JP2003518097A - 新規方法 - Google Patents
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、溶液中のピペリジンカルビノールのラセミ混合物と（−）−ジトルオイル酒石酸を接触させ、ピペリジンカルビノールの（−）−ジトルオイル酒石酸塩を結晶化し、結晶性塩を単離し、結晶性塩を中和して、ピペリジンカルビノールの（−）トランス異性体および（−）ジトルオイル酒石酸を再生することを含む（−）トランスピペリジンカルビノール（１）の製造法であって、１つまたはそれ以上の以下の工程：（１）混合溶液が２〜３％ｗｔ／ｗｔの水を含むように、アセトン中のラセミピペリジンカルビノール溶液および（−）−ジトルオイル酒石酸溶液を混合する工程；（２）３０〜４０℃でキラル塩結晶化を確実にする工程；（３）結晶化混合物を３〜７℃に冷却した後、キラル塩を単離する工程；（４）（−）トランスピペリジンカルビノールを、ｐＨ１０．５〜１１．５で再生する工程；（５）トルエン中の（−）トランスピペリジンカルビノールの濃縮溶液を形成し、該溶液をヘプタンと６０〜６５℃で接触させ、段階的に冷却して（−）トランスピペリジンカルビノールを結晶化する工程；により特徴付けられる方法に関する。別法として、適当にはパロキセチンの製造の前工程から得られるトルエン中のラセミピペリジンカルビノールの溶液を、アセトン中の（−）−ジトルオイル酒石酸の溶液と混合する。得られた構造（１）の（−）トランスピペリジンカルビノールをセサモールとカップリングさせ、ついで、脱保護してパロキセチン（２）を得、パロキセチンの医薬上許容される塩を形成してもよい。
Description
【０００１】
本発明は、大規模商業操作に適当なパロキセチンおよびその医薬上許容される
塩の中間体の製造法に関する。 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬品が、米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されているものの
中で特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの
（−）トランス異性体である。この化合物は、塩酸塩として治療において、とり
わけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニックの治療に使用される。
塩の中間体の製造法に関する。 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬品が、米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されているものの
中で特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの
（−）トランス異性体である。この化合物は、塩酸塩として治療において、とり
わけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニックの治療に使用される。
【０００２】
パロキセチンの製造に関する種々の方法が、例えば、米国特許第４，００７，
１９６号、ＥＰ０２１９，９３４、ＥＰ０２２３，３３４、ＥＰ２２３，４０３
、ＥＰ０３００，６１７およびActa Chemica Scandinavica(1996)第５０巻１６
４頁に記載されている。これらに記載されている方法に使用される特に有用な出
発物質は、（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピペリジンであり、これは構造（１）
１９６号、ＥＰ０２１９，９３４、ＥＰ０２２３，３３４、ＥＰ２２３，４０３
、ＥＰ０３００，６１７およびActa Chemica Scandinavica(1996)第５０巻１６
４頁に記載されている。これらに記載されている方法に使用される特に有用な出
発物質は、（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピペリジンであり、これは構造（１）
【化２】
で示されるトランス−ピペリジンカルビノールの（−）形態である。
【０００３】
ＥＰ０２２３３３４に記載の方法において、構造（１）のラセミトランス−ピ
ペリジンカルビノールは、キラル酸とを用いて塩に変換することにより分割され
る。ＥＰ０２２３３３４の実施例５において、（＋）−２’−ニトロタルトラニ
リックアシッド（（＋）−２’−nitrotartranilic acid）が使用され、実施例
８においては、分割剤は（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸である。次に、キラ
ル酸塩から（−）トランスカルビノールを遊離し、ついでセサモールとカップリ
ングし、ついで脱保護して、パロキセチン（２）
ペリジンカルビノールは、キラル酸とを用いて塩に変換することにより分割され
る。ＥＰ０２２３３３４の実施例５において、（＋）−２’−ニトロタルトラニ
リックアシッド（（＋）−２’−nitrotartranilic acid）が使用され、実施例
８においては、分割剤は（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸である。次に、キラ
ル酸塩から（−）トランスカルビノールを遊離し、ついでセサモールとカップリ
ングし、ついで脱保護して、パロキセチン（２）
【化３】
が得られる。
【０００４】
ＥＰ０２２３３３４の実施例５に明記されているキラル酸分割剤、すなわち（
＋）−２’−ニトロタルトラニリックアシッドは市販されておらず、この酸の合
成は多くの工程を必要とする。したがって、実施例５の方法は、大規模製造に適
当ではない。 ＥＰ０２２３３３４の実施例８に使用される（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸は市販されているが、本発明者らは、実施例８記載の工程が大規模では制御が
非常に困難であり、不安定な収率を与え、しばしば明細事項を満たさないことを
見出した。直面した主な問題は、望まない（＋）トランスカルビノール異性体の
（−）−ジトルオイル酒石酸の共結晶化である。 また、本発明者らは、大規模での（−）−ジトルオイル酒石酸塩からの（−）
トランスカルビノールの再生成のための実施例８の条件の使用が、許容できない
レベルの不純物をもたらすことを見出した。それらの中には、ジトルオイル酒石
酸、モノトルオイル酒石酸、トルイル酸および酒石酸がある。また、本発明者ら
は、実施例８に詳述されている単離条件が、しばしば分解および／または油性生
成物をもたらすことを見出した。
＋）−２’−ニトロタルトラニリックアシッドは市販されておらず、この酸の合
成は多くの工程を必要とする。したがって、実施例５の方法は、大規模製造に適
当ではない。 ＥＰ０２２３３３４の実施例８に使用される（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸は市販されているが、本発明者らは、実施例８記載の工程が大規模では制御が
非常に困難であり、不安定な収率を与え、しばしば明細事項を満たさないことを
見出した。直面した主な問題は、望まない（＋）トランスカルビノール異性体の
（−）−ジトルオイル酒石酸の共結晶化である。 また、本発明者らは、大規模での（−）−ジトルオイル酒石酸塩からの（−）
トランスカルビノールの再生成のための実施例８の条件の使用が、許容できない
レベルの不純物をもたらすことを見出した。それらの中には、ジトルオイル酒石
酸、モノトルオイル酒石酸、トルイル酸および酒石酸がある。また、本発明者ら
は、実施例８に詳述されている単離条件が、しばしば分解および／または油性生
成物をもたらすことを見出した。
【０００５】
本発明は、構造（１）で示される（−）トランスピペリジンカルビノールの改
良された製造法であって、これらおよび他の不純物の量を許容される範囲内で制
御し、構造（１）で示される化合物からパロキセチンの製造を製造規模で行える
方法を提供する。 製造規模での医薬上活性な化合物の製造において、方法および反応物のわずか
な変化は、方法の商業的可能性に有意な影響を与えうる。商業的生産において取
り組むことを必要とする問題およびその問題の解決法は、実験室規模で成功する
方法の規模の拡大を通じては予測できない。商業規模での操作は、典型的には、
キログラム量、通常数十キログラム、例えば少なくとも３０ｋｇ、より普通には
数百キログラム、例えば３００〜１０００ｋｇでの反応物の使用を含む。同様に
、使用される反応容器は、典型的には、少なくとも１００リットルの容量、より
普通には１〜１０キロリットルである。 したがって、本発明は、構造（１）で示されるトランス−ピペリジンカルビノ
ールの（−）形態の製造法であって、キラル酸を用いる分割法による、より詳細
には、溶液中の構造（１）で示されるラセミトランスピペリジンカルビノールと
（−）−ジトルオイル酒石酸とを接触させ、ピペリジンカルビノールの（−）ジ
トルオイル酒石酸塩を結晶化し、結晶性塩を単離し、結晶性塩を中和してピペリ
ジンカルビノールの（−）トランス異性体を放出させ、（−）ジトルオイル酒石
酸を再生することによる方法を改良する目的で開発された。本発明により提供さ
れるこの方法への改善は、式（１）で示される（−）トランスカルビノールの大
規模製造の商業的な方法において有意な価値がある。
良された製造法であって、これらおよび他の不純物の量を許容される範囲内で制
御し、構造（１）で示される化合物からパロキセチンの製造を製造規模で行える
方法を提供する。 製造規模での医薬上活性な化合物の製造において、方法および反応物のわずか
