JP2003518140A - 新規なポリエトキシル化ひまし油、その製造プロセスおよびその処方物 - Google Patents

新規なポリエトキシル化ひまし油、その製造プロセスおよびその処方物

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JP2003518140A JP2000526467A JP2000526467A JP2003518140A JP 2003518140 A JP2003518140 A JP 2003518140A JP 2000526467 A JP2000526467 A JP 2000526467A JP 2000526467 A JP2000526467 A JP 2000526467A JP 2003518140 A JP2003518140 A JP 2003518140A
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ホイヤー，トッド・エム
サムソン，マービン
ガーバー，ミッチェル
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シェイン・ファーマスーティカル・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を、そのような低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を達成するための特定的な方法とともに開示する。本発明に従ったそのような低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油の一生成方法においては、ポリエトキシル化ひまし油を強い陽イオン交換樹脂で前処理して、未処理のポリエトキシル化ひまし油内に存在する陽イオンの相当部分を除去する。その後、本発明の低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油は、以前より市販されているポリエトキシル化ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（登録商標））に対して敏感であることがわかっている種々の試剤の、処方物を調製するのに利用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願との相互参照】
適用なし
【０００２】
【連邦が提供する調査または展開の陳述】
適用なし
【０００３】
【発明の分野】
本発明は、ポリエトキシル化ひまし油に関する。本発明はまた、金属陽イオン
を減じるためのイオン交換方法に関する。本発明はさらに、ポリエトキシル化ひ
まし油の処方物、特に医薬処方物に関する。好ましい実施例において、本発明は
、該新規なポリエトキシル化ひまし油を有する抗新生物薬に関する。
【０００４】
【発明の背景】
ポリエトキシル化ひまし油は、その乳化する性質のために、多くの生成物に共
通に使用される界面活性剤である。これは、多くの場合、何らかの有効成分、特
に、わずかにまたは緩やかに水に溶けるのみである有効成分を可溶化するのに必
要な試剤である。ポリエトキシル化ひまし油は、多くの試剤に好適な可溶化剤で
あるが、多くの状況においてそれらの試剤は、ポリエトキシル化ひまし油が存在
するときに受容れられないほどに分解する。
【０００５】 ポリエトキシル化ひまし油を含有する処方物の１つであって、その中で有効成
分が、ポリエトキシル化ひまし油が存在しない場合よりも存在する場合の方がよ
り分解する処方物が、１９９０年１０月２日にＮａｇｙに発行された米国特許番
号第４，９６０，７９９号に示されている。その発明においてその問題は、安定
剤、特にエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を組込むことによって解決さ
れると示されている。ＥＤＴＡは、多くの水性の薬のために、たとえば多価のイ
オンのための封鎖剤として、使用される。
【０００６】 別の医薬処方物において、ポリエトキシル化ひまし油は、パクリタクセルの非
水性濃縮処方物のための可溶化剤として使用され、これは使用時、いずれかの水
性キャリヤで希釈され、注入剤として使用される。標準的な、市販のポリエトキ
シル化ひまし油（ＢＡＳＦから入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ(登録商標
））および天然のパクリタクセルを使用してこの生成物の標識含量に従って調製
された処方物においては、活性成分のかなり急速な分解が見られる。
【０００７】 現在米国で市販されている（Bristol-Myers Squibbから入手可能な）パクリタ
クセル処方物は、上述のように調製された処方物に見られるような急速な分解パ
ターンは示さないが、Bristol-Myers Squibbの生成物は、半合成の有効成分から
処方されている。また、Bristol-Myers Squibbの生成物を分析した結果、上述の
