JP2003507486A - コラーゲン−誘導血小板凝集阻害剤としての柑橘類果皮に由来するフラボノイド - Google Patents

コラーゲン−誘導血小板凝集阻害剤としての柑橘類果皮に由来するフラボノイド

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ジョン・テソク
チョ・ハンイク
リー・ドンソン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物においてコラーゲン−誘導血小板凝集を抑制するための、柑橘類果皮に由来するフラボノイドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、哺乳動物においてコラーゲン−誘導血小板凝集阻害のための、柑橘
類果皮に由来するフラボノイドの用途に関する。フラボノイドは、哺乳動物に薬
剤学的組成物または食品組成物の形で投与することができる。
【０００２】 発明の背景 血管壁上の血小板凝集は、コラーゲン、アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)、トロン
ビン、エピネフリン、リストセチンおよびアラキドン酸のような種々の要素によ
って引き起こされる。たとえば、血管内皮細胞が損傷したとき、上皮細胞下部の
コラーゲンが血流にさらされて血小板を活性化させる。血小板の活性化は、一連
の反応を誘導して血管壁上への血栓形成および血小板凝集を引き起し、これは、
血栓、アテローム性動脈硬化症、脳卒中および冠状動脈血栓塞栓症などの深刻な
循環系疾患の起因となり得る。
【０００３】 これまで、このような血小板凝集を防ぐためにトロンボキサンＡ２抑制剤、Ｐ
ＧＧ／Ｈ合成酵素抑制剤、トロンボキサン合成酵素抑制剤、トロンボキサンＡ２
受容体拮抗剤、チクロピジン、ＧＰ Ｈｂ−ＩＨａ抑制剤およびセロトニン拮抗
剤などの種々の薬物が開発された。しかし、これらの薬物は、内部臓器に対する
種々の副作用とともに出血性を示した。
【０００４】 チクロピジンおよびその類似体である、例えばクロピドグレルは、インビボで
ＡＤＰ−誘導の血小板凝集を選択的に抑制し、一時的な虚血性脳卒中および末梢
動脈または虚血性心疾患の治療にも効果があることが知られている(Hass, W. K.
et al., N. Engl. J. Med., 21, 501(1989)；およびEaston, J. D., Drugs, 42 , 39(1991))。しかし、これらの薬物は、骨髄抑制、総コレステロール濃度の増
加、下痢、発疹、好中球減少症などの副作用をもたらすことが報告された(McTav
ish, D. et al., Drugs, 40, 238(1990)；Hass, W.K. et al., supra;およびDun
n C. D. R., Scrip. Reports, Stroke: Trends, Treatments and Markets, PJB
Publications Ltd. pp133〜139(1995))。
【０００５】 したがって、コラーゲンに因る血小板凝集に対する高い選択的阻害活性を示し
、かつ深刻な副作用を惹起しない血小板凝集阻害剤の開発が求められていた。
【０００６】 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンおよびヘスペレチンなどの柑橘類果
皮から抽出されたフラボノイドは、脂質代謝を改善して心血管系疾患を予防する
作用だけでなく、抗癌および抗ウイルス活性をも有することが知られている。特
に、ヘスペリジンとヘスペレチンは、いずれも毛細血管強化、透過性減少、抗炎
症、抗ウイルスおよび血圧およびコレステロール降下作用を有することが報告さ
れている(Meyer, O. C., Angiology, 45, 579-584(1994); Struckmann J. R., e
t al., Angiol., 45, 419-428(1994); Matsubara, Y., et al., Japan Organic Synthesis Chem. Association Journal. , 52, 318-327(1994. Mar.); Galati E.