な変化は、方法の商業的可能性に有意な影響を与えうる。商業的生産において取
り組むことを必要とする問題およびその問題の解決法は、実験室規模で成功する
方法の規模の拡大を通じては予測できない。商業規模での操作は、典型的には、
キログラム量、通常数十キログラム、例えば少なくとも３０ｋｇ、より普通には
数百キログラム、例えば３００〜１０００ｋｇでの反応物の使用を含む。同様に
、使用される反応容器は、典型的には、少なくとも１００リットルの容量、より
普通には１〜１０キロリットルである。 したがって、本発明は、構造（１）で示されるトランス−ピペリジンカルビノ
ールの（−）形態の製造法であって、キラル酸を用いる分割法による、より詳細
には、溶液中の構造（１）で示されるラセミトランスピペリジンカルビノールと
（−）−ジトルオイル酒石酸とを接触させ、ピペリジンカルビノールの（−）ジ
トルオイル酒石酸塩を結晶化し、結晶性塩を単離し、結晶性塩を中和してピペリ
ジンカルビノールの（−）トランス異性体を放出させ、（−）ジトルオイル酒石
酸を再生することによる方法を改良する目的で開発された。本発明により提供さ
れるこの方法への改善は、式（１）で示される（−）トランスカルビノールの大
規模製造の商業的な方法において有意な価値がある。
【０００６】
本発明の改良法は、１つまたはそれ以上の以下の工程に特徴付けられる：
（１）混合溶液が２〜３％ｗｔ／ｗｔの水を含むように、典型的には、それぞれ
水性アセトンおよび無水アセトン中のラセミピペリジンカルビノールおよび（−
）−ジトルオイル酒石酸のアセトン溶液を混合する工程； （２）ラセミピペリジンカルビノールのトルエン溶液と、または、所望により、
トルエンおよび補助溶媒、典型的にはアセトン中のラセミピペリジンカルビノー
ルの溶液と、相溶性溶媒、典型的にはアセトン中の（−）−ジトルオイル酒石酸
の溶液とを混合する工程； （３）３０〜４０℃でキラル塩結晶化を開始する工程； （４）３〜７℃に結晶化混合物を冷却した後に、キラル塩を単離する工程； （５）ｐＨ１０．５〜１１．５で（−）トランスピペリジンカルビノールを再生
成し、抽出する工程； （６）トルエン中の（−）トランスピペリジンカルビノールの濃縮溶液を形成し
、該溶液を６０〜６５℃でヘプタンと接触させ、段階的に冷却して（−）トラン
スピペリジンカルビノールを結晶化する工程。
水性アセトンおよび無水アセトン中のラセミピペリジンカルビノールおよび（−
）−ジトルオイル酒石酸のアセトン溶液を混合する工程； （２）ラセミピペリジンカルビノールのトルエン溶液と、または、所望により、
トルエンおよび補助溶媒、典型的にはアセトン中のラセミピペリジンカルビノー
ルの溶液と、相溶性溶媒、典型的にはアセトン中の（−）−ジトルオイル酒石酸
の溶液とを混合する工程； （３）３０〜４０℃でキラル塩結晶化を開始する工程； （４）３〜７℃に結晶化混合物を冷却した後に、キラル塩を単離する工程； （５）ｐＨ１０．５〜１１．５で（−）トランスピペリジンカルビノールを再生
成し、抽出する工程； （６）トルエン中の（−）トランスピペリジンカルビノールの濃縮溶液を形成し
、該溶液を６０〜６５℃でヘプタンと接触させ、段階的に冷却して（−）トラン
スピペリジンカルビノールを結晶化する工程。
【０００７】
本発明の改良法の種々の態様を、重要な技術領域を参照して以下に議論する：
ｉ）アセトン溶液中の水の存在。
ＥＰ０２２３３３４の実施例８は溶媒としてアセトンを使用し、無水条件を明
記している。本発明者らは、意外にも、アセトン中にいくらかの水が存在するこ
とが有益であるが、水の存在量が狭い範囲内に制御されなければならないことを
見出した。 本発明者らは、２％ｗｔ／ｗｔまでの水を含むアセトン中での（−）トランス
カルビノールの（−）−ジトルオイル酒石酸塩の形成が、望ましくない（＋）ト
ランスカルビノールの塩を沈殿させないことを見出した。加えて、本発明者らは
、水の存在がラセミトランスカルビノールを急速および完全に溶解させるために
必要であることを見出した。本発明者らは、ラセミカルビノールの溶液を形成す
るために、４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を、使用するアセトンに１回添加する都合よ
い方法により両方の要求条件をみたすことができることを見出した。
記している。本発明者らは、意外にも、アセトン中にいくらかの水が存在するこ
とが有益であるが、水の存在量が狭い範囲内に制御されなければならないことを
見出した。 本発明者らは、２％ｗｔ／ｗｔまでの水を含むアセトン中での（−）トランス
カルビノールの（−）−ジトルオイル酒石酸塩の形成が、望ましくない（＋）ト
ランスカルビノールの塩を沈殿させないことを見出した。加えて、本発明者らは
、水の存在がラセミトランスカルビノールを急速および完全に溶解させるために
必要であることを見出した。本発明者らは、ラセミカルビノールの溶液を形成す
るために、４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を、使用するアセトンに１回添加する都合よ
い方法により両方の要求条件をみたすことができることを見出した。
【０００８】
したがって、改良法において、結晶化混合物が２〜３％ｗｔ／ｗｔの水を含む
ように、構造（１）のラセミトランスピペリジンカルビノールを、好ましくは４
〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含むアセトンに溶解し、（−）−ジトルオイル酒石酸を
、好ましくは同リットルの実質的に無水であるアセトンに溶解する。 例えば、これは、好ましくは１ｋｇ当たり８〜１０リットルのアセトン、好ま
しくは４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含むアセトン中に、好ましくは３０〜３５℃で
、トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペリジンを溶解し、別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量（カルビノ
ールに対して）の（−）ジトルオイル酒石酸を、好ましくは１ｋｇ当たり２〜４
リットルの無水アセトンに、好ましくは３０〜３５℃で溶解することにより達成
しうる。
ように、構造（１）のラセミトランスピペリジンカルビノールを、好ましくは４
〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含むアセトンに溶解し、（−）−ジトルオイル酒石酸を
、好ましくは同リットルの実質的に無水であるアセトンに溶解する。 例えば、これは、好ましくは１ｋｇ当たり８〜１０リットルのアセトン、好ま
しくは４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含むアセトン中に、好ましくは３０〜３５℃で
、トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペリジンを溶解し、別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量（カルビノ
ールに対して）の（−）ジトルオイル酒石酸を、好ましくは１ｋｇ当たり２〜４
リットルの無水アセトンに、好ましくは３０〜３５℃で溶解することにより達成
しうる。
【０００９】
ｉｉ）初期結晶化温度
ＥＰ０２２３３３４の実施例８は、キラル酸塩の初期結晶化温度に関して１５
〜２５℃と明記している。本発明者らは、意外にも、高い温度を使用することに
より、大規模ではるかに強い方法となり、より信頼性のある結果を得ることを見
出した。 改良法において、初期のキラル塩結晶化を、好ましくは３０〜４０℃で、より
好ましくは３５〜４０℃で行う。最適な初期結晶化温度は、都合くは、カルビノ
ールの温溶液とキラル酸の温溶液とを混合し、発熱反応により温度を望ましい範
囲にさせることにより達成される。 これは、トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を、好ましくは
３０〜４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当には１２０ｒｐｍで急速
撹拌しながら、０．５〜２．５時間の混合時間が都合よいが、適当には可能な限
り迅速に混合し、結晶化混合物を、好ましくは３５〜４０℃で、好ましくは３０
分間保持して結晶化を確実にする。 好ましくは、結晶化は、結晶化混合物を３〜７℃に、好ましくは０．５〜１．
５時間、より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を、好ましくは３
〜７℃で単離し、アセトンで洗浄し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥す
ることにより完了する。
〜２５℃と明記している。本発明者らは、意外にも、高い温度を使用することに
より、大規模ではるかに強い方法となり、より信頼性のある結果を得ることを見
出した。 改良法において、初期のキラル塩結晶化を、好ましくは３０〜４０℃で、より
好ましくは３５〜４０℃で行う。最適な初期結晶化温度は、都合くは、カルビノ
ールの温溶液とキラル酸の温溶液とを混合し、発熱反応により温度を望ましい範
囲にさせることにより達成される。 これは、トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を、好ましくは
３０〜４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当には１２０ｒｐｍで急速