ように調製された処方物に比べて、陽イオン含量は低かった。
【０００８】
【発明の目的】
したがって、本発明の１つの目的は、種々の組成、特に医薬処方物を処方する
のに使用される、低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を提供すること
である。
【０００９】 本発明のさらなる目的は、そのような低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひ
まし油の調製プロセスを提供することである。
【００１０】 本発明のまた別の目的は、有効成分の分解に対する安定性が改善された、ポリ
エトキシル化ひまし油を含有する医薬処方物を提供することである。
【００１１】 本発明のさらに別の目的は、ポリエトキシル化ひまし油の処方物が、高い陽イ
オン含量のポリエトキシル化ひまし油に対して敏感な成分を有する、改善された
ポリエトキシル化ひまし油の処方物の生成プロセスを提供することである。
【００１２】 本発明のまた別の目的は、アルカリ金属陽イオンに敏感な成分を有する、ポリ
エトキシル化ひまし油の医薬処方物の生成プロセス（およびその処方物そのもの
）を提供することである。
【００１３】 本発明の別の目的は、アルカリ土類金属陽イオンに敏感な成分とともにポリエ
トキシル化ひまし油を含む処方物の生成プロセス（およびその処方物そのもの）
を提供することである。
【００１４】 本発明のさらに別の目的は、なんらかの多価の陽イオンに敏感な成分およびポ
リエトキシル化ひまし油を含む処方物の生成プロセス（およびその処方物そのも
の）を提供することである。
【００１５】 本発明のまた別の目的は、安定性が改善された、ジクロフェナクの処方物を提
供することである。
【００１６】 本発明のさらに別の目的は、安定性が改善された、パクリタクセルの処方物を
提供することである。
【００１７】 本発明のさらに他の目的は、当業者には明らかであろう。
【００１８】
【発明の要約】
本発明のこれらおよび他の目的は、低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひま
し油を有する処方物を調製することによって達成することができる。この発明の
目的のために、特に明記しない限り、本発明の純粋な（neat）ポリエトキシル化
ひまし油内に存在する２ｐｐｍを下回る陽イオンは、合計陽イオン含量において
無視される。本発明の対象となる陽イオンは、ＮＨ4、Ａｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｋ、Ｍ
ｇ、Ｎａ、ＳｎおよびＺｎ（便宜上、特定的な電荷は省く）のうち少なくとも１
つを含む。本発明に従った、このような低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひ
まし油の一生成方法では、ポリエトキシル化ひまし油（好ましくはＣＲＥＭＯＰ
ＨＯＲ（登録商標）ＥＬ、ポロキシ（poloxyl）３５ひまし油としても知られる
）を強い陽イオン交換樹脂で前処理して、未処理または部分的に処理されたポリ
エトキシル化ひまし油内に存在する陽イオンの相当部分を除去する。本発明の低
い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油は、その後、以前より市販されてい
るポリエトキシル化ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＲ（登録商標））に対し
て敏感であることがわかっていた種々の試剤の、処方物を調製するのに利用する
ことができる。
【００１９】
【詳細な説明】
本発明は主に、以下のものに向けられる： １．低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油； ２．低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を含有する処方物； ３．低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油の製造プロセス； ４．低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を含有する処方物の製造プロ
セス； ５．低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油の使用方法； ６．本発明のプロセスによって得られる低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひ
まし油；および ７．本発明のプロセスによって得られる低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひ
まし油の処方物。
【００２０】 本発明の低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油は、次に示す陽イオン
