JP2003500205A

JP2003500205A - 複数流体サンプルプロセッサーおよびシステム

Info

Publication number: JP2003500205A
Application number: JP2000621071A
Authority: JP
Inventors: デイル，アールフォスト，; シーラ，エッチデエウィト，; リンチャオ，; ロルフ，イー．スウェンソン，; ロバート，ディー．ジャンコサ，; ゲリー，ジェイ．シュナー，; シェルダン，エム．クージェルマス，
Original assignee: オーキッド・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-11
Publication date: 2003-01-07
Also published as: WO2000072968A1; EP1204479A1; AU5005400A; US6485690B1; EP1204479A4; CA2374908A1

Abstract

(57)【要約】複数流体サンプルプロセッサー（１０）と高スループット化学合成と生物学的アッセイおよび／または処理。マイクロチャネル、リザーバー（２０）と、反応ウエルを有する多層化流体アレイ（１０）が、ロボットおよび自動化操作にかけられる。圧力ポンピングシステムが液体デリバリーと合成プロセスによる制御に使用される。マイクロサイズチャネル、アパーチャ、およびバルブが、液体分配とチャネル充填を最適化するように調節される。流体サンプルプロセッサー（１０）は、処理の速度、量および効率を増加するためにマイクロタイター様式で一緒にグループ化することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願の記載）本出願は、「遺伝子アッセイシステム」（ドケット番号第ＯＲＣＨ０１１７
ＰＵＳ）と題された、同時に出願された米国特許出願第号の主題に関し
、その開示が本出願において参考文献として本出願に組み込まれている。

【０００２】（技術分野）本発明は、合成スクリーニングと化学的診断アッセイを含めた、コンビナトリ
アルプロセスを成し遂げるための諸方法、諸システムおよび諸装置に関する。さ
らに詳細には、本発明は取り外し可能な層を備えた比較的小さな複数流体サンプ
ルプロセッサーを利用するシステムと方法に関する。

【０００３】（発明の背景）化学および生物学的プロセスの分野における伝統的な諸方法は多くの場合、ス
ピードが遅く、うんざりするほど長い時間がかかる。これらには、可能性のある
新しい化合物および材料を作り、スクリーニングし、および／または試験するた
めのコンビナトリアル化学、高スループット（産出量）スクリーニングアッセイ
およびゲノム合成が含まれる。製薬業界では、例えば、可能性のある新しい薬剤
の候補を試験するための一連の化合物を作り出すためのコンビナトリアル化学は
多くの場合複雑であり、時間を浪費し、また経費が高くなる。コンビナトリアル
化学の前に横たわっている理由の一つは、一連の、または可能性のある薬剤の化
合物の各メンバーを個別に創り出し、また試験しなければならないという点であ
る。

【０００４】伝統的には、実験は試薬液またはその他の薬剤を多数のバイアルまたは反応試
験管の中に手動で注入することにより行われている。各バイアルは実験室の技術
者により手動で、またはロボットプロセッサーにより充填されている。各バイア
ルまたは反応試験管内の溶液が、指定バイアルとは少しだけ異なることがあるた
め、その溶液の順列が同時に調べられる。多くの場合、その新しい化合物のそれ
ぞれを同定するための蛍光標識またはその他の機構を付けた受容体がそのバイア
ルまたは反応試験管の中に含められる。これにより、その化合物のより良好な同
定が可能となり、またその結果のコンピュータ処理が可能となる。

【０００５】最近、そのプロセスは、多数のバイアルおよび反応試験管の中に材料を置くプ
ロセスを自動化するロボットの導入により改善されてきた。しかし、そのプロセ
スは引き続き、コストの領域とスペースの条件の問題に直面している。何千とい
う化合物が試験され、そしてあるケースでは、長い期間にわたってインキュベー
トされており、その場合には、そのプロセスは、バイアルまたは反応試験管の多
数のトレイを収容するのに大きなスペースが必要とされる。これらの装置は、現
行のものは大きく、操作するのが厄介なものになっている。さらに、そのプロセ
スでは一般的には、数千という化合物を試験するための大量の試薬が消費される
。プロセスの中で使用されているその試薬とその他の材料は多くの場合、高価で
あり、また得るのが困難である。