撹拌しながら、０．５〜２．５時間の混合時間が都合よいが、適当には可能な限
り迅速に混合し、結晶化混合物を、好ましくは３５〜４０℃で、好ましくは３０
分間保持して結晶化を確実にする。 好ましくは、結晶化は、結晶化混合物を３〜７℃に、好ましくは０．５〜１．
５時間、より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を、好ましくは３
〜７℃で単離し、アセトンで洗浄し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥す
ることにより完了する。
【００１０】
ｉｉｉ）塩からのカルビノールの再生成に使用されるｐＨ
ＥＰ０２２３３３４の実施例８は、加えられる水酸化ナトリウムの添加量、ま
たは必要とされるｐＨを明記していない。本発明者らは、大規模操作に起因する
長い反応時間によりジトルオイル酒石酸の加水分解が生じ、モノトルオイル酒石
酸、トルイル酸および酒石酸が生成するので、この点でのｐＨが大規模操作では
重要であることを見出した。除去することが困難である煩わしい不純物が存在す
る。さらに、この加水分解反応は、別に回収して再利用できる（−）−ジトルオ
イル酒石酸を破壊し、製造費を著しく増加させる。 改良法において、この点でのｐＨは、好ましくは１０．５〜１１．５の範囲、
より好ましくは１０．８〜１１．２の範囲である。 例えば、これは無機塩基、適当には水酸化ナトリウム水溶液を添加することに
よりジトルオイル酒石酸を水に溶解し、（−）トランスカルビノールを、ＥＰ０
２２３３３４の実施例８に記載のようにジクロロメタンであってもよく、または
より都合よくはトルエンであってもよい有機溶媒中に、好ましくは１５〜２５℃
の範囲で、好ましくはｐＨ１０．５〜１１．５の範囲、より好ましくはｐＨ１０
．８〜１１．２の範囲で抽出することにより達成される。
たは必要とされるｐＨを明記していない。本発明者らは、大規模操作に起因する
長い反応時間によりジトルオイル酒石酸の加水分解が生じ、モノトルオイル酒石
酸、トルイル酸および酒石酸が生成するので、この点でのｐＨが大規模操作では
重要であることを見出した。除去することが困難である煩わしい不純物が存在す
る。さらに、この加水分解反応は、別に回収して再利用できる（−）−ジトルオ
イル酒石酸を破壊し、製造費を著しく増加させる。 改良法において、この点でのｐＨは、好ましくは１０．５〜１１．５の範囲、
より好ましくは１０．８〜１１．２の範囲である。 例えば、これは無機塩基、適当には水酸化ナトリウム水溶液を添加することに
よりジトルオイル酒石酸を水に溶解し、（−）トランスカルビノールを、ＥＰ０
２２３３３４の実施例８に記載のようにジクロロメタンであってもよく、または
より都合よくはトルエンであってもよい有機溶媒中に、好ましくは１５〜２５℃
の範囲で、好ましくはｐＨ１０．５〜１１．５の範囲、より好ましくはｐＨ１０
．８〜１１．２の範囲で抽出することにより達成される。
【００１１】
ｉｖ）結晶化および単離条件
ＥＰ０２２３３３４の実施例８に記載の方法において、トルエン溶液を蒸発し
て油状物質を得、これをヘプタンでトリチュレートし、結晶性固体を得ている。
本発明者らは、大規模でこの方法を用いようと試みたが、これらは単離および乾
燥することが困難である結晶性形態に乏しい不純物を生じることを見出した。 改良法において、濃縮トルエン溶液を、高い温度で、好ましくは６０〜６５℃
でヘプタンと接触させ、ついで、段階的に冷却し、好ましくは最初に４０℃で保
持し、所望により種晶添加して結晶化を開始し、ついで、２０℃で、最後に０℃
で保持する。この方法により、不純物の量が少なく、容易に単離および乾燥でき
る優れた結晶性形態の生成物が得られる。
て油状物質を得、これをヘプタンでトリチュレートし、結晶性固体を得ている。
本発明者らは、大規模でこの方法を用いようと試みたが、これらは単離および乾
燥することが困難である結晶性形態に乏しい不純物を生じることを見出した。 改良法において、濃縮トルエン溶液を、高い温度で、好ましくは６０〜６５℃
でヘプタンと接触させ、ついで、段階的に冷却し、好ましくは最初に４０℃で保
持し、所望により種晶添加して結晶化を開始し、ついで、２０℃で、最後に０℃
で保持する。この方法により、不純物の量が少なく、容易に単離および乾燥でき
る優れた結晶性形態の生成物が得られる。
【００１２】
典型的には、改良は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）抽出物を、好ましくは
５０℃より低温で、減圧下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換す
ることを含む。別法として、トルエン自体を抽出溶媒として使用できる。ついで
、トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、好ましくは６０〜６４
℃でヘプタンと混合し、ついで、好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくり
と冷却し、所望により種晶添加して結晶化を開始し、さらに、好ましくは２０℃
に１時間にわたってゆっくりと冷却し、最後に０℃に冷却する。結晶性（−）ト
ランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを、好ましくは０℃で収集し、必要に応じて、例えば０〜５℃に冷却し
てもよいヘプタンで洗浄し、好ましくは３５℃より低温で、乾燥による損失が好
ましくは０．５％より小さくなるまで乾燥する。 所望により、上記の工程（１）または（２）で使用される全てまたは一部の（
−）ジトルオイル酒石酸を、前の反応液から回収してもよい。
５０℃より低温で、減圧下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換す
ることを含む。別法として、トルエン自体を抽出溶媒として使用できる。ついで
、トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、好ましくは６０〜６４
℃でヘプタンと混合し、ついで、好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくり
と冷却し、所望により種晶添加して結晶化を開始し、さらに、好ましくは２０℃
に１時間にわたってゆっくりと冷却し、最後に０℃に冷却する。結晶性（−）ト
ランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを、好ましくは０℃で収集し、必要に応じて、例えば０〜５℃に冷却し
てもよいヘプタンで洗浄し、好ましくは３５℃より低温で、乾燥による損失が好
ましくは０．５％より小さくなるまで乾燥する。 所望により、上記の工程（１）または（２）で使用される全てまたは一部の（
−）ジトルオイル酒石酸を、前の反応液から回収してもよい。
【００１３】
好ましい具体例において、撹拌速度は、工程（４）で冷却する間、適当には温
度が２０℃に低下した場合は、有意に、適当には５０ｒｐｍに減速させる。 特に有用な変法では、工程（４）で単離されたジトルオイル酒石酸塩を、アセ
トンを含む湿ケークとして工程（５）に使用する。 所望により、工程（５）に使用される抽出溶媒は、ジトルオイル酒石酸塩を添
加する前に水相と混合する。 さらに有用な変法では、工程（５）での溶媒抽出は遠心抽出器を使用して行わ
れる。 所望により、所望の（−）トランスカルビノールのトルエン溶液は、工程（６
）に記載されているヘプタンの添加および結晶化を省略することにより、パロキ
セチンの合成において次工程に使用できる。
度が２０℃に低下した場合は、有意に、適当には５０ｒｐｍに減速させる。 特に有用な変法では、工程（４）で単離されたジトルオイル酒石酸塩を、アセ
トンを含む湿ケークとして工程（５）に使用する。 所望により、工程（５）に使用される抽出溶媒は、ジトルオイル酒石酸塩を添
加する前に水相と混合する。 さらに有用な変法では、工程（５）での溶媒抽出は遠心抽出器を使用して行わ
れる。 所望により、所望の（−）トランスカルビノールのトルエン溶液は、工程（６
）に記載されているヘプタンの添加および結晶化を省略することにより、パロキ
セチンの合成において次工程に使用できる。
【００１４】
したがって、本質的に、本発明はキラル酸を用いる分割法による式（１）で示
される（−）トランスカルビノールの大規模製造法であって、以下の工程を特徴
とする方法を提供する： ａ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジンおよび（−）ジトルオイル酒石酸のアセトン中の各溶液、また
はトルエン中のトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピペリジンおよびアセトン中の（−）ジトルオイル酒石酸の各溶
液を形成する工程、 ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を撹拌しながら混合
する工程、 ｃ）混合物を保持して結晶化を確実にする工程、 ｄ）結晶化混合物を冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を単離し、アセトンで洗浄
し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥する工程、 ｅ）ジトルオイル酒石酸塩を、無機塩基を添加することにより水に溶解し、（
−）トランスカルビノールを有機溶媒中に抽出する工程、 ｆ）溶媒抽出物を減圧下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換す