のうち少なくとも１つの含量を有し、該陽イオンは、（そのような陽イオンを含
む）純粋なポリエトキシル化ひまし油の合計含量を基準として、ほぼ、次の表に
示した量以下の量で存在する。
【００２１】
【表１】
【００２２】 好ましくは、本発明の低い陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油（以後、
「ｌｃｐ−ひまし油」）は、（存在するすべての陽イオンを含んだ純粋なポリエ
トキシル化ひまし油を基準として）約２００ｐｐｍ以下の、より好ましくは約１
２０ｐｐｍ以下の、さらにより好ましくは約６０ｐｐｍ以下の、なおさらに好ま
しくは約４０ｐｐｍ以下の、もっとも好ましくは約２０ｐｐｍ以下の、アルカリ
金属陽イオン含量を有する。
【００２３】 好ましくは、該ｌｃｐ−ひまし油は、（存在するすべての陽イオンを含んだ純
粋なポリエトキシル化ひまし油を基準として）約２００ｐｐｍ以下の、より好ま
しくは約１２０ｐｐｍ以下の、さらにより好ましくは約９０ｐｐｍ以下の、なお
さらに好ましくは約６０ｐｐｍ以下の、もっとも好ましくは約３０ｐｐｍ以下の
、アルカリ土類金属陽イオン含量を有する。
【００２４】 好ましくは、該ｌｃｐ−ひまし油は、（存在するすべての陽イオンを含んだ純
粋なポリエトキシル化ひまし油を基準として）約２００ｐｐｍ以下の、より好ま
しくは約１６０ｐｐｍ以下の、さらにより好ましくは約１１０ｐｐｍ以下の、も
っとも好ましくは約６０ｐｐｍ以下の、多価（２以上の電荷）の陽イオン含量を
有する。
【００２５】 非常に好ましい実施例においては、本発明のｌｃｐ−ひまし油は、（存在する
すべてを含んだ純粋なポリエトキシル化ひまし油を基準として）次の表に示す量
以下の含量を有する。
【００２６】
【表２】
【００２７】 本発明のｌｃｐ−ひまし油は、次に示す条件下で測定したとき、約５．０より
低い、好ましくは約４．７より低い、より好ましくは約４．４より低い、もっと
も好ましくは約４．２より低い、ｐＨを有し、該条件とは： ５２７重量部の本発明のｌｃｐ−ひまし油を、十分な脱水アルコールに溶解し
て、５２７ｍｇ／ｍｌの溶液を得る。溶液のアリコートをアリコート重量の１３
．２９倍の水で希釈して、その水溶液のｐＨを測定する、というものである。
【００２８】 ｌｃｐ−ひまし油は、以下に説明する本発明の方法に従って、通常、ＣＲＥＭ
ＯＰＨＯＲ（登録商標）の名称でＢＡＳＦから入手可能な、市販のポリエトキシ
ル化ひまし油を出発物質として利用して、調製される。本発明に特に有益な、現
時点において入手可能な２つのグレードは、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）Ｅ
ＬおよびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ−Ｐである。ＢＡＳＦや他社から
入手可能な他のポリエトキシル化ひまし油もまた、本発明で使用するのに好適で
はあるが、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬが医薬処方物に使用するのに最
も好ましいポリエトキシル化ひまし油であるとされている。ただし、本発明にお
いて使用される特定的なポリエトキシル化ひまし油は、その物質を使用したいと
願う人の最終用途、すなわち、医薬処方物、化粧品、飼料、産業用途等によって
のみ制限されるものと認識されるべきである。
【００２９】 ｌｃｐ−ひまし油は、本発明のプロセスに従って、通常、好ましくはポリエト
キシル化された出発物質を陽イオン交換樹脂にさらすことによって調製される。
好ましくは、陽イオン交換樹脂は、（当該技術分野において、水溶液とともに使
用される場合の陽イオン交換樹脂の使用に対して一般に理解されている意味にお
いて）強い陽イオン交換樹脂である。陽イオン交換樹脂の混合物もまた、本発明
から離れることなく使用することが可能であるが、多量の弱い陽イオン交換樹脂
が存在する場合、交換の効率が阻害されるであろう。陽イオン交換樹脂と陰イオ
ン交換樹脂との混合物もまた可能であるが、陰イオン交換樹脂が含まれるとプロ
セスの効率が損われるので、通常あまり好ましくない。
【００３０】 どのような陽イオン交換樹脂も、本発明のプロセスにおいて使用するのに好適
であるが、上述のように、強い陽イオン交換樹脂が好ましい。最も好ましくは、
交換樹脂は硫酸化スチレンジビニルベンゼン樹脂である。これらのうち、（Dow
Chemicalから入手可能な）Ｄｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ６５０ｃが最も
好ましい。本発明において使用するのに好適な他の陽イオン交換樹脂は、当業者
には公知であろう。
【００３１】 好ましくは、交換樹脂は、ポリエトキシル化ひまし油との接触時間中、実質的
に無水、最も好ましくは無水である。本発明のために、樹脂は、それが炉乾燥に
より約５０℃（４５℃〜５５℃）で恒量に達するレベル以下の水分を有する場合