M., et al., Farmaco., 51(3), 219-221(1996, Mar.); Monforte, M.T., et al
., Farmaco., 50(9), 595-599(1995, Sep.); JP95-86929; JP 95-86930; Galati
, E. M., et al., Farmaco., 40(11), 709-712(1994, Nov.); Emim, J. A., et
al., J. Pharm. Pharmacol., 46(2), 118-122(1994))。また、ナリンギンとナリ
ンゲニンはいずれも抗癌および抗胃潰瘍およびコレステロール降下作用を有する
と報告されている(Monforte MT. et al., Farmaco., 50(9), 595-599(1995, Sep
.); JP95-86929; JP95-86930; Felicia V. et al., Nutr. Cancer, 26, 167-181
(1996);ヨーロッパ特許公開第0352147 A2号(1990.1.24)；およびMartin M. J.
et al., Pharmacol., 49, 144-150(1994))。
【０００７】 最近、ナリンゲニンがアラキドン酸によって誘発される血小板凝集を抑制する
ことが報告された(Corcazier, E. et al., Biochimica Biophysica Acta, 835,
315-321(1985))。
【０００８】 しかし、コラーゲン−誘導血小板凝集に対する、柑橘類果皮に由来するフラボ
ノイドの選択的阻害活性に関する報告はない。
【０００９】 発明の要約 したがって、本発明の主な目的は、コラーゲン−誘導血小板凝集阻害剤を提供
することである。
【００１０】 本発明によって、コラーゲン−誘導血小板凝集を抑制するための、柑橘類果皮
に由来するフラボノイドの使用が提供される。
【００１１】 発明の詳細な説明 本発明によって、柑橘類果皮に由来するフラボノイドは哺乳動物に薬剤学的組
成物または食品組成物の形で投与され得る。
【００１２】 柑橘類は、みかん(tangerine)、オレンジ、レモン、グレープフルーツまたは
カラタチ(Poncirus trifoliata)であってもよい。
【００１３】 柑橘類果皮から得られるフラボノイドは、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペ
リジンおよびヘスペレチンである。これらのフラボノイドは、またゼムプレン、
ボグニャル、Ber., 75, 1043(1943)およびセカ、プロシェ、Monatsh., 69, 284(
1936)に記載の方法に従って合成することができる。さらに、ナリンゲニンおよ
びヘスペリジンは各々ナリンギンおよびヘスペリジンの加水分解によって製造す
ることができる。
【００１４】 フラボノイドは、コラーゲン−誘導血小板凝集と血栓形成に対して選択的な阻
害効果を示す。
【００１５】 さらに、このような有効性にも拘らず、フラボノイドは動物試験において毒性
や有糸分裂(mitogenicity)をほどんど示さない。さらに詳しくは、フラボノイド
は経口投与量３〜１０ｇ／ｋｇ体重に相当する１,０００ｍｇ／ｋｇの量をマウ
スに経口投与しても毒性を示さない。また、フラボノイドは肝機能に対する副作
用を惹起しない。
【００１６】 また、本発明は、活性成分として柑橘類果皮に由来するフラボノイドの有効量
を薬剤学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤とともに含む、コラーゲン−
誘導血小板凝集を阻害するための薬剤学的組成物を提供する。
【００１７】 医薬製剤は、通常の方法に従って製造することができる。製剤の製造において
、活性成分を担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい袋(sachet)
またはその他容器形態の担体に封入することが好ましい。担体が希釈剤として働
く場合には、担体は、活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として作用
する固体、半固体または液状物質であってもよい。したがって、製剤は、錠剤、
丸剤、粉末、におい袋、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、
エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌粉末などの
形態であってもよい。
【００１８】 適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、アルギ
ン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチル
セルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香
酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムお
よびミネラル油などを挙げることができる。製剤は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤
、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の組成
物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供す
るために当業界で公知の方法を用いて製剤化することができる。
【００１９】 さらに、本発明の薬剤学的組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉内投
与を含む種々の経路を通じて投与することができる。ヒトの場合、フラボノイド
の通常の１日投与量は０.５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは２〜１
０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲であり、１回または数回に分けて投与し得る。しかし、
活性成分の実際の投与量は治療する疾患、選択される投与経路、患者の年齢、性
別および体重、および患者の症状を含む種々の関連因子を考慮して決定され、し
たがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。