る工程、 ｇ）トルエン溶液を濃縮し、ヘプタンと混合する工程、 ｈ）ゆっくりと冷却して結晶化を開始させる工程、 ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジンを収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥する工程。
される（−）トランスカルビノールの大規模製造法であって、以下の工程を特徴
とする方法を提供する： ａ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジンおよび（−）ジトルオイル酒石酸のアセトン中の各溶液、また
はトルエン中のトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピペリジンおよびアセトン中の（−）ジトルオイル酒石酸の各溶
液を形成する工程、 ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を撹拌しながら混合
する工程、 ｃ）混合物を保持して結晶化を確実にする工程、 ｄ）結晶化混合物を冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を単離し、アセトンで洗浄
し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥する工程、 ｅ）ジトルオイル酒石酸塩を、無機塩基を添加することにより水に溶解し、（
−）トランスカルビノールを有機溶媒中に抽出する工程、 ｆ）溶媒抽出物を減圧下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換す
る工程、 ｇ）トルエン溶液を濃縮し、ヘプタンと混合する工程、 ｈ）ゆっくりと冷却して結晶化を開始させる工程、 ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジンを収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥する工程。
【００１５】
さらに詳細には一の態様において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上の以
下の工程により特徴付けられる： ａ）ｉ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジンを、水を添加した、好ましくは４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を
含むアセトン中に、好ましくは３０〜３５℃で溶解することし ｉｉ）別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量の（−）ジトルオイル酒石酸
を、好ましくは工程ａ）ｉ）で使用したアセトンと実質的に同量のアセトンに、
好ましくは３０〜３５℃で溶解する工程、 ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を、好ましくは３０
〜４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当には１２０ｒｐｍで、急速撹
拌しながら混合すること。 ｃ）結晶化混合物を３０〜４０℃で、好ましくは３５〜４０℃で、好ましくは
３０分間保持して結晶化を確実にする工程、 ｄ）結晶化混合物を、好ましくは３〜７℃に、好ましくは０．５〜１．５時間
、より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を、好ましくは３〜７℃
で単離し、アセトンで洗浄し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥する工程
、 ｅ）ジトルオイル酒石酸を、無機塩基、適当には水酸化ナトリウム水溶液を添
加することにより水に溶解し、好ましくは１５〜２５℃の範囲で、好ましくはｐ
Ｈ１０．５〜１１．５の範囲、より好ましくは１０．８〜１１．２の範囲で（−
）トランスカルビノールを有機溶媒、適当にはジクロロメタン中に抽出する工程
、 ｆ）溶媒抽出物を、好ましくは５０℃より低温で、減圧下での溶媒蒸発により
濃縮し、溶媒をトルエンに置換する工程、 ｇ）トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、ヘプタンと、好ま
しくは６０〜６４℃で混合する工程、 ｈ）好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくりと冷却し、所望により種晶
添加して結晶化を開始し、さらに、好ましくは２０℃に１時間にわたってゆっく
りと冷却し、最後に、好ましくは０℃に冷却する工程、 ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジンを、好ましくは０℃で収集し、ヘプタンで洗浄し
、好ましくは３５℃より低温で、乾燥における損失が、好ましくは０．５％より
小さくなるまで乾燥する工程。 本発明の方法の出発物質の１つとして使用される構造（１）で示されるラセミ
トランスカルビノールは、ＥＰ０２２３３３４の実施例７記載のように製造でき
る。
下の工程により特徴付けられる： ａ）ｉ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジンを、水を添加した、好ましくは４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を
含むアセトン中に、好ましくは３０〜３５℃で溶解することし ｉｉ）別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量の（−）ジトルオイル酒石酸
を、好ましくは工程ａ）ｉ）で使用したアセトンと実質的に同量のアセトンに、
好ましくは３０〜３５℃で溶解する工程、 ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を、好ましくは３０
〜４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当には１２０ｒｐｍで、急速撹
拌しながら混合すること。 ｃ）結晶化混合物を３０〜４０℃で、好ましくは３５〜４０℃で、好ましくは
３０分間保持して結晶化を確実にする工程、 ｄ）結晶化混合物を、好ましくは３〜７℃に、好ましくは０．５〜１．５時間
、より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を、好ましくは３〜７℃
で単離し、アセトンで洗浄し、所望によりジトルオイル酒石酸塩を乾燥する工程
、 ｅ）ジトルオイル酒石酸を、無機塩基、適当には水酸化ナトリウム水溶液を添
加することにより水に溶解し、好ましくは１５〜２５℃の範囲で、好ましくはｐ
Ｈ１０．５〜１１．５の範囲、より好ましくは１０．８〜１１．２の範囲で（−
）トランスカルビノールを有機溶媒、適当にはジクロロメタン中に抽出する工程
、 ｆ）溶媒抽出物を、好ましくは５０℃より低温で、減圧下での溶媒蒸発により
濃縮し、溶媒をトルエンに置換する工程、 ｇ）トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、ヘプタンと、好ま
しくは６０〜６４℃で混合する工程、 ｈ）好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくりと冷却し、所望により種晶
添加して結晶化を開始し、さらに、好ましくは２０℃に１時間にわたってゆっく
りと冷却し、最後に、好ましくは０℃に冷却する工程、 ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジンを、好ましくは０℃で収集し、ヘプタンで洗浄し
、好ましくは３５℃より低温で、乾燥における損失が、好ましくは０．５％より
小さくなるまで乾燥する工程。 本発明の方法の出発物質の１つとして使用される構造（１）で示されるラセミ
トランスカルビノールは、ＥＰ０２２３３３４の実施例７記載のように製造でき
る。
【００１６】
しかしながら、本発明の方法の有利な変更において、本発明者らは、意外にも
、公開された方法におけるラセミトランスカルビノールを溶解するために使用さ
られる全てまたは一部のアセトンをトルエンにより置換できることを見出した。
この知見は、第１の理由には、トルエンが商業的な製造方法での使用に特に適し
た溶媒であり、アセトンの使用量を減少させることは有用であるので；第２に、
ラセミトランスカルビノール出発物質は、パロキセチンの商業製造において前工
程から誘導されるトルエン溶液として使用でき、ラセミカルビノールの単離の必
要性を回避するので特に有利である。したがって、上記工程（２）および工程（
ａ）のように、トルエンまたはアセトンおよびトルエンの混合液中のラセミカル
ビノールの溶液を、アセトン中のジトルオイル酒石酸の溶液と混合してもよい。 本発明者らは、望ましい（−）トランスカルビノール塩の満足できる形成およ
び回収が、１〜３倍の容量のトルエン（カルビノールに対して）をカルビノール
のアセトン溶液に加えることによってラセミカルビノールの慣用的な溶液中のア
セトンの代わりにトルエンを使用することにより、およびカルビノールの完全な
トルエン溶液を、１：１のトルエン：アセトンの容量比でキラル酸のアセトン溶
液と混合するために使用することにより達成できることを見出した。
、公開された方法におけるラセミトランスカルビノールを溶解するために使用さ
られる全てまたは一部のアセトンをトルエンにより置換できることを見出した。
