aqui utilizadas as formas de dosagem oral sólidas, as quais são descritas em termos gerais em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) no Capítulo 89, o qual é aqui incorporado por referência. As formas de dosagem sólidas incluem comprimidos, cápsulas, pilulas, trociscos ou rebuçados, hóstias ou pastilhas. Também pode ser utilizada encapsulação lipossomal ou proteinóide para formular as actuais composições (como, por exemplo, microsferas proteinóide descritas na Patente U.S. N° 4925673). Pode utilizar-se encapsulação lipossomal e os lipossomas podem ser derivatizados com vários polímeros (e. g., Patente U.S. N° 5013556). Uma descrição de formas de dosagem sólidas possíveis para um agente terapêutico é dada por Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Editado por G.S. Banker and C.T. Rhodes Capítulo 10, 1979, aqui incorporado por referência. Em geral, a formulação incluirá um composto da presente invenção e ingredientes inertes que permitem proteger 150 contra o meio do estômago e libertar o material biologicamente activo, i. e., um composto da presente invenção, no intestino.
Também estão especificamente contempladas formas de dosagem oral de um composto da presente invenção. Um tal composto pode ser quimicamente modificado de modo a que a administração oral seja mais eficaz. De uma forma geral, a modificação quimica considerada é a ligação de, pelo menos, uma unidade da própria molécula componente, em que a referida unidade permite (a) inibição da proteólise; e (b) absorção para a corrente sanguínea a partir do estômago ou intestino. Também é desejado o aumento da estabilidade global do composto da presente invenção e o aumento do tempo de circulação no corpo. Exemplos de tais unidades incluem: polietilenoglicol, copolimeros de etilenoglicol e propilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrano, poli(álcool vinilico), polivinilpirrolidona e poliprolina. Abuchowski e Davis, 1981, "Soluble Polimer-Enzyme Adducts" Em: Enzyme as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nova Iorque, NI, p. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Outros polímeros que poderiam ser utilizados são os poli-1,3-dioxolano e poli-1,3,6-tioxocano. São preferidas para utilização farmacêutica, as unidades polietilenoglicol, como indicada acima,.
Para um composto da presente invenção, a localização de libertação pode ser o estômago, o intestino delgado (o duodeno, o jejuno ou o íleo) ou o intestino grosso. Um especialista na técnica tem disponíveis formulações que não se dissolverão no estômago, contudo libertação o material no duodeno ou noutra parte do intestino. De um modo preferido, a libertação evitará os efeitos prejudiciais do meio do estômago, por protecção do 151 composto da presente invenção ou por libertação do composto depois do meio do estômago, tal como no intestino.
Para garantir uma resistência gástrica total é essencial um revestimento impermeável a, pelo menos, pH 5,0. Exemplos dos ingredientes inertes mais comuns que são utilizados como revestimentos entéricos são o acetato trimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato ftalato de celulose (CAP), Eudragit L, Eudragit S e goma-laca. Estes revestimentos podem ser utilizados como películas mistas.
Pode também utilizar-se um revestimento ou mistura de revestimentos em comprimidos que não se destinam a proteger o estômago. Este pode incluir revestimentos de açúcar ou revestimentos que tornem o comprimido mais fácil de engolir. As cápsulas podem consistir de um invólucro duro (tal como gelatina) para administração de agente terapêutico seco, i. e., pó; para formas líquidas pode utilizar-se um invólucro de gelatina mole. O material de invólucro de hóstias poderia ser amido espesso ou outro papel comestível. Para pílulas, rebuçados, comprimidos moldados ou partículas de comprimidos pode utilizar-se técnicas de mistura húmida. O agente terapêutico pode ser incluído na formulação como partículas múltiplas finas na forma de grânulos ou pastilhas com um tamanho de partícula de cerca de 1 mm. A formulação do material para administração por cápsula também poderia ser como um pó; tampões levemente prensados ou até mesmo como comprimidos. O produto terapêutico poderia ser preparado por compressão. 152
Os corantes e aromatizantes podem ser todos incluídos. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser formulado (tal como por encapsulação em lipossomas ou microsferas) e, em seguida, ainda incorporado dentro de um produto comestível, tal como uma bebida refrigerada contendo corantes e aromatizantes.
Pode diluir-se ou aumentar o volume do agente terapêutico com um material inerte. Estes diluentes poderiam incluir hidratos de carbono, especialmente manitol, α-lactose, lactose anidra, celulose, sacarose, dextranos modificados e amido. Também se pode utilizar determinados sais inorgânicos como enchimentos incluindo trifosfato de cálcio, carbonato de magnésio e cloreto de sódio. Alguns diluentes comercialmente disponíveis são Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress e Avicell.
Podem ser incluídos desintegrantes na formulação do agente terapêutico numa forma de dosagem sólida. Os materiais utilizados como desintegrantes incluem, mas não se limitam a amido, incluindo o desintegrante comercial com base em amido, Explotab. Amidoglicolato de sódio, Amberlite, carboximetilcelulose de sódio, ultramilopectina, alginato de sódio, gelatina, casca de laranja, carboximetilcelulose ácida, esponja natural e bentonite podem ser todos utilizados. Outra forma de desintegrantes são as resinas de troca catiónica insolúveis. Pode utilizar-se gomas em pó como desintegrantes e como aglutinantes e estas podem incluir gomas em pó, tais como agar, Karaya ou tragacanta. O ácido algínico e seu sal de sódio também são úteis como desintegrantes.
Pode utilizar-se aglutinantes para manter o agente terapêutico ligado para formar um comprimido duro e incluem 153 materiais de produtos naturais, tais como goma-arábica, tragacanta, amido e gelatina. Outros incluem metilcelulose (MC), etilcelulose (EC) e carboximetilcelulose (CMC). A polivinilpirrolidona (PVP) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) poderiam ser ambas utilizadas em soluções alcoólicas para granular o agente terapêutico.
Pode ser incluído um lubrificante na formulação do agente terapêutico para prevenir a aderência durante o processo de formulação. Os lubrificantes podem ser utilizados como uma camada entre o produto terapêutico e a parede do molde e estes podem incluir mas não se limitam a; ácido esteárico incluindo os seus sais de magnésio e cálcio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, óleos vegetais e ceras. Também podem ser utilizados lubrificantes solúveis, tais como laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio, polietilenoglicol de várias massas moleculares, Carbowax 4000 e 6000.
Podem ser adicionados deslizantes que podem melhorar as propriedades de fluidez do fármaco durante a formulação e para auxiliar o rearranjo durante a compressão. Os deslizantes podem incluir amido, talco, sílica pirogenada e silicoaluminato hidratado.
Para auxiliar a dissolução do agente terapêutico no meio aquoso pode ser adicionado um tensioactivo como um humectante.
Os tensioactivos podem incluir detergentes aniónicos, tais como laurilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio e dioctilsulfonato de sódio. Podem ser utilizados detergentes catiónicos e poderiam incluir cloreto de benzalcónio ou cloreto de benzetónio. A lista de detergentes não iónicos potenciais que poderiam ser incluídos na formulação como tensioactivos são 154 lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 10, 50 e 60, monoestearato de glicerol, polissorbato 40, 60, 65 e 80, éster de ácido gordo e sacarose, metilcelulose e carboximetilcelulose. Estes tensioactivos poderiam estar presentes na formulação de um composto da presente invenção sozinhos ou como uma mistura em proporções diferentes.
Aditivos gue potencialmente aumentam a absorção de um composto da presente invenção são, por exemplo, os ácidos gordos ácido oleico, ácido linoleico e ácido linolénico.
Pode ser desejável uma formulação oral de libertação controlada. O fármaco poderia ser incorporado numa matriz inerte que permite a libertação por mecanismos de difusão ou lixiviação, e. g., gomas. Na formulação também podem ser incorporadas matrizes lentamente degeneráveis. Alguns revestimentos entéricos também têm um efeito de libertação retardada.
Outra forma de libertação controlada deste agente terapêutico é por um método com base no sistema terapêutico Oros (Alza Corp.), í. e., o fármaco é fechado numa membrana semipermeável que permite a entrada de água e que o fármaco seja empurrado para fora através de um único orifício pequeno devido a efeitos osmóticos.
Podem ser utilizados outros revestimentos para a formulação. Estes incluem uma variedade de açúcares que poderiam ser aplicados numa panela de revestimento. O agente terapêutico também poderia ser administrado num comprimido revestido com película e os materiais utilizados neste caso são divididos em 2 155 grupos. 0 primeiro são os materiais não entéricos e incluem metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxi-etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio, providona e os polietilenoglicóis. 0 segundo grupo consiste de materiais entéricos que são geralmente ésteres de ácido ftálico.
Poderá ser utilizada uma mistura de materiais para proporcionar o revestimento filmogéneo óptimo. 0 revestimento com película pode ser realizado num equipamento de revestimento em prato ou num leito fluidizado ou por revestimento por compressão.
Administração Pulmonar E também aqui contemplada a administração pulmonar de um composto da presente invenção, sozinho ou numa composição farmacêutica. 0 composto é administrado aos pulmões de um mamífero durante a inalação e atravessa o revestimento epitelial pulmonar para a corrente sanguínea. Outras descrições disto incluem Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (acetato de leuprolida); Braquet et al., 1989,
Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (supl. 5):143-146 (endotelina-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internai Medicine, Vol. III, p. 206-212 (al-antitripsina); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-I-proteinase); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, Março, (hormona de crescimento humano recombinante); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (interferão-γ e factor de 156 necrose tumoral alfa) e Platz et al., Patente U.S. N° 5284656 (factor de estimulação de colónias de granulócitos). Um método e composição para a administração pulmonar de fármacos para efeito sistémico são descritos na Patente U.S. N° 5451569 concedida em 19 de Setembro de 1995, de Wong et al.
Para utilização na prática desta invenção estão contemplados uma grande gama de dispositivos mecânicos concebidos para administração pulmonar de produtos terapêuticos, incluindo mas não se limitam a nebulizadores, inaladores de dose medida e inaladores de pó, os quais são todos conhecidos dos especialistas na técnica.
Alguns exemplos específicos de dispositivos comercialmente disponíveis para a prática desta invenção são o nebulizador Ultravent, fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; o nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado; o inalador de dose medida Ventolin, fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; e o inalador de pó Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, para referir apenas alguns. Todos estes dispositivos requerem a utilização de formulações adequadas para a administração de um composto da presente invenção. Tipicamente, cada formulação é específica para o tipo de dispositivo utilizado e pode envolver a utilização de um material propulsor apropriado, além dos diluentes, adjuvantes e/ou veículos habituais úteis em terapia. De igual modo é contemplada a utilização de lipossomas, microcápsulas ou microsferas, complexos de inclusão ou outros tipos de veículos. Os compostos quimicamente modificados da presente invenção também podem ser preparados em várias 157 formulações dependendo do tipo de modificação química ou do tipo de dispositivo utilizado.
As formulações adequadas para utilização com um nebulizador, jacto ou ultra-sónico, compreenderão tipicamente um composto da presente invenção dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,1 a 25 mg de composto por mL de solução. A formulação também pode incluir um tampão e um açúcar simples (e. g., para estabilização e regulação da pressão osmótica). A formulação para nebulização também pode conter um tensioactivo, para reduzir ou prevenir a agregação induzida pela superfície do composto provocada pela atomização da solução ao formar o aerossol.
As formulações para utilização com um dispositivo inalador de dose medida compreenderão geralmente um pó finamente dividido contendo um composto da invenção suspenso num propulsor com a ajuda de um tensioactivo. O propulsor pode ser qualquer material convencional utilizado para este efeito, tais como um clorofluorocarboneto, um hidroclorofluorocarboneto, um hidrofluorocarboneto ou um hidrocarboneto, incluindo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol e 1,1,1,2-tetrafluoroetano, ou combinações destes. Os tensioactivos adequados incluem trioleato de sorbitano e lecitina de soja. O ácido oleico também pode ser útil como um tensioactivo.
As formulações para administração a partir de um dispositivo inalador de pó compreenderão um pó seco finamente dividido contendo um composto da invenção, e também podem incluir um agente de volume, tal como lactose, sorbitol, sacarose ou manitol em quantidades que facilitam a dispersão do 158 pó a partir do dispositivo, e. g., 50 a 90% em peso da formulação. O composto da presente invenção deveria ser muito vantajosamente preparado na forma de partículas com um tamanho de partícula médio inferior a 10 mm (ou mícrones), de um modo muito preferido, 0,5 a 5 mm, para uma administração mais eficaz ao pulmão distai.
Administração Nasal
Também é contemplada a administração nasal de um composto da presente invenção. A administração nasal permite a passagem do composto para a corrente sanguínea directamente após administração do produto terapêutico no nariz, sem a necessidade de deposição do produto no pulmão. As formulações para administração nasal incluem aquelas com dextrano ou ciclodextrano.
Administração Transdérmica
Na técnica são conhecidos vários e numerosos métodos para administração transdérmica de um fármaco, e. g., via um adesivo transdérmico que têm aplicação na presente invenção. Adesivos transdérmicos são descritos, por exemplo, em Patente U.S. N° 5407713 concedida em 18 de Abril de 1995 de Rolando et al.; Patente U.S. N° 5352456 concedida em 4 de Outubro de 1994 de Fallon et al.; Patente U.S. N° 5332213 concedida em 9 de Agosto de 1994 de D'Angelo et al.; Patente U.S. N° 5336168 concedida em 9 de Agosto de 1994 de Sibalis; Patente U.S. N° 5290561 concedida em 1 de Março de 1994 de Farhadieh et al.; Patente U.S. N° 5254346 concedida em 19 de Outubro de 1993 de Tucker 159 et al.; Patente U.S. N° 5164189 concedida em 17 de Novembro de 1992 de Berger et al.; Patente U.S. N° 5163899 concedida em 17 de Novembro de 1992 de Sibalis; Patentes U.S. N° 5088977 e 5 087 240, ambas concedidas em 18 de Fevereiro de 1992 de Sibalis; Patente U.S. N° 5008110 concedida em 16 de Abril de 1991 de Benecke et al.; e Patente U.S. N° 4921475 concedida em 1 de Maio de 1990 de Sibalis, a divulgação de cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
Entender-se-á prontamente que uma via de administração transdérmica pode ser melhorada pela utilização de um intensificador de penetração dérmica, e. g., tal como os intensificadores descritos nas Patente U.S. N° 5164189 (supra), Patente U.S. N° 5008110 (supra) e Patente U.S. N° 4879119 concedida em 7 de Novembro de 1989 de Aruga et al., a divulgação de cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
Administração Tópica
Para administração tópica, podem ser utilizados géis (à base de água ou álcool), cremes ou pomadas contendo compostos da invenção. Os compostos da invenção também podem ser incorporados numa base de gel ou matriz para aplicação num adesivo, o qual permitiria uma libertação controlada do composto através da barreira transdérmica. 160
Administração Rectal
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem de ingrediente activo nas composições da invenção pode ser diversa, sendo necessário que constitua uma proporção de modo a que seja obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas aproximadamente ao mesmo tempo várias formas de dosagem unitárias. A dose utilizada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. No adulto, as doses são geralmente de cerca de 0,001 a cerca de 50, de um modo preferido, cerca de 0,001 a cerca de 5, mg/kg de massa corporal por dia por inalação, de cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10, mg/kg de massa corporal por dia por administração oral e de cerca de 0,001 a cerca de 10, de um modo preferido, 0,01 a 1, mg/kg de massa corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com factores característicos do individuo a ser tratado, tais como idade, peso, estado físico geral e outras características que podem influenciar a eficácia do produto medicinal.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose maior ou menor e podem encontrar doses de manutenção muito mais fracas como sendo adequadas. Para outros doentes, pode ser necessário ter tratamentos a longo prazo à 161 razão de 1 a 4 doses por dia, de acordo com os requisitos fisiológicos de cada doente particular. Duma maneira geral, o produto activo pode ser administrado por via oral 1 a 4 vezes por dia. Evidentemente, para alguns doentes não será necessário prescrever mais do que uma ou duas doses por dia.
Naturalmente, um doente no qual a administração de um composto da presente invenção é um regime terapêutico eficaz é de um modo preferido, um humano, mas pode ser qualquer animal. Assim, como pode ser prontamente compreendido por um especialista na matéria, os métodos e composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente adequados para administração a qualquer animal, particularmente um mamífero, e incluindo, mas não se limitando de modo algum a, animais domésticos, tais como indivíduos felinos ou caninos, animais de exploração pecuária, tais como mas não se limitando a indivíduos bovinos, equinos, caprinos, ovinos e suínos, animais selvagens (quer na natureza quer em jardim zoológico), animais de pesquisa, tais como ratinhos, ratos, coelhos, cabras, ovelhas, porcos, cães, gatos, etc., espécies aviárias, tais como galinhas, perus, aves canoras, etc., i. e., para utilização em medicina veterinária.
Preparação de Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, através do que se pretende referir os métodos utilizados até à data ou descritos na literatura, por exemplo, os descritos por R. C. Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. 162
Nas reacções descritas a seguir pode ser necessário proteger os grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para impedir a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente, por exemplo ver T.W. Greene e P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de fórmula (ia), em que R3, R4, R5 e n são como definidos atrás, R1 e R2 são ambos hidrogénio e ----- é uma ligação simples, representados pela fórmula (IX), podem ser preparados como se mostra no Esquema 1
<IX> (VIII) (VII) (VI)
Esquema 1 163
Por exemplo, os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por:- (i) tratamento de compostos de fórmula (II), em que R4 e n são como definidos atrás e P1 é um grupo de protecção adequado, tal como benziloxicarbonilo, com uma base adequada, tal como hexametildissilazano de litio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura de aproximadamente -78°C, seguido de reacção com N-feniltrifluorometano-sulfonimida para dar compostos de fórmula (III), em que R4, P1 e n são como definidos atrás e Tf é -S02CF3; (ii) reacção de triflatos de fórmula (III) com um ácido arilborónico of fórmula (X):-
(X) na presença de uma base aquosa, tal como bicarbonato de sódio e um catalisador de paládio, tal como tetraquistrifenilfosfina paládio e a uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 100 °C, para dar compostos de fórmula (IV), em que R4, R5, P1 e n são como definidos atrás; (iii) redução de compostos de fórmula (IV) com boro-hidreto de sódio em etanol para dar compostos de fórmula (V), em que R4, R5, P1 e são como definidos atrás; 164 (iv) conversão do grupo hidroximetilo nos compostos de fórmula (V) num grupo aminometilo o qual está adequadamente protegido para facilitar os outros processos descritos a seguir - por exemplo reacção de compostos de fórmula (V) com tribrometo de fósforo em piridina, seguida de tratamento do intermediário bromometilo resultante com iminodicarboxilato de di-terc-butilo para dar compostos de fórmula (VI), em que R4, R5, P1 e n são como definidos atrás e P2 e P3 são cada um terc-butoxicarbonilo (um grupo de protecção adequado que é estável nos estados para a remoção subsequente do grupo de protecção P1); (v) remoção do grupo de protecção P1 nos compostos de fórmula (VI), por exemplo, quando P1 é benziloxicarbonilo e P2 e P3 são ambos terc-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser convenientemente realizada por hidrogenação na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio opcionalmente suportado num veiculo inerte, tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou etanol para dar compostos de fórmula (VII), em que R4, R5 e n são como definidos atrás e P2 e P3 são como acabados de definir; (vi) reacção de compostos de fórmula (VII) com compostos de fórmula (XI):-
O R3-~C—x1 (XI) 165 em que R3 é como anteriormente definido e X1 é um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro, utilizando condições de condensação correntes [por exemplo, quando X1 é um grupo hidroxilo a reacção pode ser realizada utilizando processos correntes de condensação de péptidos, por exemplo condensação na presença de Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio e trietilamina (ou diisopropiletilamina) em tetra-hidrofurano (ou dimetilformamida), à temperatura ambiente; e quando X1 é um átomo de halogéneo, a reacção de acilação pode ser realizada com o auxílio de uma base, como piridina, de um modo preferido, num solvente, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura a cerca da temperatura ambiente] para dar compostos de fórmula (VIII), em que R3, R4, R5, η, P2 e P3 são como definidos acima; (vii) remoção dos grupos de protecção P2 e P3 nos compostos de fórmula (VIII), por exemplo quando P2 e P3 são ambos terc-butoxicarbonilo a reacção pode ser convenientemente realizada na presença de um ácido, tal como ácido trifluoracético num solvente inerte, tal como diclorometano ou por tratamento com cloreto de hidrogénio em metanol.
Os compostos de fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5 e n são como definidos atrás e ----- é uma ligação simples, representados pela fórmula (XVI), podem ser preparados como se mostra no Esquema 2. 166
(II)
(XV) (XVI)
Esquema 2 167
Por exemplo, os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados por:- (i) reacção de compostos de fórmula (II), em que R4 e n são como definidos atrás e P1 é um grupo de protecção adequado, tal como benziloxicarbonilo, com um boronato de arilo de fórmula (XVII):-
em que R1, R2, P2 e P3 são como definidos atrás na presença de carbonato de potássio e um catalisador de paládio, tal como o complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II)-diclorometano num solvente inerte, tal como dimetilsulfóxido e a uma temperatura de aproximadamente 80 °C para dar compostos de fórmula (XII), em que R1, R2, R4, R5, η, P1, P2 e P3 são como definidos atrás; alternativamente, os compostos de fórmula (XII) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (II) com bis(pinacolato)boro na presença de acetato de potássio, (difenilfosfino)-ferroceno e [1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (XX), num solvente inerte, tal como dioxano e a uma temperatura de aproximadamente 80 °C seguida de reacção do intermediário 168 boronato de fórmula (XIII) com compostos de fórmula (XVIII):-
em que R1, R2, P1 e P2 são como definidos atrás na presença de carbonato de potássio e um catalisador de paládio, tal como o complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II)-diclorometano num solvente inerte, tal como dimetilsulfóxido e a uma temperatura de aproximadamente 80 °C]; (ii) remoção do grupo de protecção P1 nos compostos de fórmula (XII), por exemplo quando P1 é benziloxicarbonilo e P2 e P3 são ambos terc-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser convenientemente realizada por hidrogenação como descrito acima para dar compostos de fórmula (XIV), em que R1, R2, R4, R5, η, P2 e P3 são como acabados de definir; (iii) reacção de compostos de fórmula (XIV) com compostos de fórmula (XI), em que R1 é como anteriormente definido e X1 é um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro, utilizando condições de condensação correntes [por exemplo, as descritas acima] para dar compostos de fórmula (XV), em que R1, R2, R3, R4, R5, η, P2 e P3 são como definidos acima; 169 (vii) remoção dos grupos de P2 e P3 nos compostos de fórmula (XV), utilizando condições de condensação correntes [por exemplo, as descritas acima].
Os compostos de fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5 e n são como definidos atrás e ----- é uma ligação simples, representados pela fórmula (XVI), também podem ser preparados utilizando tecnologia de resina como se mostra no esquema 3:- 170
(XIX) (Resina TFP) (Resina 1) PASSO 3
(XVI) (XV)
Esquema 3 ser
Por exemplo, os compostos de fórmula (XVI) podem preparados por:- 171 (i) Condensação da resina (XIX, um copolímero de estireno aminometilado/divinilbenzeno), em que
representa o núcleo polimérico (compreendendo poliestireno reticulado com 1% a 2% de divinilbenzeno), com ácido 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzóico, de acordo com o processo descrito por J.M.Salvino et al. no Pedido de Patente internacional com o N° de Publicação wo 99/67228, para dar resina TFP em que
é como definido atrás; (ii) tratamento da resina TFP com ácidos de fórmula (XI), em que R3 é como anteriormente definido e X1 é hidroxilo, na presença de diisopropilcarbodiimida e dimetilaminopiridina, num solvente inerte, tal como dimetilformamida e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para dar resina 1, em que R3 e
são como definido atrás; 172 (iii) tratamento da resina 1 com compostos de fórmula (XIV), em que R1, R2, R4, R5, η, P1 e P2 são como definidos imediatamente atrás, num solvente inerte, tal como diclorometano e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para dar compostos de fórmula (XV); (iv) remoção dos grupos de protecção nos compostos de fórmula (XV), por exemplo, quando P2 e P3 são ambos terc-butoxicarbonilo a reacção pode ser convenientemente realizada na presença de um ácido, tal como ácido trifluoracético num solvente inerte, tal como diclorometano ou por tratamento com cloreto de hidrogénio em metanol.
Os compostos de fórmula (ib), em que R3 e R5 são como definidos atrás e R4 é ciano ligado na posição 4 do anel de piperidina, representados pela fórmula (XX), podem ser preparados como se mostra no Esquema 4:- 173
(XXII)
Esquema 4
Por exemplo, os compostos de fórmula (XX) podem ser preparados por:- 174 (i) Reacção de um brometo de benzilo de fórmula (XXI), em que R5 é como anteriormente definido, com cianeto de sódio, na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como brometo de tetrabutilamónio, numa mistura de água e um solvente inerte, tal como diclorometano e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente para dar compostos de fórmula (XXII), em que R5 é como anteriormente definido; (ii) tratamento dos benzilcianetos de fórmula (XXII) com uma bis-(2-haloetil)amina adequadamente protegida de fórmula (XXVIII) X. JX.
P
X (XXVm) em que X é halo, de um modo preferido, cloro, e P1 é um grupo de protecção adequado, tal como terc-butoxicarbonilo, na presença de hidreto de sódio e num solvente inerte, tal como dimetilformamida e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para dar compostos de fórmula (XXIII) , em que R5 e P1 são como definidos atrás; (iii) hidrogenação dos compostos de fórmula (XXIII) na presença de ácido clorídrico em etanol e sob pressão para dar compostos de fórmula (XXIV), em que R5 e P1 são como definidos atrás; (iv) protecção do grupo amino nos compostos de fórmula (XXIV) com um grupo de protecção adequado, por exemplo, com 175 um grupo benziloxicarbonilo, para dar compostos de fórmula (XXV), em que R5, P1 e P2 são como definidos atrás; (v) remoção do grupo de protecção P1 nos compostos de fórmula (XXV) para dar compostos de fórmula (XXVI), em que R5 e P2 são como definidos atrás; (vi) reacção de compostos de fórmula (XXVI) com compostos de fórmula (XI), em que R1 é como anteriormente definido e X1 é um grupo hidroxilo, ou um átomo de halogéneo, de um modo preferido, cloro, utilizando condições de condensação correntes [por exemplo, as descritas acima] para dar compostos de fórmula (XXVII), em que R5 e P2 são como definidos acima; (vii) remoção dos grupos de protecção P2 nos compostos de fórmula (XXVII), utilizando condições de condensação correntes [por exemplo, as descritas acima].
Os compostos de fórmula (Ia), em que R3, R4, R5 e n são como definidos atrás, R1 e R2 são ambos hidrogénio e ----- é uma ligação dupla, representados pela fórmula (IX), podem ser preparados por remoção do grupo de protecção P1 nos compostos de fórmula (VI) seguida de acilação com compostos de fórmula (XI) e remoção subsequente dos grupos de protecção P2 e P3.
Os compostos de fórmula (la), em que R1, R2 , R3, R4, R5 e n são como definidos atrás e ---- é uma ligação dupla, representados pela fórmula (XVI) , podem ser preparados por remoção do grupo de protecção P1, nos compostos de fórmula (XII) seguida de acilação com compostos de fórmula (XI) e remoção subsequente dos grupos de protecção P2 e P3. 176
De acordo com uma outra característica da presente invenção, os compostos da invenção podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção.