【００２０】 さらに、フラボノイドは、コラーゲン−誘導血小板凝集を阻害する目的で食品
に添加剤または食品補助剤として添加され得る。したがって、本発明はまた有効
量のフラボノイドを含む、コラーゲン−誘導血小板凝集阻害用食品組成物を提供
する。食品としては、肉類；チョコレート；スナック類；お菓子類；ピザ；パン
、ケーキ、クラッカー、クッキー、ビスケット、ヌードルなどのように穀物の粉
末から作られた食品類；牛乳、チーズ、ヨーグルトおよびアイスクリームのよう
な乳製品；スープ；肉汁；ペースト、ケチャップおよびソース；ビタミン複合体
；および様々な健康食品などがある。この場合、食品中のフラボノイドの含有量
は０.１〜５０重量％の範囲である。
【００２１】 前述のように、フラボノイドは有効で、かつ毒性のない、コラーゲン−誘導血
小板凝集を阻害するための薬剤として用いられる。
【００２２】 下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲
を制限しない。
【００２３】 また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して
下記に与えられた百分率は、各々重量／重量、容量／容量および重量／容量に基
づくものであり、特に断らない限りすべての反応は室温で行われた。
【００２４】 実施例１：フラボノイドの血小板凝集阻害活性 血小板凝集に対する柑橘類果皮フラボノイドの阻害活性は、ハオブレイン(O'B
rein JR., J. Clin. Pathol., 15, 452(1962))およびオーク(Aok, H. et al., A nesthesiology , 88, 362(1998))の方法に従って次のように決定した。
【００２５】 ヒト血液９ｍｌを３.８％クエン酸ナトリウム１ｍｌに加え、この混合物を１,
０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液(血漿)をリン酸緩衝食塩水(ＰＢ
Ｓ)で希釈して２００,０００〜４００,０００血小板／ｍｍ３の最終濃度になる
ようにした。希釈した血漿４５０μｌを各々キュベットに入れ、対照群キュベッ
ト一つを除いた残りのキュベットに、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジン
またはヘスペレチンをジメチルスルホキシドに１０ｍｇ／ｌの濃度で溶解したフ
ラボノイド溶液５μｌずつを加えた。混合物を血小板凝集計(platelet aggrecor
der II, PA-3220, Chronolog, U.S.A.)で３７℃で３分間加温した。次いで、凝
集促進溶液として２ｍｇ／ｍｌコラーゲン、１０μＭ ＡＤＰ、２００μＭ エ
ピネフリンまたは１５ｍｇ／ｍｌリストセチン溶液５０μｌずつを加えた。この
混合物を３７℃で３分間反応させた後、吸光度を測定した。基準線を定めるため
に、血小板がない血漿を用いた。
【００２６】 結論的に、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンおよびヘスペレチンはい
ずれもコラーゲン−誘導血小板凝集阻害活性を示す反面、ＡＤＰ−、エピネフリ
ン−およびリストセチン誘導の血小板凝集は阻害しない。ナリンギン、ナリンゲ
ニン、ヘスペリジンおよびヘスペレチンはコラーゲン−誘導血小板凝集を各々５
９〜８５％、３０〜８７％、５９〜９３％および１５〜９３％阻害した。この結
果は、柑橘類果皮に由来するフラボノイドがコラーゲン−誘導血小板凝集を選択
的に阻害することを示す。
【００２７】 実施例２：経口投与された柑橘類果皮抽出物に由来するフラボノイドの毒性実
験 特定病原体がない７−８週齢のＩＣＲマウスであって、体重が２５〜２９ｇで
ある雌マウス(８匹)と体重が３４〜３８ｇである雄マウス(８匹)を温度２２±１
℃、湿度５５±５％、光周期１２Ｌ／１２Ｄの条件下で飼育した。実験動物用飼
料(Cheiljedang Co., マウスおよびラット用)および飲料水は滅菌した後摂取さ
せた。
【００２８】 柑橘類果皮に由来するフラボノイドとしてナリンギンまたはヘスペリジンを０
.５％ツイーン８０に１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した後、この溶液をマウス
にマウス体重２０ｇ当り０.２ｍｌずつ経口投与した。この溶液は、１回経口投
与し、その後副作用または死亡について、１、４、８、および１２時間後、そし
てその後は１２時間ごとに１０日間観察した。柑橘類果皮に由来するフラボノイ
ドの効果を調査するためにマウスの体重変化を毎日記録した。また、投与１０日
目にマウスを死亡させた後、肉眼で内部臓器を観察した。
【００２９】 すべてのマウスは１０日目まで生存し、これは柑橘類果皮に由来するフラボノ
イドが１,０００ｍｇ／ｋｇの投与量では毒性を示さないことを示す。剖検によ
ってマウスに何ら病理的異常が発生しなかったことが確認され、１０日間の試験
期間中体重減少は観察されなかった。したがって、柑橘類果皮に由来するバイオ
フラボノイドは動物に経口投与する場合毒性を示さない。
【００３０】 実施例３：柑橘類果皮に由来するフラボノイドを含む医薬製剤の製造 下記成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを製造した： 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 (ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチン) ２００ｍｇ ビタミンＣ １００ｍｇ 乾燥澱粉 １８０ｍｇステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ 合計 ５００ｍｇ
【００３１】 実施例４：柑橘類果皮に由来するフラボノイドを含む食品 柑橘類果皮に由来するフラボノイドを含む食品を次のように製造した。 (１)トマトケチャップおよびソースの製造 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンをトマトケチャ
ップまたはソースに０.０１〜５重量％の量で加えて健康増進用トマトケチャッ
プまたはソースを得た。
【００３２】 (２)小麦粉食品の製造 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンを小麦粉に０.