この知見は、第１の理由には、トルエンが商業的な製造方法での使用に特に適し
た溶媒であり、アセトンの使用量を減少させることは有用であるので；第２に、
ラセミトランスカルビノール出発物質は、パロキセチンの商業製造において前工
程から誘導されるトルエン溶液として使用でき、ラセミカルビノールの単離の必
要性を回避するので特に有利である。したがって、上記工程（２）および工程（
ａ）のように、トルエンまたはアセトンおよびトルエンの混合液中のラセミカル
ビノールの溶液を、アセトン中のジトルオイル酒石酸の溶液と混合してもよい。 本発明者らは、望ましい（−）トランスカルビノール塩の満足できる形成およ
び回収が、１〜３倍の容量のトルエン（カルビノールに対して）をカルビノール
のアセトン溶液に加えることによってラセミカルビノールの慣用的な溶液中のア
セトンの代わりにトルエンを使用することにより、およびカルビノールの完全な
トルエン溶液を、１：１のトルエン：アセトンの容量比でキラル酸のアセトン溶
液と混合するために使用することにより達成できることを見出した。
【００１７】
ラセミトランスカルビノールのトルエン溶液は、例えば、石油エーテルでの最
終処理、ならびに固体生成物の単離、洗浄および乾燥を省略することにより、（
ＥＰ０２２３３３４の実施例７記載のように）イミドエステルを水素化アルミニ
ウムリチウムで処理することにより製造できる。 トルエンが慣用的な方法におけるアセトンの代わりに一部分使用されることと
同様に、キラル酸のアセトン溶液との相溶性のため、アセトンのような補助溶媒
をカルビノールのトルエン溶液に加えることができる。また、上記理由のため、
すなわち望ましくない（＋）トランスカルビノールの塩の沈殿の危険性を減少さ
せるため、水を加えることができる。 ラセミカルビノールおよびキラル酸の溶液を混合するこの別法を使用すると、
次に、（−）トランスカルビノールのジトルオイル酒石酸塩を単離し、本発明に
より開示された一連の方法の残りの工程により従って処理して（−）トランスカ
ルビノールを遊離できる。
終処理、ならびに固体生成物の単離、洗浄および乾燥を省略することにより、（
ＥＰ０２２３３３４の実施例７記載のように）イミドエステルを水素化アルミニ
ウムリチウムで処理することにより製造できる。 トルエンが慣用的な方法におけるアセトンの代わりに一部分使用されることと
同様に、キラル酸のアセトン溶液との相溶性のため、アセトンのような補助溶媒
をカルビノールのトルエン溶液に加えることができる。また、上記理由のため、
すなわち望ましくない（＋）トランスカルビノールの塩の沈殿の危険性を減少さ
せるため、水を加えることができる。 ラセミカルビノールおよびキラル酸の溶液を混合するこの別法を使用すると、
次に、（−）トランスカルビノールのジトルオイル酒石酸塩を単離し、本発明に
より開示された一連の方法の残りの工程により従って処理して（−）トランスカ
ルビノールを遊離できる。
【００１８】
本発明の方法により得られる構造（１）で示される（−）トランスカルビノー
ル化合物は、（−）トランスカルビノールをセサモールと結合させ、ついで脱保
護してパロキセチン（２）を得る、米国特許第３９１２７４３号、米国特許第４
００７１９６号またはＥＰ−Ａ−０２２３３３４に記載の従来の方法を使用して
活性な化合物パロキセチンに変換できる。 本発明は、本発明のいずれかの態様を介して得られる場合、化合物パロキセチ
ンおよび、特に無水物または、半水和物としてのパロキセチン塩酸塩のようなパ
ロキセチン塩をその範囲に含む。 得られたパロキセチンは、好ましくは、医薬上許容される誘導体、例えばＥＰ
−Ａ−０２２３４０３に記載のような塩、より特にメタンスルホン酸塩または塩
酸塩、最も好ましくは、その塩の半水和物として得られるか、またはそれらに変
換される。パロキセチン遊離塩基は、メタンスルホン酸またはその不安定な誘導
体、例えばメタンスルホン酸アンモニウムのような可溶性塩で処理することによ
り、パロキセチンメタンスルホン酸塩に変換できる。パロキセチン塩酸塩は、パ
ロキセチン遊離塩基を塩酸源、例えば塩化水素ガス、またはその溶液、もしくは
塩酸水溶液で処理することにより製造できる。 本発明を用いて得られるパロキセチンおよびその塩は、ＥＰ−Ａ−０２２３４
０３またはＷＯ９６／２４５９５に記載の剤形に、固体処方または経口もしくは
非経口で使用する溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 本発明を用いて得られるパロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩の治療的使用
は、アルコール依存症、不安症、鬱病、強迫性障害、パニック障害、慢性痛、肥
満症、老人性痴呆、偏頭痛、過食症、食欲不振、対人恐怖、月経前症候群（ＰＭ
Ｓ）、青年期鬱病、抜毛狂、気分変調、および物質乱用（以下「障害」と称する
）の治療を含む。
ル化合物は、（−）トランスカルビノールをセサモールと結合させ、ついで脱保
護してパロキセチン（２）を得る、米国特許第３９１２７４３号、米国特許第４
００７１９６号またはＥＰ−Ａ−０２２３３３４に記載の従来の方法を使用して
活性な化合物パロキセチンに変換できる。 本発明は、本発明のいずれかの態様を介して得られる場合、化合物パロキセチ
ンおよび、特に無水物または、半水和物としてのパロキセチン塩酸塩のようなパ
ロキセチン塩をその範囲に含む。 得られたパロキセチンは、好ましくは、医薬上許容される誘導体、例えばＥＰ
−Ａ−０２２３４０３に記載のような塩、より特にメタンスルホン酸塩または塩
酸塩、最も好ましくは、その塩の半水和物として得られるか、またはそれらに変
換される。パロキセチン遊離塩基は、メタンスルホン酸またはその不安定な誘導
体、例えばメタンスルホン酸アンモニウムのような可溶性塩で処理することによ
り、パロキセチンメタンスルホン酸塩に変換できる。パロキセチン塩酸塩は、パ
ロキセチン遊離塩基を塩酸源、例えば塩化水素ガス、またはその溶液、もしくは
塩酸水溶液で処理することにより製造できる。 本発明を用いて得られるパロキセチンおよびその塩は、ＥＰ−Ａ−０２２３４
０３またはＷＯ９６／２４５９５に記載の剤形に、固体処方または経口もしくは
非経口で使用する溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 本発明を用いて得られるパロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩の治療的使用
は、アルコール依存症、不安症、鬱病、強迫性障害、パニック障害、慢性痛、肥
満症、老人性痴呆、偏頭痛、過食症、食欲不振、対人恐怖、月経前症候群（ＰＭ
Ｓ）、青年期鬱病、抜毛狂、気分変調、および物質乱用（以下「障害」と称する
）の治療を含む。
【００１９】
したがって、また、本発明は：
本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩および医薬
上許容される担体を含んで成る、障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩の使用；および 有効量または予防量の、本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたは
パロキセチン塩を、１種類またはそれ以上の障害を患っているヒトに投与するこ
とを含む障害の治療方法； を提供する。 本発明により製造された活性化合物を使用する医薬組成物は、通常、経口投与
に適しているが、非経口投与のための溶解用処方もまた本発明の範囲とする。
上許容される担体を含んで成る、障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩の使用；および 有効量または予防量の、本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたは
パロキセチン塩を、１種類またはそれ以上の障害を患っているヒトに投与するこ
とを含む障害の治療方法； を提供する。 本発明により製造された活性化合物を使用する医薬組成物は、通常、経口投与
に適しているが、非経口投与のための溶解用処方もまた本発明の範囲とする。
【００２０】
組成物は、通常、ヒトの患者により、遊離塩基を基準に計算して１〜２００ｍ
ｇの活性成分、より普通には５〜１００ｍｇ、例えば１０〜５０ｍｇ、例えば１
０、１２．５、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇを含む単位用量組成物と
して提供される。最も好ましくは、単位用量は、遊離塩基を基準に計算して２０
ｍｇの活性成分を含む。該組成物は、投与される活性薬剤の総量が、遊離塩基を
基準に計算して活性成分５〜４００ｍｇの範囲となるように、正常には、１日１
〜６回、例えば１日に２、３または４回投与され、最も好ましくは、単位用量は
１日に１回投与される。 好ましい単位剤形は、制御型放出または遅延型放出に適した処方を含む錠剤ま
たはカプセルを含む。 本発明の組成物は、混合、充填および圧縮のような従来の混合法により処方で
きる。本発明に使用される適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、フ
レーバーおよび／または保存剤を含む。これらの薬剤は、従来の方法、例えば市
販されている抗鬱剤にすでに使用されている方法と同様の方法で利用できる。 以下の実施例により本発明を説明する。
ｇの活性成分、より普通には５〜１００ｍｇ、例えば１０〜５０ｍｇ、例えば１
０、１２．５、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇを含む単位用量組成物と