Como um exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (la), em que R1, R2, R4, R5 e n são como definidos atrás e R3 contém uma ligação alquileno opcionalmente substituída, podem ser preparados por hidrogenação dos compostos de fórmula (Ia) correspondentes, nos quais R3 contém a ligação alcenileno ou alcinileno opcionalmente substituída correspondente. A hidrogenação pode ser realizada utilizando hidrogénio (opcionalmente sob pressão) na presença de um catalisador de metal adequado, e. g.f platina ou paládio opcionalmente suportado num veículo inerte, tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou etanol e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de intervonversão, os compostos da invenção contendo um grupo heterocíclico em que o heteroátomo é um átomo de azoto pode ser oxidado aos seus N-óxidos correspondentes. A oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com uma mistura de peróxido de hidrogénio e um ácido orgânico, e. g., ácido acético, de um modo preferido, à ou acima da temperatura ambiente, por exemplo a uma temperatura de cerca de 60-90 °C. Alternativamente, a oxidação pode ser realizada por reacção com um perácido, por exemplo ácido peracético ou ácido m-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte, tais como clorofórmio ou diclorometano, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente até ao refluxo, de um modo preferido, a uma temperatura elevada. A oxidação pode ser alternativamente realizada por reacção com peróxido de 177 hidrogénio na presença de tungstato de sódio a temperaturas entre a temperatura ambiente e cerca de 60 °C.
Como outro exemplo do processo de intervonversão, os compostos de fórmula (Ia) contendo ligações sulfona podem ser preparados por oxidação dos compostos correspondentes contendo ligações -S- ou sulfóxido. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g., ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g., diclorometano, de um modo preferido, à ou próximo da temperatura ambiente.
Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar independentemente na configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem exibir isomerismo geométrico. Entender-se-á que a presente invenção inclui isómeros geométricos individuais e estereoisómeros e as suas misturas, incluindo misturas racémicas, de compostos da presente invenção. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou estes são separadamente preparados a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo a base livre em água ou solução 178 aquosa de álcool ou outros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um alcali, e. g., solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
Os materiais de partida e intermediários podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou seus equivalentes quimicos óbvios.
Os arilboronatos de fórmula (XVII), em que R1, R2, P2 e P3 são como definidos atrás podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (XVIII), em que R1, R2, P2 e P3 são como definidos atrás, com bis(pinacolato)boro na presença de acetato de potássio e [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (II) num solvente inerte, tal como dioxano, a uma temperatura de aproximadamente 80 °C.
Os compostos de fórmula (XVIII), em que R1 e R2 são como definidos atrás e P2 e P3 são ambos terc-butoxicarbonilo podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (χχιχ):- 179
em que R1 e R2 são como definidos atrás com hidreto de sódio e iminodicarboxilato de di-terc-butilo, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os intermediários de fórmulas (VIII) e (XV) são compostos novos e, como tal, estes e os seus processos aqui descritos para a sua preparação constituem outras caracteristicas da presente invenção. A presente invenção é ainda exemplificada mas não restringida pelos seguintes Exemplos e Exemplos de Referência ilustrativos.
Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) os desvios químicos são exprimidos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os significados seguintes: 1 = largo, dd = dupleto de dupleto, s = singuleto; m = multipleto.
As condições de Cromatografia Liquida de Alta Pressão/Espectrometria de Massa (LC-MS) para determinação dos tempos de retenção (TR) foram as seguintes: Coluna HPLC Luna C18 (2) 3 mícron (30mm χ 4,6mm) eluindo com (i) mistura de 0,05% de 180 ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19 a 19:1, v/v) eluição gradiente ao longo de 10 minutos, (iii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (19:1, v/v) durante 2 minutos, (iv) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19 a 1:19, v/v) eluição gradiente ao longo de 2 minutos; caudal 2 mL/minuto com aproximadamente 200 pL/minuto de divisão para o Espectrómetro de Massa; volume de injecção 10-40 pL; Matriz de Díodos em linha (220-450nm), Detector Evaporativo de dispersão de luz (ELS) em linha ELS - temperatura 50 °C, Ganho 8 - 1,8 mL/minuto; Temperatura da fonte 150 °C. A presente invenção pode ser melhor compreendida por referência aos seguintes Exemplos não limitativos, os quais são proporcionados como ilustrativos da invenção. Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar de modo mais completo formas de realização particulares da invenção. No entanto, estes não deverão, de modo algum, ser interpretados como limitando o âmbito da invenção.
Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), descritos infra, os desvios químicos são expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os significados seguintes: 1 = largo, dd = dupleto de dupleto, s = singuleto; m = multipleto.
Além disso, nos Exemplos, as condições de Cromatografia Líquida de Alta Pressão/Espectrometria de Massa (LC-MS) para 181 determinação dos tempos de retenção (TR) foram as seguintes: Coluna HPLC Luna C18 (2) 3 microns (30 mm χ 4,6 mm) eluindo com (i) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19 até 19:1, v/v) eluição gradiente ao longo de 10 minutos, (iii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (19:1, v/v) durante 2 minutos, (iv) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19 até 1:19, v/v) eluição gradiente ao longo de 2 minutos; caudal 2 mL/minuto com aproximadamente 200 pL/minuto de divisão para o
Espectrómetro de Massa; volume de injecção 10-40 pL; Matriz de Diodos em linha (220-450nm), Detector Evaporativo de dispersão de luz (ELS) em linha ELS - temperatura 50 °C, Ganho 8-1,8 mL/minuto; Temperatura da fonte 150 °C. EXEMPLO 1
Dicloridrato de 3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)- piperidin-4-il] -benzilamina_(A.K.A._Dicloridrato_de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-feniletinil-piridin-3-il)-metanona)) A. B-{3-[N/N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil] -fenil}-pinacolato-boro
Uma solução de brometo de 3-bromobenzilo (7,5 g, 30 mmol) e iminodicarboxilato de di-terc-butilo (6,5 g, 30 mmol) em tetra- 182 hidrofurano anidro (80 mL) foi tratada em porções com hidreto de sódio (1,2 g, dispersão a 60% em óleo mineral). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 7 horas a mistura reaccional foi partilhada entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (90 mL) e acetato de etilo (2 lotes de 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL), em seguida, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e diclorometano (2:1, v/v) para dar 3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-bromobenzeno como um óleo amarelo pálido (9,52 g) . Uma amostra deste material (2,0 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido anidro (30 mL) e a solução foi tratada com acetato de potássio (1,52 g, 15,5 mmol), bis (pinacolato)diboro (1,45 g, 5,7 mmol) e complexo de [1,1'- bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II)-diclorometano (0,13 g, 0,16 mmol). Esta mistura foi agitada a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas, depois arrefecida e, em seguida, partilhada entre água (100 mL) e éter dietilico (4 lotes de 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL), em seguida, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e diclorometano (2:1, v/v) para dar B-{3-[N,N-bís-(terc-butoxicarbonil) -aminometil]-fenil}-pinacolato-boro como um óleo incolor (1,08 g) . RMN de (CDC13, 500 MHz) : δ 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,27 (s, 18H), 1,35 (S, 12H). MS(EI): 434(M++H). 183 B. 4-{3-[N/N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}- piperidina
Uma solução de diisopropilamina de lítio (54 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL), a -78 °C, foi tratada, gota a gota, com uma solução de 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de benzilo (11,4 g, 49 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) . Esta mistura foi agitada a -78 °C durante 20 minutos e, em seguida, tratada com uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (19,26 g, 54 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (55 mL) . A suspensão laranja resultante foi aquecida até 0 °C, em seguida, agitada a 0 °C durante 2 horas e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano para produzir 1,2,3,6-tetra-hidro-4- (trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-l-carboxilato de benzilo como um óleo amarelo (ll,34g). Uma porção deste material (0,84 g, 2,3 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (20 mL) e a solução foi tratada com B-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil-pinacolato-boro (1,0 g, 2,3 mmol), carbonato de potássio (0,96 g, 6,7 mmol) e complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)-diclorometano (0,1 g, 0,14 mmol). Esta mistura foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas, depois arrefecida e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (2 lotes de 100 mL) e água (100 mL) contendo hidróxido de amónio concentrado (6 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrados sob vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:4, v/v) para produzir um óleo amarelo (0,9 g). Este material foi 184 dissolvido em etanol (20 mL) e a solução foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (20 mg), em seguida, agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um tampão curto de "hyflo" e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 4-{3-[N, i\f—bis — (terc-butoxicarbonil) aminometil] -f enil} -piperidina como um óleo incolor (0,54 g). RMN de 1H (CDC13, 500 MHz): δ 7,10 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 2,98 (m 1, 1H), 2,75 (m 1, 1H), 1,90 (m, 1H) , 1, 75-1, 60 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI) : 391 (M++H) . C. N, N-Bis—(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Uma solução de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico (0,25 g, 1,1 mmol) em dimetilformamida anidra (5 mL) foi tratada com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,42 g, 1,1 mmol) e diisopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol). Esta mistura foi agitada 15 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, tratada com uma solução de 4—{3—[N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina (0,39 g, 1,0 mmol) em dimetilf ormamida (5 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 18 horas a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (49:1, v/v) para dar N, N-bis-(terc-butoxicarbonil) -3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il] -benzilamina como um óleo amarelo (0,25 g) . RMN 185 de [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 8,82 (s, 1H), 8 ,62 ( s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m , 3H) , 7, 30 (m, , 1H) , 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7, 04 (m, 1H), 4,68 (S, 2H), 4,62 (m 1, 1H), 3,60 (m 1, 1H), 3, 23 (m 1, 1H), 2,85 (m, 2H), 1, 83 (m 1, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,39 (s, 18H) . MS(EI): 596 (M++H). D_._Dicloridrato_de_3- [1- (5-feniletinil-piridina-3- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Uma solução de 3-[1-(5—feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo (0,15 g, 0,25 mmol) em acetato de etilo (20 mL) foi arrefecida até 0 °C e, em seguida, saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi tratado com acetato de etilo (10 mL) e o solvente removido sob vácuo. Este processo foi repetido duas vezes para dar dicloridrato de 3- [1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il] - benzilamina como um sólido branco ( 0,11 g). RMN de 1R [(cd3; l2SO, 500 MHz] : δ 8,83 (s , 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) , 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H) , 7,44 (s, 1H), 7, ,37 (m, 3H), 4,64 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (m 1, 1H), 3,25 (m 1, 1H), 2,90 (m 1, 2H), 1,88 (m 1, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI) : 396 (M++H). 186 EXEMPLO 2
Dicloridrato de 3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)- piperidin-4-il] -benzilamina_(A.K.A._Dicloridrato_de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona) A. Ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico
Uma solução de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxilico (2 g, 8,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (200 mg) e agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um tampão curto de "hyflo" e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico como um sólido branco (2 g) . RMN de :Η [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,90 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 3,38 (s 1, 1H), 2,95 (m, 4H). B, N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1C, mas utilizando ácido 5-feniletil-piridina-3- carboxílico em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3- carboxílico, foi preparada N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um sólido amorfo branco. RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7, 05 (m, 9H) , 4,68 (s, 2H), 4,62 (m 1, 1H), 3,48 (m 1, 1H), 3,35 (s, 4H), 3,18 187 (m 1, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,82 (m 1, 1H), 1,65 (m 1, 1H), 1,58 (m 1, 2H), 1,39 (s, 18H). MS(EI): 600(M++H). C. Dicloridrato de 3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-pipericiin-4-il] -benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1D, mas utilizando N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina em vez de Ν,Ν-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina, foi preparado dicloridrato_de_3- [1- (5-feniletil-piridina-3-carbonil) - piperidin-4-il]-benzilamina como um sólido branco. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,90 (m, 2H) , 8,42 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7, 38-7, 20 (m, 8H), 4,62 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,45 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (m 1, 2H), 1,88 (ml, 1H), 1,70 (ml, 3H). MS(EI): 400(M++H). EXEMPLO 3
Cloridrato de 3-[ 1-(l-oxi-5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4 - (3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(l-oxi-5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Uma solução de Ν,Ν-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (100 mg, 0,17 mmol, EXEMPLO 2B) em diclorometano (10 mL) foi tratada com ácido metacloroperbenzóico (80%, 80 mg, 0,37 mmol).
Depois de agitar durante 18 horas à temperatura ambiente a 188 mistura reaccional foi diluída com diclorometano (40 mL) e, em seguida, lavada três vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (98:2, v/v) para dar N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(l-oxi-5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um óleo incolor (70 mg). Este material foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C, depois saturada com cloreto de hidrogénio gasoso, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi tratado com acetato de etilo (10 mL) e o solvente removido sob vácuo. Este processo foi repetido duas vezes para deixar o composto em epígrafe como um sólido branco (45 mg). RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) , 7, 45 (s, 1H), 7,40 (S, 1H), 7,38-7,18 (m, 8H), 4,59 (m 1, 1H) , 4,00 (m, 2H), 3,50 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 2, 98 (s, 4H), 2,85 (m 1, 2H), 1,84 (m 1, 1H), 1,68 (m 1, 3H). MS (EI): 416 (M++H) . EXEMPLO 4
Dicloridrato de 3-[1-(quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Dicloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-quinolin-3-il-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido quinolina-3-carboxílico em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de 1H 189 [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 9,10 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,72 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (m 1, 1H), 3,30 (m 1, 1H), 2,90 (m 1, 2H), 1,90 (m 1, 1H), 1,75 (m 1, 3H) . MS(EI): 346 (M++H) . EXEMPLO 5
Cloridrato de 3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-feniletinil-fenil)-metanona) A. N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-etinil-benzoil)- piperidin-4-il]-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1C, mas utilizando ácido 3-etinil-benzóico [preparado de acordo com o processo descrito por C. Eabom et ai., J. Chem. Soc. C, 1967, (15), páginas 1364-1366] em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxilico, foi preparada N, N-bis- (terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-etinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um sólido amorfo branco. RMN de (CDCI3, 500 MHz) : δ 7,76 (m, 2H), 7, 40 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H ), 7,10 (m, 4H), 4, 95 (m 1, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (m 1, 1H), 3,10 (m 1, 1H) , 2, 84 (m 1, 1H), 2, 78 (m 1, 1H) , . 1,90 (m, 1H), 1, 75 (m, 3H), 1,42 (s, 18H) . MS(EI): 541 (M++Na) . 190 Β, Ν, Ν-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Uma mistura de Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3- etinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (0,24 g, 0,46 mmol), iodobenzeno (95 mg, 0,46 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (35 mg, 0,05 mmol), iodeto de cobre (I) (26 mg, 0,14 mmol), trietilamina (0,57 mL, 4,1 mmol) e dimetilformamida anidra (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo (3 lotes de 50 mL) e água (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), depois secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (3:2, v/v) para dar Ν, N-bis - (terc-butoxicarbonil) -3- [1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um óleo amarelo (0,23g). RMN de 1ft (CDCI3, 500 MHz) : δ 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,90 (m 1,1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (m 1, 1H), 3,15 (m 1, 1H), 2,84 (m 1, 1H), 2,78 (m 1, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 617(M++Na). C. Cloridrato de 3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Uma solução de ν,ν-bís-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (100 mg, 0,17 mmol) em metanol (10 mL), arrefecida até 0 °C, foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. A mistura foi agitada à 191 temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, concentrada até à secura sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de diclorometano e éter dietílico para dar cloridrato de 3-[l-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um sólido amorfo branco (46 mg). RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 7,61- -7,30 (m, 13H), 4,62 (m 1, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (m 1 1H) , 3,25 (m 1, 1H) , 2, 85 (m 1, 2H), 1,88 (m 1, 1H) , 1, 70 (m 1 3H) . MS(EI) : 395 (M++H) . EXEMPLO 6 2—{3—[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidina-l-carbonil]-fenil}-1-(4-hidroxifenil)-etanona (A.K.A. Cloridrato de 2—{3—[4—(3— aminometil-fenil)-piperidina-l-carbonil]-fenil}-l-(4-hidroxi-fenil)-etanona) A. N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)—3—(1—[3—(4 — hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 5B, mas utilizando 4-iodofenol em vez de iodobenzeno, foi preparada N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3—(4 — hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina como um sólido amorfo amarelo. RMN de 1h (CDC13, 500 MHz): δ 7,58 (m 2H), 7,40 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 7,15 ( m, 3H), 6, 80 (m, 2H) 4,90 (m 1,1H), 4,79 (s, 2H), 3,90 (m 1, 1H), 3,15 (m 1, 1H) 2,84 (m 1, 1H), 2,78 (m 1, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H) . MS(EI): 633 (M++Na) . 192 B, Cloridrato de 2-{3-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-!-(4-hidroxifenil)-etanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 5C mas utilizando N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina, foi preparado cloridrato de 2-{3-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-!-(4-hidroxifenil)-etanona como um sólido amorfo branco. RMN de 1H [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 7,92 (m, 2H), 7, 40-7, 28 (m, 8H), 6,82 (m, 2H), 4,60 (m 1, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (m 1, 1H), 3,18 (m 1, 1H), 2,80 (m 1, 2H), 1,88 (ml, 1H), 1, 70-1,60 (ml, 3H), MS(EI): 429 (M++H). EXEMPLO 7
Cloridrato_de_3 - {1- [3 - (6-amino-piridin-3-il) etinil- benzoil] -piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[3-(6-amino-piridin-3-iletinil)-fenil]-metanona) A. 3-Iodo-6-(terc-butoxicarbonilamino)piridina
Uma solução, mantida sob agitação, de 6-amino-3-iodopiridina (0,44 g, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (7 mL), sob azoto, foi tratada, gota a gota, com uma solução de bis (trimetilsilil)amida de sódio (1 M, 4,4 mL, 4,4 mmol). Depois de agitar durante mais 15 minutos a mistura foi tratada com uma solução de dicarboxilato de di-terc-butilo (440 mg, 2 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3 mL) . A suspensão espessa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, 193 partilhada entre acetato de etilo (3 lotes de 50 mL) e água (50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre sódio sulfato, em seguida, concentrados sob vácuo . 0 residuo foi submetido a cromatografia sobre silica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (9:1, v/v) para dar 3-iodo-6-(terc-butoxicarbonilamino)piridina como um sólido branco (0,56 g) . RMN de (CDC13, 500MHz) 58,50 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 1,58 (s, 9H) . MS(EI): 319 (M+-H). B. N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 5B, mas utilizando 3-iodo-6-(terc-butoxicarbonilamino) piridina em vez de iodobenzeno, foi preparada 17,17-bis- (terc-butoxicarbonil) —3— {1— [3- (6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4- il}-benzilamina como um sólido amorfo amarelo. RMN de XH (CDC13, 500MHz): 5 8,41 (s, 1H), 7, 99 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,59 (m, 2H), 7, 40 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,90 (m 1,1H), 4, 79 (s, 2H), 3, 84 (m 1, 1H), 3, 15 (m 1, 1H), 2,84 (m 1, 1H), 2,78 (m 1, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,42 (s, 18H) . MS(EI): 710(M+) . C. Cloridrato_de_3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)etinil- benzoil] -piperidin-4-il}-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 50 mas utilizando 17,N-bis-(terc-butoxicarbonil) -3-{ 1-[3- 194 (6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil] -piperidin-4-il}-benzilamina, foi preparado Cloridrato de 3 — {1—[3—(6-amino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il} -benzilamina como um sólido amorfo branco. RMN de 1H [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (s 1, 2H), 7,90 (m, 1H) , 7,60-7,41 (m, 5H) , 7,30 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 4,60 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (m 1, 1H), 3,25 (m 1, 1H), 2,85 (m 1, 2H) , 1,84 (m 1, 1H), 1,60 (ml, 3H) . MS(EI): 411 (M++H). EXEMPLO 8
Cloridrato de 3-{1-[3-(4-hidroximetilfenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[3-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenil]-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 5, mas utilizando álcool 4-iodobenzilico (preparado de acordo com o processo descrito por D.S.Tan et al.r J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(33), páginas 8565-8566) em vez de iodobenzeno, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de 1h [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 7,61-7,25 (m, 12H), 5,33 (m, 1H), 4,62 (m 1, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 2,83 (m 1, 2H), 1,84 (m 1, 1H) , 1,72-1,62 (m 1, 3H) . MS(EI) : 425 (M++H) . 195 EXEMPLO 9
Cloridrato de 3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-fenetil-fenil)-metanona)
Uma solução de N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(3-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (110 mg, 0,18 mmol, EXEMPLO 5B) em etanol (10 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (20 mg) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 8 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um tampão curto de "hyflo" e, em seguida, concentrada sob vácuo para dar um sólido amorfo branco (0,54g). Este material foi tratado com cloreto de hidrogénio metanólico de acordo com o processo descrito no EXEMPLO 5C para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco (25 mg). RMN de :Η [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 7,40-7,15 (m, 13H), 4,62 (m 1, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,60 (m 1, 1H) , 3,10 (m 1, 1H), 2,80 (m 1, 2H) , 1,85 (m 1, 1H) , 1,60 (m 1, 3H) , MS (EI): 399 (M++H) . EXEMPLO 10
Cloridrato_de_3 — {1— [3— (4-hidroxifenil) etil-benzoil] - piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-{3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-fenil}-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 9, mas utilizando 17,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{ 1-[3-(4-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina 196 (EXEMPLO 6A), foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de *Η [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 9,18 (s 1, 1H) , 7,41 (s , 1H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (m , 2H), 6, 98 (m, 2H), 6, 60 (m, 2H), 4,82 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3, 80 (m 1, 1H), 3,10 (m 1, 1H), 2, 80 (m, 6H), 1, 82 (m 1, 1H), 1, 70 (m 1, 1H) , 1, 60 (m 1, 2H) . MS(EI) : 415 (M++H) . EXEMPLO 11
Cloridrato de 3 —{1—[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4 —(3— aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 9, mas utilizando 1/, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina (EXEMPLO 7B), foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de 1· [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 7,90 (s 1, 2H), 7,85 (m, 1H) , 7, 76 (s 1H) , 7, 43 (s, 1H), 7,40-7, 30 (m, 5H), 7,24 (m, 2H) , 6, 93 (m 1H) , 4,61 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (m 1, 1H), 3,15 (m 1 1H), 2,92 (m 1, 6H), 1,90 ( m 1, 1H), 1,70 (m 1, 1H), 1,60 (m 1 2H) . MS(EI) : 415 (M++H) . 197 EXEMPLO 12
Cloridrato_de_3- [1- (4-feniletil-tiofeno-2-carbonil) - piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4—(3— aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(4-fenetil-tiofen-2-il)- metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 4-feniletil-tiofeno-2-carboxilico (preparado de acordo com o processo descrito por S. Gronowitz et al., Heterocycles, 1981, 15(2), páginas 947-959) em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de 1H [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 7,41-7,18 (m, 11H), 4,37 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,05 (m 1, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,85 (m 1, 2H), 1,90 (m 1, 2H) , 1,60 (ml, 2H), MS(EI): 405 (M++H) . EXEMPLO 13
Cloridrato_de_3- [1- (5-feniletil-tiofeno-2-carbonil) - piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-tiofen-2-il) -metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 2, mas utilizando ácido 5-feniletinil-tiofeno-2-carboxílico em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 7,41 (s, 1H), 7,38-7, 20 (m, 9H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (m 1, 1H), 4,00 (s 1, 2H), 198 3,12 (m, 2H), 3,08 (m 1, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,85 (m 1, 2H), 1,82 (m 1, 2H), 1,60 (m 1, 2H), MS(EI): 405 (M++H) . EXEMPLO 14