【０００６】コストを減少させ、そしてそのシステムとプロセスの効率を増加させるために
は、より小さな反応シンセサイザーが利用されてきた。こうしたものでは、試薬
の量は少ない。しかし、反応セルに対する非常に少ない量の試薬を制御し、また
分配させるのには、適当な制御と効果的なデリバリーシステムが必要である。

【０００７】例えば、米国特許第５，３２４，４８３号には複数同時合成に関する１つの装
置が示されている。例えば、米国特許第５，６０３，３５１号には、サイズとコ
ストの諸問題のいくつかに取り組んでいるマイクロチャンネルを用いている小さ
な装置が１つ、示されている。

【０００８】その他の化学および生物学的プロセスだけではなく、さらに迅速に、さらに効
率良く、またさらに低コストで、コンビナトリアル化学を成し遂げるための複数
流体サンプルプロセッサー、システムおよび方法に対して当該技術分野には必要
が存在している。ロボット機構およびシステムの使用を含めた、液体サンプル処
理および診断プロセスを自動化する必要もまた存在している。

【０００９】（発明の開示）本発明の目的は、新しくてまた改善された複数流体サンプルプロセッサー、シ
ステムおよび方法を提供することであり、特に、コンビナトリアル化学での使用
のみならず、何らかの合成、触媒回復、プロセス開発、スクリーニングまたは診
断適用にも関するものである。本発明のもう１つの目的は、数百および数千とい
う化学実験を同時に実施することができる比較的小さな装置を創り出し、化合物
を創り出し、また化学または生物学的システムに対する影響を評価することであ
る。

【００１０】本発明のもう１つの目的は、液体操作薬剤発見および診断用ツールを提供する
ことであり、それは新しい薬剤の候補を発見するスピードと生産性を増加させ、
コストおよび手動による操作を減らす小型化されたスケールで、またはプラット
フォーム上でそれを行う。本発明のさらなる目的は、大気に曝すことなく、非常
に多くの部位の多重性があっても、サンプルを運び、輸送し、および／または処
理することが可能である複数流体サンプルプロセッサー、システムおよび方法を
提供することである。

【００１１】本発明の他の目的、目標および長所は、特に、添付されている図面および添付
の請求項に従って考察するとき、本発明の以下の説明において明らかになるであ
ろう。

【００１２】本発明により、マイクロタイタースケールのリザーバーを有し、マイクロチャ
ネルとサブマイクロタイターまたはアッセイウエルを連結する複数層流体アレイ
を利用する複数流体サンプルプロセッサー、システムおよび方法が提供される。
マイクロチャネルおよびナノ反応槽の三次元構造が１つまたはそれ以上の層で構
築される。アレイは、いくつかの明らかな層またはプレートを有するモジュラー
構成を組み込む。その装置アレイには、上部リザーバー層（またはフィードスル
ープレート）、中央分配層または層、および低または底部ウエル（または反応器
）層またはプレートを含めることができる。付加プレートおよび層は必要または
所望される場合に利用することができる。プレートは垂直に積み重ねられ、そし
て永久的に結合されるか、または一緒に連結されているかのいずれかであり、好
適には、液体密封を形成する。

【００１３】上部リザーバー層はフィードスルーチャネルを提供し、そしてその装置アレイ
に対する覆いとしても役立っている。それには、中央分配プレート若しくは層に
位置している取入れ口に選択的に位置決めされ、そして接続されているアパーチ
ャが含まれる。そのアパーチャは、複数の試薬またはその他の材料を有するその
リザーバーを充填する開口部を提供する。中央分配層は、中央分配プレート上の
１つまたはそれ以上の結合層に選択的に形成される、マイクロサイズのリザーバ
ー、チャネル、リザーバーフィード、細胞フィードおよびオーバーフローフィー
ド、リセット多岐管および逆流バルブを含む。チャンネルおよびリザーバーは、
リザーバーが行と列に好適にグループ化されるデリバリーシステムを形成する。
リザーバー層と分配層は、必要なチャネルリザーバーなどを形成し、また供給す
るために、一緒に連結された２つまたはそれ以上のプレート若しくは層を含むこ
とが可能である。

【００１４】取り外し可能な底部層またはプレートには、複数の排出フィードを備えている
サブマイクロタイター反応ウエルが含まれる。適当な薬剤または材料が一旦反応
ウエルの中に導入されると、その底部プレートが組み立てられる間に、処理され
る場合もあり、または表示アレイから切り離すことができ、そしてインキュベー
トまたは分析のために取り外すことができる。