、無水であると定義される。また、好ましくは、ポリエトキシル化ひまし油出発
物質は、陽イオン交換樹脂に導入される際に、実質的に無水（すなわち、水分約
１％以下、好ましくは水分約０．６％以下）であり、最も好ましくは無水である
。好ましくは、ポリエトキシル化ひまし油および陽イオン交換樹脂の双方の実質
的に無水の性質は、ポリエトキシル化ひまし油と交換樹脂との接触時間を通じて
維持される。樹脂およびポリエトキシル化ひまし油出発物質は、当該技術分野に
おいてよく知られている技術を使用して、実質的に無水（すなわち、通常は水分
約１．０％未満）または完全に無水の状態に乾燥させることが可能である。
【００３２】 ポリエトキシル化ひまし油出発物質を交換樹脂と接触させるために、好適な溶
媒が必要である。好ましくは、溶媒は実質的に無水、最も好ましくは無水である
。溶媒は、ポリエトキシル化ひまし油がその中に溶解する、極性溶媒および無極
性溶媒から選択される。これらは、当該技術分野において一般に知られているか
、または、ポリエトキシル化ひまし油の製造業者の生成物文献を調べることによ
りもしくは簡単な溶解試験を行なうことにより、容易に決定できるであろう。好
ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
またはブタノール等の低分子量アルコールであり、より好ましくはエタノールま
たはイソプロパノール、最も好ましくはエタノールである。市販されている脱水
エタノールが特に有益である。
【００３３】 （好ましくは好適な状態にまで乾燥させた後の）ポリエトキシル化ひまし油出
発物質を、（好ましくは乾燥させた）溶媒と混ぜ、その混合物（溶液）を前もっ
て乾燥させた陽イオン交換樹脂と接触させる。出発物質または溶媒が、必要な含
水量にまで先に乾燥されていなかった場合には、溶液を好適なレベルにまでさら
に乾燥させることもできる。実質的に無水のポリエトキシル化ひまし油／溶媒の
溶液を陽イオン交換樹脂に導入するが、これは、当該技術分野において知られて
いるように、カラムまたはスラリーベッドで使用することが可能である。
【００３４】 ポリエトキシル化ひまし油出発物質と交換樹脂との接触時間は、交換樹脂の強
度および交換樹脂の容量に従って、当業者には容易に理解される態様で変化する
。一般に、Ｄｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ６５０ｃを交換樹脂として使用
する場合、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬが出発物質ポリエトキシル化ひまし油であ
って、脱水アルコールがスラリー接触方法において溶媒として使用される。処理
されるべきポリエトキシル化ひまし油に対する樹脂の割合は約１：９であって、
ポリエトキシル化ひまし油と交換樹脂との接触は約２時間の間維持される。交換
プロセスの完了は、最初の試料を少なくとも４５分間の接触時間の後、好ましく
は約１時間の接触時間の後に採取してから、少なくとも２０分間隔、好ましくは
少なくとも２５分間隔、より好ましくは少なくとも３０分間隔で試料を採取して
、少なくとも連続３つの試料について約５．０以下のｐＨ，好ましくは約４．７
以下のｐＨ、より好ましくは約４．４以下のｐＨ、もっとも好ましくは約４．２
以下のｐＨが見られるまで監視される。これらのパラメータに基づいて、当業者
は、接触時間、樹脂容量、樹脂強度、溶剤、および特定的なポリエトキシル化ひ
まし油を各々、本発明の範囲内で変更することができるであろう。
【００３５】 接触時間が終わると、溶液は当該技術分野においてよく知られている態様で樹
脂から分離される。樹脂のスラリーを洗浄するのに、またはカラムから残留物質
を溶出するのに、付加的な乾燥溶媒を利用してもよい。回収されたｌｃｐ−ひま
し油は、そのまま（すなわち、回収された溶液内で）使用することもできるが、
溶液の溶媒を一般的に知られている技術によって除去して、溶媒を実質的に含ま
ないかまたは含まないｌｃｐ−ひまし油を得ることも可能である。一般に、使用
された溶媒がｌｃｐ−ひまし油に求められる最終用途に対して問題がない場合に
は、イオン交換プロセスから回収された溶液は、そのまま使用される。
【００３６】 こうして得られたｌｃｐ−ひまし油は（溶液のものもそうでないものも）、そ
の後、出発物質ポリエトキシル化ひまし油に対して当該技術分野でよく知られて
いるように、種々の物質の処方物を調製するのに使用することができる。さらに
、処方になんらかの安定剤を必要とし、その安定剤自身が欠点を持ち得た、出発
物質ポリエトキシル化ひまし油の処方物を、今や、そのような安定剤を使用せず
に、またはそのような安定剤を実質的により少量使用するだけで、処方すること
ができる。加えて、本発明のｌｃｐ−ひまし油は、今や、ｌｃｐ−ひまし油を含
む公知のポリエトキシル化された出発物質に不耐性であった種々の有効成分を、
ポリエトキシル化ひまし油の乳化および可溶化する性質を利用して、処方するこ