Cloridrato_de_3 — {1— [3— (benzo-oxazo-3-il) -benzoil] - piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [ 4 — (3 — aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-benzoxazol-2-il-fenil)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 3-(benzo-oxazo-2-il)-benzóico (preparado de acordo com o processo descrito por V. F. Bystrov et al., Zh. Obshch. Khim., 1968, 38(5), páginas 1001-1005) em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 8,28 (m, 1H) , 8,19 (S, 1H) , 7,81 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (m, 3H) , 7,30 (m, 3H) , 4,66 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (m 1, 1H), 3,25 (m 1, 1H), 2,92 (m 1, 1H), 2,82 (m 1, 1H), 1,90 (ml, 1H), 1,70 (ml, 3H) , MS(EI): 412(M++H). EXEMPLO 15
Cloridrato de 3-[1-(3-fenoximetil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-fenoximetil-fenil)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 3-fenoximetil-benzóico (preparado de acordo com o processo de H. Oelschlaeger et al., 199
Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1978, 311(2), páginas 81-97) em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de :Η [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 7,58-7,25 (m, 10H), 7,00 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (m 1, 1H), 3,18 (m 1, 1H), 2,82 (m 1, 2H), 1,88 (m 1, 1H), 1,65 (m 1, 3H), MS(EI) : 401 (M++H). EXEMPLO 16
Cloridrato de 3-{1-[3-(2-g-feniletenil)-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[3-((E)-estiril)-fenil]-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 3-(2-E-feniletenil)-benzóico (preparado de acordo com o processo de N. A. Bumagin et ai., zh. Org. Khim., 1995, 31 (4), páginas 481-487) em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de :H [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, • 2H), 7 LO CM 1 o (m, 9H), 4,63 (m 1, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (m 1, 1H), 3,10 (m 1, 1H), 2, 84 (m 1 , 2H), 1 ,88 (m 1, 1H), 1, 70 (m 1, 3H), MS (EI): 397 (M++H) . 200 EXEMPLO 17
Dicloridrato_de_4-f luoro-3- [1- (5-feniletil-piridina-3- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Dicloridrato [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-(5-feneti1-piridin-3-il)-metanona) A. Trifluoroacetato de 4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina
Uma solução de diisopropilamina de litio (59 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) a -78 °C foi tratada, gota a gota, com uma solução de 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10,7 g, 54 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (70 mL) . Depois de agitar a -78 °C durante mais 20 minutos a mistura reaccional foi tratada com uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (21,2 g, 59 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (90 mL) . A suspensão laranja resultante foi aquecida até 0 °C, em seguida, agitada a 0 °C durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e diclorometano (1:1, v/v) e, em seguida, submetido a cromatografia sobre alumina eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (9:1, v/v) para produzir 1,2,3, 6-tetra-hidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo (15 g) . Uma porção deste material (1,72 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em dioxano anidro (30 mL) e a solução foi tratada com bis(pinacolato)diboro (1,46 g, 5,75 mmol), acetato de potássio (1,54 g, 15,7 mmol), (difenilfosfino)-ferroceno (86 mg, 0,16 mmol) e [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio 201 (II) (114 mg, 0,16 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas, em seguida, arrefecida e depois concentrada sob vácuo. O residuo foi partilhado entre acetato de etilo (2 lotes de 100 mL) e água (100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, em seguida, concentrados sob vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia sobre silica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:8, v/v) para produzir um óleo amarelo (l,4g). Uma solução deste material em diclorometano (10 mL), arrefecida até 0 °C, foi tratada com ácido trifluoracético (3,9 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, concentrada sob vácuo para deixar trifluoroacetato de 4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina como um óleo castanho. RMN de *Η [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,76 (s 1, 2H), 6,39 (s 1, 1H), 3,61 (m 1, 2H), 3,11 (m 1, 2H), 2,23 (m 1, 2H), 1,20 (s 12H) . MS (EI): 210 (M+ + H) . B. 1-(5-Feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina
Uma solução de ácido 5-feniletil-piridina-3-carboxílico (0,46 g, 2,0 mmol, EXEMPLO 2A) em dimetilformamida anidra (9 mL) foi tratada com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,87 g, 2,2 mmol) e diisopropiletilamina (1,7 mL, 10 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida, tratada com uma solução de trifluoroacetato de 4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina (0,81 g, 2,5 mmol) em dimetilformamida (9 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, concentrada 202 sob vácuo. 0 resíduo foi partilhado entre diclorometano (2 lotes de 50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo para dar 1-(5—feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina como um sólido amorfo castanho (0,73 g) . RMN de [ i ;CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,49 (s, 1H), 8,40 ( s, 1H), 7, 61 ( s, 1H), 7,20 (m, 5H) , 6,48 (s 1, 1H) , 4,18 (m 1, 1H), 3,83 (m 1 , 1H), 3 ,62 (m 1, 1H), 3,23 (m 1, 1H), 2,98 (m, 4H) , 2,17 (m 1, 2H), 1,20 (s, 12H) . MS (EI) : 441 (M++Na) . C. N-(terc-Butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina
Uma mistura de cloridrato de 3-bromo-4-fluoro-benzilamina (2,41 g, 10 mmol), trietilamina (2,8 mL, 20 mmol) e di-terc-butoxicarbonato (1,8 g, 10,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, lavada com água (20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (3:1, v/v) para dar N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina como um sólido branco (1,4 g) . RMN de ΧΗ (CDC13, 500 MHz) : δ 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) , 4,85 (s 1, 1H), 4,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). 203 D. N-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil piridina-3-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-benzilamina
Uma mistura de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina (0,28 g, 0,92 mmol), dimetilformamida anidra (10 mL), 1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4- (pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina (0,37 g, 0. 88 mmol), carbonato de potássio (0,36 g, 2,6 mmol) e complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)-diclorometano (43 mg, 0,05 mmol) foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (2 lotes de 50 mL) e água (10 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrados sob vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo para produzir N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5—feniletil- piridina-3-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il]-benzilamina como um óleo amarelo pálido (0,18g). RMN de ΧΗ (CDCls, 500 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,01 (s 1, 1H), 4,83 (s 1, 1H), 4,38 (m 1, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (m 1, 2H), 3,50 (m 1, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,60 (m 1, 1H), 2,50 (m 1, 1H) . MS(EI): 538 (M++Na). 204 E, Dicloridrato de 4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-1, 2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il]-benzilamina em etanol (12 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (75 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 72 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um tampão curto de "hyflo" e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar N-(terc-butoxicarbonil-4-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um óleo incolor (85 mg). Este material foi dissolvido em metanol (10 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C e, em seguida, saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de diclorometano e éter dietílico para dar dicloridrato de 4-fluoro-3- [1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il] -benzilamina como um sólido amorfo branco (50 mg) . RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 8,60 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 4,61 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 2H) , 2,99 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (m 1, 1H), 1,82 (m 1, 1H), 1,65 (m 1, 3H) . MS (EI): 418 (M++H) . 205 EXEMPLO 18
Dicloridrato_de_4-metil-3- [1- (5-feniletil-piridina-3- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-metil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona) A. 4-[N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-2-bromo-tolueno
Uma solução de brometo de 4-metil-3-bromobenzilo (1,63 g, 6,2 mmol, preparado de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Internacional N° WO 0009475) e iminodicarboxilato de di-terc-butilo (1,48 g, 6,8 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) foi tratada em porções com hidreto de sódio (0,27 g de dispersão a 60% em óleo mineral, 6,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, partilhada entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) e acetato de etilo (3 lotes de 80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL), em seguida, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e éter dietílico (9:1, v/v) para dar 4- [N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-2-bromo-tolueno como um óleo amarelo pálido (2, 4g) . RMN de XH (CDC13, 500 MHz): δ 1H), 7,18 (m, 2H), 4, 71 (S, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,43 (s, 206 B, Dicloridrato de 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17, mas utilizando 4-[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil)aminometil]-2-bromo-tolueno em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina, foi preparado dicloridrato de 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina como um sólido amorfo branco. RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz ] : δ 8,60 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (m, 7H), 4,62 (m 1, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,45 (m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 1,80 (ml, 1H), 1,70 (ml, 3H). MS(EI): 414 (M++H) . EXEMPLO 19
Cloridrato_de_3-{l-[3-(5-fenil-l,3, 4-oxadiazol-2-il)- fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[3-(5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona) A. Ácido 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-benzóico
Uma mistura de hidrogeno-isoftalato de metilo (1,8 <3r 10 mmol), hidrazida benzóica (1,4 g, 10 mmol) e oxicloreto de fósforo (20 mL), sob uma atmosfera de azoto, foi aquecida a 120 °C durante 18 horas, em seguida, arrefecida até temperatura ambiente e, em seguida, vertida para água gelada (500 mL) . Esta mistura foi tratada com carbonato de sódio sólido até a camada aquosa estar básica (pH 8-9) e o sólido rosa resultante foi 207 filtrado. Este material foi tratado com 100 mL de metanol e a suspensão foi tratada com solução de hidróxido de sódio (30 mL, 1M) . A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 horas, em seguida, arrefecida e depois concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em água (100 mL) e a solução foi acidificada até pH 3 através da adição de ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi filtrado, em seguida, seco e depois submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (98:2, v/v) para produzir ácido 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-benzóico como um sólido branco (600 mg). RMN de [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 8,80 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 3H) . MS(EI) : 265 (M+-H) . B, Cloridrato de 3-{l-[3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-benzóico em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3- carboxílico, foi preparado cloridrato de 3-{1-[3-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilcarbonil]-piperidin-4-il}-benzilamina como um sólido amorfo amarelo pálido. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO, 500 MHz]: δ 8,21 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,70 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (m 1, 1H), 3,25 (m 1, 1H), 2,90 (m 1, 1H), 2,85 (m 1, 1H), 1,88 (m 1, 1H), 1,70 (m, 3H), MS(EI): 439 (M++H). 208 EXEMPLO 20
Trifluoroacetato de 3-[1-(indole-6-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [ 4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(lH-indol-6-il)-metanona)
Uma solução de diisopropilamina em dimetilformamida (1 mL, 180 μΜ) num frasco de vidro foi tratada com uma solução de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio em dimetilformamida (1 mL, 60 μΜ), seguida de uma solução de ácido indole-6-carboxilico em dimetilformamida (1 mL, 60 μΜ). Depois de repousar à temperatura ambiente durante 15 minutos a mistura foi tratada com uma solução de 4 — {3~[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina em dimetilformamida (1 mL, 60 μΜ, EXEMPLO 1B) . A mistura reaccional foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, evaporada. O residuo foi tratado com clorofórmio (5 mL) e solução aquosa de carbonato de sódio (5%) . Esta mistura foi agitada suavemente durante 30 minutos, vertida para um tubo de propileno sinterizado e a camada orgânica que passa através das porosidades recolhida num frasco de vidro. O clorofórmio foi evaporado sob vácuo e o residuo foi tratado com uma mistura de ácido trifluoroacético, diclorometano e água (4 mL, 55/40/5, v/v/v). Esta mistura foi agitada suavemente durante 2 horas e, em seguida, evaporada para deixar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,43 minutos (>96% por ELSD) ; MS (ES+), 334 (MH+) . 209 EXEMPLO 21
Trifluoroacetato de 3-[1-(cumarin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 3-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-l-carbonil]-l-benzopiran-2-ona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido cumarin-3-carboxílico em vez de ácido indole-6-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,15 minutos (>86% por ELSD); MS (ES+) , 363 (MH+) . EXEMPLO 22
Trifluoroacetato de 3-[1-(naftil-2-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-naftalen-2-il-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 2-naftóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,66 minutos (100% por ELSD); MS (ES + ) , 345 (MH+) . EXEMPLO 23
Trif luoroacetato_de_3-{l-[3-(2-naftiltio)propionil] - piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-3-(naftalen-2-ilsulfanil)-propan-l-ona) 210
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 3-(2-naftiltio)propiónico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 4,00 minutos (>95% por ELSD) ; MS (ES+), 405 (MH+) . EXEMPLO 24
Trif luoroacetato_de_3-{ 1- [4 - (indol-3-il) butanoil] - piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de 1—[4—(3— aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-4-(lH-indol-3-il)-butan-l-ona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 4-(indol-3-il)butanóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,64 minutos (>90% por ELSD); MS (ES+) , 376 (MH+) . EXEMPLO 25
Trifluoroacetato de 3—{1—[4-(4-bifenil)-4-cetobutanoil]-piperidin-4-il}-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4— (3— aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-bifenil-4-il-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 4-(4-bifenil)-4-cetobutanóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 4,00 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) , 427 (MH+). 211 EXEMPLO 26
Trifluoroacetato de 3-[1-(3-benziloxibenzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-benziloxi-fenil)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 23, mas utilizando ácido 3-benziloxibenzóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,87 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) , 401 (MH+) . EXEMPLO 27
Trif luoroacetato_de_3- [1- (5-feniletinil-tiofeno-2- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-feniletinil-tiofen-2-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 5-feniletinil-tiofeno-2-carboxílico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 4,09 minutos (>97% por ELSD); MS(ES+), 410(MH+). 212 EXEMPLO 28
Triflúoroacetato_de_3 - [1- (4-feniletinil-tiofeno-2- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.KA. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(4-feniletinil-tiofen-2-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 4-feniletinil-tiofeno-2-carboxilico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 4,08 minutos (>96% por ELSD); MS(ES+), 401(MH+). EXEMPLO 29
Trif luoroacetato_de_3- (l-benzoil-piperidin-4-il) - benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-fenil-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido benzóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,39 minutos (>95% por ELSD); MS (ES+) 295 (MH+). 213 EXEMPLO 30
Trifluoroacetato_de_3- [1- (4-N/N-dimetilaminobenzoil) - piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Trifluoroacetato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 20, mas utilizando ácido 4-17, I7-dimetilaminobenzóico em vez de ácido indole-6-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo. LC-MS: TR = 3,32 minutos (100% por ELSD) ; MS (ES+) 338 (MH+). EXEMPLO 31
Dicloridrato de_6-fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Dicloridrato de [4-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17, mas utilizando 3-bromo-6-fluoro-benzilamina em vez de 3-bromo-4-fluoro-benzilamina, foi preparado o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. RMN de :Η [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,44 (m, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,05 (m, 1H), 4,62 (ml, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,45 (ml, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) 1,80 (m 1, 1H), 1,70 (ml, 3H) . MS(EI): 418 (M++H). 214 EXEMPLO 32
Dicloridrato de l-{3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil)etilamina (A.K.A. Dicloridrato de {4— [ 3 — (1-amino-etil)-fenil]-piperidin-l-il}-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17, mas utilizando 1-(3-bromofenil)etilamina (preparada de acordo com o processo de C. P. Chen et al., Tetrahedron Letters, 199, 32(49), páginas 7175-7178) em vez de 3-bromo-4- fluoro-benzilamina, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ [ i (CD3 )2so, 500 MHz] : δ 8,62 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (S, 1H) , 7 ,20 (m, 8H) , . 4,62 (m 1, 1H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,50 1 [m, 1H) , 3, 45 ( m 1, 1H), 3,20 (m 1, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m , 2H), 2,95 (m, 2H), 1,87 (m 1, 1H), 1,65 (m 1, 3H) , 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H) . MSI IEI) : 414 (M++H). EXEMPLO 33 3-[1-(4-Hidroxi-quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. [4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(4- hidroxi-quinolin-3-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico (preparado de acordo com o processo de K.J.Shah, e E. A. Coats, J. Med. Chem., 1977, 20(8), páginas 1001-1006) em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de ^[(003)280, 500 MHz] : δ 8,10 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 215 1Η), 7,36 (m, 3H) , 7,22 (m, 2H) , 4,65 (m 1, 1H) , 4,00 (m, 2H) 3,80 (m 1, 1H), 3,35 (m 1, 1H), 3,10 (m 1, 1H), 3,00 (m 1, 1H) 1,90-1,75 (ml, 4H). MS(EI): 362(M++H). EXEMPLO 34
Dicloridrato_de_3 - [ 1- ( 6-f enil-quinolina-3-carbonil) - piperidin-4-il]-benzilamina (A.K.A. Dicloridrato de [4 —(3 — aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(6-fenil-quinolin-3-il)-metanona)
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1, mas utilizando ácido 6-fenilquinolina-3-carboxílico [preparado de acordo com o processo de J. Biwersi et al., Am. J. Physiol., 1992, 262(1, Pt. 1), C243-C250] em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de ^[(CDahSO, 500 MHz]: δ 9,00 (s, 1H), 8, 59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (m, 2H) , 7, 85 (m, 2H), 7, 58 (m, 2H), 7,45 (m, 2H) , 7,34 (m, 3H) , 4, 75 (m 1, 1H), 4,00 (m, 2H) , 3,80 (m 1, 1H), 3,35 (m 1, 1H), 3,00 (m 1, 422 (M++H) . 1H), 2,90 (m 1, 1H) , 1, 90-1, 75 (m 1, 4H) . MS (EI) : 216 EXEMPLO 35 4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo A. Cianeto de 3-cianobenzilo A uma solução de 9,8 g (200 mmole) de cianeto de sódio e 1,61 g (5 mmole) de brometo de tetrabutilamónio em 50 mL de água foi adicionada uma solução de 19,61 g (100 mmole) de a-bromo-m-tolunitrilo em 150 mL de diclorometano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A esta mistura foi adicionado 6,2 mL (100 mmole) de iodometano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com éter de petróleo e o material insolúvel foi recolhido para dar 14,5 g de um sólido branco, pf-66-9 °C; 100% de rendimento: RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ (TMS) 3,80-3,90 (s, 2H), 7, 49-7, 72(m, 4H) . B. N-terc-Butoxicarbonil-bis(2-cloroetil)amina A uma mistura de 17,85 g (100 mmole) de cloridrato de bis (2-cloroetil)amina e 24,0 g (110 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo em 100 mL de diclorometano foi adicionada uma solução de 15,3 mL (110 mmole) de trietilamina em 50 mL de diclorometano, gota a gota, ao longo de 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e foi vertida para água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de 217 magnésio e foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado para dar 24 g de um óleo, 100% de rendimento: RMN de 1H (300 MHz, CDCL3) δ (TMS) 1,37-1,56 (m, 9H), 3,50-3, 62 (m, 8H) ; MS (ESI) m/e 242 (M+H)+. C. 4-(3-Cianofenil)-l-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo A uma solução de 2,8 g (19,7 mmole) de 3-cianobenzilnitrilo e 4,77 g (19,7 mmole) de N-terc-butilcarbonil-bis(2-cloroetil)amina em 100 mL de DMF anidra foi adicionada 2,36 g (59,1 mmole) de hidreto de sódio a 60% em porções ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e foi vertida para água e foi extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexano:acetato de etilo 4:1 para dar o produto como um sólido branco: RMN de (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) 1,45(s, 9H), 1,85-2,0(m, 2H), 2,0-2,28(m, 2H), 3,05-3,30(m, 2H), 4,12-4,4(m, 2H), 7,53-7,80(m, 4H). D. 4-(3-Aminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo A uma mistura de 0,31 g (1 mmole) de 4-(3-cianofenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo em 30 mL de etanol absoluto foi adicionado 0,08 mL (1 mmole) de ácido clorídrico conc. seguido de 30 mg de Pd a 5%/C. A mistura foi agitada num agitador de Parr durante 3 horas a 30 lbs. de pressão de hidrogénio. A mistura foi filtrada através de celite e o 218 filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi tratado com éter e foi agitado durante 30 minutos e foi filtrado. O bolo de filtração foi tratado com carbonato de sódio aquoso e foi extraído com diclorometano para dar 0,2 g de produto: RMN de (300 MHz, CDC13) δ(TMS) 1,38-1, 60(m, 9H) , l,88-2,18(m, 4H) , 3,05-3,30(m, 4H), 3, 79-4,0(m, 2H), 7,22-7, 85(m, 4H); MS (ESI) m/e 316 (M+H) + . E. 4-(3-Benziloxicarbonilaminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo A uma solução de 0,2 g de 4-(3-Aminometil-fenil)-1-terc-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonitrilo em 15 mL de diclorometano foram adicionadas algumas gotas de trietilamina, seguida de algumas gotas de cloroformato de benzilo. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e foi vertida para carbonato de sódio aquoso e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação: RMN de 1R (300 MHz, CDCL3) δ (TMS) 1,39-1,52 (m, 9H), 1,80-2,16 (m, 4H), 3, 08-3, 42 (m, 4H), 4,19-4,50 (m, 2H) , 5,08-5,13(d, 2H), 7,28- 7,79(m, 9H); MS (ESI) m/e 450 (M+H)+. F. 4-(3-Benziloxicarbonilaminometil-fenil)-piperidina-4-carbonitrilo O resíduo do passo anterior foi dissolvido em diclorometano contendo 1 mL de ácido trifluoroacético e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução foi vertida para carbonato de sódio aquoso e foi extraída com diclorometano. 219 A camada orgânica foi seca e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexano:acetato de etilo 7:3 para dar o produto: RMN de (300 MHz, CDCL3) δ (TMS) 1, 80-2,18(m, 4H), 3,07-3,35(m, 4H), 4,28-4,50(m, 2H), 5,09-5,13(d, 2H), 7,10-7,77(m, 9H); MS (ESI) m/e 349 (M+H) + . G. 4-(3-Benziloxicarbonilaminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo A uma solução de 0,15 g (0,33 mmole) de 4-(3-benziloxicarbonilaminometil-fenil)-piperidina-4-carbonitrilo em 20 mL de acetonitrilo foi adicionado 0,038 g (0,33 mmole) de N-etilmorfolina, seguido de 0,11 g (0,33 mmole) de TBTU. A esta solução foi adicionado 0,075 g (0,33 mmole) de ácido 5-fenetilpiridina-3-carboxílico em porções ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando diclorometano:metanol 95:5 para proporcionar 0,2 g de produto: RMN de 1R (300 MHz, CDCL3) δ (TMS) 1,79-2,20 (m, 4H), 2,70-2,82 (m , 4H) , 2,90-3, 07 (m, 2H), 3,15-3,70 (m, 2H) , 4,35-4,40 (d, 2H), 5,07-5,25 (d, 2H), 7,10-7,50 (m, 15H), 8,42- 8,58 (m, 2H); MS (ESI) m/e 559 (M+H)+. H. 4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo A uma solução de 0,15 g de
4-(3-benziloxicarbonilaminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo em 5 mL de ácido acético glacial foi adicionado 1 mL de HBr a 30% em acético ácido. A 220 solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi vertida para uma solução saturada de carbonato de sódio e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por HPLC Rainin utilizando 10-100% (acetonitrilo-0,1% de tfa aquoso) para produzir 16 mg de produto isolado como o sal de ácido trifluoroacético: RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS); 1,95-2,30 (m, 4H), 2,45-2,62(m, 2H), 2,88-3,12(m, 4H), 3,70-4,20 (m, 2H), 7,12-7,38(m, 4H), 7, 45-7, 82(m, 6H), 8,50-8,65(m, 2H) ; MS (ESI) m/e 425 (M+H)+. EXEMPLO 36
Trifluoroacetato de [4-(3-aminometilfenil)piperidin-l-il]-(3, 4-diclorofenil)metanona
Resina TFP (125 mg de 1,25 mmol/g de resina, com 100% de carga de ácido, 156 mmol, preparada de acordo com o processo descrito por J. M. Salvino et. al. no Pedido de Patente Internacional com o N° de Publicação WO 99/67228) foi dilatada em diclorometano (2,5 mL) durante 15 minutos, em seguida, tratada com uma solução de 4-(3-aminometilfenil)piperidina (40 mg, 100 mmol) em diclorometano (2,5 mL). A mistura foi selada num recipiente reaccional, em seguida, deixada agitar durante 8 horas. A resina foi filtrada, em seguida, lavada com diclorometano (2 mL) [TLC (5% MeOH/AcOEt) mostrou mancha de um único produto (sem amina de fundo)] e, depois, tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL) . Depois de agitar durante 2 horas, a TLC mostrou que não havia nenhum intermediário residual e a mistura reaccional foi evaporada. O resíduo [97% de pureza por HPLC: TR = 7,32 minutos; coluna de fase inversa Ci8 de 10 mícron 221 (4,6 mm χ 10 cm) eluindo com 10-100% acetonitrilo e água contendo 0,1% ácido trifluoroacético] foi dissolvido em água (50 mL) e a solução foi liofilizada para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO]: δ 8, 15 (s 1, 3H), 7,72-7,69 (m , 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,69-3,48 ( m, 1H) , 3,30-3,11 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 2H), 1,90-1,54 ( m, 4H) . MS (Pulverização iónica): 363 e 365(M++1). EXEMPLO 37
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(2-fenoxi-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 36, mas utilizando a resina TPF derivatizada com ácido 2-f enoxibenzóico em vez da resina TPF com ácido 3.4- diclorobenzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,11 (s 1, 3H, NH3+); 7, 43-7, 04 (m, 10H) ; 7, 02-6,85 (m, 3H) ; 4,65-4, 52 (m, H) ; 4.05- 3,90 (m, 2H); 3,62-3,49 (m, H); 3,21-3,05 (m, H); 2,86-2,66 (m, 2H); 1,87-1,30 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 587 (M++l). 222 EXEMPLO 38