【００１５】加圧流体デリバリー機構は、チャネルのアレイに試薬、溶媒およびその他の流
体を分配させるのに、そして適当なリザーバーを満たすのに利用される。毛細管
形成構造などのマイクロサイズのバルブは、秩序正しいかつ効率的なデリバリー
、およびその装置中で流体材料の輸送を可能にするように供せられる。様々な排
出、捕捉および回収機構とシステムが、一旦それらが処理されると、その材料に
対して供給される。

【００１６】（好ましい実施の形態の説明）本発明の教示は、添付の図面と関連する以下の詳細な説明を考慮することによ
り、容易に理解することができる。

【００１７】図面は、コンビナトリアル化学に関連するプロセス、手順を実施するために適
応された本発明のプロセッサー、システムおよび方法の用途を一般的に描いてい
る。その結果として、図はその技術分野に照らし合わせながら説明されることで
あろう。しかしながら、本発明は多くの様々な用途を有していることが理解され
ることになる。本発明のプロセッサー、システムおよび方法はアッセイ、ＤＮＡ
合成や遺伝子解析といった高スループットスクリーニングなどの、コンビナトリ
アル化学以外の様々な化学的および生物学的プロセスに適用することができる。
特に、本発明は薬剤発見、触媒発見、プロセス開発、ＤＮＡ合成および遺伝子解
析、基礎的な生物医学研究、基礎的な化学研究、臨床診断学（特に免疫学、微生
物学および腫瘍学）および、現場でのＤＮＡフィンガーフリント法、食物処理試
験および生物学的危険同定などの環境、軍事および農業上の用途の分野で数え切
れない適用を有する。

【００１８】本発明は、製薬、農業、またはバイオテクノロジーの計画に関する発見プロセ
スの工業化において特に使用することができる。本発明は、研究者たちに拡張さ
れた能力と品質保証を提供する傍らで、速度と生産性を増加させる。本発明は、
先行技術を超える実質的な時間短縮と効率向上に関する長所を提供する。本発明
は、生命科学研究および開発には基本的なものである生物学的、化学的および分
析プロセスを行う小型化された液体操作システムを提供する。本発明は、試験結
果の質を改善する一方、時間、努力および経費を実質的に軽減する、統合化され
た様式で同時に数千もの反応を行うのに利用することができる。

【００１９】本発明によるプロセッサーは一般的には、別々のまたはプレートを有するモジ
ュラー構成を組み込んでいる。そのプロセッサーは、分散型の反応部位に試薬を
正確にデリバリーすることにより、数千という小さな分子化合物の並行した合成
を行うことが可能である。これは、有意にたくさんの小さな分子と様々な小さな
分子をより効率的にまた、より少ない資源で創り出す助けとなる。

【００２０】本発明により、ＤＮＡのアレイはオンデマンドで合成することができる。プロ
セッサーは新しい分子標的に関する検索、発現レベルの測定および既知の薬剤に
対する反応だけではなく、高容量のサンプル処理と試験に使用することもできる
。プロセッサーは、磁気ビーズに基づく分離と同様に、制限的ではないが例えば
、受容体結合、抗体−抗原相互作用、ＤＮＡ／ＲＮＡ増幅および検出などの複数
アッセイフォーマットを組み込むことができる。このプロセッサーとその構造の
多用性により、合成ワークステーション、ゲノム支持ステーションおよび分析調
製システムとを一緒に使用することが可能になっている。

【００２１】本発明による基礎的な複数流体サンプルプロセッサーは、図１と２に図示され
ており、図６、７および８にはその層の断面が図示されている。参照符号１０に
より一般的に参照されているそのプロセッサーは、図示説明されている実施の形
態では、３層構造である。プロセッサー１０はまた、液体アレイ層化装置（ＦＡ
ＬＤ）、または流体アレイとも呼ばれている。

【００２２】プロセッサー１０には、試薬リザーバー１２とも呼ばれている、上部（最上段
）プレート若しくは層が含まれる。そのプロセッサー１０にはまた、１つまたは
それ以上の底部層（最下段層）またはウエルプレート１６だけではなく、中間プ
レート若しくは層１４（流体デリバリーまたは分配層とも呼ばれる）も含まれる
。