とも可能にする。
【００３７】 本発明のプロセスによって、現時点において市販されているポリエトキシル化
ひまし油においてみられる多数の陽イオンの含量が減じられることに注目された
い。本発明のｌｃｐ−ひまし油を利用する場合、処方のプロセスにおいてそれら
の陽イオンを再導入することを防ぐことが好ましい。しかし、陽イオンの下位群
のみが問題であることがわかっている場合またはそう判断される場合には、その
特定の下位群に含まれない残りの陽イオンを再導入することが、本発明から離れ
ることなく行なわれ得る。特定の処方物においてどの陽イオンが問題であってど
の陽イオンが問題でないかの簡単な判定は、そのような陽イオンを再導入せずに
処方物を調製し、試料にその陽イオンを加えて、それら処方物の安定性を比較す
ることによって行なうことが可能である。
【００３８】 ｌｃｐ−ひまし油（そのもの、または溶媒に溶解されたもの）を処方する際に
一緒に処方され得る特定的な処方物成分は、次のものを含む。ただし、それらに
限定されるものではない。すなわち： １．有効成分 医薬的に有効な成分であって、なかでも以下を含む：Ａ、Ｄ、ＥおよびＫ
等のビタミン；精油（すなわち、香辛料および芳香剤）；ベンゾカイン等の麻酔
薬；ミコナゾールおよびクロトリマゾール等の抗真菌薬；ヘキシジン等の抗菌薬
；ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症薬；パクリタクセル等の抗腫瘍剤；
塩化アルミニウムジルコニウム、塩化アルミニウム、重炭酸ナトリウム等の脱臭
および発汗抑制活性体。特に好ましい有効成分は、ジクロフェナクおよびパクリ
タクセルを含む。ｌｃｐ−ひまし油の使用の最も好ましい実施例は、パクリタク
セルを処方するためのものである。 および： ２．溶媒、増粘剤、色素、染料、フロー酸（flow aids）、潤滑剤、シクロメチ
コーン等の不揮発性シリコーン類、ベントナイト等の粘土、等の付形剤。
【００３９】 パクリタクセルが有効成分であるとき、その濃縮物は通常、１ｍｌあたりパク
リタクセル約０．３ｍｇから約１．２ｍｇにまで希釈される。希釈剤は、等張食
塩水、等張ぶどう糖、リンガー溶液およびそれらの種々の混合物を含むがこれら
に限定されるものではない、生理学的に受容れ可能な希釈剤から選択することが
できる。加えて、希釈溶液のｐＨは、静脈注射のために受容れ可能であるとわか
っている種々の緩衝剤および／または基剤で、生理学的ｐＨへと調節することが
できる。これら緩衝剤および／または基剤は、濃縮物の希釈に先立って、希釈剤
に組込まれ得る。濃縮物の陽イオン含量を制限することは重要であるが、その１
ｍｌあたり０．３ｍｇから１．２ｍｇ含有の溶液は通常、調製後約３０時間以内
、好ましくは調製後約２５時間以内に使用されるので、それは、ｌｃｐ−ひまし
油に対しておよびパクリタクセルの濃縮物に対して上に示した限界を実質的に超
えて陽イオンを含んでもよい。
【００４０】 例 以上に説明した発明は、以下の例を参照することでより明確に認識され理解さ
れるであろう。以下の例は、前掲の請求の範囲において主張された本発明を単に
例示するためのものであり、限定を意味するものではない。
【００４１】 例Ｉ 特に明記しない限り、使用される物質の量は、重量でも体積でも、室温で測定
されたものである。
【００４２】 樹脂 スチレンジビニルベンゼン樹脂（Dow Chemicalから入手可能なＤｏｗｅｘ ６
５０ｃ核グレード）は、プロトン化された形でビーズとして得られる。原料ビー
ズは、使用のための準備として、カラム内のビーズを注射用水で湿らせ、その後
カラムを洗浄するが、最初は（注射用水の）４％水酸化ナトリウム溶液で、次に
注射用淡水で、その後注射用水の５％ＨＣｌ溶液で、さらに今一度注射用水で、
そして最後に注射用水の５％ＨＣｌ溶液で洗浄し、その後、注射用水で濯ぐ（２
回）。洗浄した樹脂をその後約５０℃で恒量に乾燥させて、調製済樹脂を得る。
【００４３】 乾燥させた樹脂はその後、その乾燥樹脂に十分な脱水アルコールを付加するこ
とによって膨らませて、膨潤を行なう。少なくとも樹脂の体積に等しい、脱水ア
ルコールの初期アリコートが使用される。脱水アルコールをさらに付加して、す
べての樹脂を脱水アルコールで覆った状態を約２時間保つ。その後、樹脂ビーズ
からアルコールを切る（drain）。
【００４４】 ポリエトキシル化ひまし油 ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦから得られるポリエトキシル
化ひまし油）を乾燥窒素の下で散布して、水分が０．６％以下となるまで約５０
℃（４５℃〜５５℃）で加熱する。
【００４５】 陽イオン交換 上述の使用されるＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ各１００グラムにつき
７４．３グラムの脱水アルコールを、乾燥させたＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標