Trifluoroacetato de l-{1-4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Foi adicionado tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) (120 mg, 0,38 mmol) a uma solução, à temperatura ambiente, de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (88 mg, 0,36 mmol) e diisopropiletilamina (140 mg, 1,08 mmol) em dimetilformamida (2 mL), sob azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente antes de se adicionar uma solução de 4-[3-(N,N-di-terc- butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina (140 mg, 0,36 mmol) e diisopropiletilamina (140 mg, 1,08 mmol) em dimetilformamida (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada até à secura in vacuo e submetida a cromatografia em coluna flash seca sobre silica com diclorometano:acetato de etilo, 50:50. Foi isolada 1 — {1—[4— (3 — (N, N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona como um óleo incolor (177 mg). O intermediário foi dissolvido em diclorometano (20 mL), arrefecido até 0 °C e tratado com ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas e concentrada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 20% acetonitrilo/água [contendo 0,1% de ácido trifluoroacético] (9 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (C-18, coluna de fase inversa de 10 mícron), eluindo com 10% a 100% de acetonitrilo/água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As fracções de produto foram combinadas e o acetonitrilo removido 223 in vacuo. 0 resíduo aquoso foi congelado e liofilizado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo (122 mg, 64%). RMN de ΧΗ [ (CD3) 2S0] : δ 8,16 (S 1, 3H, NH3+) ; 7,41-7,24 (m, 4H) ; 4,21 (d 1, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,18-3,02 (m, 2H); 2,91-2,72 (m, 3H); 2,59 (s, 3H) ; 2,53-2,41 (m, 2H) ; 1,98-1, 90 (m, 2H) ; 1, 90-1, 79 (m, 2H) ; 1, 68-1, 50 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 415 (M++l) . EXEMPLO 39
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (preparado de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Internacional N° WO 0107436) em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de [ (CD3) 2SO] : δ 8,17 (d, H) ; 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,91 (d, H); 7,73 (s, H) ; 7, 45 (dd, H) ; 7, 37 (s, H); 7,35-7,24 (m, 3H); 4,42 (s 1, 2H) ; 4, 00 (q, 2H); 3,12 (s 1, 2H); 2,93-2,79 (m, H) ; 1, 89-1,77 (m, 2H) ; 1,70-1,55 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 385 e 387 (M++l). 224 EXEMPLO 40
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(5-cloro-lH-indol-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-cloro-lH-indole-2-carboxílico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[c]tiofeno-l-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de :Η [(CD3)2SO] : δ 11,78 (s, H); 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,63 (s, H) ; 7, 43-7,22 (m, 5H) ; 7,16 (dd, H) ; 6,76 (s, H) ; 4,55 (d 1, 2H) ; 4,00 (q, 2H) ; 3,14 (s 1, 2H); 2,94-2,80 (m, H); 1,90-1,79 (m, 2H); 1,73-1,54 (m, 2H); MS (Pulverização iónica): 368 e 370 (M++l). EXEMPLO 41
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(8-cloro-4H-l, 5-ditia-ciclopenta[a]naftalen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 8-cloro-4H-l,5-ditiaciclopenta[a]naftaleno-2-carboxílico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,52 (d, H); 7, 44-7, 23 (m, 7H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,43 (d 1, 2H) ; 4,00 (q, 2H); 3,12 (s 1, 2H) ; 2, 95-2, 80 (m, H) ; 1,90-1, 78 (m, 2H) ; 1,72-1,56 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 453 e 455 (M++l). 225 EXEMPLO 42
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(2 ', 4 '-difluoro-4-hidroxi-bifenil-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando diflunisal em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH [ (CD3) 2S0] : δ 10,15 (s, H, OH); 8,15 (s 1, 3H, NH3+) ; 7, 56-7, 46 (m, H) ; 7, 40-7, 22 (m, 7H) ; 7,13 (td, H) ; 6,97 (d, H); 4,64 (s 1, H); 3,98 (q, 2H); 3,51 (s 1, H) ; 3,10 (s 1, H) ; 2,88-2,71 (m, H); 1,90-1, 46 (m, 4H) . MS (Pulverização iónica): 423 e 424 (M++l). EXEMPLO 43
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-benzo [c]tiofeno-l-carboxílico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH [CDC13] : δ 8,13 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,38-7, 30 (m, H) ; 7,27-7,18 (m, 3H) ; 6,68 (d, H) ; 6,11-6,04 (m, H) ; 4,52-4,25 (m 1, 2H) ; 4,01-3,93 (m 1, 2H) ; 3,40-3,38 (m, H) ; 3,12-2,97 (m, H) ; 2,90-2,75 (m, H); 2,75 (t, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,37-2,28 (m, 2H); 226 1,97-1,81 (m, 2H) ; 1, 89-1, 60 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 400 (M++l) . EXEMPLO 44
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-metanoil}-6,6-dimetil-3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 6, 6-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxilico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5, 6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,16 (s 1, 3H, NH3+) ; 7, 40-7, 34 (m, 2H) ; 7, 32-7, 26 (m, 2H) ; 4,20 (d 1, 2H) ; 4,01 (s 1, 2H) ; 3,20-3, 06 (m, 2H) ; 2, 93-2, 80 (m, H) ; 2,67 (s, 2H) ; 2,60 (s, 3H); 2,38 (3, 2H) ; 1, 89-1, 78 (m, 2H) ; 1, 67-1,50 (m, 2H); 0,98 (s, 6H). MS (Pulverização iónica): 444 (M++l). EXEMPLO 45
Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1 ] -1-(6-bromo-piridin-3-il)-metanona A. Cloridrato do ácido 6-bromonicotínico
Foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio (8,0 mL de 2,5 M em hexanos, 20 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 227 2,5-dibromopiridina (4,74 g, 20 mmol) em THF (100 mL) a -100 °C, sob azoto. A mistura reaccional foi deixada a esta temperatura durante 30 minutos antes de se borbulhar dióxido de carbono anidro gasoso através da mistura reaccional (durante 20 minutos) e deixando aquecer até -20 °C. Desactivada com HC1 IN (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e extraída para acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada até à secura. Foi isolado cloridrato do ácido 6-bromonicotínico como um pó amarelo pálido (3,8 g, 16 mmol). RMN de XH [CDCI3+CD3OD] : δ 8,86 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H). MS (Pulverização iónica): 202 e 204 (M++l). B. Bistrifluoroacetato_de_1- [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-1-(6-bromo-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando cloridrato do ácido 6-bromonicotínico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [CD3OD]: δ 8,48 (d, H); 7,89 (dd, H); 7,82 (d, H) ; 7, 48-7,30 (m, 4H) ; 4,90-4,81 (m, H); 4,15 (s, 2H); 3,84 (d 1, H); 3,46-3,36 (m, H); 3,11-2,91 (m, 2H); 2,13-1,68 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 374 e 376 (M++l) . 228 EXEMPLO 46 6-{1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-2,3-di-hidro-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-6-carboxilico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [CD3OD] : δ 7,97 (s, H) ; 7, 44-7, 29 (m, 4H); 4,76 (d 1, H); 4,59-4,51 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 3,83 (d 1, H); 3, 69-3,57 (m, 2H) ; 3,41-3,21 (m, H) ; 3,02-2, 85 (m, 2H) ; 2,05-1,67 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 371 (M++l). EXEMPLO 47
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-(3-cloro-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-clorobenzóico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de :Η [ (CD3)2SO] : δ 8,14 (s 1, 3H, NH3+); 7,57-7,43 (m, 3H) ; 7, 40-7, 22 (m, 5H) ; 4, 70-4, 56 (m, H) ; 4,01 (q, 2H) ; 3,64-3,56 (m, H); 3,23-3,10 (m, H); 2,91-2,79 (m, 2H); 1,92-1,52 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 329 e 331(M++1). 229 EXEMPLO 48
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(4-cloro-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 4-clorobenzóico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de *Η [ (CD3) 2S0] : δ 8,15 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,53 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,40-7,23 (m, 4H); 4,64-4,56 (m, H); 4,02 (q, 2H); 3,72-3,58 (m, H); 3,24-3,10 (m, H); 2,95-2,89 (m, 2H); 1,90-1,50 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 329 e 331 (M++l). EXEMPLO 49
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1—{3—[5—(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona A. Éster_metílico_do_ácido_3 - [5- (2-clorofenil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico Éster metílico do ácido 3-(2H-tetrazol-5-il)-benzóico (204 mg, 1 mmol) (preparado pelo método de Tanaka et al.r J. Med. Chem., 1998,41(13),2406) e cloreto de 2-clorobenzoílo (175 mg, 1 mmol) foram combinados em anisole (10 mL) à temperatura ambiente e foi adicionada 2,4,6-colidina (121 mg, 1 mmol) em anisole (1 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C durante 1 hora seguida de 120 °C durante 15 minutos, 230 seguindo a libertação de gás com um balão [o volume de gás libertado foi medido por deslocamento positivo de água, total = 22 mL]. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica com diluição gradiente de 5% a 40% acetato de etilo/heptano. O éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico foi isolado como um pó incolor (229 mg, 73%). RMN de ΧΗ [CDC13] : δ 8,79 (s, H) ; 8,36 (d, H) ; 8,25 (d, H) ; 8,14 (d, H) ; 7, 72-7, 57 (m, 2H) ; 7,57-7,41 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H). MS (Pulverização iónica): 315 e 317 (M++l). B. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—il]—1—(3—[5—(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona
Foi adicionado hidróxido de sódio 1 N (2 mL, 2 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico (113 mg, 0,36 mmol) em metanol (5 mL) e THF (2 mL) e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente durante 2 h, antes de se neutralizar até pH 7 com ácido clorídrico 1 N. A solução foi concentrada até à secura in vacuo e colocada sob alto vácuo, de um dia para o outro. O material em bruto foi utilizado directamente sem purificação [MS (Pulverização iónica): 301 e 303 (M++l); pureza por LC/MS > 95%, a única impureza principal é o cloreto de sódio] . Foi adicionado tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) (116 mg, 0,36 mmol) a uma solução/suspensão, à temperatura ambiente, de ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico em bruto e diisopropiletilamina (150 mg, 1,14 mmol) em dimetilformamida 231 (2 mL), sob azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, antes de se adicionar uma solução de 4-[3-(N, N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil] -piperidina (78 mg, 0,2 mmol) e diisopropiletilamina (150 mg, 1,14 mmol) em dimetilformamida (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada até à secura in vacuo e submetida a cromatografia em coluna flash seca sobre sílica com diclorometano:acetato de etilo, 50:50. Foi isolada 1-{4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-piperidin-l-il}-l-{3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona como um óleo incolor, o qual foi dissolvido em diclorometano (10 mL), arrefecido até 0 °C e tratado com ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas, e concentrada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 20% acetonitrilo/água [contendo 0,1% de ácido trifluoroacético] (9 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (C-18, coluna de fase inversa de 10 mícron), eluindo com 20% a 60% acetonitrilo/água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As fracções de produto foram combinadas e concentradas até à secura in vacuo. 0 composto em epígrafe foi isolado como um sólido vítreo amorfo branco (98 mg, 83%). RMN de [ ( CD3)2SO] : δ 8,16 (s 1, 3H, nh3~ f) sobreposto com 8,22- -8, 16 (m, 2H) e 8,13 i !s, H); 7,79-7,72 (m, 3H); 7,69 (td, H); 7, 62 (td, H) ; 7,41 ( s, H); 7,39-7,27 (m, 3H); 4,64 (d 1, H); 4,03 (q, 2H) ; 3,79-3, 63 (m, H); 3,28-3,20 (m, H) ; 3, 03-2, 80 (m, 2H) ; 1,96-1, 57 (m, 4H) . MS (Pulverização iónica): 473 e 475 (M++l). 232 EXEMPLO 50
Bistrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona A. Ester_metálico_do_ácido_3- (5-piridin-3-il- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzóico
Preparado de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49A, mas utilizando cloridrato de cloreto de nicotinoilo em vez de cloreto de 2-clorobenzoílo, 2 mmol de 2,4,6-colidina e aquecendo a 110 °C em vez de 100 °C. O residuo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica com acetato de etilo e 5% metanol/acetato de etilo. Foi isolado o éster metílico do ácido 3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzóico como um pó incolor (84 mg, 30%). RMN de :Η [CDCI3] : δ 9,40 (s, H); 8,84-8,80 (m, H); 8,80-8,78 (m, H); 8,47 (dt, H); 8,38 (dt, H); 8,26 (dt, H) ; 7,67 (t, H) ; 7,52 (dd, H) ; 4,00 (s, 3H) . MS (Pulverização iónica): 282 (M++l). B, Bistrif luoroacetato_de_1- [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-1-[3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49b, mas utilizando éster metílico do ácido 3-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzóico em vez de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um 233 sólido vítreo amorfo branco. RMN de XH [(CD3)2SO]: δ 9,37 (s 1, H); 8,86 (s 1, H) ; 8,55 (d, H) ; 8,28-8,23 (m, H) ; 8,20 (s, H) ; 8,16 (s 1, 3H, NH3+) ; 7, 79-7, 65 (m, 3H) ; 7,41 (s, H) ; 7,39-7,26 (m, 3H); 4,63 (d 1, H) ; 4,09-4,00 (m, 2H) ; 3, 80-3, 62 (m, H) ; 3,37-3,16 (m, H) ; 3, 02-2, 80 (m, 2H); 1,98-1,55 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 441 (M++l). EXEMPLO 51
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49B, mas utilizando éster metílico do ácido 3-etilsulfanil-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico em vez de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido vítreo amorfo branco. RMN de :Η [ (CD3) 2SO] : δ 8,16 (s 1, 3H, NN3+) ; 7,40-7,33 (m, 2H) ; 7, 32-7, 26 (m, 2H) ; 4,30-4, 00 (m, 4H) ; 3,21-3,10 (m, 2H); 3,06 (q, 2H); 2,92-2,80 (m, H); 2,66 (s, 2H); 2,38 (s, 2H); 1,90-1,78 (m, 2H); 1,68-1,50 (m, 2H); 0,98 (s, 6H). MS (Pulverização iónica): 458 (M++l). 234 EXEMPLO 52
Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49B, mas utilizando éster etílico do ácido 4-oxo-3-propilsulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico em vez de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido vítreo amorfo branco. RMN de [(CD3)2SO] : δ 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,41-7,23 (m, 4H); 4,21 (d 1, 2H) ; 4,08- -3,99 (m, 2H); 3,39-2,99 (m, 4H) ; 2,94-2,71 (m, - 3H) ; 2,54-2,49 (m, 2H); 2,02-1,90 (m, 2H); 1,90- -1, 70 (m, 4H) ; 1, 70- 1,51 (m, 2H); 1,03 (t, 3H). MS (Pulverização iónica): 443 (M++l). EXEMPLO 53
Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49B, mas utilizando éster etílico do ácido 3-isopropilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico em vez de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido vítreo amorfo branco. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,43-7,23 (m, 4H) ; 4,30-4,16 (m, 2H) ; 4, 09-3, 98 (m, 2H) ; 3,53 (septeto, 235 H); 3,22-3,03 (m, 2H) ; 2,93-2, 72 (m, 3H) ; 2,54-2,47 (m, 2H) ; 2,02-1,86 (m, 4H); 1,70-1,51 (m, 2H); 1,42 (d, 6H). MS (Pulverização iónica): 443 (M++l). EXEMPLO 54
Trifluoroacetato de 3-{l-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofeno-l-carbonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 49B, mas utilizando éster etílico do ácido 3-ciano-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico em vez de éster metílico do ácido 3-[5-(2-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzóico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido vítreo amorfo branco. RMN de ΧΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8,14 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,41-7,33 (m, 2H) ; 7,32-7,26 (m, 2H); 4,30-3,90 (m 1, 2H) ; 4, 04-3, 98 (m, 2H) ; 3,30-3,01 (m, 2H); 2,93-2,80 (m, H); 2,71 (s, 2H); 2,54 (s, 2H); 1,89-1,76 (m, 2H) ; 1,73-1,51 (m, 2H) ; 1,01 (s, 6H). MS (Pulverização iónica): 423 (M++l). EXEMPLO 55
Trifluoroacetato do ácido 3-{l-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofeno-l-carboxílico O composto em epígrafe foi isolado como um produto secundário da reacção realizada para sintetizar trifluoroacetato 236 de 3—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-5,5- dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1- carbonitrilo, no EXEMPLO 54. RMN de 1h [(CD3)2SO]: δ 9,70 (s, H, OH) ; 8,11 (s 1, 3H, nh3 + ); 7,42 -7,26 ( m, 4H) ; 4,28-3,96 (m 1, 2H) ; 4,03-3,99 (m, 2H) ; 3,27-3, 06 (m, 2H); 2,96-2,85 (m, H) ; 2, 70 (s, 2H); 2 ,63 (S, 2H); 1, 93-1,72 (m, 2H) ; 1,69-1,52 (m, 2H); 1,01 (s, 6H). MS (Pulverização iónica): 442 (M++l). EXEMPLO 56
Trifluoroacetato do éster metílico do ácido 3 — {1—[4— (3 — aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico O composto em epígrafe foi isolado como um produto secundário da reacção realizada para sintetizar trifluoroacetato de 3—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1- carbonitrilo, no EXEMPLO 54. RMN de XH [ (CD3) 2SO] : δ 8,16 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,41-7,34 (m, 2H) ; 7, 33 -7,27 (m, 2H); 4 ,30-3,95 (m 1, 2H) ; 4,06- -4,00 (m, 2H) ; 3,84 (S, 3H) ; 3,25-3,04 (m, 2H); 2, 94- 2,80 (m, H); 2,71 (s, 2H) ; 2,51 (s, 2H) ; 1,90- -1,78 (m, 2H) ; 1,71-1,51 (m, 2H) ; 1, 00 (s, 6H) . MS (Pulverização iónica) : 456 (M+ + l) . 237 EXEMPLO 5 7 1—{1—[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-3-metoxi-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-metoxi-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1H [ (CD3) 2S0] : δ 8,22 (s 1, 3H, NH3+) , 7, 54-7, 27 (m, 4H) , 4,29-4,22 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,13-4,02 (m , 2H), 3,26-3,08 (m, 2H), 3,04 -2,86 (m, 1H), 2, 71 (s, 2H), 2, 37 (s, 2H), 2,02- 1, 84 (m, 2H) , 1,79-1,54 (m, 2H), 1,04 (s, 6H) . , MS (Pulverização iónica): 427,3 (M++l) . EXEMPLO 58
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1- (4-pirrol-l-il-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 4-(lH-pirrol-l-il)benzóico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofeno-l-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1H [ (CD3OD] : δ 7,62-7,51 (m, 4H), 7,41-7,22 (m, 6H), 6,32-6,28 (m, 2H), 4,85-4,66 (m, 2H), 4,08 (s, 2H) , 4,03-3,88 (m, 1H), 3,15-2,86 (m, 2H), 2,11-1,62 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 360 (M++l). 238 EXEMPLO 59
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido benzo(b)-tiofeno-2-carboxilico em vez de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxilico, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido branco amorfo. RMN de [(CD3OD] : δ 7,98-7,81 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H) , 7,31-7,22 (m, 1H), 4,80-4,40 (m, 2H), 4, 10 (s, 2H), 3,28-3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,86-1,65 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 351 (M++l). EXEMPLO 60
Trif luoroacetato_de_(E) -1- [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-3-(3-metoxi-fenil)-propenona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-metoxicinâmico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1H [ (CD3OD] : δ 7,56 (d, 1H), 7, 45-7, 25 (m, 5H), 7,23-7,13 (m; 3h), 6,98-6,90 (m, 1H), 4, 85- -4,70 (m, 1H), 4, 50-4,35 (m, 1H), 4, 08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3, 40- -3,32 (m, 1H ), 3,01-2,75 (m, 2H), 2, 08-1,83 (m, 2H), 1, 81- 1, 61 (m, 2H) . MS (Pulverização ión ica) : 351 (M++l) . 239 EXEMPLO 61
Trifluoroacetato de 1-4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-etoxi-tiofen-2-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH [ (CD3OD] : δ 7,53 (d, 1H) , 7, 46-7,22 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,60-4,21 (m.l., 2H), 4,19 (q, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,18-2,98 (m, 1H), 2, 96-2,85 (m, 2H), 2,0-1,86 (m, 2H), 1,84- 1,65 (m, 2H), 1,37 (t, 3H). MS (Pulverização iónica): 345 (M++l). EXEMPLO 62
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-indan-2-il-etanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 2-indanilacético, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH [ (CD3OD] : δ 7, 45-7, 25 (m, 4H) , 7,18-7,15 (m, 2H) , 7,14-7,04 (m, 2H), 4, 78-4,65 (m, 1H) , 4,18-4,11 (m, 1H) , 4,08 (s, 2H), 328- 3,08 (m, 2H), 2, 95-2, 76 (m, 2H) , 2,74-2,58 (m, 6H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,75-1,51 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 349 (M++l). 240 EXEMPLO 63
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metanona. A. Ácido 5-(3-clorofenil)-nicotínico
Um balão de três tubuladuras foi carregado com ácido 5-bromonicotinico (2 g, 9,90 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (1,55 g, 9,90 mmol), uma solução 0,4 M de carbonato de sódio em água (37 mL, 14,8 mmol) e Acetonitrilo (37 mL) . A solução foi desgaseifiçada sob vácuo e foi adicionada tetraquistrifenilfosfina Pd(0) (0,57 g, 0,495 mmol) e a reacção aquecida a refluxo, de um dia para o outro, sob azoto. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida e a solução remanescente acidificada até pH=2 com HC1 1 N. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo. RMN de 1H [ (CD3) 2SO] : δ 9,15-9,05 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 1H), 7,60-7,42 (m, 2H). B, Ditrif luoroacetato_de_1- [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-1-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-(3-clorofenil)-nicotínico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo . RMN de XH [(CD3)2 SO] : δ 8,99 (s, 1H), LO hD OO (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 ( ;s.i., 3H, nh3+) 00 oo r-- (s, 1H), 7, 76 (d, 1H), 7,58- 7,45 ( m, 2H) , 7,40-7,20 (m, 4H), 4 co o OO LO 1 (m, 1H), tí OO Oh oo 241 2Η), 3, 78-3,55 (m, 1H), 3,33-3,18 (m, 1H) , 2,98-2,71 (m, 2H) 1,95-1,52 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 406 (M++l). EXEMPLO 64
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-cloro-benzo(b)tiofeno-2-carboxílico, preparado como no documento WO 0107436, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [ (CD3)2SO] : δ 8,08 (s.l., 3H, NH3+), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40-7,21 (m, 4H) , 4,41 (s.l., 2H), 3,99, (q, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 1, 90-1, 75 (m, 2H) , 1, 73-1, 52 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 385 (M++l) . EXEMPLO 65
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-etanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3,4-diclorofenilacético, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de χη [(CD3) 2SO: δ 8 ,08 (S.l., 3H, NH3+), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38-7 ,15 (m, 5H) , 4,58-4,45 (m, 1 H), 4,15 -3,92 (m, 3H), 3, 85 -3,65 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,85- -2,55 (m, 2H), 242 1, 80-1, 65 (m, 2H), 1,55-1,32 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 376 (M++l) . EXEMPLO 66
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-etanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido (5-cloro-piridin-3-iloxi)-acético, preparado como no documento WO 0107436, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1H [ (CD3) 2SO] : δ 8,28-8,21 (m, 2H), 8,15 (s.l., 3H, NH3+), 7,58 (s, 1H), 7, 40-7,20 (Μ, 4H) , 5,01 (s, 2H) , 4,52-4,38 (m, 1H) , 3,98 (q, 2H), 3, 93-3, 80 (m, 1H) , 3,22-3,05 (m, 1H), 2, 88-2,58 (m, 2H), 1,88-1,35 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 360 (M++l). EXEMPLO 67
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-2-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-etanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido (6-cloro-piridin-2-iloxi)-acético, preparado como no documento WO 0107436, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH
[(CD3)2SO] : δ 8,10 (s.l., 3H, NH3+), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,41-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 6, 88 (d, 1H), 5,15-4,92 (m, 2H), 4,50- 4,31 (m, 1H), 4,08 -3, 81 (m, 3H), 3,27-3,08 (m, 1H), 2,92-2,76 243 (m, 1H), 2, 75-2, 60 (m, 1H), 1, 90-1, 58 (m, 2H), 1,57-1,35 (m 2H). MS (Pulverização iónica): 360 (M++l). EXEMPLO 68
Trifluoroacetato_de_(E) -1- [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propenona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acrílico, preparado como no documento WO 0107436, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1E [ (CD3) 2SO] : δ 8,08 (s.l., 3H, NH3+), 7,56 (d, 1H), 7, 40-7, 28 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,70-4,50 (m, 1H), 4,41-4,21 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,28-3, 05 (m, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 361 (M++l). EXEMPLO 69
Trifluoroacetato de (E)1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -3-(4-cloro-tiofen-2-il)-propenona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 3-(4-cloro-tiofen-2-il)- acrílico, preparado como no documento WO 0107436, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8,06 (s.l., 3H, NH3+) , 7,65 (s, 1H), 7, 60-7, 48 (m, 2H), 7, 40-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 4,70-4,51 (m, 1H), 4,42- 4,25 (m, 1H), 4, 05-3, 93 (m, 2H) , 3,28-3,08 (m, 1H), 2,90-2,63 244 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,63-1,40 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 361 (M++l). EXEMPLO 70
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo (c)tiofeno-l-carboxílico, preparado como em JOC V62#6 1997 p. 1599, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido branco amorfo. RMN de XH [ (CD3 )2SO] : δ 8, 13 ( s.l., 3H, NH3+), 7,40-7,33 (m, 2H) , 7,31-7,25 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H), 4,35 -4,15 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17- -2, 98 (m, 2H) , 2,95-2,78 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1, 75- 1,63 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 355 (M++l) . EXEMPLO 71
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(5-cloro-4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 2-cloro-3-metoxi-tiofeno-4-carboxilico, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [ (CD3) 2SO] : δ 8,13 (s.l., 3H, NH3+), 7,57 (s, 1H), 7, 40-7, 22 (m, 4H) , 4, 70-4, 58 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 245 3,85 (s, 3H), 3, 75-3, 60 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2, 95-2,78 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 365 (M++l). EXEMPLO 72
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(lH-indol-3-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido indole-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de *Η [(CD3)2SO] : δ 8,13 (s . 1., 3h, nh3+) , -J CO -7,63 (m, 2H), 7,52 -7,20 (m, 6H), 7, 20-7, 03 (m, 2H), 4,57- -4,38 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17-3,02 (m, 2H), 2,95 -2, 75 (m, 1H), 1, 90-1, 78 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 334 (M++l). EXEMPLO 73
Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-1-(5—fenetil-piridin-3-il)-metanona*. A. Éster terc-butílico do ácido 4-(3-ciano-fenil)-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico.
Uma solução de 3-Bromobenzonitrilo (0,48 g, 2,64 mmol) em THF (20 mL) foi agitada sob azoto a -78 °C. A esta foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-BuLi 2,0 M em hexanos (1,38 mL, 2,72 mmol). A solução foi deixada aquecer até -15 °C 246 ao longo de 1,5 horas. A solução foi rearrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de N-Boc-4-piperidona (0,53 g, 2,64 mmol) em THF (5 mL) . A mistura reaccional foi deixada aquecer até -10 °C e agitada a esta temperatura durante três horas. A reacção foi desactivada com solução h saturada de cloreto de amónio (30 mL) e agitada 15 minutos. O thf foi removido por evaporação e o resíduo extraído com cloreto de metileno (3 χ 50 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sódio sulfato, evaporados para dar um óleo laranja o qual foi purificado por cromatografia flash cloreto de metileno: heptano: acetato de etilo 3:5:2 para dar o composto em epígrafe (0,30 g) como um óleo transparente. RMN de [ (CDC13] : δ 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7, 55-7, 42 (m, 1H), 4,20- 3,95 (m, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,08-1,83 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). B. Ester_terc-butílico_do_ácido_4-[3- (benziloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico.