【００２３】上部層１２はまた、フィードスループレートとも呼ばれており、また、プロセ
ッサーに対するマクロ流体インターフェイスとして役立つ。層１２には、中間ま
たは流体層１４にあるチャネル２２の直ぐ上に選択的に位置していて、層１４に
ある流体取入れ口と連通しているアパーチャ２０を多数含んでいる。アパーチャ
２０は好適には工業基準に合わせたサイズになっている（すなわち、２．２５、
４．５および９ｍｍピッチ）。上部層若しくはプレート１２の真中または底部表
面に形成される、または位置決めされている一連のマイクロサイズのチャネルは
、材料（例えば、液体）をアパーチャ２０から中間層にある上記に選択されてい
る開口部２２および／または２４位置まで運ぶ。開口部２２と２４は、順次、複
数の小さな通路チャネル２８を有する延長されたマイクロチャネル２６により、
中間層１４で連結される。マイクロチャネル２６は、レーザードリルなどの標準
的な技術により層１４の真中で形成することができるか、或いは層１４を形成す
るために、一緒に結合されている２つのサブプレート若しくは層の表面上に形成
することができる。

【００２４】下部ウエルプレート１６は、生産物（産物）を創り出すためにそれらを反応さ
せる試薬、固定支持体、粒子および／または他の材料を保持するのに使用される
複数のウエル３０を有する。反応ウエル３０のそれぞれが、１つまたはそれ以上
の入口チャンネル３２を有し、或いは１つまたはそれ以上の排気若しくは排出チ
ャネル３４を有する。ウエル部材３０は、材料の単一片における標準的な技術に
より形成することができ、または、一緒に結合または融合されている２つ、３つ
またはそれ以上の薄いプレートの交差部分に形成することができる。

【００２５】３つのプレート若しくは層１２、１４および１６は、モジュラー構成を形成す
るために、取り外し可能に積み上げられているか、或いは一緒に永久的に結合さ
れている。取り外し可能に積み上げられた場合には、それらは、さらに詳細に以
下に説明されているように、好適にはガスケットまたは密封手段により液体密封
を形成するために一緒に緊密に連結されている。所望される場合は、上部層１２
が、中央分配プレート若しくは層１４に結合または融合することができる。しか
し、底部若しくはウエルプレート層１６は、好適には層１４に対してまたは層１
２および１４の組み合わせに対して取り外し可能に連結されているが、層１６も
またそれらに対して永久的に結合することができる。

【００２６】プレート１２、１４および１６は、ガラス、パイレックス（登録商標）、融合シリカ、石英、金属、セラミックス、ブラスチック、重合体、シリコンウエハー材料などのいずれか望ましい材料から作成することができる。マイクロサイズのリザーバー、チャネルおよび反応セルは、制御可能にエッチングすることができ、或いはそうでない場合には、そのプレート上に、例えば、適当な化学またはレーザーエッチング剤により半導体製造技術を使用して形成することができる。チャネルはまた、何らかの材料においてマイクロ成形技術により形成することもできる。

【００２７】上部プレート１２には、中央プレートに位置する開口部２２、２４に対して、
マイクロチャネルにより連結されるアパーチャが含まれる。これらのアパーチャ
は、複数の試薬あるいその他の材料でリザーバーを満たすために、液体操作ロボ
ットに対して必要な開口部を提供する。

【００２８】図９に図示されているものなどの圧力ポンピング機構は、好適には層内に試薬
およびその他の材料を載せ、そして分配させる際に手助けさせるのに使用される
。真空システムを同じ目的で利用することもできるが、この圧力システムはまた
、チャネルおよびウエルから過剰な試薬および洗浄溶媒の排出および排除する際
に手助けするのに使用することもできる。図９に図示されているように、いずれ
かの通常のタイプのものであり得る、ポンピング機構４０および４２は、流体サ
ンプルプロセッサーを加圧するのに使用される。加圧部材４０および４２の１つ
または両方は、プロセッサー１０上に直接位置決めされるように適合される、加
圧空気または不活性ガスを送る。片側かまたは両側圧力ポンピングかのいずれか
を使用することができる。試薬またはその他の材料を上部層１２にあるアパーチ
ャ２０を通過させた後（毛細管力により通常は）、中間層１４にあるチャネル２
６に沿って均等に材料を分配させるために、圧力機構４４および／または４６は
、少々および十分に加圧される。少々大きな圧力振幅または持続時間により、チ
ャネルから反応セルまたはウエル３０のそれぞれの中に液体が流れ込むのを可能
になる。圧力部材４４および４６により奏される圧力は、その材料がより大きな
反応ウエルに残留するまで、小さな通路またはマイクロバルブ２８と３２を通し
て液体を運ぶ。マイクロバルブは毛細管バリアーを形成する毛細管形成構造であ
り得るし、そして液体材料のさらなる移動を防ぐことができる。