）ＥＬに付加し、その後、アルコールを切った樹脂ビーズ９．３５ｍｌを攪拌し
ながら加える。１時間混ぜ続けた後、ｐＨを以下に示す手順で測定する。その後
、３０分毎にさらにｐＨ測定を行なうが、これは、少なくとも３つの測定値が連
続して約４．２を下回るまで続けられる。溶液を静かに注いで濾過して、脱水ア
ルコール内の低陽イオン含量のポリエトキシル化ひまし油を回収する。この溶液
はその後、オプションとして、約５０℃に加熱しながら乾燥窒素とともに散布す
ることによって溶媒除去にかけられて、実質的に溶媒を含まない物質が産出され
る。
【００４６】 ｐＨ測定 上に記載したｐＨ測定は、溶液のアリコートを取出すことによって行なう。た
だし、樹脂を取除かないように注意する。アリコート重量の１３．２９倍の水を
付加して、その水溶液のｐＨを測定する。
【００４７】 例II 例Ｉで使用したＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬに代えて（ＢＡＳＦから
入手可能な）ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ−Ｐを出発物質として、例Ｉ
を繰返す。
【００４８】 例III ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ
−Ｐ、例Ｉの処理済ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬおよび、例IIの処理済
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ−Ｐ、ならびに、市販のＴａｘｏｌ（ＣＲ
ＥＭＯＰＨＯＲ５２７ｍｇ／ｍｌ、パクリタクセル６ｍｇ／ｍｌ、および溶液の
４９．７ｖ／ｖ％の脱水アルコール）を、次の表に示す陽イオンについて分析し
た。表に示された量は、脱水アルコール（最終溶液で４９．７ｖ／ｖ％）内のそ
れぞれのポリエトキシル化ひまし油（５２７ｍｇ／ｍｌ）の溶液から得たもので
ある。
【００４９】
【表３】
【００５０】 例IV 例Ｉにおいて生成された実質的に溶媒を含まない低陽イオン含量のポリエトキ
シル化ひまし油を利用するジクロフェナク処方物は、以下のように調製される。
窒素気流の下、９ｍｌの水を容器に加える。以下の成分（ingredient）を、示さ
れた量で示された順に容器に加えていくが、このとき、かき混ぜながら、１つの
成分が溶解してから次の成分を加えていく。 ｌｃｐ−ひまし油 ２５０．０ｍｇ 一塩基性リン酸ナトリウム ３６．８ｍｇ 二塩基性リン酸ナトリウム １０９．２ｍｇ チメロサール ０．４ｍｇ マンニトール ８９．０ｍｇ ジクロフェナクナトリウム １０．０ｇｍ 水 １０ｍｌにするのに十分な量。
【００５１】 例Ｖ〜VII パクリタクセル（抗腫瘍薬）のための可溶化剤としてポリエトキシル化ひまし
油を有する、パクリタクセル処方物を以下のように調製する： 脱水アルコール内の任意の量のポリエトキシル化ひまし油にパクリタクセルを
以下の処方に従って、攪拌しながら付加する： ポリエトキシル化ひまし油 最終溶液で５２７ｍｇ／ｍｌ 脱水アルコール 最終溶液で４９．７ｖ／ｖ％ パクリタクセル 最終溶液で６ｍｇ／ｍｌ この時、以下のポリエトキシル化ひまし油を使用する：例 ポリエトキシル化ひまし油 Ｖ ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ−Ｐ VI 例Ｉからの物質 VII 市販のＴａｘｏｌ。
【００５２】 上の３つの処方物の各々は、加速安定させて、パクリタクセルの存在に対して
、ならびに（パクリタクセルの２つの公知の分解生成物である）BaccatinIIIお
よび７−エピパクリタクセル（7-epipaclitaxel）の存在に対して、種々の時点
で試験した。結果を以下の表Ｉ〜IIIに示す。
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】 これらの結果は、本発明に従った、および、市販のＴａｘｏｌ注入剤のための
ラベリングに従ってパクリタクセルとともに処方された、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ
ＥＬの処理によって、市販のＴａｘｏｌよりも、また、高純度のＣＲＥＭＯＰＨ
ＯＲ ＥＬ−Ｐ（未処理）から処方される対応の生成物よりも、より安定した生
成物が得られたことを示している。本発明に従って作られたパクリタクセル生成
物は、少なくとも３０℃まで、困難を伴わずに好適に貯蔵することができ、冷蔵