Uma solução de Ester terc-butílico do ácido 4-(3-ciano-fenil)-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (0,30 g, 0,99 mmol) em amónia 7 N/metanol (25 mL) e Ródio a 5% sobre alumina (0,15 g) foi hidrogenada, de um dia para o outro num aparelho de Parr (45 psi). A reacção foi filtrada através celite, evaporada e submetida a evaporação azeotrópica com MeOH:tolueno 1:1 (2 χ 30 mL) para dar Éster terc-butílico do ácido 4-(3-aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico como uma espuma. Este composto foi utilizado directamente no passo seguinte. 247 A uma mistura, mantida sob agitação, de Éster terc-butilico do ácido 4-(3-aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidina-l- carboxílico (0,30 g, 0,99 mmol), cloreto de metileno (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,28 g, 2,02 mmol), seguido de cloroformato de benzilo (0,34 q. 2,02 mmol). A reacção agitada, de um dia para o outro a temperatura ambiente. A reacção foi extraída com cloreto de metileno (3 χ 30 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para dar um óleo castanho-amarelado. A purificação por cromatografia flash 40% acetato de etilo: Heptano produziu o Éster terc-butilico do ácido 4-[3-(benziloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi- piperidina-1- carboxílico (0,40 g) , RMN de 1ti [ (CDC13] : δ 7,45- 7,18 (m, 9H)( , 5,15 (S, 2H), 5 ,08 (s.l. , 1H, NH), 4,40 (d, 2H) , 4,15- -3,93 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1, 75- 1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 9H) . C. Ditrif luoroacetato_de_1- [4- (3-aminometil-fenil) -4- hidroxi-piperidin-l-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona. A uma solução, mantida sob agitação, de éster terc-butilico do ácido 4-[3-(benziloxicarbonilamino-metil)-fenil]-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (0,38 g, 0,86 mmol) e cloreto de metileno (15 mL) a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) . A reacção foi deixada aquecer até temperatura ambiente, agitada uma hora e foi evaporada até à secura para dar éster benzílico do ácido [3-(4-(hidroxi-piperidin-4-il)-benzil]-carbâmico, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 5-fenetil-piridin-3-carboxilico (0,027 g, 0,1 mmol) e DMF (10 mL) foi 248 adicionada diisopropiletilamina (0,014 g, 0,11 mmol) seguida de TBTU (0,0353 g, 0,11 mmol). Esta foi agitada durante cinco minutos antes de se adicionar uma solução de Éster benzílico do ácido [3-(4-(hidroxi-piperidin-4-il)-benzil]-carbâmico (0,045 g, 0,1 mmol), DMF (2 mL) e Diisopropiletilamina (0, 039 g, 0,3 mmol). A reacção foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo remanescente partilhado entre acetato de etilo (50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (10 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada novamente com bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação seguida de purificação por cromatografia flash (100% de acetato de etilo) deu o Éster benzílico do ácido (3-{4-hidroxi-l-[-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanoil]-piperidin-4-il}-benzil)-carbâmico (0,030 g) como um óleo transparente. A hidrogenação com Metanol (10 mL), Acético ácido (1 mL) e uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão, de um dia para o outro, seguida de filtração através de celite deu o produto em bruto o qual foi purificado por HPLC como no Exemplo 38 para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo (9,1 mg). RMN de 1R [ (CD3) 2SO] : δ 8,58-8,42 (m, 2H), 8,15 (s.l., 3H, NH3+), 7,73 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H) , 7, 38-7, 25 (m, 1H) , 7,23-7,10 (m, 5H), 4,58-4,38 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,60-3,10 (m, 3H), 3, 05-2,86 (m, 4H), 2, 06-1, 80 (m, 2H), 1, 78-1,63 (m, 1H) , 1,62-1,42 (m, 1H). MS (Pulverização iónica): 416 (M++l). 249 EXEMPLO 74
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(l-metil-lH-indol-3-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando Ácido l-metil-lH-indole-3- carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de 1H [CDC13] : δ 8,63 (s.l., 3H, NH3+), 7,60 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,18 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 2H) , 4,55-4,35 (m, 2H), 4,01 (s.l., 2H), 3,78 (s, 3H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,80-2,61 (m, 1H), 1,85-1,45 (m, 4H). MS (Pulverização iónica): 348 (M++l). EXEMPLO 75
Trifluoroacetato_de_1- (3—{1— [4- (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-metanoil}-indol-l-il)-etanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando Ácido l-acetil-lH-indole-3-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,39 (d, 1H), 8,21 (s.l., 3H, NH3+), 8,13 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7, 68-7,25 (m, 6H), 4,40 (s.l., 2H), 4,15-4,02 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1, 95-1, 76 (m, 2H) , 1, 74-1,55 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 376 (M++l). 250 EXEMPLO 76
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando Ácido 5-metoxi-l-metil-lH-indole-3-carboxílico, preparado como no documento WO 9522524, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO] : δ 8, ,13 (s.1., 3H, NH3+), 7,71 (s, 1H), 7 ,51- 7,23 (m, 5H) , 7,20 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3, 76 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 2H) , 2, 95 -2,75 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 378 (M++l). EXEMPLO 77
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-trifluorometil-feniletinil)-fenil]-metanona A. 4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina
Como uma via alternativa, foi aplicado um processo de condensação num recipiente à preparação do composto em epígrafe. Uma solução de 3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-bromobenzeno (EXEMPLO IA) (7,7 g, 20 mmol) em DMF anidra (60 mL) foi tratada com acetato de potássio (5,9 g, 60 mmol), bis(pinacolato)diboro (5 g, 20 mmol) e complexo de [l,l'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II)-diclorometano 251 (0,49 g, 0,60 mmol) . Esta mistura foi agitada a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, em seguida, foi adicionado 1,2,3,6-tetra-hidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-1-carboxilato de benzilo (EXEMPLO 1B) (9,2 g, em bruto, <25 mmol), seguido de Na2C03 aq (2 M, 60 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C sob azoto durante mais 2 horas e, em seguida, concentrada. O produto de condensação (2,2 g) foi obtido após purificação (como descrito no EXEMPLO 1B) . A redução posterior (como descrita no EXEMPLO 1B) produziu o composto em epígrafe. B. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-trifluorometil-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5B, mas utilizando 2-iodobenzotrifluoreto, e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado, RMN de XH [CD3OD] : δ 7, 80-7,30 (m, 12H) , 4,81 (1, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (1, 1H), 3,30 (1, 1H) , 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica): 463 (M+l). EXEMPLO 78
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-metil-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando 2-iodotolueno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto 1
em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de H 252 [CD3OD] : δ 7,66-7,16 (m, 12H) , 4,81 (1, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,87 (1, 1H), 3,30 (1, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,05-1,60 (1, 4H). MS (Pulverização iónica): 409 (M+l). EXEMPLO 79
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-l-[3-(4-cloro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando l-cloro-4-iodobenzeno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de XH [CD3OD] : δ 7, 68-7,28 (m, 12H), 4,82 (1, 1H), 4,11 (s, 2H), 3, 87 (1, 1H), 3 ,30 (1, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 d, 4H) . MS (Pulverização iónica): : 429 e 431 (M+l). EXEMPLO 80
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando l-cloro-2-iodobenzeno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de [CD3OD]: δ 7,69-7,28 (m, 12H) , 4,82 (1, 1H), 4,11 (S, 2H), 3, 87 (1, 1H), 3,30 (1, 1H), 2, 97 (m, 2H), 2,05-1,60 (1, 4H). MS (Pulverização iónica): : 429 e 431 (M+l). 253 EXEMPLO 81
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando 1-fluoro-2-iodobenzeno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de XH [CD3OD) : δ 7,69-7,16 (m, 12H) , 4,80 (1, lH), 4,10 (s, 2H), 3,84 (1, 1H), 3,30 (1, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 2,05-1,60 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica) : 413 (M+l) . EXEMPLO 82
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(3—fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando 1-fluoro-3-iodobenzeno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de XH [CD3OD] : δ 7,67-7,10 (m, 12H) , 4,80 (1, 1H) , 4,10 (s, 2H), 3,85 (1, 1H), 3,30 (1, lH) , 2,95 (m, 2H) , 2,05-1,60 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica): 413 (M+l). 254 EXEMPLO 83
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de condensação descrito no EXEMPLO 5b, mas utilizando 1-fluoro-4-iodobenzeno e o método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado . RMN de XH [CD3OD] : δ 7,64-7 ,10 (m, 12H), 4,80 (1, 1H), 4,10 1 í S, 2H), 3,85 (1, 1H), 3,30 d, 1H), 2, 97 (m, 2H), 2,05-1,60 ( :i, 4h). MS (Pulverização iónica): 413 (M+l). EXEMPLO 84
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] —1—{3—[2-(2—fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de redução descrito no EXEMPLO 9 e ao método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de ΧΗ [CD3OD] : δ 7, 43-6,96 (m, 12H), 4,78 (1, 1H), 4,11 (s, 2H) , 3,72 (1, 1H) , 3,18 (1, 1H) , 3,02-2,86 (m, 6H), 2,05-1,50 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica): 417 (M+l). 255 EXEMPLO 85
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] —1—{3—[2—(3—fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de redução descrito no EXEMPLO 9 e ao método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de 'Η [ ;CD3OD]: δ 7,43-6, CO O 12H), 4,78 ( 1, 1H), 4,11 (s, 2H), 3, 70 (1, 1H), 3,18 (1 , 1H), 3,02- 2,85 ( m, 6H), 2,05-1,50 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica) : 417 (M+l). EXEMPLO 86
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1—{3—[2—(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de redução descrito no EXEMPLO 9 e ao método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de XH [CD3OD]: δ 7,43-6 CO CO 12H), 4,78 ( 1, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (1, 1H), 3,18 ( 1, 1H), 1 0 0 OO 2,85 ( m, 6H), 2,05-1,50 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica) : 417 (M+l). 256 EXEMPLO 87
Tri-trif luoroacetato_de_1- [ 4 - (3-aminometil-f enil) - piperidin-l-il]-l-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)etinil] -fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido (6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)etinil-piridina-3-carboxílico (preparado segundo o método descrito no exemplo 7), foi preparado o composto em epigrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de 1H [CD3OD] : δ 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7, 43-7, 27 (m, 4H) , 7,05 (d, 1H) , 4,81 (1, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,79 (1, 1H), 3,37 (1, 1H), 2,97 (m, 2H), 2, 05-1,70 (1, 4H). MS (Pulverização iónica) : 412 (M+l). EXEMPLO 88
Tri-trif luoroacetato_de_1- [ 4 - (3-aminometil-f enil) - piperidin-l-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}~ metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método de redução descrito no EXEMPLO 9 e ao método de desprotecção descrito no EXEMPLO 38, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de [CD3OD]: δ 8,60 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), -~~1 co hO (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 4H), 6,97 1H) , 4, 80 d, 1H), 4,11 (S, 2H), 3,76 (1, 1H), 3, 10- -2,90 7H), 2, 05-1, 60 (1, 4H) . MS (Pulverização iónica): 416 (M+l). 257 EXEMPLO 89
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b] tiofen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 6-cloro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de 1H [CD3OD]: δ 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 4,50 (1, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (1, 2H) , 2,86 (m, 1H), 1,85 (b, 2H), 1,67 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 391 e 393 (M+l). EXEMPLO 90
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-fluoro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-fluoro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de ΧΗ [CD3OD] : δ 7,65 (s, 1H) , 7,44-7,17 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 4,60 (1, 2H), 4,12 (s, 2H) , 3,22 (1, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,97 (1, 2H), 1,78 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 375 (M+l). 258 EXEMPLO 91
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-metil-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-metil-tieno[3,2-b] tiofeno-2-carboxilico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de 1H [CD3OD] : δ 7,60 (s, 1H) , 7, 42-7, 30 (m, 4H) , 7,07 (s, 1H) , 4,63 (1, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 3,21 (1, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,96 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS (Pulverização iónica): 371 (M+l). EXEMPLO 92
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(5-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido 5-cloro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amorfo esbranquiçado. RMN de [CD3OD] : δ 7,63 (s, 1H), 7, 42-7, 29 (m, 5H) , 4,60 (1, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 3,12 (1, 2H) , 2,97 (m, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,78 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 391
Os compostos seguintes são preparados de um modo semelhante aos métodos descritos acima: 259 EXEMPLO 93
Dicloridrato de l-{4-[3-(1-aminoetil)fenil]-piperidin-1-il}-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. Ester terc-butílico do ácido [1-(3-bromofenil)etil]-carbâmico
Oxima de 3-bromoacetofenona (23,4 mmol) foi agitada em ácido acético glacial (150 mL) à temperatura ambiente sob azoto e foi adicionado em porções zinco em pó (94 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, os sólidos eliminados por filtração e o filtrado concentrado até à secura. O residuo foi diluido com água, acidificado até pH 5 com HC1 1 N e lavado com acetato de etilo. O aquoso foi basificado com hidrogenocarbonato de sódio, extraído para acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até à secura. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (30 mL) e foi adicionada trietilamina (36,9 mmol). A esta solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (32,4 mmol) em DMF (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e deixada repousar durante 24 horas, antes de se concentrar até à secura. O resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com diclorometano como eluente, para dar éster terc-butílico do ácido [1-(3-bromofenil)etil]-carbâmico como um 260 óleo amarelo pálido, o qual cristalizou em repouso. MS(EI): 300 e 302 (M++H). B. Dicloridrato de l-{4-[3-(1-aminoetil)fenil]-piperidin-1-il}-l-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando éster terc-butilico do ácido [1-(3-bromofenil)etil]-carbâmico em vez de N-(terc- butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobenzilamina, foi preparado éster terc-butilico do ácido [1-(3—{1—[1-(3-fenetil-fenil)-metanoil]-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il}-fenil)-etil]-carbâmico. Este material foi submetido às mesmas condições como descritas no EXEMPLO 2A, mas utilizando éster terc-butilico do ácido [1—(3— {1-[1-(3-fenetil-fenil)-metanoil]-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il}-fenil)-etil]-carbâmico em vez de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxilico. O produto em bruto desta reacção foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, antes de ser submetido às mesmas condições como descritas no EXEMPLO 1D, mas utilizando éster terc-butilico do ácido [1-(3-{1-[1-(3-fenetilfenil)-metanoil]-piperidin-4-il}fenil)etil]carbâmico em vez de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Foi isolado Dicloridrato de 1—(4—[3-(1-aminoetil)fenil]-piperidin-l-il}-l-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo pálido. MS(EI): 414 (M++H) . 261 EXEMPLO 94
Dicloridrato_de_1- [4- (5-aminometil-3-hidroxifenil) - piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 3-Bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil)-5-(terc-butildimetilsililoxi)benzilamina (3-Bromo-5-metil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano (3,32 mmol) [preparado de acordo com o processo de J. E. Baldwin et al., Tetrahedron, 1991, 47(29), 5603], N-bromossuccinimida (3,65 mmol) e peróxido de benzoílo (0,332 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL) e a mistura reaccional irradiada durante 4 horas. Diluida com diclorometano e lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel com 10% acetato de etilo/ciclo-hexano para dar (3-bromo-5-bromometil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano como um óleo incolor. Este material foi submetido às condições descritas na primeira parte do EXEMPLO IA, mas utilizando (3-bromo-5-bromometil-fenoxi)-terc-butildimetilsilano em vez de brometo de 3-bromobenzilo, para dar 3-bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil) -5-(terc-butildimetilsililoxi)benzilamina como um óleo incolor. MS (EI) 516 e 518 (M++H). B. 1-(5-Feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17B, mas utilizando ácido 5-feniletinilpiridina-3- 262 carboxílico em vez de ácido 5-fenetilpiridina-3-carboxílico, foi preparada 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina como um sólido amarelo pálido. MS (EI) 415 (M++H). C. l-{4-[3-(Ν,Ν-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando 3-bromo-N,N-(bis-terc-butoxicarbonil)-5-(terc-butildimetilsililoxi)benzilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobenzilamina e 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina em vez de 1-(5-feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, foi preparada l-{4-[3-(N,N-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-5- hidroxifenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona como um sólido castanho pálido. MS (EI) 610 (M++H). A unidade terc-butildimetilsililo foi inesperadamente removida durante este processo. D. Dicloridrato_de_1- [4- (5-aminometil-3-hidroxifenil) - piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 2a, mas utilizando l-{4-[3-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-l-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona em vez de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico, foi preparada 263
1—{4-[3-(Ν,Ν-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxi-fenil]piperidin-l-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona. O produto em bruto desta reacção foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, antes de ser submetido às mesmas condições como descritas no EXEMPLO 1D, mas utilizando 1 — {4- [3- (Ν,Ν-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-5-hidroxifenil]piperidin-l-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona em vez de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Foi isolado dicloridrato de 1-[4-(5-aminometil-3-hidroxifenil)-piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo pálido. MS(EI): 416 (M++H). EXEMPLO 95
Dicloridrato_de_1- [4- (5-aminometil-2-hidroxifenil) - piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A, Éster terc-butílico do ácido 4-benziloxi-3-bromobenzil-carbâmico 3-Bromo-4-flurobenzonitrilo (3,00 g, 15 mmol), álcool benzílico (1,71 mL, 16,5 mmol) e THF (40 mL) são combinados e tratados com hidreto de sódio a 60% em óleo (0,66 g, 16,5 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo sob azoto durante 3 horas. O processamento aquoso e purificação cromatográfica (ciclo-hexanordiclorometano, 3:1) produz 4-benziloxi-3-bromobenzonitrilo como um sólido branco (3,88 g, 13,5 mmol). Uma porção deste material (2,64 g, 9,16 mmol) em THF (25 mL) é tratada com uma solução 1 M de borano em THF (18,3 mL, 18,3 mmol). Depois da exotérmica ceder a reacção é mantida a 264 refluxo um par de dias sob azoto. 0 excesso de borano é destruído pela adição de metanol e a 4-benziloxi-3-bromobenzilamina é precipitada como o sal de cloridrato (1,58 g, 4,8 mmol) . Este material é suspenso em diclorometano (30 mL) e tratado sucessivamente com trietilamina (1,68 mL, 12,02 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (1,26 g, 5,77 mmol). A mistura reaccional é agitada sob azoto quatro horas; o processamento aquoso e purificação cromatográfica (acetato de etilorciclo-hexano, 3:7) produz o composto em epígrafe como um sólido branco (1,69 g, 4,3 mmol). MS(EI): 394(M+) . B. Ester terc-butílico do ácido 4-benziloxi-3-{1-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il}-benzil-carbâmico 1-(5-Feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0, 628 g, 1,5 mmol) como preparada no EXEMPLO 17B, éster terc-butílico do ácido 4-benziloxi-3-bromobenzil-carbâmico (0,62 g, 1,58 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,074, 0,08 mmol), carbonato de potássio (0, 622 g, 4,5 mmol) e DMF (15 mL) são aquecidos até 80 °C sob azoto durante 3 horas. A DMF é removida in vacuo, o resíduo é submetido a um processamento aquoso e o resíduo orgânico é purificado por cromatografia para dar uma espuma cinzenta (0,45 g, 0,75 mmol). 265 C. Éster terc-butílico do ácido 3-hidroxi-2-{l-[l-(5 feniletilpiridin-3-il)metanoil]-piperidin-4-il}-benzi1-carbâmico 0 éster terc-butílico do ácido 4-benziloxi-3-{l-[1-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2, 3,6-tetra-hidropiridin-4-il}-benzil-carbâmico (0,34 g, 0,56 mmol) é hidrogenolisado com hidrogénio gasoso e Pd a 10%/C para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,27 g, 0,52 mmol). MS(EI): 515(M+). D. Dicloridrato de_1-[4-(5-aminometil-2-hidroxifenil)- piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona O éster terc-butílico do ácido 3-hidroxi-2-{l-[l-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-piperidin-4-il}-benzil-carbâmico (0,09 g, 0,175 mmol) é convertido no composto em epígrafe (0,053 g, 0,11 mmol) pelo processo descrito no EXEMPLO 5C. MS(EI) : 416 (M++H) . EXEMPLO 96
Dicloridrato de 1-[4-(5-aminometil-2-benziloxifenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona O éster terc-butílico do ácido 4-benziloxi-3-{l-[l-(5-feniletilpiridin-3-il)metanoil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il}-benzil-carbâmico (0,11 g, 0,184 mmol) é convertido no composto em epígrafe (0,080 g, 0,15 mmol) pelo processo descrito no EXEMPLO 5C. MS(EI): 504 (M++H) . 266 EXEMPLO 97
Cloridrato de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]-1-(4-£eniletil-£enil)-metanona A. Ácido 4-feniletinilbenzóico . É adicionado 4-feniletinilbenzaldeído (1,01 g, 4,85 mmol) a uma suspensão de óxido de prata (0,56 g, 2,43 mmol) em água (15 mL) e hidróxido de sódio (0,97 g, 24,3 mmol). A mistura reaccional é aquecida até 90 °C durante 1,5 horas, arrefecida e acidificada. A mistura aquosa é extraída com acetato de etilo e a camada orgânica é concentrada. O sólido resultante é partilhado entre éter e solução de hidróxido de sódio 0,1 Μ. A camada aquosa é acidificada e o composto em epígrafe precipitado (0,55 g, 2,5 mmol) é recolhido. P.F. 224-225 °C; MS(EI): 222(M+) B. Cloridrato de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]-l-(4-feniletil-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1C mas utilizando ácido 4-feniletinilbenzóico, foi preparada N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(4-feniletinil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina. O composto em epígrafe é subsequentemente preparado aplicando em sequência os métodos descritos no EXEMPLO 9. MS(EI): 399 (M++H) . 267 EXEMPLO 98
Cloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-{3-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 10 mas utilizando Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-{1-[3-(2-hidroxifenil)etinil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina, a qual foi preparada de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 6a mas utilizando 2-iodofenol, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido amorfo branco. MS(EI): 415 (M+H). EXEMPLO 99 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroximetilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. Ester de 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-bromobenzilo do ácido acético
Brometo de 2-bromo-4-(bromometil)benzilo (2,91 mmol) [preparado de acordo com o processo de Bridger et al., J. Med. Chem. 1995, 38(2), 366] e iminodicarboxilato de di-terc-butilo
(2,91 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (10 mL), e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,91 mmol) à temperatura ambiente, sob árgon. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado, extraida para acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O 268 resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com ciclo-hexano: acetato de etilo = 9:1. Foi isolada 3-bromo-4-bromometil-(N,N-bis-terc- butoxicarbonil)benzilamina como um sólido branco. Uma porção de 3-bromo-4-bromometil-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)benzilamina (1,88 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (15 mL) e a esta foi adicionado acetato de potássio (3,7 mmol) e 18-coroa-6 (0,095 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada até à secura, extraída para acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna sobre sílica gel com éter dietílico: ciclo-hexano = 1:1. Foi isolada éster de 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-bromobenzilo do ácido acético como um sólido incolor. MS (EI) 458 e 460 (M++H). B, 1—{4—[5-(Ν,Ν-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-2-acetoximatilfenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-1-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando éster de 4-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil) aminometil-2-bromobenzilo do ácido acético em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobenzilamina, foi preparada 1—{4—[5-(N, N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2- acetoximatilfenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-l-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona. MS (EI) 670 (M++H). 269 C. 1-[4-(5-Aminometil-2-hidroximetilfenil)-3,6-di-hidro-2H piridin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona 1—{4—[5-(Ν,Ν-bis-terc-Butoxicarbonil)aminometil-2-acetoximatilfenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-l-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona (0,3 mmol) foi dissolvida em metanol (10 mL) e arrefecida a 0 °C, enquanto se adicionava carbonato de potássio (0,1 mmol). Deixada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada até à secura e resíduo em bruto utilizado directamente no passo seguinte. Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1D, mas utilizando 1-{4-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-2-hidroximetilfenil]-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il}-l-(5-fenetilpiridin-3-il)metanona em vez de 3-[1-(5—feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo, foi preparada 1-[4-(5-aminometil-2- hidroximetilfenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo pálido. MS(EI): 428 (M++H). EXEMPLO 100
Dicloridrato de 1-[4-(5-aminometil-tiofen-2-il)-piperidin-1-il]-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 2-[N,N-Bis-{terc-butoxicarbonil)aminometil]-4-bromo-tiofeno
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO IA mas utilizando 4-bromo-2-bromometil-tiofeno, o qual 270 foi simplesmente preparado a partir da redução de 4-bromo-tiofeno-2-carbaldeido e bromação subsequente do álcool, foi preparado o composto em epigrafe. B. Dicloridrato_de_1- [4- (5-aminometil-tiof en-2-il) - piperidin-l-il]-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 93 mas utilizando 2-[N, w-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-4-bromo-tiofeno, foi preparado o composto em epigrafe como um sólido amorfo branco. MS(EI): 406(M+H). EXEMPLO 101
Tricloridrato de [4-(5-aminometil-piridin-3-il)-piperidin-l-il] -1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona A. 3-Bromo-5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-piridina 3-Bromo-5-hidroximetilpiridina (16,1 mmol) [preparada de acordo com o processo de Ashimori et al.r Chem. Pharm. Buli. 1990,38(9), 2446] e piridina (32,3 mmol) foram dissolvidas em acetonitrilo (32 mL) e arrefecidas até 0 °C. Foi adicionado dibromotrifenilfosforano (20,9 mmol) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente num balão rolhado durante 4 horas. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia em coluna directamente sobre silica gel com 271 éter dietílico:ciclo-hexano = 1:1. Foi isolada 3-bromo-5-bromometilpiridina como um sólido castanho pálido. 3-Bromo-5-bromometilpiridina (7,7 mmol) e iminodicarboxilato de di-terc-butilo (10 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (20 mL), e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 10 mmol) à temperatura ambiente sob árgon. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado, extraída para acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com ciclo-hexano:éter dietílico = 2:1. Foi isolada 3-bromo-5-(N,N-bis-terc- butoxicarbonil)aminometilpiridina como um sólido amarelo pálido. MS (EI) 387 e 389 (M++H). B. Tricloridrato de_[4-(5-aminometil-piridin-3-il)- piperidin-l-il]-1-(5—feniletil-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando 3-bromo-5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluorobenzilamina e 1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3, 6-tetra-hidropiridina em vez de 1-(5-feniletilpiridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, foi preparada 1-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil-3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il]-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona. Este material foi submetido às mesmas condições como descritas no EXEMPLO 2A, mas utilizando 1-[5-(N,N-bis-terc-butoxicarbonil) aminometil-3 ',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil- 272 1'-il]-1-(5-feniletinilpiridin-3-il)metanona em vez de ácido 5-feniletinilpiridina-3-carboxílico. 0 produto em bruto desta reacção foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, antes de ser submetido às mesmas condições como descritas no EXEMPLO 1D, mas utilizando {4-[5-(N,N-bis-terc- butoxicarbonil)aminometilpiridin-3-il]-piperidin-l-il}-l-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona em vez de 3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzonitrilo. Foi isolado tricloridrato de [4-(5-aminometil-piridin-3-il)-piperidin-l-il]-1-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo pálido. MS(EI): 401 (M++H). EXEMPLO 102
Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-(l-etil-lH-indol-3-il)-metanona. A. Éster metílico do ácido l-etil-lH-indole-3-carboxilico.
Um balão foi carregado com éster metílico do ácido lH-indole-3-carboxílico (2 g, 11,41 mmol) e iodoetano (4,4 g, 28,5 mmol) em THF seco ( 25 mL). A mistura foi agitada num banho de água e foi adicionada uma dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,68 g, 17,12 mmol) em óleo mineral em porções ao longo de 5 minutos. A reacção foi agitada durante 48 horas e desactivada pela adição cuidadosa de água. A mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica (10% acetato de etilo/heptano) para dar éster metílico do ácido 1-etil-lH- 273 indole-3-carboxílico (l,8g). RMN de [CDC13] : δ 8,22-8,15 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,92 (s, 3H) , 1,52 (t, 3H) . B. Ácido l-etil-lH-indole-3-carboxílico.
Uma solução de éster metílico do ácido l-etil-lH-indole-3-carboxílico (1,8 g, 8,8 mmol) foi agitada numa mistura 1:1 de thf:MeOH (40 mL) e a esta foi adicionado NaOH 2 N (20 mL) . A reacção foi aquecida, a refluxo, durante 4 horas. A mistura reaccional foi parcialmente evaporada para remover o THF, MeOH e o material remanescente diluído com água (20 mL) e acidificado até pH=2 com HC1 1 N. A mistura foi extraída com diclorometano (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. C. Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-1-(l-etil-lH-indol-3-il)-metanona.