【００２９】マイクロバルブ２８、３２のサイズは、各ウエルに等しい容量の液体をデリバ
リーするために、ウエルのセットにわたり流体抵抗のバランスをとるように最適
化することができる。圧力ポンピング機構から得られる短いパルス持続時間また
は低い振幅により、限定された量または付加的な試薬を加えられることができる
ように、ウエルを部分的に満たす手段が提供される。ウエルを部分的に満たすた
めのその他の手段には、さらに詳細には以下に論じているように、チャネルから
そのウエルの中に一滴一滴その液体を毛管作用で運ぶために、そのウエルの中に
位置決めされるポストまたはピンを含めることができる。

【００３０】引き続いて、反応ウエル３０から材料を空にするまたは排出することが所望さ
れる場合は、圧力源４０および４２からの圧力が反応ウエルからその材料を排出
するのに十分に圧力部材４４および４６で増強される。この目的のために、複数
の回収またはドレインコンテナーを、それを使用する間は、プロセッサー１０の
直ぐ下に位置決めすることができる。ドレインコンテナーは、所望される場合に
は、ウエルプレート１６に取り外し可能に取り付けすることができる。代替的に
は、下部層に沿って真空状態を適用し、または以下に説明されているように、静
電気スプレーシステムにより、そのウエルは部分的にまたは完全に空にすること
が可能である。そのウエルはまた、回収空洞に位置決めされているポストまたは
ピンにより毛細管作用で運ぶことにより空にすることができる。

【００３１】マイクロチャネル、通路、およびその他の開口部は、部分的に製造方法により
幾何学的な断面の形状が様々であり得るが、一般的には断面が丸いものになって
いる。断面の寸法は、およそ５〜１０００ミクロン（μｍ）の範囲であり、また
好ましくは、５０〜５００ミクロン（μｍ）の範囲である。マイクロバルブもま
た、一般的には、断面が丸であるが、これまた、製造方法、所望される液体伝達
と防止の程度により異なる断面を有することができる。マイクロバルブは典型的
には、およそ５〜３００ミクロンの範囲の断面寸法を有するが、好適には１０〜
１５０ミクロンの範囲である。ウエルとリザーバーは、サイズと形状でさらに広
範に変わり得るが、幅およそ５〜２０，０００ミクロン（好適には５００〜１２
，０００ミクロン）および高さまたは深さおよそ０〜１０，０００ミクロン（好
適には０〜６，０００ミクロン）の範囲であり得る。

【００３２】図１０〜１８は、合成プロセスを通じて、液体デリバリーおよび圧力制御用の
圧力ポンピングシステムの使用法を略図的に図示説明している。これらの図では
、マイクロ流体チップ部材１０’が参照符号１２’により模式的に描かれている
リザーバー層、中間若しくは分配層１４’およびウエルプレート層１６’を有す
る。上部層１２’は、中間層１４’にある行または列チャネル２６’にマイクロ
チャネルを経由して連結されている一対の開口部２０’を有している。チャネル
２６’はチャネル２８’と３２’を通じて、反応ウエル３０’と流体連通してい
る。１つまたはそれ以上のマイクロビーズ３１は、固相化学適用に対して反応ウ
エル３０’に位置決めされている。Ｏ−リング２７またはガスケットシートなど
の密封部材は、層１２’および１４’の間のインターフェイスを密封するために
使用される。

【００３３】当初、開口部２０’は密封部材２９により密封される。密封部材は、材料がチ
ップ部材１０’の中に導入されることが可能であるように、プローブまたはピペ
ットが入ることを可能にする自己密封開口部を有している。図１１に図示されて
いるように、液体分配部材３３はチップ部材１０’上に位置決めされ、そしてプ
ローブ３５が、試薬などの液体を開口部２０’に挿入するのに使用される。その
後、毛細管作用または底圧ポンピングにより、その試薬は行または列チャネル２
６’を満たす。２つのリザーバーにおけるこの流体レベルが等しくならない場合
、異なる圧力が、流体デリバリーを等しくするために適用される。毛細管形成構
造（マイクロバルブとも呼ばれる）３７は、反応ウエル３０’への入口にあるチ
ャネル３２’で組み立てられる。上記されているように、リザーバーと分配層は
、接合表面上に形成されるマイクロサイズのチャネル、リザーバーなどを有する
、２つまたはそれ以上の個別のプレートから形成することができる。