は有利であるものの、不要である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 セイイード，ファクラル アメリカ合衆国、08043 ニュー・ジャー ジー州、ブーアリーズ、ストックトン・ド ライブ、20 (72)発明者 アイヤー，ルパ アメリカ合衆国、08053 ニュー・ジャー ジー州、マールトン、ボン・エア・ドライ ブ、７ (72)発明者 バターホフ，ロバート・シィ アメリカ合衆国、8088 ニュー・ジャージ ー州、サウザンプトン、ブレイス・ロー ド、507 (72)発明者 ホイヤー，トッド・エム アメリカ合衆国、08619 ニュー・ジャー ジー州、トレントン、チェスター・アベニ ュ、23 (72)発明者 サムソン，マービン アメリカ合衆国、08003 ニュー・ジャー ジー州、チェリー・ヒル、アウル・コー ト、1905 (72)発明者 ガーバー，ミッチェル アメリカ合衆国、08003 ニュー・ジャー ジー州、チェリー・ヒル、ルネッサンス・ ドライブ、127 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 CC04 CC27 DD09 DD37 EE53 FF15 4C086 AA01 AA02 BA02 MA02 MA03 MA05 NA02 ZB26 4C206 AA01 AA02 DA23 FA31 MA02 MA03 MA05 ZA08 ZB11 4H059 BA12 BA34 BB02 BB03 BC17 CA22 DA30 EA11 EA21

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＮＨ4、Ａｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎａ、ＳｎおよびＺｎから
    なる群から選択された少なくとも１つの陽イオンを有する低い陽イオン含量のポ
    リエトキシル化ひまし油（ｌｃｐ−ひまし油）であって、該陽イオンは、純粋な
    ｌｃｐ−ひまし油を基準として、次に示すそれぞれの量： 陽イオン ｐｐｍ ＮＨ4 ５０ Ａｌ ２０ Ｂ ２０ Ｃａ ８０ Ｋ ２０ Ｍｇ ６ Ｎａ ５０ Ｓｎ ６ Ｚｎ ２１ 以下の量で存在する、ｌｃｐ−ひまし油。
  2. 【請求項２】 ＮＨ4、Ａｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｎａ、ＳｎおよびＺｎ
    から選択された少なくとも１つの陽イオンは、純粋なｌｃｐ−ひまし油を基準と
    して、以下に示す量： 陽イオン ｐｐｍ ＮＨ4 ３０ Ａｌ ４ Ｂ １０ Ｃａ ２４ Ｋ ６ Ｎａ １２ Ｓｎ ２ Ｚｎ １４ 以下である、請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  3. 【請求項３】 Ｎａが請求項１に記載の量を越えない量で存在する、請求項
    １に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  4. 【請求項４】 Ｋが請求項１に記載の量を越えない量で存在する、請求項１
    に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  5. 【請求項５】 Ｃａが請求項１に記載の量を越えない量で存在する、請求項
    １に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  6. 【請求項６】 Ａｌが請求項１に記載の量を越えない量で存在する、請求項
    １に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  7. 【請求項７】 ＮａおよびＫが請求項１に記載の量を越えない量で存在する
    、請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  8. 【請求項８】 ＣａおよびＭｇが請求項１に記載の量以下の量で存在する、
    請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  9. 【請求項９】 ＮＨ4、Ａｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮａおよびＺｎから選択さ
    れた陽イオンの各々が、請求項１に記載の量を超えない量で存在する、請求項１
    に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  10. 【請求項１０】 ＮＨ4、Ａｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮａおよびＺｎから選択
    された陽イオンの各々が、請求項２に記載の量を超えない量で存在する、請求項
    １に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  11. 【請求項１１】 ５２７ｍｇの純粋なｌｃｐ−ひまし油を十分な脱水アルコ
    ールに溶解させて１ｍｌの溶液を作り、結果として得られる溶液をその溶液の重
    量の１３．２９倍の水で希釈して測定したとき、約５．０以下のｐＨを有する、