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 38, mas utilizando ácido l-etil-lH-indole-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo. RMN de :Η [CD3OD] : δ 7,75-7,63 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H) , 7,35-7,15 (m, 3H), 4,63 -4,51 (m, 2H), 4,30 (q, 2H), 4, 11 (s, 2H), 3,30-3,13 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,85-1,68 (m, 2H) , 1,49 (t, 3H) . MS (Pulverização iónica): 362 (M++l). 274 A. Éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-hidroxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico A uma solução de cloridrato de 4-piperidona-3-carboxilato de etilo (5 g, 24,05 mmol) em THF (70 mL) e água (35 mL) a 0 °C, foi adicionada trietilamina (8,7 mL, 62,5 mmol), seguida de N-(benziloxicarboniloxi)succinimida (7,79 g, 31,27 mmol). A mistura reaccional foi agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas a mistura reaccional foi diluida com água (50 mL) e adicionado acetato de etilo (100 mL). A fase aquosa foi extraída para acetato de etilo (2x100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secas (MgS04) e o solvente removido in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente, acetato de etilo : pentano = 1:5) para dar éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-hidroxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico como um óleo incolor (7,26 g, 94%). MS (EI) 305 (M+) . B. Ester 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l, 3-dicarboxílico O éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-hidroxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico (15,94 g, 52,5 mmol) foi dissolvido em THF anidro (150 mL), sob azoto e arrefecido a -78 °C durante a adição de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 M em THF; 68 mL, 68 mmol) via cânula. Depois de agitar durante 30 minutos a esta temperatura, foi adicionada, gota a gota, via cânula uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida 275 (22,42 g, 62,8 mmol) em THF (230 mL) . A mistura reaccional foi agitada a esta temperatura durante 10 minutos antes de aquecer até 0 °C e agitar durante 2 horas. Após 48 h a mistura reaccional foi desactivada com água, extraída para DCM, seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo:pentano = 4:1) para dar éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico como um óleo incolor (18,59 g, 81%) . Este material decompôs-se num material vermelho escuro em repouso, pelo que foi conservado sob azoto a 0 °C no escuro. MS (EI) 437 (M+) . C. Éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico O éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridina-l, 3-dicarboxílico (200 mg, 0,458 mmol) foi dissolvido em dioxano anidro (6 mL) e adicionado gota a gota, via cânula, a uma mistura de acetato de potássio (135 mg, 1,374 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg, 0,014 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio- diclorometano (10 mg, 0,014 mmol) e bis-pinacolato de diborano (116 mg, 0,458 mmol), sob azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C, de um dia para o outro, arrefecida até temperatura ambiente e partilhada entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas e secas (MgS04) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluente; pentano:acetato de etilo = 5:1) para 276 proporcionar éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico como um óleo incolor (94 mg, 50%). MS (EI) 415 (M+) . D. Éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-{3-[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-di-hidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
Uma solução de 3-[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil)aminometil]bromobenzeno (3,51 g, 9,1 mmol) [preparado pelo método no Exemplo IA] e éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-(4, 4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico (3,6 g, 8,67 mmol) em DMF (120 mL) foi adicionada, via cânula, a uma mistura de complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio-diclorometano (425 mg, 0,52 mmol) e carbonato de potássio (3,59 g, 26 mmol) sob azoto. A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C, de um dia para o outro, concentrada até à secura in vacuo e o resíduo partilhado entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas (MgS04) . O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; pentano : acetato de etilo = 6:1) para dar éster 3-etílico éster 1-benzílico do ácido 4-{3-[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-di-hidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico como um óleo incolor (2,27 g, 44%). MS (EI) 594 (M+) . 277 E, Éster etílico do ácido (3S,4S) e (3R,4R) 4-{3-[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico
Foi adicionado dióxido de carbono sólido (lg) a uma solução de éster 3-etílico éster 1-benzilico do ácido 4—{3—[(N,N-bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-5,6-di-hidro-2H-piridina-1, 3-dicarboxílico (2,07 g, 3,48 mmol) em IMS (20 mL) . Foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (200 mg) e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 4 horas. O paládio sobre carvão foi eliminado por filtração através de celite para dar uma mistura 1:1 de éster etilico do ácido (3S,4S) e (3R,4R) 4 — {3—[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico como um óleo cinzento/castanho pálido (1,35 g, 84%), o qual era suficientemente puro para ser utilizado na reacção seguinte. MS (EI) 462 (M+) . F. Éster etílico do ácido (3S,4S) e (3R,4R)—4—(3—[(bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-!-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 2B, mas utilizando uma mistura 1:1 de (3S, 4S) e (3R,4R) éster etílico do ácido 4—{3 —[(N,N-Bis-terc-butoxicarbonil)-aminometil]fenil}-piperidina-3-carboxílico em vez de 4-{3-[N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}piperidina, foi preparada uma mistura 1:1 de éster etílico do ácido (3S,4S) e (3R, 4R)—4—{3—[(bis-terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-l-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxílico como um sólido vítreo incolor (414 mg, 0,62 mmol). MS (EI) 671 (M+) . 278 G, Dicloridrato de éster etílico do ácido (3S,4S) e (3R 4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil) -piperidina-3-carboxílico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1D, mas utilizando uma mistura 1:1 de éster etilico do ácido (3S,4S) e (3R, 4R) —4—{3—[(Bis-terc-butoxicarbonil)-aminometil]fenil}-1-(5—fenetilpiridina-3-carbonil)piperidina-3-carboxilico em vez de Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]benzilamina, foi preparada uma mistura 1:1 de dicloridrato do éster etilico do ácido (3S,4S) e (3R, 4R)-4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil- piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como um sólido branco. MS (EI) 471 (M+) . EXEMPLO 104
Dicloridrato do éster etílico do ácido (3R,4S) e (3S,4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico A, Ester etílico do ácido (3R,4S) e (3S,4R)-4-{3-[(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-!-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico
Foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 60% em óleo mineral, 0,25 mmol) a etanol (10 mL) e depois de a efervescência ter cedido foi adicionada uma mistura 1:1 de éster etílico do ácido (3S,4S) e (3R,4R)—4—{3—[(bis-terc-butoxicarbonil) aminometil]fenil}-l-(5-fenetilpiridina-3- 279 carbonil)piperidina-3-carboxílico (100 mg) à temperatura ambiente. Após 1 hora, o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo partilhado entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM, a fase orgânica combinada lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca (MgS04) . O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; DCM:MeOH = 10:1) para dar uma mistura 1:1 de éster etílico do ácido (3R,4S) e (3S, 4R)—4—{3—[(terc-butoxicarbonil)aminometil]fenil}-1-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como um sólido vítreo amarelo pálido (43 mg, 51%). MS (EI) 571 (M+) . B. Dicloridrato do éster etílico do ácido (3R,4S) e (3S, 4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1D, mas utilizando uma mistura 1:1 de éster etílico do ácido (3R,4S) e (3S, 4R)-4-{3-[(terc- butoxicarbonil)aminometil]fenil}-l-(5-fenetilpiridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico em vez de Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(5-feniletinilpiridina-3- carbonil)piperidin-4-il]benzilamina, foi preparada uma mistura 1:1 de dicloridrato do éster etílico do ácido (3R,4S) e (3 S,4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxílico como um sólido branco. MS (EI) 471 (M+) . 280 EXEMPLO 105
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[5-(4-bromo-2-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico A uma solução de 3,5-piridinadicarboxilato de dietilo [preparado de acordo com o processo de J. C. Speelman e R. M. Kellog g, J. Org. Chem., 1990, 55 (2), páginas 647-653; 64,19 g, 0,248 mol] em etanol (650 mL) foram adicionadas pastilhas de KOH (14,56 g, 0,260 mol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A evaporação do solvente proporcionou um sólido branco que foi lavado com diclorometano, e, em seguida, dissolvido em água. A solução aquosa foi extraída com éter e, em seguida, acidificada até pH 3. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração e seco para proporcionar éster monometílico do ácido piridina-3,5-dicarboxílico (33, 70 g) . Uma porção deste material (10,00 g, 51,3 mmol) foi dissolvido em terc-butanol seco (300 mL) e tratado sequencialmente com trietilamina (7,85 mL, 56,4 mmol) e azida de difenilfosforilo (11,5 mL, 53,4 mmol). A mistura foi mantida a refluxo durante 90 minutos, e, em seguida, agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre água e diclorometano. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (3:1, v/v) deu éster etílico do ácido 5-terc- butoxicarbonilamino-nicotínico (4,79 g). Este éster foi 281
dissolvido em metanol (45 mL) e tratado com NaOH 1 N (54 mL, 54 mmol). Depois de agitar 2 horas, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com HC1 1 N até a pasta resultante atingir pH 3. 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para proporcionar ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (4,21 g): RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 13,39 (s 1, \—1 9,82 (s, \—1 OO oo (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J=l, 9 Hz, 1H), 8,45-8,50 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 166,2, 152, 7, 143,4, 143,2, 136,2, 126,3, 124,9, 80,0, 27,9; MS (ESI) m/z 239 (M+H). B. Éster terc-butílico do ácido {5-[1-(4-{3-[N, AT-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)metanoil]-piridin-3-il}carbâmico A uma solução a 0 °C de 4-{3-[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidina (0,1545 g, 0,3956 mmol, EXEMPLO 1B), ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (0,0966 g, 0,4055 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (0,0290 g, 0,2131 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,1500 g, 0,7824 mmol) em dimetilformamida (5,0 mL) foi adicionada piridina (0,065 mL, 0,8037 mmol). A mistura reaccional foi agitada 30 minutos a 0 °C, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Após 16 horas à temperatura ambiente, a solução reaccional foi diluída com acetato de etilo (30 mL), lavada com cloreto de amónio saturado (2 x 15 mL), bicarbonato de sódio saturado (15 mL), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica 282 gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno (1:1, v/v) para dar éster terc-butílico do ácido {5-[1-(4-(3- [Ν,Ν-lois- (terc-butoxicarbonil) aminometil] -fenil}-piperidin-l-il)metanoil]-piridin-3-il}carbâmico como um óleo incolor (0,1812 g): TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,20. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J=l,4 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 4,81-4,93 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,81-3,93 (m 1, 1H), 3,11-3,28 (m 1, 1H), 2,70- 2,96 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1, 40-2,02 (m parcialmente encoberto, 4H); RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,5, 152.6, 152,5, 144,8, 141,3, 141,0, 138,9, 135,7, 131,8, 128,5, 125.6, 125,3, 125,2, 124,1, 82,4, 81,0, 77,2, 49,3, 42,5, 28,1, 27,8; MS (Cl) m/z 611 (M+H). C. Ester dimetil-etílico do ácido (4-bromo-2-fluoro-benzil) - {5-[l-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico A uma solução de éster terc-butílico do ácido (5-[1-(4-(3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-1-il)metanoil]-piridin-3-il}carbâmico (0,0745 g, 0,1220 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (suspensão a 61% em óleo mineral, 0,0216 g, 0,5499 mmol). Foi deixada ocorrer desprotonação ao longo de 3 minutos enquanto se agitava sob atmosfera inerte. Foi adicionado brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo (0,1559 g,0,5819 mmol) à solução do anião. A mistura foi agitada durante mais 10 minutos, em seguida, desactivada com água (5,0 mL) . A solução reaccional foi extraída com acetato de etilo (15 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 χ 10 mL), seca 283 sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. A purificação do resíduo sobre sílica gel eluindo primeiro com acetato de etilo/cloreto de metileno/hexano (1:1:2, v/v/v) e, em seguida, com acetato de etilo e cloreto de metileno (1:1, v/v) proporcionou éster dimetil-etílico do ácido (4-bromo-2-fluoro-benzil) - (5- [1- (4-{3- [N, N-bis- (terc-butoxicarbonil) aminometil] -fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico como um óleo incolor (0,0917 g): TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,59. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,47-8,51 (m, 2H), 7,61 (s 1, 1H), 7, 07-7,32 (m, 7H) , 4,89 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H), 4,77-4,92 (m parcialmente encoberto, 1H), 3,68-3,83 (m 1, 1H) 1 05 O 00 3,24 (m 1, 1H) , 2,70-2,97 (m, 2H), 1, 45 (s, 18H), 1,4' 1 ( S, 9H), 1,30-2 ,04 (m parcialmente encoberto, 4H); RMN de 13c (75 MHz, CDC13) δ 167,C I, 160,4 (d, 250,8) , 154, o, 152,7, 148, .5, 144,9, 139,0, 138,7, 132,2, 131, 9, 130, 7, 129,7, 127, 9 (d, 3, 4), 125 ,8, 125, f 7, 125, 3, 123,8 (d, 14,5), 121, 8 (d, 9,7), 119, ,3 (d, 24, 8), 82, 5, 82,2 , 49,5, 46,9 , 42,6, 32, 8 (D, 28,4, 28, 2, 28, 0; RMN de 19F (282 MHz, CDC13) δ -114,9; MS (Cl) m/z 797 (M+H). D. Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-[5-(4-bromo-2-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona O éster dimetil-etílico do ácido (4-bromo-2-fluoro-benzil)-{5 — [1— (4 — {3 — [A7rN-bis- (terc-butoxicarbonil)aminometil] -fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico (0,0806 g, 0,1010 mmol) foi tratado com HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,0 mL, 8,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Após 25 minutos a mistura reaccional foi diluída com álcool isopropílico (0,5 mL) e a agitação continuou durante mais 2,5 horas. O gotejamento da solução reaccional para éter (40 mL) com agitação vigorosa, 284 proporcionou um precipitado branco, o qual foi recolhido por filtração, lavado com éter fresco (3,0 mL) e seco para proporcionar tricloridrato_de_1- [4 - (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-1-[5-(4-bromo-2-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona (0, 0563 g) : RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s 1, 2H), 8,16 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,16-7,70 (m, 8H), 4, 49-4, 64 (m 1, 1H) , 4,46 (s, 2H), 4, 05-4, 30 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 3,01-3,25 (m, 1H), 2,77-2, 95 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 1H), 1,45-1, 75 (m 1, 3H) ; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -114,1; MS (ESI) m/z 497 (M+H). EXEMPLO 106
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-(5-benzilamino-piridin-3-il)-metanona A. Ester dimetil-etílico do ácido benzil-{5-[1-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de benzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado o éster dimetil-etílico do ácido benzil-{5-[l-(4-{3-[N,iV-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico como um óleo amarelo. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,48. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 8,46 (d, J=l,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,04-7,38 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,75-4,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 3,63-3,88 (m 1, 1H), 3,00-3,19 (m 285 1, 1H) , 2,68-2,90 (m , 2H), 1,45 ( s, 18H), 1, 44 (s, 9H), 1,37 2,04 ( m, 4H) ; RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,0, 154,1, 152,6 148,4, 144,8, 144,5, 138,9, 137,5, 132,0, 131,5, 128,6, 128,5 127,5, 127,2, 125,7, 125,5, 1252, 82,4, 81, 6, 53,4, 49,4, 42,5 33,8, 28,3, 28,1, 27,9; MS (Cl) m/z 701 (M+H). B. Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(5-benzilamino-piridin-3-il)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster dimetil-etilico do ácido benzil-{5- [1-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico, foi preparado tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-1-(5-benzilamino-piridin-3-il)-metanona como um sólido branco. RMN de 1ii (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s 1, 2H), 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 8H), 4,50-4,63 (ml, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 3,99 (AB q, J=5,5 Hz, 2H) , 3,05-3,25 (m, 1H) , 2,70-2,95 (m, 2H), 1,75-1,90 (m 1, 1H), 1,50-1,70 (m 1, 3H); MS (ESI) m/z 401 (M+H). 286 EXEMPLO 107
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-in-1—{5—[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona A. Éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4 — {3 —[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-2-ilmetll-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando 2-(bromometil)naftaleno em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)-aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-2-ilmetil-carbâmico como um óleo incolor. TLC, cloreto de metileno: acetato de etilo-50:50, Rf = 0,42. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, J=1, 8 Hz, 1H), 8,13 (d, J= =187,5 Hz, 1H) , 7, 68 -7,83 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s 1, 1H) , 7,35-7,49 (m, 3H), 7,21-7,29 (m parcialmente encoberto, 1H), 7,16 (d, J=7, 7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J=7, 7 Hz, 1H), 5,00-5,08 (m, 2H), 4,77 (s, 2H) , 3 ,48- -3,62 (m 1, 1H) , 2 ,59 -3, 03 (m, 3H) 1, 45 (s, 27H) , 1, 27- 1, 95 (m, 4H) ; RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 166,9, 154,3, 152 ,6, 148, ,6, 144, 8, 144 ,7, 138 ,9, 138,8 , 134,9 133,3, 132,8, 132 ,2, 131, ,6, 128, 6, 127 ,7, 126 ,3, 126,2 , 126,0 125,8, 125,5, 125, - 3, 125, 2, 82,4, 81,8, 53, 6, 49, 4, 42, 5, 33,2 28,4, 28,2, 28 ,0; MS (Cl) m/ z 752 (M+H). 287 B, Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1 — {5 —[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster dimetil-etílico do ácido {5 — [1— (4 — {3 — [IV,N-bis - (terc-butoxicarbonil) aminometil] -fenil}-piperidin-l-il)-metanoil}-piridin-3-il}-naftalen-2-ilmetil- carbâmico, foi preparado tricloridrato_de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]—1—{5 —[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, DMSO -d6) δ 8,34 (s 1, 2H) , 8,17 (s, 1H), 8 ,03 (s, 1H), 7, 75-7, 97 (m, 4H) , 5,58-7,77 (m, 1H), 7, 25-7,57 (m, 6H) , 7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,50-4,68 (m parcialmente encoberto, 1H) , 4,10-4,35 (m, 1H), 4,00 (AB q/ J=5,7 Hz, 2H), 2,91-3,12 (m, 1H), 2, 66-2,90 (m, 2H), 1,70-1,89 (m, 1H), 1,36-1,69 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H). EXEMPLO 108
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[5-(4-bromo-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Éster dimetil-etílico do ácido (4-bromobenzil)-{5-[1-(4-{3~[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il) -metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de 4-bromobenzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etílico do ácido (4-bromobenzil)-{5-[1-(4-{3-[N, N-bis-{terc- 288 butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidinl-il)-metanoil]-piridin-3-il}-carbâmico como um óleo incolor. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,41. RMN de 1h (300 MHz, CDCI3) δ 8,45-8,51 (m, 2H), 7,56 (s 1, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7, 24-7, 30 (m parcialmente encoberto, 1H), 7,11 (d, J=8,4
Hz, 2H), 6,96-7,17 (m parcialmente encoberto, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4, 75-4, 87 (m parcialmente encoberto, 1H), 3,65 — 3,80 (m 1, 1H), 3,05-3,23 (m 1, 1H), 2,69-2,91 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (s, 9H), 1, 30-2, 00 (m, 4H) ; RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,8, 154,0, 152,5, 148,4, 144,7, 138,9, 138,7, 136,5, 132,1, 131,8, 131,7, 131,5, 129,0, 128,6, 125,7, 125,5, 125,2, 121,4, 82,4, 81,9, 52,8, 49,3, 42,5, 33,5, 28,3, 28,1, 27,9; MS (Cl) m/z 781 (M+H). B, Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-bromo-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster dimetil-etílico do ácido (4-bromobenzil)-{5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil] -fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il]-carbâmico, foi preparado tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[5-(4-bromo-benzilamino)-piridin-3-il] -metanona como um sólido de cor creme. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 8,34 (s 1, 2H) , 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,15-7,67 (m, 5H), 4,49-4,64 (m 1, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,01 (AB q, J=5,7 Hz, 2H) , 3, 00-3,20 (m, 1H), 2, 70-2,90 (m, 2H), 1,72-1,88 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 479 (M+H). 289 EXEMPLO 109
Tricloridrato de 3-[(5 — {1—[4-(3-aminometil-fenil)piperidin-1—i1]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil]-benzonitrilo A. Éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4—{3—[N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-benzil)-carbâmlco
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas com α-bromo-m-tolunitrilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etílico do ácido_{5—[1—(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]- fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-benzil)-carbâmico como um óleo amarelo. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf= 0,44. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,46-8,52 (m, 2H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7, 36-7, 50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m parcialmente encoberto, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 4, 79-4, 92 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,70- 3,85 ( ml, 1H), . 3,10-3,28 (m 1, 1H) , 2,71-2,99 (m, 2H), 1, 45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,30-2,05 (m parcialmente encoberto , 4H) ; RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,7, 153,8, 152,5, 148,1, 145,2, 144,7, 139,2, 138,9, 138,7, 132,1, 131,9, 131,5, 131,2, 130,6, 129,6, 128,6, 125,6, 125,5, 125,2 , 118,3, 112,9, 82,4, 80,6, 52, 8, 49,3, 42, 4, 33,5, 28,3, 28,0, 27,9; MS (Cl) m/z 727 (M+H). 290 B. Tricloridrato de 3-[(5—{1—[4—(3-aminometil- fenil)piperidin-l-il]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil]-benzonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no exemplo 105D, mas utilizando éster dimetil-etilico do ácido {5—[1—(4 — {3—[W, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil} -piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(3-ciano-benzil)-carbâmico, foi preparado tricloridrato de 3—[(5—{1—[4— (3 — aminometilfenil)piperidin-l-il]-metanoil}-piridin-3-ilamino)-metil] -benzonitrilo como um sólido branco. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s 1, 2H) , 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 7, 63-7, 75 (m, 2H), 7, 42-7, 58 (m, 2H), 7,20- 7,7,41 (m, 4H) , 4,51 (s, 2H) , 4, 40-4, 62 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,00 (AB q, J=5,7 Hz, 2H), 2,90-3,20 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 2H), 1,75-1,90 (ml, 1H), 1,45-1,70 (m 1, 3H); MS (ESI) m/z 426 (M+H). EXEMPLO 110
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-[5-(2-cloro-4-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona A, Ester dimetil-etilico do ácido {5-[1-(4—{3—[Ν,Ν-lois-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado 291 éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4-{3-[N, N-bis-(terc butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-carbâmico como um óleo incolor. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50,
Rf = = 0 4^ CO RMN de 1 H (300 MHz, CDC1 3) δ 8, 51 (d, J= =2, 2 Hz , 1H), CO 6 i ;d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 ( S, 1H), 7,24-7 ,34 (m, 2H), 7, 04- 7,1 9 ( ;m, 4H) , 6,97 (td, J=8,2, 2,5 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4 ,77 (s, 2H) , 4, 75-· 4, 90 (m parcialmente encoberto, 1H), 3, 70-3 , 85 (m 1/ 1H) , 3 ,05-3, , 25 ( m 1, 1H), 2, . 70-2,90 (m, J= :21,45 , s Hz, 18H), 1,4 4 (s, 9H), 1,30 -2,05 (m, 4H) ; RMN de 13C (75 MHz , cdci3; ) δ 166 ,9, 16 il, 8 (d, 250,1), 153, 8, 152, 6, 148 ,1, 144 ,7, 144 ,6, 138 ,9, 138,6, 133, 6 (d, 9,7), 13: 1,8, 131, 7, , 130 ,8 (d, 3, 4), 129 ,8 (d, 7,6) , 128,6, 125,7, 125 ,6, 125,2, 117, 0 (d, 24, 9), 114 ,3 (d, 21,4) , 82 ,4, 82,1, 50 ,3, 49, 4 , 42,5, 33,8 , 28,3, 28 ,1, 27, 9; RME I de 19f (282 MHz, CDC13) δ -112,0; MS (Cl :) m/z 754 (M+H). B. Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -1-[5-(2-cloro-4-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster dimetil-etílico do ácido {5-[l-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(2-cloro-4-fluoro-benzil )-carbâmico, foi preparado tricloridrato de 1—[4—(3— aminometilfenil)-piperidin-l-il]-1-[5-(2-cloro-4-fluoro-benzilamino) -piridin-3-il]-metanona como um sólido branco. RMN de 3H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,34 (s 1, 2H) , 8,15 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,12-7,55 (m, 8H), 4,50-4,65 (m 1, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,12-4,24 (m 1, 1H) , 4,00 (AB q, J=5,8 Hz, 2H) , 3,05-320 (m 1, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,72-1,90 (m 1, 1H), 1,48-1,73 292 (m 1, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112,6; MS (ESI) m/z 453 (M+H). EXEMPLO 111
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[5-(4-trifluorometoxi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona A. Éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4—{3—[N,N-b±s-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trlfluorometoxl-benzll)-carbâmlco
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de 4-(trifluorometoxi)benzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etílico do ácido (5-[l-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trifluorometoxi-benzil) -carbâmico como um óleo incolor. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,48. RMN de 3Η (300 MHz, CDC13) δ 8,45- 8,53 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) 1 o CM r- 7,30 (m , 3H), 7,05-7 ,20 (m, 5H) , . 4 ,88 (s, 2H), 4,77 ( s, 2H), 4,75-4 ,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 3, 70- -3,84 (m 1, 1H), 3,08-3 ,24 (m 1, 1H) , 2,70-2 , 93 (m, 2H), ] ., 45 (S, 18H), 1,44 ( s, 9H), 1, 35- 2,05 ( m, 4H); RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 166,9, 154,0, 152 ,6, 148,3, 144,7, 144, 6, 138,9, 138,8 , 136,3, 132,2, 131,9, 128 ,7, 128,6, 125,7, 125, 6, 125,2, 121,2, , 120,1 (q, 262) , 82,4, 82 ,0, 52,7, 49,4, 42 ,5, 32, 3, 28,3 , 28, 1, 27,9; RMN de 19F (282 MHz, CDC13) δ -57,4; MS (Cl) m/z 786 (M+H). 293 B. Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1 il]-1-[5-(4-trifluorometoxi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster dimetil-etilico do ácido {5-[1-(4-{3-[Ν, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-(4-trifluorometoxi- benzil)-carbâmico, foi preparado tricloridrato_de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[5—(4— trifluorometoxi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanona como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, DMSO-dê) δ 8,35 (s 1, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,20-7, 75 (m, 9H), 4,50-4,65 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4, 05-4,20 (m, 1H) , 4,00 (AB q, J=5,9 Hz, 2H), 3, 05-3,25 (m, 1H), 2, 70-2, 90 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,50-1, 70 (m 1, 3H) ; RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -56,3; MS (ESI) m/z 485 (M+H). EXEMPLO 112
Tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -l-{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona A. Ester dimetil-etilico do ácido {5-[1-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1050, mas utilizando cloridrato de 3-(clorometil)piridina em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etilico do ácido 294 {5-[1-(4-{3-[Ν, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-carbâmico como um óleo incolor. TLC, álcool isopropílico:cloreto de metileno-15:85, Rf = 0,54. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,46- 8,56 (m, 4H), 7,53- -7,62 (m, 2H), 7,22-7,31 (m parcialmente encoberto, 2h), 7,05- -7,18 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4, 75-4, 99 (m parcialmente encoberto, 1H), 3, 69-3, 83 (m 1, 1H), 3,05-3,25 (m 1, 1H), 2,70-2,96 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 9H), 1,20-2,03 (m, 4H) ; RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,8, 154,0, 152,6, 149,1, 149,0, 148,6, 144,9, 144,7, 138,9, 138, 7, 135,1, 133,1, 132,4, 131,9, 128,7, 125,7, 125,6, 125,3, 123,6, 82, 5, 82,2, 51,2, 49,4, 42, 6, 33,9, 28,4, 28,2, 28,0; MS (Cl) m/z 702 (M+H). B, Tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperid-1-il] -l-{5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridln-3-11}-metanona O éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-3-ilmetil-carbâmico (0,0250 g, 0, 0356 mmol) foi tratado com HC1 5-6 M em isopropanol (1,0 mL, 8,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Após 90 minutos, a mistura reaccional foi diluída com álcool metílico (0,5 mL) e a agitação continuou durante mais 75 minutos. O gotejamento da solução reaccional em éter (40 mL), com agitação vigorosa, proporcionou um precipitado branco, o qual foi recolhido por filtração, lavado com éter fresco (3,0 mL) e seco para proporcionar tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]—1—{5—[(piridin-3-ilmetil)-amino]piridin-3-il}-metanona (0,0160 g): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60-8,95 (m, 2H), 8,39 (s 1, 2H), 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7, 97-8,25 (m, 2H), 295 7, 65-7, 85 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7, 20-7, 38 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,43-4,61 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,00 (AB q, J=5,8 Hz, 2H), 3, 05-3, 25 (m parcialmente encoberto, 1H), 2,72-2,95 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,47-1,77 (m, 3H); MS (Cl) m/z 402 (M+H). EXEMPLO 113
Tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona A. Ester dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4 — {3—[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando cloridrato de 2-(clorometil)piridina em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo, foi preparado éster dimetil-etílico do ácido {5-[1-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil-carbâmico como um óleo incolor. TLC, cloreto de metileno:acetato de etilo-50:50, Rf = 0,09. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,67 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,59-7,72 (m, 1H), 7,22-7,31 (m parcialmente encoberto, 2H), 7, 00-7,20 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4, 72-4, 90 (m parcialmente encoberto, 1H), 3, 74-3, 89 (m 1, 1H), 3, 04-3,25 (m 1, 1H), 2, 69-2, 94 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H), 1,23-2, 03 (m parcialmente encoberto, 4H) ; MS (Cl) m/z 702 (M+H). 296 B, Tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1—{5—[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 112B, mas utilizando éster dimetil-etílico do ácido {5—[1—(4 — {3—[W, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil} -piperidin-l-il)-metanoil]-piridin-3-il}-piridin-2-ilmetil- carbâmico, foi preparado tetracloridrato_de 1-[4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]-l-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 402 (M+H).