して提供される。最も好ましくは、単位用量は、遊離塩基を基準に計算して２０
ｍｇの活性成分を含む。該組成物は、投与される活性薬剤の総量が、遊離塩基を
基準に計算して活性成分５〜４００ｍｇの範囲となるように、正常には、１日１
〜６回、例えば１日に２、３または４回投与され、最も好ましくは、単位用量は
１日に１回投与される。 好ましい単位剤形は、制御型放出または遅延型放出に適した処方を含む錠剤ま
たはカプセルを含む。 本発明の組成物は、混合、充填および圧縮のような従来の混合法により処方で
きる。本発明に使用される適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、フ
レーバーおよび／または保存剤を含む。これらの薬剤は、従来の方法、例えば市
販されている抗鬱剤にすでに使用されている方法と同様の方法で利用できる。 以下の実施例により本発明を説明する。
【００２１】
実施例１
ａ）（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
−１−メチルピペリジンの（−）−ジトルオイル酒石酸塩の製造 １６００Ｌのガラスライン反応器を窒素でパージし、アセトン（８３０ｋｇお
よび水（４６Ｌ）を充填する。ついで、トランス４−（４’−フルオロフェニル
）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１００％で１１０．４ｋｇ
）を加え、容器の内容物を、透明な溶液が得られるまで（１時間）よく撹拌しな
がら３０〜３３℃に加熱する。 ２２５０Ｌのガラスライン反応器を窒素でパージし、アセトン（８３０ｋｇ）
、ついで（−）−ジトルオイル酒石酸（１００％で３２０．０ｋｇ）を充填する
。混合物を１２０ｒｐｍ、３０〜３３℃で、透明な溶液が得られるまで撹拌し、
ついでトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液を加え、３０〜４０℃に保持する。添加時間は３０分〜２
．５時間であるべきである。（−）カルビノール溶液を含む容器をアセトン（１
６ｋｇ）ですすぎし、すすぎ液を主反応器に移す。 ２２５０Ｌの反応器の温度を３５〜４０℃に３０分間保持し、ついで２０℃に
下げる。この時点で、撹拌速度を５０ｒｐｍに低下させ、ついで混合物をさらに
５℃に冷却し、この温度で３０分間保持する。 （−）−ジトルオイル酒石酸塩を、ステンレスの窒素パージした遠心分離器を
使用して収集し、湿った生成物１ｋｇ当たり、１．１ｋｇのアセトンで洗浄する
。結晶化容器をアセトン（４０ｋｇ）ですすぎし、これはまた生成物を洗浄する
ために使用される。
−１−メチルピペリジンの（−）−ジトルオイル酒石酸塩の製造 １６００Ｌのガラスライン反応器を窒素でパージし、アセトン（８３０ｋｇお
よび水（４６Ｌ）を充填する。ついで、トランス４−（４’−フルオロフェニル
）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１００％で１１０．４ｋｇ
）を加え、容器の内容物を、透明な溶液が得られるまで（１時間）よく撹拌しな
がら３０〜３３℃に加熱する。 ２２５０Ｌのガラスライン反応器を窒素でパージし、アセトン（８３０ｋｇ）
、ついで（−）−ジトルオイル酒石酸（１００％で３２０．０ｋｇ）を充填する
。混合物を１２０ｒｐｍ、３０〜３３℃で、透明な溶液が得られるまで撹拌し、
ついでトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン溶液を加え、３０〜４０℃に保持する。添加時間は３０分〜２
．５時間であるべきである。（−）カルビノール溶液を含む容器をアセトン（１
６ｋｇ）ですすぎし、すすぎ液を主反応器に移す。 ２２５０Ｌの反応器の温度を３５〜４０℃に３０分間保持し、ついで２０℃に
下げる。この時点で、撹拌速度を５０ｒｐｍに低下させ、ついで混合物をさらに
５℃に冷却し、この温度で３０分間保持する。 （−）−ジトルオイル酒石酸塩を、ステンレスの窒素パージした遠心分離器を
使用して収集し、湿った生成物１ｋｇ当たり、１．１ｋｇのアセトンで洗浄する
。結晶化容器をアセトン（４０ｋｇ）ですすぎし、これはまた生成物を洗浄する
ために使用される。
【００２２】
ｂ）（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
−１−メチルピペリジンの単離 ６３００Ｌのガラスライン反応器をジクロロメタン（２０６０ｋｇ）および水
（１５５５Ｌ）、ついで（−）−ジトルオイル酒石酸塩湿ケークを充填する（上
記製造に従って４バッチ）。さらに、ジクロロメタン（２０６０ｋｇ）および水
（１５５５Ｌ）を加え、ついで２５％ｗｔ／ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液（２２
０Ｌ）を加え、温度１５〜２５℃の範囲に維持する。 混合物を１５０ｒｐｍで２０分間撹拌し、ついでｐＨを測定し、必要な場合、
２５％ｗｔ／ｗｔの水酸化ナトリウムの１ｋｇアリコートを使用して、１０．８
〜１１．２の範囲内に調整する。混合物を１５〜２５℃で３０分間撹拌し、ｐＨ
を再び測定し、必要な場合、水酸化ナトリウムを添加することにより１０．８〜
１１．２に調整する。 相を分離し、下部のジクロロメタン層を残した。水相をさらにジクロロメタン
（２０００ｋｇ）で抽出し、再びｐＨを確認し、前のようにｐＨを調整する。 ６３００Ｌの容器中で合したジクロロメタン層を水（２０００Ｌ）と一緒に１
５分間撹拌し、必要な場合、水酸化ナトリウムを添加することにより、再びｐＨ
１０．８〜１１．２に保持する。 ジクロロメタン層を分取し、水（２０００Ｌ）と一緒に３０分間撹拌する。水
相を廃棄し、ジクロロメタン相を全く汚れていない６３００Ｌの容器に移し、さ
らにジクロロメタン（２６５ｋｇ）で洗浄する。ジクロロメタン相を１０℃に冷
却し、減圧下、４０℃を超えない温度で５３５Ｌの量に蒸留する。 蒸留が完了すると、トルエン（１２２３ｋｇ）を加え、混合物を減圧下、６５
℃を超えない温度で４３０Ｌの量に蒸留し、最終温度を２５〜６５℃で１時間に
わたってランピング（ramping）することにより達成する。 ｎ−ヘプタン（１２３３ｋｇ）を２２００Ｌのステンレスの保持容器に充填し
、６０〜６４℃に加温し、ついで撹拌器を９０ｒｐｍに設定して、６０〜６４℃
で濃トルエン溶液に加える。結晶化が自然に始まるか、または種晶添加すること
により始まるかすると、混合物を１時間にわたって４０℃に冷却する。ついで結
晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却し、さらに２時間にわたって０℃に
冷却する。 生成物を１Ｍ２フィルター乾燥器に収集し、冷却したｎ−ヘプタン（２１２ｋ
ｇ）で洗浄し、乾燥での損失が１５％より小さくなるまで窒素を吹き付ける。つ
いで加熱し、生成物を最大３５℃で、乾燥による損失が０．５％になるまで（４
時間）乾燥する。 ケークを３２℃より低温に冷却し、ついでケグに排出する。 収率は約１７６ｋｇである。
−１−メチルピペリジンの単離 ６３００Ｌのガラスライン反応器をジクロロメタン（２０６０ｋｇ）および水
（１５５５Ｌ）、ついで（−）−ジトルオイル酒石酸塩湿ケークを充填する（上
記製造に従って４バッチ）。さらに、ジクロロメタン（２０６０ｋｇ）および水
（１５５５Ｌ）を加え、ついで２５％ｗｔ／ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液（２２
０Ｌ）を加え、温度１５〜２５℃の範囲に維持する。 混合物を１５０ｒｐｍで２０分間撹拌し、ついでｐＨを測定し、必要な場合、
２５％ｗｔ／ｗｔの水酸化ナトリウムの１ｋｇアリコートを使用して、１０．８
〜１１．２の範囲内に調整する。混合物を１５〜２５℃で３０分間撹拌し、ｐＨ
を再び測定し、必要な場合、水酸化ナトリウムを添加することにより１０．８〜
１１．２に調整する。 相を分離し、下部のジクロロメタン層を残した。水相をさらにジクロロメタン
（２０００ｋｇ）で抽出し、再びｐＨを確認し、前のようにｐＨを調整する。 ６３００Ｌの容器中で合したジクロロメタン層を水（２０００Ｌ）と一緒に１
５分間撹拌し、必要な場合、水酸化ナトリウムを添加することにより、再びｐＨ
１０．８〜１１．２に保持する。 ジクロロメタン層を分取し、水（２０００Ｌ）と一緒に３０分間撹拌する。水
相を廃棄し、ジクロロメタン相を全く汚れていない６３００Ｌの容器に移し、さ
らにジクロロメタン（２６５ｋｇ）で洗浄する。ジクロロメタン相を１０℃に冷
却し、減圧下、４０℃を超えない温度で５３５Ｌの量に蒸留する。 蒸留が完了すると、トルエン（１２２３ｋｇ）を加え、混合物を減圧下、６５
℃を超えない温度で４３０Ｌの量に蒸留し、最終温度を２５〜６５℃で１時間に
わたってランピング（ramping）することにより達成する。 ｎ−ヘプタン（１２３３ｋｇ）を２２００Ｌのステンレスの保持容器に充填し
、６０〜６４℃に加温し、ついで撹拌器を９０ｒｐｍに設定して、６０〜６４℃
で濃トルエン溶液に加える。結晶化が自然に始まるか、または種晶添加すること
により始まるかすると、混合物を１時間にわたって４０℃に冷却する。ついで結
晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却し、さらに２時間にわたって０℃に
冷却する。 生成物を１Ｍ２フィルター乾燥器に収集し、冷却したｎ−ヘプタン（２１２ｋ
ｇ）で洗浄し、乾燥での損失が１５％より小さくなるまで窒素を吹き付ける。つ
いで加熱し、生成物を最大３５℃で、乾燥による損失が０．５％になるまで（４
時間）乾燥する。 ケークを３２℃より低温に冷却し、ついでケグに排出する。 収率は約１７６ｋｇである。