０１〜５重量％の量で加え、この混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラ
ッカーおよび麺類を製造して健康増進用食品を得た。
【００３３】 (３)スープおよび肉汁の製造 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンを小麦粉に０.
０１〜５重量％の量で加えて健康増進用スープおよび肉汁を得た。
【００３４】 (４)グラウンドビーフの製造 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンをグラウンドビ
ーフに０.０１〜５重量％の量で加えて健康増進用グラウンドビーフを得た。
【００３５】 (５)乳製品の製造 ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンを牛乳に０.０
１〜５重量％の量で加え、この牛乳を用いてバーターおよびアイスクリームのよ
うな種々の乳製品を製造した。
【００３６】 しかし、チーズの製造の際には、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンま
たはヘスペレチンを凝固した牛乳タンパク質に加え、ヨーグルトの製造の際には
、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジンまたはヘスペレチンを醗酵後に得ら
れた凝固した牛乳タンパク質に加えた。
【００３７】 本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲
によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形
および変化させ得るものと理解されなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｈ 17/07 Ｃ０７Ｈ 17/07 (72)発明者 ジョン・テソク 大韓民国305−333テジョン、ユソンク、エ ウンドン、ナンバー99番、ハンビット・ア パートメント127−1103 (72)発明者 チョ・ハンイク 大韓民国110−521ソウル、チョンロク、ミ ョンリュンドン１−ガ、ナンバー36−10番 (72)発明者 リー・ドンソン 大韓民国139−220ソウル、ノウォンク、ジ ュンゲドン、キュンナム・アパートメント １−209 Ｆターム(参考） 4B018 LB01 LB02 LB07 LB09 LB10 MD07 ME14 4C057 BB03 DD01 KK08 4C062 EE49 4C086 AA01 AA02 BA08 MA01 MA04 MA05 MA52 NA14 ZA54 4C088 AB62 MA52 NA14 ZA54

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物におけるコラーゲン−誘導血小板凝集阻害剤として
    の柑橘類果皮に由来するフラボノイドの使用。
  2. 【請求項２】 前記フラボノイドが、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリ
    ジンまたはヘスペレチンである、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記柑橘類が、みかん(tangerine)、オレンジ、レモン、グ
    レープフルーツまたはカラタチ(Poncirus trifoliata)である、請求項１記載の
    使用。
  4. 【請求項４】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記フラボノイドが薬剤学的組成物または食品組成物の形で
    投与される、請求項１記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記薬剤学的組成物に含まれるフラボノイドの有効量が０.
    ５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である、請求項５記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記食品組成物に含まれるフラボノイドの含有量が０.１〜
    ５０重量％である、請求項５記載の使用。
JP2001518726A 1999-08-19 1999-08-19 コラーゲン−誘導血小板凝集阻害剤としての柑橘類果皮に由来するフラボノイド Pending JP2003507486A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR1999/000464 WO2001014396A1 (en) 1999-08-19 1999-08-19 Flavonoids derived from citrus peels as collagen-induced platelet aggregation inhibitor

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