Os seguintes compostos são preparados de um modo semelhante aos métodos descritos nos EXEMPLOS 105 e 112: EXEMPLO 114
Tetracloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] —1 — {5 —[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanona; 297 EXEMPLO 115
Dicloridrato_1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1- (3-benzilamino-fenil)-metanona; A. Ester terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105B, mas utilizando ácido 3-(Boc-amino)benzóico em vez de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, foi preparado éster terç-butílico do ácido_[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil] -carbâmico como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 7,40-7,50 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 4H), 4, 77-4, 90 (m 1, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,81-3,96 (m 1, 1H), 3,05- 3,20 (m 1, 1H), 2, 68-2, 90 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,35-1,85 (m parcialmente encoberto, 4H)); MS (Cl) m/z 610 (M+H). B, Ester terc-butílico do ácido benzil-[3-(4-{3-[N,A7-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de benzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)- 298 fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido benzil-[3-(4-(3-[N,N- Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7,03-7,34 (m, 13H), 4,84 (s 1, 2H), 4, 78-4, 90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,77 (s, 2H), 3, 69-3, 85 (m 1, 1H), 2,90-3,10 (m 1, 1H), 2, 65-2, 88 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,95 (m parcialmente encoberto, 4H)); MS (Cl) m/z 700 (M+H). C. Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(3-benzilamino-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando o éster terc-butilico do ácido benzil-[3-(4-(3-[N, W-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico preparado, foi preparado dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-benzilamino-fenil)-metanona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 400 (M+H). 299 EXEMPLO 116
Dicloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-l-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona; A. Ester terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando 2-(bromometil)naftaleno em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butilico do ácido [3-(4-{3-[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico como um sólido branco. MS (ESI) m/z 650 (M+H). B. Dicloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -l-{ 3- [ (naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando Éster terc-butilico do ácido [3-(4-(3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico, foi preparado dicloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] —1 — {3 —[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 450 (M+H). 300 EXEMPLO 117
Dicloridrato de 3-[(3—{1—[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo; A. Éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[ALAT-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil) -fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando α-bromo-m-tolunitrilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4 — {3—[N, A/-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4-{ 3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico como um sólido branco. MS (Cl) m/z 725 (M+H). B. Dicloridrato de 3-[(3-{l-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas com éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico, foi preparado dicloridrato de 3-[(3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo como um sólido branco. MS (ESI) m/z 425 (M+H). 301 EXEMPLO 118
Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-ii]-1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona; A. Ester terc-butílico do ácido (4-bromo-benzil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1- carbonil)-fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de 4-bromobenzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4 — {3— [Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil) amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido (4-bromo-benzil) — [3—(4 — {3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil] -fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico como um óleo transparente. MS (Cl) m/z 778 (M+H). B. Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster terc-butílico do ácido (4-bromobenzil)-[3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil] -fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 480 (M+H). 302 EXEMPLO 119
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona; A. Éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil] piridin-2-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando cloridrato de cloreto de 2-picolilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butilico do ácido [3-(4-{3-[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}- piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-2-ilmetil-carbâmico como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ 8,53 (d, 1H), 7, 60-7, 70 (m, 2H) , 7,29-7,37 (m, 4H) , 7,08-7,24 (m, 5H), 4, 97 (s, 2H), 4,70-4,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,75-3,95 (m 1, 1H), 2,65-3,20 (m 1, 3H), 1,40-2,00 (m
parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,39 (s, 9H) . MS (ESI): m/z 701 (M+H). B. Tricloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -l-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando Éster terc-butílico do ácido [3-(4-{ 3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}- 303 piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-2-ilmetil-carbâmico, foi preparado tricloridrato de 1—{4 —(3-aminometil-fenil)-piperidin- 1—i1]-l-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como um sólido amarelo claro. RMN de [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 8,69 (d, 1H), 8,34 (s 1, 3H), 8,19 (tr, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (tr, 1H), 7, 25-7, 42 (m, 4H), 7,14 (tr, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,61 (m, 2H), 4, 40-4, 70 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3, 70-3, 95 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 2,90-3,15 (m 1, 1H), 2,65-2, 90 (m 1, 2H), 1,35-1,95 (m 1, 4H) . MS (ESI): m/z 401 (M+H). EXEMPLO 120
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-l-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona; A. Éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando cloridrato de cloreto de 3-picolilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-his-(terc-butoxicarbonil)-amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil )amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbâmico como um óleo creme. RMN de XH (300 MHz, CDCls) : δ 8,49 (s 1, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,07-7,24 (m, 8H), 4,70-4,95 (m parcialmente encoberto, 1H), 304 4,85 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,65-3,90 (m 1, 1H), 2,65-3,15 (m 1, 3H), 1, 40-2, 00 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI): m/z 701 (M+H). B. Tricloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1 — {3 —[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster terc-butilico do ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilmetil-carbâmico, foi preparado tricloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1—i1]—1—{3—[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como um sólido amarelo claro. RMN de [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 8,81 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,34 (m, 4H), 7,86 (tr , 1H) , 7,25-7, 41 (m, 4H) , 7,14 (tr , 1H), 6,67 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,40-4,70 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3, 70- 3,90 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 2,90-3,15 (m 1, 1H), 2, 65-2, 90 (m 1, 2H) , 1,35-1,95 (m 1, 4H) . MS (ESI): m/z 401 (M+H). 305 EXEMPLO 121
Tricloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1—{3—[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona. A. Éster terc-butílico do ácido [3-(4 — {3— [Ν,Ν-lois- (terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-4-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando cloridrato de cloreto de 4-picolilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4 — {3—[N, N-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4- {3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)fenil]-piridin-4-ilmetil-carbâmico como um óleo creme. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ 8,55 (d 1, 2H), 7,33 (q, 2H), 7,06-7,26 (m, 8H), 4,70-4,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,70-3,90 (1, 1H), 268-3,15 (m 1, 3H), 1,40-2,00 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI): m/z 701 (M+H). B. Tricloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -l-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster terc-butílico do ácido [3- (4—{3— [N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-4-ilmetil-carbâmico, foi 306 preparado tricloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)piperidin-l-il]-l-{3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como um sólido de cor creme. RMN de ΧΗ [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 8,76 (s 1, 2H), 8,33 (s 1, 3H), 7, 87 (d, 2H), 7,24- -7, 41 (m, 4H), 7,13 (tr, 1H), 6,65- -7, 00 d, 1H), 6,56-6,64 (m, 3H), 4, 40-4, 70 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01 (q, 2h), 3,70- 3,90 (1, m parcialmente encoberto, 1H), 2,90-3,15 (m 1, 1H), 2, 65-2, 90 (m 1, 2H), 1,35-1, 95 (m 1, 4H) . MS (ESI): m/z 401 (M+H). EXEMPLO 122
Trif luoroacetato_de_3- [1- (5-feniletinil-furano-2- carbonil)piperidin-4-il]-benzilamina A. Éster (trimetilsilil)etílico do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de cloridrato de mono-hidrato de 4-piperidona (13,55 g, 88 mmol) carbonato de 2-trimetilsililetil-p-nitrofenilo (25,00 g, 88 mmol) em acetonitrilo (300 mL) foi tratada com trietilamina (50 mL, 359 mmol) e dimetil-aminopiridina (10,78 g, 88 mmol) e aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida e concentradas até um óleo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e lavado duas vezes com ácido clorídrico 1 M e duas vezes com hidróxido de sódio 1 M até ter sido removida toda a cor amarela dos orgânicos. Os orgânicos foram, em seguida, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo para dar éster 307 (trimetilsilil)etílico do ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico como um óleo incolor. (19,35g) RMN de :Η (CDCI3, 300 MHz): δ 4,24 (2H, t), 3,78 (4H, t), 2,45 (4H, t), 1,05 (2H, t), 0,05 (9H, s) MS (EI) 284 (M+CH3CN) B. Ester de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 4-(3-ciano-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxílico
Uma solução de hexametildissilazida de lítio (60 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (150 mL), a - 78 °C, foi tratada, gota a gota, com uma solução de éster (trimetilsilil)etílico do ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (13,30 g, 55 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) . A adição ocorreu ao longo de 20 minutos mantendo a temperatura interna a -65 até -70 °C. Esta solução foi agitada a -78 °C durante 45 minutos e, em seguida, tratada com uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (19,65 g, 55 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (75 mL) . A solução foi aquecida até 0 °C, em seguida, agitada a 0 °C durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar 1, 2,3,6-tetra-hidro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridina-l-carboxilato de 2- (trimetilsilil)etilo como um óleo amarelo (22, lg). O material é utilizado em bruto, já que a cromatografia em coluna sobre sílica gel ou alumina provocou a deterioração do material. Uma porção deste material (20,65 g, 55 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (300 mL) e a solução foi tratada com ácido 3- cianoborónico (8,90 g, 60 mmol), carbonato de sódio 2 M (82,5 mL, 165 mmol) e cloreto de lítio (6,98 g, 165 mmol). A mistura não homogénea foi agitada vigorosamente e purgada com azoto durante 5 minutos, em seguida, tetraquistrifenilfosfina 308 paládio (0) (3,10 g, 3 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo (banho de óleo a 90 °C) durante 90 minutos, em seguida, arrefecida e filtrada. O filtrado vermelho foi concentrado e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (3 lotes de 100 mL) e carbonato de sódio 2 M (200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrados sob vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia silica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo, heptano e diclorometano (1:5:1, v/v) para produzir éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 4-(3-ciano-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxilico como um óleo amarelo (10,46g). RMN de (CDC13, 300 MHz) : δ 7, 40-7, 65 (m, 4H) , 6,10 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,45 (m, 2H) , 1,12 (t, 2H), 0, 05 (s, 9H) . C. Cloridrato do éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-l-carboxílico O éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 4-(3-cianofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxílico (10,40 g, 32 mmol) foi dissolvido em etanol (250 mL), ácido clorídrico concentrado (3 mL, 35 mmol) e foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (50% de humidade, 5,0 g). A mistura foi hidrogenada a 50 psi durante 4 horas, em seguida, filtrada através celite e concentrada. O sólido oleoso obtido foi triturado com éter/pentano e foi obtido cloridrato do éster de 2-trimetilsilanil-etilo_do_ácido_4- (3-aminometil-fenil) - piperidina-l-carboxílico como um sólido branco (7,10 g). RMN de XH [(CD3)2SO, 300 MHz]: 58,38 (s 1, 2H), 7,20-7 ,40 (m, 4H) , 4,10 (t, 4H), 3,98 (s, 2H), 2,63-3,00 (m, 3H), 1,75 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 0,94 (t, 2H), 0,02 (s, 9H) . LC-MS (ES) 335 (M+H), 93% TIC. 309 D. Resina de Wanq de carbamato de (3-piperidin-4-il benzilo)
Resina de Wang de carbonato de p-nitrofenilo (11,00 g, 15 mmol) e dimetilformamida anidra (100 mL) foram colocados num recipiente de sintese de péptidos e a resina foi deixada dilatar durante 15 minutos. Esta foi, em seguida, tratada com cloridrato do éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-l-carboxílico (7,50 g, 21 mmol) em 50 mL de dimetilformamida, dimetilaminopiridina (0,72, 6 mmol) e diisopropiletilamina. O recipiente de péptidos foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida, lavado extensivamente com dimetilformamida (x5), metanol (x2), dimetilformamida (χ2), metanol (χ2), diclorometano (χ3), metanol (x2), diclorometano (χ2), metanol (x3) e seco. A resina foi, em seguida, tratada com tetra-hidrofurano para dilatar a resina e, em seguida, deixada drenar., em seguida, foram adicionados tetra-hidrofurano anidro (100 mL) e fluoreto de tetrabutilamónio (75 mL, 1M em tetra-hidrofurano) e a resina agitada durante 18 horas. A resina foi drenada e lavada com tetra-hidrofurano (x5), metanol (x3), diclorometano (x3), metanol (x3), diclorometano (χ3), metanol (χ3) e seca para dar resina de Wang de carbamato de (3-piperidin-4-il-benzilo) (12,30g). E, Trif luoroacetato_de_3- [1- (5-feniletinil-furano-2- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Resina de Wang de carbamato de (3-piperidin-4-il-benzilo) (60 mg, 0, 075 mmol) suspensa em dimetilf ormamida (3 mL) e foram adicionados ácido 5-feniletinil-furano-2-carboxilico (80 mg, 0,38 mmol), diisopropilcarbodiimida (48 mg, 0,38 mmol) e 310 1-hidroxibenzotriazole (50 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro e lavada com dimetilformamida (χ5), metanol (x5), diclorometano, em seguida, metanol (repetido 5 vezes). A resina foi tratada com ácido trifluoroacético e diclorometano (1:1 v/v, 4 mL) durante 45 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar trifluoroacetato_de_3-[1-(5-feniletinil-furano-2-carbonil)- piperidin-4-il]-benzilamina como um óleo amarelo pálido (30 mg) . LC-MS (ES) 385 (M++H) 100% TIC.
Os compostos seguintes indicados no Quadro 5 foram preparados como os sais de trif luoroacetato de um modo semelhante aos métodos descritos no EXEMPLO 112: QUADRO 5
311 (continuação) EG Estrutura Μ/Ζ Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 129 T 408,3 94 130 ÇT* 349,1 100 VN NO> h 0. t 131 çr- 311,1 90 132 313,1 100 6 ou CA,, 133 Γ 385, 2 100 134 cr- 395,1 100 0 °' ir^VVciIs nsc-° Ò 135 KH, Á 285, 1 100 136 nu2 *5 363 100 0 λΛ· Ò 137 \II2 Á 330,1 100 138 KH-. Á 301,1 100 0 /Λ NO· 0 312 (continuação)
313 (continuação)
314 (continuação)
315 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 173 N-« O N 321,2 100 174 O 335, 2 100 175 f t 349,1 100 176 Ν'=υ / o- 354,2 100 177 P M-y O 313,1 100 178 $ ( 321,2 84 179 Ίχχ_ν O Ri 429,1 81 180 '^x>U ry* Cl 378,1 100 181 351,2 100 182 N-< 381,2 85 183 N-' 1χ 313,2 100 184 /0 0=M* ~b-< N 374,1 100 316 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 185 331,2 100 186 '^'Pi 342 84 187 Õ 420,1 100 188 0' _ / -b-c p 358,1 100 189 309,1 100 190 N-' 355, 2 100 191 % 284,2 100 192 324,2 81 193 336,2 19 194 Γ\ν 313,1 95 195 0 -p N-k w N 220,1 89 196 N-' o 299,2 100 317 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 197 / O 0=/ N-> p 369,2 100 198 315, 2 100 199 3>; \^=/ 0- 355, 1 92 200 ~b~oc 331,2 100 201 Pá p 327, 2 100 202 ( N 463,1 100 203 440,1 94 204 N t \ 355, 2 100 205 N-> p K 351,2 100 206 363,1 100 318 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 207 O 337, 2 100 208 "Ò-CM-, O 339,2 54 209 {_) O 0=^ 0 N 361,2 65 210 "b-oo vV\ 340,2 97 211 3>%- 313,2 100 212 O \ 369,2 100 213 N 413,1 100 214 / =1^ N-> p K 381,2 62 215 359,2 94 216 ~b-oc p O 371,1 100 319 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 217 ( N 429,1 100 218 / 433,1 100 219 N O '-N 315, 2 100 220 O N 400,2 100 221 N 337, 2 100 222 ~b-OC 375, 1 100 223 1' Br 445 100 224 \—* y 289,1 100 225 3 0 V-y w N 339,2 100 226 ch 259,2 100 320 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 227 315, 2 100 228 W N->. O N 349,2 86 229 N-«. O N 339,3 100 230 M-' Θ 353,3 100 231 .f N-v W N 329,3 100 232 N 381,2 93 233 O Ov N 389,2 94 234 Ίχχ_ o 335, 2 100 235 O o=\ N-\ W N 362,2 71 236 ~b-oc (Λ-\ 367, 2 100 321 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 237 ) 0 4 N-y W N 317, 2 100 238 p-f 407, 3 100 239 o-%· t 331,2 100 240 N 343,3 100 241 •Á x—V O >1 313,2 100 242 N —N 391,3 100 243 'Mk o— K1 Vj 399,2 100 244 c/^ ^ N 407, 2 100 322 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 245 O °=( N 321,2 100 246 Quiral \_Í rr ^o í 422,3 88 247 327, 2 100 248 / Yy-^ ^3 397, 3 91 249 425, 2 80 250 Cl 363,1 100 251 Id-o-l 337, 2 90 252 lXKy . α_^Λ_/ 408,2 60 253 çy^ N-' 327, 2 96 254 N O '— 323,2 100 255 Ikk, . σ—n4· \ 385, 2 100 256 O Cl 389,2 100 323 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 257 N 261,2 100 258 33 N-' °o\ o— y1' \ O 354,2 100 259 '3' 415, 2 100 260 F Γ N-> O 431,2 100 261 O 381,2 91 262 N 417, 2 100 263 ,P ^3 N 387, 2 100 264 l' N-y w 290,2 100 265 yj N-' Γ 357, 2 100 266 ÁlK 355, 2 91 324 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 267 V 344, 2 83 268 442, 2 100 269 M htí 339, 2 100 270 ^3 N 377, 3 78 271 428, 2 44 272 N O '-N 367, 3 100 273 O ^ ^^ 383, 3 100 274 σ / ο=κ~* 0- ί3 ^3 N 370, 2 100 275 ) u $ '^3 383, 3 100 276 N O " "Q Cl 343, 2 95 325 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 277 υ— 325,2 100 278 Ui 373,1 100 279 W o=< % 335,2 100 280 N o 341,2 100 281 N-' 375,2 100
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 36, mas utilizando a Resina tfp derivatizada com o ácido carboxilico apropriado em vez da resina TPF com ácido 3,4-diclorobenzóico, foram preparados os compostos seguintes explicitados no Quadro 6 como os sais de trifluoroacetato: 326 QUADRO 6 EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 282 0 273, 3 >95% 283 369,2 >95% 284 377, 4 >95% 285 379,3 >95% 286 0 349, 3 >95% 287 r^p rípp NI1- o n. \ / 422,3, 424,3 >95% 288 0 351, 3 >95% 289 302,2 >95% 290 399, 3 >95% 291 n||2 L ^ Jí 429,3 >95% 292 399, 3 >95% 293 0 °\ 355, 2 >95% 294 0 320, 3 >95% 295 0 383,3 >95% 296 P o 387, 3 >95% 297 " o A 367, 3 85% 298 "Ό 386, 3 >95% 299 cA 0 385, 2 >95% 300 Ιππ^'''^ 0 3353 >95% 301 íf\x/" 275, 2 >95% 327 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 302 289, 3 >95% 303 NHs^^ 0 289,3 >95% 304 399, 3 90% 305 0, 0 457, 3 60% 306 337, 3 >95% 307 262,2 >95% 308 θ'" 381, 3 >95% 309 NHí L^n^JLJ rr^ou 339,2 75% 310 0 298, 3 >95% 311 0 322,3 >95% 312 0 359,3, 360, 3 75% 313 357, 4 >95% 314 .c°O·^ 393, 3 >95% 315 347, 3 >95% 316 ft^XT 0 387,3, 389, 3 >95% 317 3463 >95% 318 cmcx^ 0 275, 3 >95% 319 °í) 360,3 90% 320 0 351, 3 >95% 321 fixxpo 0 376,2 >95% 328 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 322 o o- \ 381, 3 90% 323 0 0^/ 0 365, 2 65% 324 NIIi 0 364, 3 >95% 325 443,2, 445, 2 75% 326 271, 2 >95% 327 •Λθγ 233,2 >95% 328 7,-' \) 365, 3 >95% 329 T0^ 357, 3 >95% 330 399, 3 70% 331 Γι V n[|; L JL^" 375, 3 >95% 332 0 379, 3 80% 333 0 Cl 398,2, 400,2 >95% 334 0 365, 3 >95% 335 n \9 NTIi L N 0 403,3 >95% 336 /P 385,2, 387, 2 >95% 337 "ΥΥλ v) '—1 437,3, 439,3 >95% 338 ^,0¾ 401, 3 >95% 339 £°iara 352,3 >95% 329 (continuação) EG Estrutura M/Z Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 340 351, 3 >95% 341 jXXq 349,3 >95% 342 Px 0 341, 2 >95% 343 357,2 >95% EXEMPLO 344
Cloridrato_de_[4- (3-aminometil-fenil) -piperidin-l-il] - [1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona A. {4-[3-N,N-Oí-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105B, mas utilizando ácido 3-bromobenzóico em vez de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, foi preparada {4-[3-N, N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona como um óleo incolor. MS (Cl) m/z 573 (M+H). 330 B. {4-[3-77,77-(terc-butoxicarbonil) aminometil)-fenil] piperidin-l-il}-[1,1';4 ',1"]terfenil-3-il-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando ácido 4-bifenilborónico em vez de 1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina e {4-[3-77, 77-di-(ter c- butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina, foi preparada {4-[3-77, 77-di-(terc- butoxicarbonil) aminometil) -fenil]-piperidin-l-il}-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona como um óleo amarelo. MS (Cl) m/z 647 (M+H). C. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]- [1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando {4-[3-77, N-di-(terc- butoxicarbonil )aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona, foi preparado cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona como um sólido de cor creme. MS (Cl) m/z 447 (M+H). 331 EXEMPLO 345
Dicloridrato_de_3- [1- (6-cloroquinolina-3-carbonil) - piperidin-4-il]-benzilamina A. 6-Cloroquinolina-3-carboxilato de etilo
Foi adicionado 4,6-Dicloroquinolina-3-carboxilato de etilo [preparado como descrito em C. C. Price e R. M. Roberts J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1964); C. J. Ohnmacht, Jr. J. Med. Chem. 14, 17 (1971)] (2,0 g, 7,4 mmol) em porções a uma solução de boro-hidreto de sódio (1,2 g, 31 mmol) em 15 mL de metoxietanol a cerca de 0 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 3 horas, em seguida, diluída com acetato de etilo. Após processamento aquoso corrente (HC1 dil; NaHC03 saturado) a camada orgânica foi seca (NaS04) e concentrada até um resíduo. O resíduo foi exposto a oxidação pelo ar (cerca de 14 dias) e extraído repetidamente com heptano em ebulição. O heptano foi removido in vácuo para produzir 6- cloroquinolina-3-carboxilato de etilo como um sólido de cor bege. RMN de [(CDC13), 300 MHz] : δ 9,38 (sl, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (s, 2H) , 7,69 (d, 1H), 4, 40 (q, 2H), 1,39 (t, 3 H) . MS(EI): 236 (M++ H). B. Ácido 6-cloroquinolina-3-carboxílico O 6-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (0,19 g, 0,81 mmol) foi saponificado por tratamento com dioxano (10 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 10% (10 mL) a refluxo durante 3 horas. O dioxano foi removido sob vácuo; a solução aquosa remanescente foi acidificada com HC1. O produto precipitado foi 332 recolhido e lavado com água para isolar ácido 6-cloroquinolina-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,14 g, 0,67 mmol). RMN de [ (CD3OD), 300 MHz] : δ 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,87 (d, 1H). C N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-3-[1-(6-cloroquinolina-3- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 1C, mas utilizando ácido 6-cloroquinolina-3-carboxílico em vez de ácido 5-feniletinil-piridina-3-carboxílico, foi preparado o composto em epígrafe em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (25-50% acetato de etilo/Heptano) para produzir o composto em epígrafe como um sólido amorfo branco. RMN de ^[(CDCls), 300 MHz]: δ 8,98 (s 1, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,08-7,31 (m, 4H), 4,93 (m 1, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,90 (m 1, 1H), 3,27 (m 1, 1H), 3,95 (m 1, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,6-2,1 (m 1, 4H) , 1,47 (s, 18H). D. 3-[1-(6-Cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina N,N-bis-{terc-butoxicarbonil)-3-[1-(6-Cloroquinolina-3-carbonil)-piperidin-4-il]benzilamina (0,055 g, 0,095 mmol) foi tratada com uma solução de ácido trifluoroacético a 15% em cloreto de metileno (5 mL) a 0 °C. A reacção foi aquecida até temperatura ambiente ao longo de 2,5 h e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi triturado com éter para produzir o composto em epígrafe (0,033 g, 0,087 mmol) como um 333 sólido amorfo. RMN de XH [(CD3)2SO, 500 MHz] : δ 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, . 1H) , 7 ,84 (d, 2H) , 7,23- 7,40 (m, 4H) , 4,67 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4, 75 (m 1, 1H), 4,05 (m, 2H), 3, 75 (m 1, 1H) , 3, 30 (m 1, 1H), 2, 80-3,00 (m 1, 2H), 1, 90 (m 1 , 1H) , 1,6-1,8 (m 1, 3H) . MS ( EI) : 380 (M++H) . EXEMPLO 346
Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-benzilamino-fenil)-metanona A. Ester terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-Bis-(terç-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil) -fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105B, mas utilizando ácido 3-(Boc-amino)benzóico em vez de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, foi preparado éster_terc-butílico do ácido_[3-(4-(3- [N,N-bis- (terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil] -carbâmico como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ 7, 40-7, 50 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 4H), 4, 75-4, 90 (m 1, 1H), 4,76 (s, 2H), 3, 80-3, 96 (m 1, 1H) , 3,00-3,25 (m 1, 1H), 2,68-2,95 (m, 2H), 1, 40-2, 05 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 18H) . MS (Cl): m/z 610 (M+H). 334 B, Éster terc-butílico do ácido benzil-[3-(4-{3-[N,i\7-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de benzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butilico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil) amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado Éster terc-butílico do ácido benzil-[3-(4-(3-[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico como um sólido branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 7, 03-7, 34 (m, 13H) , 4,75- 4,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,84 (s 1, 2h), 4,77 (s, 2H), 3, 69-3, 85 (m 1, 1H) , 2,90-3,10 (m 1, 1H), 2, 65-2,90 (m, 2H), 1, 40-2, 00 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (Cl): m/z 700 (M+H). C. Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-1-(3-benzilamino-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando preparado éster terc-butilico do ácido benzil - [3 — (4—(3 — [2\Γ,N-Bis - (terc-butoxicarbonil) amino- metil] -fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-(3-benzilamino-fenil)-metanona como um sólido branco. RMN de XH [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 8,26 (s 1, 3H), 7, 20-7, 55 (m, 9H), 7,11 (tr, 1H), 6,66 (d, 1H) , 6,57 (m, 2H), 4, 40-4, 70 (m 1, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,90-3,15 (m 1, 1H) , 335 2, 65-2, 90 (m 1, 2H) , 1, 35-1, 95 (m 1, 4H) . MS (ESI): m/z 400 (M+H). EXEMPLO 347
Dicloridrato de 1-{4-(3-aminometil-fenilppiperidin-1-in-1-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona A. Ester terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando 2-(bromometil)naftaleno em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butilico do ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc- butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4-(3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDCI3) : δ 7,61-7,80 (m, 4H) , 7,38-7, 45 (m, 3H), 6,99-7, 34 (m, 8H) , 5,00 (s 1, 2H), 4, 70-4, 90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,55- 3,75 (m 1, 1H), 2,70-2,95 (m 1, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 1,40-1,95 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI): m/z 650 (M+H). 336 B, Dicloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1 — {3 —[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster terc-butílico do ácido [3—(4 — {3~[N, N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-naftalen-2-ilmetil-carbâmico, foi preparado dicloridrato de l-{4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]—1 — {3 —[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona como um sólido branco. RMN de XH [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 8,22 (s 1, 3H), 7,81-7,88 (m, 4H), 7,11-7,54 (m, 8H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4, 45-4, 65 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,60-3,80 (m parcialmente encoberto, 1H), 2, 85-3, 05 (m 1, lH), 2, 65-2, 85 (m 1, 2H), 1,30-1, 95 (m 1, 4H). MS (ESI): m/z 450 (M+H). EXEMPLO 348
Dicloridrato de 3-[(3-{1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo A, Éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no exemplo 105C, mas utilizando α-bromo-m-tolunitrilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[Ν,Ν-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)- 337 fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido [3-(4-{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 7, 06-7, 55 (m, 12H), 4,70-4,90 (m parcialmente encoberto, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3, 70-3, 90 (m 1, 1H), 2, 95-3, 20 (m 1, 1H), 2,65-2, 95 (m 1, 2H), 1, 40-2, 00 (m parcialmente encoberto, 4H), 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H). MS (Cl): m/z 725 (M+H). B. Dicloridrato_de_3 - [ (3 — {1— [4— (3-aminometil-fenil) - piperidin-l-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas com éster terc-butílico do ácido [3-(4—{3—[N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-(3-ciano-benzil)-carbâmico, foi preparado dicloridrato de 3-[(3—{1—[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil}-fenilamino)-metil]-benzonitrilo como um sólido branco. RMN de XH [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 8,18 (s 1, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,49 (tr, 1H) r 7,21-7, 35 (m, 4H), 7,08 (tr, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4, 40-4,70 (m 1, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,50-3,70 (m parcialmente encoberto, 1H), 2,85-3,10 (m 1, 1H), 2,65-2,85 (m 1, 2H), 1,30- 1,90 (ml, 4H). MS (ESI) : m/z 425 (M+H). 338 EXEMPLO 349
Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-ii]-1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona A. Éster terc-butílico do ácido (4-bromo-benzil)-[3-(4—{3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil]-fenil}-piperidina-1-carbonil)-fenil]-carbâmico
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105C, mas utilizando brometo de 4-bromobenzilo em vez de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo e utilizando éster terc-butílico do ácido [3-(4 — {3— [Ν,Ν-bis-(terc- butoxicarbonil) amino-metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado éster terc-butílico do ácido (4-bromo-benzil) — [3—(4 — {3-[N, N-bis-(terc-butoxicarbonil)amino-metil] -fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico como um óleo transparente. RMN de 1R (300 MHz, CDCI3) : δ 7,41 (d, 2H), 7, 06-7, 38 (m, 8H) , 7,10 (d, 2H) , 4, 70-4,90 (m 1, parcialmente encoberto, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,25-4,45 (m 1, 1H), 3,70-3,85 (m 1, 1H), 2,90-3,15 (m 1, 1H), 2,65-2,90 (m 1, 2H), 1,40-2,00 (m parcialmente encoberto, 4H) , 1,45 (s, 18H), 1,41 (s, 9H) . MS (Cl): m/z 778 (M+H) . B. Dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il] -1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando éster terc-butílico do ácido (4-bromobenzil) - [3-(4-{3-[T7, N-bis- (terc-butoxicarbonil) amino- 339 metil]-fenil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-carbâmico, foi preparado dicloridrato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1- il]-1-[3-(4-bromo-benzilamino)-fenil]-metanona como um sólido
branco. RMN de 1R [300 MHz, (CD3)2SO] : δ 8, 28 (s 1, 3H) , 7,25- 7,66 (m, 8H), 7,11 (tr, 1H) , 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 2H) , 4,45- 4,70 (m 1, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (q, 2H) , 2,90- 3,15 (m 1, 1H), 2,65-2,90 (m 1, 2H), 1,30 -1, 95 (m 1, 4H) . MS (ESI): m/z 480 (M+H). EXEMPLO 350
Cloridrato_de_[4 - (3-aminometil-fenil) -piperidin-l-il] - [1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona A. {4-[3-N, N-Di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105B, mas utilizando ácido 3-bromobenzóico em vez de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico, foi preparada {4-[3-N, N-di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona como um óleo incolor. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ 7,55 (m, 2H) , 7,24-7, 37 (m, 2H) , 7,08-7,16 (m, 4H), 4,75- -4,92 (m 1, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,75-3,90 (m 1, 1H), 3,00-3,25 (m 1, 1H), 2,70-3,00 (m 1, 2H), 1,50-2,00 (m parcialmente encoberto, 4H) 1,45 (s, 18H). MS (Cl) : m/z 573 (M+H). 340 Β. {4-[3-Ν,Ν-Di-(terc-butoxicarbonil)aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-[1,11;4',1"]terfeni1-3-il-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 17D, mas utilizando ácido 4-bifenilborónico em vez de 1-1-(5—feniletil-piridina-3-carbonil)-4-(pinacolatoboronil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina e {4-[3-N, N-di-(terc- butoxicarbonil) aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-(3-bromo-fenil)-metanona em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromo-4-fluoro-benzilamina, foi preparada {4-[3-N, N-di-(terc- butoxicarbonil) aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona como um óleo amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 7,61-7,71 (m, 8H), 7, 34-7, 53 (m, 6H), 7,14 (m, 3H), 4, 80-5, 00 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H), 3, 85-4,05 (m 1, 1H), 3, 00-3,25 (m 1, 1H), 2, 70-3, 00 (m 1, 2H), 1, 50-2, 05 (m, 4H), 1,44 (s, 18H). MS (Cl): m/z 647 (M+H). C. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il] -[1,1';4', 1"]terfenil-3-il-metanona
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito no EXEMPLO 105D, mas utilizando {4-[3-N, N-di-(terc- butoxicarbonil) aminometil)-fenil]-piperidin-l-il}-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona, foi preparado cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[1,1';4',1"]terfenil-3-il-metanona como um sólido de cor creme. RMN de [300 MHz, (CD3) 2SO] : δ 8,24 (s 1, 3H) , 7, 73-7, 84 (m, 8H) , 7,29-7,61 (m, 9H), 4,55-4, 80 (m 1, 1H), 4,01 (q, 2H), 3, 65-3, 85 (m 1, 1H) , 2, 75-3,05 (m 1, 2H) , 1,50-2,00 (m 1, 4H) . MS (Cl): m/z 447 (M+H). 341 EXEMPLO 351
Trifluoroacetato de 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1- carboxílico ácido (3,4-dicloro-fenil)-amida
Foi adicionado 3,4-diclorofenilisocianato (60 mg, 0,319 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 4— [3—(N,N— di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina (100 mg, 0,256 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reacção foi desactivada com água (5 mL) e separada e a fase aquosa extraida com DCM (5 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash seca sobre sílica com diclorometano:acetato de etilo, 50:50. Foi isolada (3, 4-dicloro-fenil)-amida do ácido 4-[3-(N,N-di-terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-piperidina-l-carboxílico como um óleo incolor, o qual foi dissolvido em diclorometano (25 mL), arrefecido a 0 °C e tratado com ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas e concentrada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 20% acetonitrilo/água [contendo 0,1% de ácido trif luoroacético] (9 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase inversa (C-18, coluna de fase inversa de 10 mícrones), eluindo com 10% até 100% acetonitrilo/água (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As fracções de produto foram combinadas e o acetonitrilo removido in vacuo. O resíduo aquoso foi congelado e liofilizado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo (68 mg, 53: %) . RMN de [(CD3)2SO] : δ co co ΪΌ (s, H, NH); 7, 88 (s, H); 7,84 (s 1, 3H, NH3+) ; 7,46 (s, H); 7,37- 7,22 (m, 5H) ; 4,24 (d 1, 2H) ; 3,99 (s, 2H); 2,89 (1, t, 2H) ; 2,83-2, 70 (m, H); 1, 82 -1, 71 (m, 2H); 1, 60-1,44 (m, 2H) . MS (Pulverização iónica): 378 e 380 (M++l). 342 EXEMPLO 352 2,3-Dimetoxibenzilamida-trifluoroacetato de 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-l-carboxílico ácido.