【００２３】
実施例２
（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピペリジン ｉ）アセトン（４７６ｍｌ）および水（２１ｍｌ）をトルエン（５０ｍｌ）中
のラセミトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピペリジン（５０ｇ）の混合物に加え、３３℃に加温して透明な溶液を
得る。これを前もって３３℃に加温したアセトン（４７６ｍｌ）中の（−）−ジ
トルオイル酒石酸（１４６ｇ）の溶液に加え、混合物を３５〜４０℃で３０分間
撹拌する。ついで、結晶のスラリーを５℃に冷却し、室温で１時間撹拌する。塩
を収集し、冷アセトン（２×３０ｍｌ）で洗浄する。
−メチルピペリジン ｉ）アセトン（４７６ｍｌ）および水（２１ｍｌ）をトルエン（５０ｍｌ）中
のラセミトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピペリジン（５０ｇ）の混合物に加え、３３℃に加温して透明な溶液を
得る。これを前もって３３℃に加温したアセトン（４７６ｍｌ）中の（−）−ジ
トルオイル酒石酸（１４６ｇ）の溶液に加え、混合物を３５〜４０℃で３０分間
撹拌する。ついで、結晶のスラリーを５℃に冷却し、室温で１時間撹拌する。塩
を収集し、冷アセトン（２×３０ｍｌ）で洗浄する。
【００２４】
ｉｉ）工程ｉ）で得られた湿ケークを水（２００ｍｌ）中で撹拌し、２５％の
水酸化ナトリウムを使用してｐＨを８．５〜９．０に、ついで５％水酸化ナトリ
ウム水溶液を使用して１０．８〜１１．２に調整する。ジクロロメタン（２００
ｍｌ）を加え、必要な場合、ｐＨを５％水酸化ナトリウムを使用して１０．８〜
１１．２の間に再び調整する。相を分離し、水相を再びジクロロメタン（２００
ｍｌ）で抽出し、必要な場合、５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを１０．８
〜１１．２の間に再び調整する。合したジクロロメタン相を水（２３８ｍｌ）で
洗浄し、必要な場合、５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを１０．８〜１１．
２の間に再び調整する。相を分離し、ジクロロメタン相を減圧下、３０℃より低
温で、油状物質になるまで蒸発させる。油状物質をトルエン（１７６ｍｌ）に溶
解し、減圧下、６５℃より低温で、残量が４８〜５０ｍｌとなるまで蒸留するこ
とによりトルエンを除去する。残渣を６０℃で撹拌し、６０℃に予熱したｎ−ヘ
プタン（２１０ｍｌ）で処理する。得られた結晶スラリーを０〜５℃に冷却し、
この温度範囲内で１時間保持する。（−）トランス４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを濾過により単離し、冷却
したｎ−ヘプタン（３５ｍｌ）で洗浄し、減圧下３５℃で乾燥する。 ２０．６ｇの収量が得られる。
水酸化ナトリウムを使用してｐＨを８．５〜９．０に、ついで５％水酸化ナトリ
ウム水溶液を使用して１０．８〜１１．２に調整する。ジクロロメタン（２００
ｍｌ）を加え、必要な場合、ｐＨを５％水酸化ナトリウムを使用して１０．８〜
１１．２の間に再び調整する。相を分離し、水相を再びジクロロメタン（２００
ｍｌ）で抽出し、必要な場合、５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを１０．８
〜１１．２の間に再び調整する。合したジクロロメタン相を水（２３８ｍｌ）で
洗浄し、必要な場合、５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを１０．８〜１１．
２の間に再び調整する。相を分離し、ジクロロメタン相を減圧下、３０℃より低
温で、油状物質になるまで蒸発させる。油状物質をトルエン（１７６ｍｌ）に溶
解し、減圧下、６５℃より低温で、残量が４８〜５０ｍｌとなるまで蒸留するこ
とによりトルエンを除去する。残渣を６０℃で撹拌し、６０℃に予熱したｎ−ヘ
プタン（２１０ｍｌ）で処理する。得られた結晶スラリーを０〜５℃に冷却し、
この温度範囲内で１時間保持する。（−）トランス４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを濾過により単離し、冷却
したｎ−ヘプタン（３５ｍｌ）で洗浄し、減圧下３５℃で乾燥する。 ２０．６ｇの収量が得られる。
【００２５】
実施例３
実施例２の反復であるが、工程ｉ）で使用するトルエンの量を１００ｍｌに増
加して、２１．２ｇの収量が得られた。
加して、２１．２ｇの収量が得られた。
【００２６】
実施例４
実施例２の反復であるが、工程ｉ）で使用するトルエンの量を１５０ｍｌに増
加して、２０．８ｇの収量が得られた。
加して、２０．８ｇの収量が得られた。
【００２７】
実施例５
１：１のトルエン／アセトン中の（−）トランス４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの（−）−ジトルオイル酒
石酸塩の製造 トルエン（１０ｍｌ）中のラセミトランス４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１．５０ｇ）の溶液を加温し、
撹拌し、アセトン（１０ｍｌ）中の（−）ジトルオイル酒石酸（３．３５ｇ）の
溶液を加えた。混合物を徐々に冷却し、５分以内で結晶が生成した。懸濁液を一
晩周囲温度で放置し、ついで、白色結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で
乾燥した。 収量２．０５ｇ
ル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの（−）−ジトルオイル酒
石酸塩の製造 トルエン（１０ｍｌ）中のラセミトランス４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１．５０ｇ）の溶液を加温し、
撹拌し、アセトン（１０ｍｌ）中の（−）ジトルオイル酒石酸（３．３５ｇ）の
溶液を加えた。混合物を徐々に冷却し、５分以内で結晶が生成した。懸濁液を一
晩周囲温度で放置し、ついで、白色結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で
乾燥した。 収量２．０５ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０４ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０４
６０９ ６０９Ａ
６１７ ６１７
６２５ ６２５Ａ
６２５Ｚ
Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ
Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，
ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(71)出願人 スミスクライン ビーチャム パブリック
リミテッド カンパニー
ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ
ｐ．ｌ．ｃ．
イギリス国 ティダブリュ８ ９ジーエ
ス，ミドルセックス，ブレントフォード，
グレート ウェスト ロード 980
(72)発明者 クリストファー・エス・ブルック
アメリカ合衆国19046ペンシルベニア州キ
ング・オブ・プルシア、スウェードラン
ド・ロード709番
(72)発明者 アラン・ディ・カーゾンズ
イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、
ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ
レンドン・ロード
(72)発明者 キャロリン・ダブリュー・グレイディ
アメリカ合衆国19144ペンシルベニア州フ
ィラデルフィア、ウィサヒッコン・アベニ
ュー5450番
(72)発明者 アンソニー・ジェイ・オコナー
イギリス、ビーエヌ13・２エイチキュー、
ウエスト・サセックス、ワーシング、クワ
ントック・ロード40番
Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC02 DD01 EE04
EE12 FF05 FF11
4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01
4C086 AA01 AA04 BC21 GA02 GA14
GA15 GA16 MA01 MA04 ZA02
ZA12
Claims (16)
- 【請求項１】 溶液中の下記構造式（１）で示されるピペリジンカルビノー
ルのラセミ混合物と（−）−ジトルオイル酒石酸とを接触させ、ピペリジンカル
ビノールの（−）−ジトルオイル酒石酸塩を結晶化し、結晶性塩を単離し、結晶
性塩を中和してピペリジンカルビノールの（−）トランス異性体および（−）−
ジトルオイル酒石酸を再生することを含む方法により製造される式（１） 【化１】 で示される（−）トランスカルビノールの製造法であって、以下の工程： （１）混合溶液が２〜３％ｗｔ／ｗｔの水を含むように、典型的には、各々、水
性アセトンおよび無水アセトン中のラセミピペリジンカルビノールおよび（−）
−ジトルオイル酒石酸のアセトン溶液を混合する工程； （２）ラセミピペリジンカルビノールのトルエン溶液、または、所望により、ト
ルエンおよび補助溶媒、典型的にはアセトン中のラセミピペリジンカルビノール
溶液と、相溶性溶媒、典型的にはアセトン中の（−）−ジトルオイル酒石酸の溶