    請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油を含む、ポリエトキシ
    ル化ひまし油の安定化された処方物。
  13. 【請求項１３】 請求項２に記載のｌｃｐ−ひまし油を含む、ポリエトキシ
    ル化ひまし油の安定化された処方物。
  14. 【請求項１４】 請求項９に記載のｌｃｐ−ひまし油を含む、ポリエトキシ
    ル化ひまし油の安定化された処方物。
  15. 【請求項１５】 請求項１０に記載のｌｃｐ−ひまし油を含む、ポリエトキ
    シル化ひまし油の安定化された処方物。
  16. 【請求項１６】 ジクロフェナクおよびパクリタクセルから選択された有効
    成分を有する、請求項１２に記載の処方物。
  17. 【請求項１７】 パクリタクセルが該有効成分である、請求項１６に記載の
    処方物。
  18. 【請求項１８】 溶液１ｍｌあたり、約５２７ｍｇのｌｃｐ−ひまし油、約
    ６ｍｇのパクリタクセル、および約４９．７ｖ／ｖ％の脱水アルコールを含む、
    請求項１７に記載の処方物。
  19. 【請求項１９】 未処理のまたは部分的に処理されたポリエトキシル化ひま
    し油を、前記ポリエトキシル化ひまし油のための溶媒内で活性化された陽イオン
    交換樹脂に十分な時間期間さらし、その陽イオン金属含量を減じて、結果として
    請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油を得るステップを含む、請求項１に記載のｌ
    ｃｐ−ひまし油の製造プロセス。
  20. 【請求項２０】 前記未処理のまたは部分的に処理されたポリエトキシル化
    ひまし油および前記溶媒は実質的に無水である、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 【請求項２１】 前記実質的に無水であるポリエトキシル化ひまし油は約１
    ％以下の水分を有し、かつ前記脱水アルコールは約１％以下の水分を有する、請
    求項２０に記載のプロセス。
  22. 【請求項２２】 前記陽イオン交換樹脂は強い陽イオン交換体である、請求
    項１９に記載のプロセス。
  23. 【請求項２３】 前記陽イオン交換樹脂はスチレンジビニルベンゼン樹脂で
    ある、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 【請求項２４】 前記交換樹脂は、前記ポリエトキシル化ひまし油に対して
    、およそポリエトキシル化ひまし油９部に対し樹脂１部に比例する量で使用され
    る、請求項２２に記載のプロセス。
  25. 【請求項２５】 前記さらすステップは、約１時間２５分以上の間行なわれ
    、少なくとも４５分後に溶液のｐＨが監視され、該さらすステップは、脱水アル
    コール溶液内の該ポリエトキシル化ひまし油の一部を（重量で）１３．２９倍の
    水で希釈して測定したとき、少なくとも２０分間隔でとられた少なくとも３つの
    連続したｐＨの読取値が約５．０以下のｐＨを示すまで続けられる、請求項２４
    に記載のプロセス。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油を得、前記ｌｃｐ−ひ
    まし油を好適な有効成分および少なくとも１つのキャリヤと組合せるステップを
    含む、ポリエトキシル化ひまし油の安定化された処方物の製造プロセス。
  27. 【請求項２７】 有効成分の安定な処方物をそれとともに調製するステップ
    を含む、請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油の使用方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油を十分な脱水アルコー
    ル内に溶解し、それに十分な量のパクリタクセルを加えて、１ｍｌあたり、約５
    ２７ｍｇの請求項１に記載のｌｃｐ−ひまし油と、約６ｍｇのパクリタクセルと
    、約４９．７ｖ／ｖ％の脱水アルコールとを有する処方物を得るステップを含む
    、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１９に記載のプロセスから得られる、低い陽イオン
    含量のポリエトキシル化ひまし油。
  30. 【請求項３０】 請求項２９に記載の低い陽イオン含量のポリエトキシル化
    ひまし油と有効成分とそのためのキャリヤとを含む、低い陽イオン含量のポリエ
    トキシル化ひまし油の処方物。
  31. 【請求項３１】 前記キャリヤは溶媒である、請求項３０に記載の処方物。
  32. 【請求項３２】 前記キャリヤは脱水アルコールであって、前記有効成分は
    パクリタクセルである、請求項３１に記載の処方物。
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