Resina de Wang de carbamato de (3-piperidin-4-il-benzilo) (EXEMPLO 122D) (60 pmol) foi suspensa em diclorometano (2 mL) e adicionada diisopropiletilamina (0,66 mmol) seguida de fosgénio (0,6 mmol de uma solução a 20% em tolueno). A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos, antes de se lavar a resina com tolueno (χ8) . A resina foi suspensa em DMF (2 mL) e a esta foi adicionada uma solução de 2,3-dimetoxibenzilamina (0,6 mmol) em DMF (1,5 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos antes de se lavar a resina com DMF (χ3). A resina foi, em seguida, suspensa em diclorometano (2 mL) e tratada com TFA (0,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos, antes da resina ser eliminada por filtração e o filtrado concentrado até à secura para dar o composto em epígrafe (48 pmol) como um sólido amarelo pálido. MS (EI) 383 (M+) .
Procedendo de um modo semelhante ao método descrito nos EXEMPLOS 351 e 352 foram preparados os compostos seguintes explicitados no Quadro 7 como os sais de trifluoroacetato: 343 QUADRO 7 EG Estrutura Μ/Ζ Área MS% EG Estrutura M/Z Área MS% 353 ET 391 >95% 354 tp Ar-o, 360 >95% 355 ÇT~ 0 m 430 >95% 356 çr- xcro H 406 >95% 357 383 >95% 358 x- Λθυθ:> 436 >95% 359 or- ο 405 >95% 360 í —^ " b-OR 419 >95% 361 κκ} c^\ C / 435 >95% 362 Γ 0 423 >95% 363 Γ Αλ °Ό 384 >95% 364 X' Λ°Ό 380 >95% 344 (continuação)
PROCESSO DE ENSAIO IN VITRO
Uma vez que todas as acções da triptase, como descritas na secção de antecedentes, são dependentes da sua actividade catalítica, então os compostos que inibem a sua actividade catalítica inibirão potencialmente as acções da triptase. A inibição desta actividade catalítica pode ser medida pelo ensaio enzimático ín vitro e pelo ensaio celular. A actividade de inibição da triptase é confirmada utilizando triptase pulmonar humana isolada ou β triptase humana recombinante expressada em células de levedura. São obtidos resultados essencialmente equivalentes utilizando enzima nativa isolada ou a enzima expressada. 0 processo de ensaio utiliza uma microplaca de 96 poços (Costar 3590) utilizando L-piroglutamil-L-prolil-L-arginina-para-nitroanilida (S2366: Quadratech) como substrato (essencialmente como descrito por McEuen et al. Biochem Pharm, 1996, 52, páginas 331-340). Os ensaios são realizados à temperatura ambiente utilizando 0,5 mM de substrato (2 x Km) e a microplaca é lida num leitor de microplacas (leitor de placas Beckman Biomek) a 405 nm de comprimento de onda. A constante de inibição (Ki) para compostos particulares da 345
Esta foi presente invenção é explicitada no Quadro 8. determinada, utilizando o processo aqui indicado.
Materiais e Métodos para rastreio primário da Triptase (Ensaio cromoqénico)
Tampão de ensaio
Tris 50 mM (pH 8,2), NaCl 100 mM, 0,05% de Tween 20, 50 ug/mL de heparina.
Substrato S2366 (Soluçoes-mãe a 2,5 mM). Enzima
Soluções-mãe de beta Triptase recombinante purificada a 310 ug/mL.
Protocolo (Determinação de ponto único)
Adicionar 60 uL de substrato diluído (concentração final de 500 uM em tampão de ensaio) a cada poço Adicionar composto em duplicados, concentração final de 20 uM, volume 20 uL
Adicionar enzima a uma concentração final de 50 ng/mL num volume de 20 uL
Volume total de cada poço é de 100 uL
Agitar um pouco para misturar e incubar à temp. amb. No escuro durante 30 minutos 346
Ler absorvâncias a 405 nM
Cada placa tem os seguintes controlos -
Totais: Não especifica
Totais: Não especifica 60 uL de substrato, 20 uL de tampão (com 0,2% de concentração final de DMSO), 20 uL de enzima 60 uL de substrato, 40 uL de tampão (com 0,2% de DMSO) 60 uL de substrato, 20 uL de tampão (Sem DMSO), 20 uL de enzima 60 uL de substrato, 40 uL de tampão (Sem DMSO)
Protocolo (determinação de IC50 e Ki) O protocolo é essencialmente igual ao anterior excepto que o composto é adicionado em duplicados às seguintes concentrações finais: 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 uM (Todas as diluições foram realizadas manualmente) . Em cada ensaio, quer seja de ponto único ou de determinação de IC50, é utilizado um composto padrão para obter a IC50 por comparação. A partir do valor de IC 50 pode ser calculado o Ki utilizando a fórmula seguinte: Ki = IC50/ (1 + [Substrato]/Km) .
Utilizando este processo, encontram-se indicados no Quadro 8 abaixo os valores de Ki em relação à triptase para compostos particulares da presente invenção: 347 QUADRO 8 EXEMPLO N° NOME Ki Triptase (nM) 13 Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-tiofen-2-il)-metanona 50 15 Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-(3-fenoximatil-fenil)-metanona 1, 070 18 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-metil-fenil)-piperidin-l-il]-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona 69 19 Cloridrato de 4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-[3- (5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-metanona 180 35 4-(3-Aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo 93 36 Trifluoroacetato de [4-(3-aminometilfenil)piperidin-l-il] - (3, 4-diclorofenil)-metanona 31 48 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(4-clorofenil)-metanona 390 49 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-{3-[5-(2-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona 390 70 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-metanona. 290 83 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-[3-(4-fluorofeniletinil)-fenil]-metanona 870 92 Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-l-(5-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona 190 97 Cloridrato de [4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]-(4-feniletil-fenil)-metanona 450 98 Cloridrato de [4-(3-aminometilfenil)-piperidin-l-il]-{3- [2- (2-hidroxifenil)-etil]-fenil)-metanona 180 100 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-tiofen-2-il)-piperidin-l-il]-(5-feniletil-piridin-3-il)-metanona 490 EXEMPLO # NOME Ki Triptase (nM)
Estes dados mostram claramente que os compostos da presente invenção exibem actividade de inibição da triptase. Consequentemente, os compostos da presente invenção têm 348 facilmente aplicações em composições farmacêuticas para tratar uma grande diversidade de estados relacionados com a triptase e, naturalmente, em métodos para tratar tais estados em doentes. A presente invenção não é limitada no seu âmbito pelas formas de realização especificas aqui descritas.
Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010 349

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):- em que Ar é arilo ou heteroarilo e o
    está beta em relação a
    no arilo, ----- é uma ligação simples ou dupla; 1 R1 e R2 são, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· R3 é arilo ou heteroarilo; R1 é hidrogénio, acilo, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, -0(=0)-ΝΥ1Υ2 ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxilo, -S(O)m-alquilo ou -NY1Y2; Y1 e Y2 são, cada, independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilo; ou o grupo -N Y1 Y2 pode formar uma amina ciclica; m é zero ou um número inteiro 1 a 2; e n é 2; ou um N-óxido do referido composto, um profármaco éster do referido composto, um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, um solvato do referido composto ou um hidrato do referido composto.
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, em que R1 ou R2 é hidrogénio.
  3. 3. Composto da Reivindicação 2, em que R3 como arilo é fenilo ou naftilo. 2 1 Composto da Reivindicação 2, em que o referido R3 como arilo está substituído com, pelo menos, um substituinte.
  4. 5. Composto da Reivindicação 4, em que o referido substituinte é seleccionado do grupo consistindo de halo, alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, alquilo substituído com heteroarilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, arilo, heteroarilo, arilalcenilo e arilalquiloxilo.
  5. 6. Composto da Reivindicação 5, em que o referido arilo ou heteroarilo do referido substituinte está ainda substituído com, pelo menos, um substituinte de grupo arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NY1Y2, -CONY^2, -S02NY1Y2, -z2-alquilenoC2-6-NY1Y2, -NY1-(C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NYV. em que Z2 é 0, NR2 ou S (0)m; R2 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; e m é zero ou um número inteiro 1 a 2. 3 1 Composto da Reivindicação 2, em que o referido heteroarilo 2 é piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo ou indolilo.
  6. 8. Composto da Reivindicação 7, em que o referido heteroarilo está substituído com, pelo menos, um substituinte.
  7. 9. Composto da Reivindicação 8, em que o referido substituinte é alquilo, alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, heteroarilo substituído com alquilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, heteroarilo, arilalcenilo ou arilalquiloxilo.
  8. 10. Composto da Reivindicação 9, em que o referido arilo do referido substituinte está ainda substituído com, pelo menos, um substituinte de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NYXY2, -CONY1Y2, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2-6-NY1Y2, -NY1-(C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NYXY2. em que z2 é O, NR8 ou S (0)m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; e m é zero ou um número inteiro 1 a 2. 4
  9. 11. Composto da Reivindicação 1, em que ----- é uma ligação simples.
  10. 12. Composto da Reivindicação 1, em que: Ar é fenilo; R1 e R2 são ambos hidrogénio; R4 é hidrogénio ou um ciano; ------ é uma ligação simples.
  11. 13. Composto da Reivindicação 12 em que R3 é arilo substituído com, pelo menos, um substituinte compreendendo halo, alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, alquilo substituído com heteroarilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, arilo, heteroarilo, arilalcenilo ou arilalquiloxilo.
  12. 14. Composto da Reivindicação 13, em que o referido arilo ou o referido heteroarilo do referido substituinte está ainda substituído com, pelo menos, um substituinte de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, 5 hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NYXY2, -CONY^2, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2-6-NY1Y2-, -NY1- (C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NyV. em que Z2 é O, NR8 ou S (0) m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cí,* e m é zero ou um número inteiro 1 a 2.
  13. 15. Composto da Reivindicação 14, em que o referido heteroarilo de R3 está substituído com, pelo menos, um substituinte compreendendo piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo ou indolilo.
  14. 16. Composto da Reivindicação 15, em que o referido substituinte do referido heteroarilo está ainda substituído com, pelo menos, uma unidade compreendendo alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com ariloxilo, alquilo substituído com aroílo, heteroarilo substituído com alquilo, arilalcinilo, heteroarilalcinilo, heteroarilo, arilalcenilo ou arilalquiloxilo.
  15. 17. Composto da Reivindicação 16, em que um arilo da referida unidade está ainda substituído com, pelo menos, um substituinte de arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, 6 heteroaroílo heteroarilo heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NY2Y2, -CONY^2, -S02NY1Y2, _Z2-alquilenoC2-6-NY1Y2, -NY1- (C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NYXY2. em que Z2 é 0, NR8 ou S (0)m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· e m é zero ou um número inteiro 1 a 2.
  16. 18. Composto da reivindicação 1 possuindo a fórmula (la):
    em que R5 é hidrogénio, acilo, alcoxilo alquiloxicarbonilo, arilo, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxilo, 7 heterocicloalquilalquiloxilo heteroarilalquiloxilo, hidroxilo, trifluorometilo, -C(=0)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-alquilenoC2-6-R7 ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ureido, -C(=0)-NyV, -S02-NyV, -S(0)m-alquilO OU -nyV, R7 é hidroxilo, alcoxilo, ureido, -C (=0) -NY2Y2, -S02-NY1Y2, -S (0)m-alquilo ou -NY2Y2, R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heterocicloalquilo; ou o grupo -NYXY2 pode formar uma amina cíclica; Z1 é 0, S(0)m ou NR8; e m é zero ou um número inteiro 1 a 2; ou um N-óxido correspondente do referido composto, um profármaco éster do referido composto, um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, um solvato do referido composto.
  17. 19. Composto da Reivindicação 18 possuindo a fórmula (Ib):
    (Ib).
  18. 20. Composto da Reivindicação 18 ou 19, em que R3 é arilo compreendendo fenilo ou naftilo. 8
  19. 21. Composto da Reivindicação 20, em que o referido arilo está substituído com, pelo menos, um substituinte compreendendo halo, alquilo substituído com arilo, alquilo substituído com heteroarilo.
  20. 22. Composto da Reivindicação 21, em que o referido arilo ou heteroarilo do referido substituinte está ainda substituído com, pelo menos, um substituinte de grupo arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NY2Y2, -CONY^2, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2-6-NY1Y2, -NY1-(C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NY2Y2, em que Z2 é O, NR8 ou S(0)m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· e m é zero ou um número inteiro 1 a 2.
  21. 23. Composto da Reivindicação 18 ou 19, em que R3 é heteroarilo compreendendo piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo ou indolilo. 9
  22. 24. Composto da Reivindicação 23, em que o referido heteroarilo está substituído com, pelo menos, um substituinte compreendendo alquilo substituído com arilo ou alquilo substituído com heteroarilo.
  23. 25. Composto da Reivindicação 24, em que o referido arilo e o referido heteroarilo do referido substituinte estão ainda substituídos com, pelo menos, um substituinte de qrupo arilo seleccionado de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, -NY2Y2, -CONY^2, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2_6-NY1Y2, -NY1-(C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NY2Y2. em que Z2 é O, NR8 ou S (0) m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4,· e m é zero ou um número inteiro 1 a 2.
  24. 26. Composto da Reivindicação 18 ou 19, em que R3 compreende fenilalquilCi_3piridilo, fenilalquilCi_3tienilo ou indolilo. 10
  25. 27. Composto da Reivindicação 1, 18 ou 19, em que R4 compreende um hidrogénio ou um ciano.
  26. 28. Composto da Reivindicação 18 ou 19, em que R5 compreende hidrogénio, alquilo-Ci-C4 ou halo.
  27. 29. Composto da Reivindicação 28, em que R5 compreende metilo ou fluoro.
  28. 30. Composto da Reivindicação 28, em que R5 está ligado ao fenilo em posição para relativamente ao CH2NH2.
  29. 31. Composto da Reivindicação 18 ou 19, em que: R3 é um fenilo, um naftilo, um heteroarilo seleccionado do grupo consistindo de piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo e indolilo, um fenilo substituído com, pelo menos, um substituinte, um naftilo substituído com, pelo menos, um substituinte, ou um heteroarilo seleccionado do grupo consistindo de piridilo, quinolinilo, tienilo, furanilo e indolilo que está substituído com, pelo menos, um substituinte, em que o referido substituinte é seleccionado do grupo consistindo de halo, alquilo substituído com arilo e heteroarilo substituído com alquilo, em que o arilo ou heteroarilo estão ainda substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo seleccionados de acilo, acilamino, alcoxilo, alquiloxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcenilo, arilalcinilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxialquilo, 11 ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, -NY4Y2, -CONyV, -S02NY1Y2, -Z2-alquilenoC2-6_NY1Y2, -NY1- (C=0) alquilo, -NY1-S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com alcoxilo, aroílo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, hidroxilo, ou -NY4Y2. em que Z2 é 0, NR8 ou S (0)m; R8 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C4; m é zero ou um número inteiro 1 a 2; R4 é hidrogénio ou um ciano; e R5 é hidrogénio, alquilo-Ci-C4 ou halo.
  30. 32. Composto da Reivindicação 31, em que: R3 é fenilalquilCi_3piridilo, fenilalquilCi_3tienilo, ou indolilo; R4 é hidrogénio ou ciano; e R5 é metilo ou fluoro e está ligado ao fenilo em posição para relativamente ao CH2NH2.
  31. 33. Composto da Reivindicação 26, em que o fenilalquilCi_3piridilo é 5-feniletil-pirid-3-ilo, o fenilalilCi_3tienilo é 5-feniletil-tien-2-ilo e o indolilo é indol-6-ilo. 12 34. 0 composto da Reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: 3- [1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3 - [ 1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3-{1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina; 3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin- 4 — i1}-benzilamina; 3- [1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3- [1-(indole-6-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- (3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo [4-(3-aminometilfenil)piperidin-l-il]-(3,4-diclorofenil)metanona; Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil]-3-metilsulfanil-6, 7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-metanona; Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil}-3-etilsulfauil-6,6-dimetil-6, 7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; 13 Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de 1-{1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6, 7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona; Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-(l-metil-lH-indol-3-il)-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-[3-(2—fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]—1 — {3 —[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-metanona; Tri-trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-{3-[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona; Dicloridrato do éster etilico do ácido (3R,4S) e (3S, 4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carboxilico; Trifluoroacetato de 3-[1-(5-feniletinil-furano-2- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-metanona; 14 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo- 4- fluoro-fenil)-metanona; e 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo- 5- iodo-fenil)-metanona.
  32. 35. Composição farmacêutica compreendendo um composto da Reivindicação 1 ou 34 e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
  33. 36. Composição farmacêutica da Reivindicação 35, em que o referido composto é seleccionado do grupo consistindo de: 3-[1-(5-feniletinil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3-[1-(3-feniletil-benzoil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3- {1-[3-(4-hidroxifenil)etil-benzoil]-piperidin-4-il}-benzilamina; 3 —{1—[3-(6-amino-piridin-3-il)etil-benzoil]-piperidin- 4- il}-benzilamina; 3- [1-(5-feniletil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- fluoro-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamida; 4-metil-3-[1-(5-feniletil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 3- [1-(indole-6-carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 4- (3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo 15 [4-(3-aminometilfenil)piperidin-l-il]-(3,4-diclorofenil)metanona; Trifluoroacetato de l-{-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-metanoil}-3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-1-(3-metilsulfanil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-metanona; Trifluoroacetato de 1—{1—[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-metanoil}-3-etilsulfanil-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de l-{1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-metanoil}-3-propilsulfanil-6,7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de l-{-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-metanoil}-3-isopropilsulfanil-6, 7-di-hidro-5H-benzo[c]tiofen-4-ona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-1-benzo[b]tiofen-2-il-metanona; Ditrifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)-4 hidroxi-piperidin-l-il]-1-(5-fenetil-piridin-3-il)-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-1-(l-metil-lH-indol-3-il)-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-1-[3-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil) piperidin-l-il]-l-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]fenil}-metanona; 16 Tri-trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]—1—{3—[2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-fenil}-metanona; Trifluoroacetato de 1-[4-(3-aminometil-fenil)- piperidin-l-il]-1-(6-cloro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-metanona; Dicloridrato do éster etilico do ácido (3R, 4S) e (3S,4R)-4-(3-aminometil-fenil)-1-(5-fenetil-piridina- 3- carbonil)-piperidina-3-carboxilico; Trifluoroacetato de 3-[1-(5-feniletinil-furano-2- carbonil)-piperidin-4-il]-benzilamina; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1- (5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanona; 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo- 4- fluoro-fenil)-metanona; e 1-[4-(3-Aminometil-fenil)-piperidin-l-il]-1-(3-bromo- 5- iodo-fenil)-metanona.
  34. 37. Composição farmacêutica compreendendo um composto da Reivindicação 18 ou 19 e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
  35. 38. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, 18, 19 ou 34 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um estado que pode ser melhorado pela administração do composto para inibir a triptase.
  36. 39. Utilização de acordo com a Reivindicação 38, em que o estado é doença inflamatória, doença de destruição da cartilagem da articulação, conjuntivite ocular, 17 conjuntivite vernal, doença inflamatória do intestino, asma, rinite alérgica, doença pulmonar intersticial, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose do miocárdio, neurofibroma, cicatriz hipertrófica, estado dermatológico, estado relacionado com ruptura de placa aterosclerótica, doença periodontal, retinopatia diabética, crescimento tumoral, anafilaxia, esclerose múltipla, úlcera gástrica ou infecção virai sincicial.
  37. 40. Utilização de acordo com a Reivindicação 39, em que a doença inflamatória compreende inflamação da articulação, artrite, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática ou osteoartrite; o estado dermatológico compreende dermatite atópica ou psoríase; e o estado relacionado com ruptura de placa aterosclerótica compreende enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou angina.
  38. 41. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1, 18, 19 ou 34 e um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de agonista beta adrenérgico, anticolinérgico, corticosteróide anti-inflamatório e agente anti-inflamatório; e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
  39. 42. Composição farmacêutica da Reivindicação 41, em que o agonista beta adrenérgico compreende albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol ou prenalina; o anticolinérgico compreende brometo de ipratrópio; o corticosteróide anti-inflamatório compreende dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonido, flunisolida ou dexametasona; e 18 o agente anti-inflamatório compreende cromoglicato de sódio ou nedocromil de sódio.
  40. 43. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, 18, 19 ou 34 e um segundo composto seleccionado do grupo consistindo de agonista beta adrenérgico, anticolinérgico, corticosteróide anti-inflamatório e agente anti-inflamatório para a preparação de um medicamento para o tratamento de asma. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010 19
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005017471D1 (pt) * 2004-03-02 2009-12-17 Aventis Pharma Inc
DOP2005000039A (es) * 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
US7786308B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
JP5019768B2 (ja) * 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
NZ578079A (en) * 2007-01-10 2013-02-22 Sanofi Aventis Method for determining the stability of organic methyleneamines in the presence of semicarbazide-sensitive amine oxidase
US8703119B2 (en) * 2007-10-05 2014-04-22 Polygene Ltd. Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation
CA2706391A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
EP2367812B1 (en) * 2008-08-22 2015-09-16 Sanofi [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4trifluoromethoxy-1h-indol-3-yl]methanone as an inhibitor of mast cell tryptase
FR2955324A1 (fr) 2010-01-15 2011-07-22 Sanofi Aventis [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones disubstituees
EP2516418B1 (en) 2009-12-23 2014-05-14 Sanofi Prodrugs of [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
WO2011079102A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Sanofi Indolyl-piperidinyl benzylamines as beta-tryptase inhibitors
RU2012131280A (ru) 2009-12-23 2014-02-10 Санофи [4-(5-аминометил-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]-(1н-пирролопиридинил)метаноны и их синтез
AU2011220909A1 (en) * 2010-02-24 2012-09-13 Sanofi Treatment of dermatological allergic conditions
JP2014512364A (ja) * 2011-04-07 2014-05-22 コーネル ユニバーシティー 水溶液中で二量体化できる単量体、およびその使用法
AU2012262748B2 (en) * 2011-05-27 2017-03-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4H-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of Notum Pectinacetylesterase and methods of their use
EP2927214B1 (en) 2012-11-30 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
US9856214B2 (en) * 2013-11-15 2018-01-02 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology EBNA1 inhibitors and their method of use
JP7471818B2 (ja) 2016-08-18 2024-04-22 ヴィダック ファーマ リミテッド ピペラジン誘導体、医薬組成物、及びその使用方法
CN110357833B (zh) * 2019-06-03 2022-05-24 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407139A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5629321A (en) * 1994-10-27 1997-05-13 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bicyclic compound and platelet aggregation inhibitor containing the same
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines

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