液とを混合する工程； （３）３０〜４０℃でキラル塩結晶化を開始する工程； （４）結晶化混合物を３〜７℃に冷却した後に、キラル塩を単離する工程； （５）ｐＨ１０．５〜１１．５で（−）トランスピペリジンカルビノールを再生
し、抽出する工程； （６）トルエン中の（−）トランスピペリジンカルビノールの濃縮溶液を形成し
、該溶液を６０〜６５℃でヘプタンと接触させ、段階的に冷却して（−）トラン
スピペリジンカルビノールを結晶化する工程； の１つまたはそれ以上により特徴付けられる方法。 - 【請求項２】 工程（１）が： ａ）ｉ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピペリジンを、好ましくは３０〜３５℃で、水を添加した、好ましくは
、４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含むアセトンに、溶解する工程；および ｉｉ）別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量の（−）ジトルオイル酒石酸を
、好ましくは３０〜３５℃で、好ましくは、工程ａ）ｉ）で使用したアセトンと
実質的に同量のアセトンに溶解する工程； を包含する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 工程（１）がトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石
酸溶液を、好ましくは３０〜４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当に
は１２０ｒｐｍで、急速撹拌しながら、可能な限り迅速に、好ましくは３０分未
満で混合することを包含する請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 工程（２）がラセミピペリジンカルビノールのトルエン溶液
にアセトンおよび所望により水を添加し、ついで、該トルエン溶液とアセトン中
の（−）−ジトルオイル酒石酸溶液とを混合することを包含する請求項１記載の
方法。 - 【請求項５】 工程（３）が結晶化混合物を３５〜４０℃で、好ましくは３
０分間保持して、結晶化を開始させることを包含する請求項１〜４いずれか１項
記載の方法。 - 【請求項６】 工程（４）が結晶化混合物を３〜７℃に、好ましくは０．５
〜１．５時間、より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を３〜７℃
で単離し、アセトンで洗浄し、ジトルオイル酒石酸塩を乾燥してもよいことを包
含する請求項１〜５いずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 工程（５）がジトルオイル酒石酸塩を、無機塩基、適当には
水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより水に溶解し、好ましくは１５〜２
５℃で、ｐＨ１０．５〜１１．５の範囲で、より好ましくはｐＨ１０．８〜１１
．２の範囲で、（−）トランスカルビノールを、有機溶媒、適当にはジクロロメ
タンまたはトルエン中に抽出することを包含する請求項１〜６いずれか１項記載
の方法。 - 【請求項８】 非トルエン溶媒抽出物を好ましくは５０℃より低温で、減圧
下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換することを包含する請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】 トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、ヘプ
タンと、好ましくは６０〜６４℃で混合することを含む請求項７または８記載の
方法。 - 【請求項１０】 好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくりと冷却し、
所望により種晶添加して結晶化を開始させ、さらに、好ましくは２０℃に１時間
にわたってゆっくりと冷却し、最後に、好ましくは０℃に冷却することを包含す
る請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを、好ましくは０℃で収集し、ヘ
プタンで洗浄し、好ましくは３５℃より低温で、乾燥における損失が好ましくは
０．５％より小さくなるまで乾燥することを包含する請求項１〜１０いずれか１
項記載の方法。 - 【請求項１２】 キラル酸での分割法による式（Ｉ）で示される（−）トラ
ンスカルビノールの大規模製造法であって、以下の工程： ａ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペリジンおよび（−）ジトルオイル酒石酸のアセトン中の各溶液、または
トルエン中のトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
−１−メチルピペリジンおよびアセトン中の（−）ジトルオイル酒石酸の各溶液
を、それぞれ形成する工程； ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を撹拌しながら混合す
る工程； ｃ）混合物を保持し、結晶化を開始する工程； ｄ）結晶化混合物を冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を単離し、アセトンで洗浄し
、ジトルオイル酒石酸を乾燥してもよい工程； ｅ）ジトルオイル酒石酸塩を、有機塩基を添加することにより水に溶解し、（−
）トランスカルビノールを有機溶媒中に抽出する工程； ｆ）溶媒抽出物を減圧下での溶媒蒸発により濃縮し、溶媒をトルエンに置換する
工程； ｇ）トルエン溶液を濃縮し、ヘプタンと混合する工程； ｈ）ゆっくりと冷却して結晶化を開始する工程； ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピペリジンを収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥する工程； を含む方法。 - 【請求項１３】 以下の工程： ａ）ｉ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１
−メチルピペリジンを、水を添加した、好ましくは４〜６％ｗｔ／ｗｔの水を含
むアセトンに、好ましくは３０〜３５℃で溶解する工程；および ｉｉ）別に、好ましくは１．６〜１．７モル当量の（−）ジトルオイル酒石酸を
、好ましくは、工程ａ）ｉ）で使用したアセトンと実質的に同量のアセトン中に
、好ましくは３０〜３５℃で溶解する工程； ｂ）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペリジン溶液および（−）ジトルオイル酒石酸溶液を、好ましくは３０〜
４０℃で、より好ましくは３５〜４０℃で、適当には１２０ｒｐｍで、急速撹拌
しながら混合する工程； ｃ）結晶化混合物を３０〜４０℃で、好ましくは３５〜４０℃で、好ましくは３
０分間保持して結晶化を開始する工程； ｄ）結晶化混合物を、好ましくは３〜７℃で、好ましくは０．５〜１．５時間、
より好ましくは１時間冷却し、ジトルオイル酒石酸塩を、好ましくは３〜７℃で
単離し、アセトンで洗浄し、ジトルオイル酒石酸塩を乾燥してもよい工程； ｅ）ジトルオイル酒石酸塩を、無機塩基、適当には水酸化ナトリウム水溶液を添
加することにより水に溶解し、好ましくは１５〜２５℃で、好ましくはｐＨ１０
．５〜１１．５の範囲で、より好ましくはｐＨ１０．８〜１１．２の範囲で、有
機溶媒、適当にはジクロロメタンまたはトルエン中に（−）トランスカルビノー
ルを抽出する工程； ｆ）好ましくは５０℃より低温で減圧下での溶媒蒸発により溶媒抽出物を濃縮し
、溶媒をトルエンに置換する工程； ｇ）トルエン溶液を、好ましくは６５℃より低温で濃縮し、ヘプタンと、好まし
くは６０〜６４℃で混合する工程； ｈ）好ましくは４０℃に１時間にわたってゆっくりと冷却し、所望により種晶添
加して結晶化を開始させ、さらに、好ましくは２０℃に１時間にわたってゆっく
りと冷却し、最後に、好ましくは０℃に冷却する工程； ｉ）結晶性（−）トランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピペリジンを、好ましくは０℃で収集し、ヘプタンで洗浄し、
好ましくは３５℃より低温で、乾燥における損失が好ましくは０．５％より小さ
くなるまで乾燥する工程； の１つまたはそれ以上により特徴付けられる請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 ラセミトランス４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−１−メチルピペリジンのトルエン溶液を、パロキセチンの製造
における前工程から得る上記請求項いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１５】 （−）トランスピペリジンカルビノール生成物を、セサモ
ールとカップリングさせ、ついで、脱保護してパロキセチン（２）を得、ついで
、パロキセチンの医薬上許容される塩を形成してもよい請求項１〜１４いずれか
１項記載の方法。 - 【請求項１６】 請求項１５の方法を使用して得られる有効量または予防的
量のパロキセチンまたはパロキセチン塩を、１種類またはそれ以上の障害を患っ
ているヒトに投与することを含む障害の治療方法。
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