【００３４】本発明により使用されている圧力は、振幅で、０〜２０ｐｓｉの範囲であり、
また、１〜５００ミリ秒のパルス持続時間を有している。好適には、その振幅は
３〜６ｐｓｉであり、そしてその持続時間は１５〜１５０ｍｓである。典型的な
低い圧力パルスは１５ｍｓ持続の１ｐｓｉである。典型的な高い圧力パルスは１
５０ｍｓ持続の６ｐｓｉである。

【００３５】圧力ポンピングシステムは好適には、図示されているように、両側ポンピング
を使用するが、片側圧力ポンピングシステムとその方法は、１つの代替的な実施
の形態として、使用することができることは理解されて然るべきものである。代
替的には、マイクロチャネルとウエルは、真空吸引システムにより充填および／
または空にすることができる。中間分配１６’にある全ての開口部２８’は同時
に充填され、また毛細管バリアーによりそれらの中に閉じ込められた流体のほぼ
同じ量を有することが好適である。好適には、容量は、３：１に満たない割合で
容量が異なることが望ましい。また、ウエル部材３０は、同時に、またほぼ同じ
量の材料により充填されることが好ましい。同時に、また当量充填は、圧力平衡
、処理ステップのタイミング、マイクロチャネルの直径および長さを調節および
様々なものにすること、開口部のサイズを様々なものにするなどの様々な因子に
より確実なものとすることができる。

【００３６】高いまたは低い圧力（或いは、代替的な実施の形態では真空）が両方の開口部
２０’に適用される場合には、図１３に図示されているように、毛細管表面張力
が裂けて（すなわち、そのマイクロバルブが外される）、そしてその液体が流入
し、かつウエル３０’を充填することが可能となる。圧力部材４０と４２から得
られる等しいまたは異なる圧力は各開口部で供給される。第２の小さな毛細管バ
ルブ３９は、ウエル３０’への出口３４’で形成される。その後は、図１４に図
示されているように、合成プロセスの一部として、ウエル３０’中の材料は温度
制御部材４３により加熱または冷却される。それに引き続いて行われるウエル洗
浄ステップは、図１５に図示されているように実施される。固相合成では、洗浄
液がその後に開口部２０’にデリバリーされ、そして圧力は、マイクロチャネル
を通じてチップ部材１０’に適用される。この結果、廃棄物材料がチップ部材１
０’から廃棄物コンテナー４７、または共通ドレインチャネルの中に排出される
。チップ部材を乾燥および取り除くために、窒素ガスなどの圧力下のガスが部材
１０’を通じて圧力ポンプピングされる。これは図１６に模式的に図示されてい
る。代替的には、洗浄溶媒または過剰な試薬が、その他の従来からの合成方法を
使用して取り除くことが可能である。

【００３７】温度制御に関しては、−４０℃〜＋２００℃の範囲が、積極的または受動的冷
却と組み合わせた外部抵抗温度装置（ＲＴＤ）または圧電装置を使用して達成す
ることができる。

【００３８】その後、チップ部材１０’はその化学合成プロセスが完了するまで、図１７に
模式的に図示されているように、同様の繰り返し処理ステップにかけられる。各
ウエルにおける最終生産物はその後に、それらが、分析または生物学的アッセイ
に有用である生産物層（ａ／ｋ／ａ「母集団」）プレート４１にあるアレイの中
に個別に放出されることにより部材１０’から取り出される。その生産物層に生
産物が移送される前に、最終的な反応溶液は加熱または加熱せずにガスを循環さ
せることにより、濃縮することが可能である。分析または試験に敏感に反応する
溶媒（すなわち、ＤＭＳＯまたはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド）の中で再溶解
することにより、リザーバー２０とチャネル２６に沿ってデリバリーすることに
より達成することができる。

【００３９】図１および２に図示されている特定ウエルプレート１６は、３８４ウエルサン
プルプレートである。標準的なウエルプレートは典型的には、２４または９６の
倍数のものが提供されており、通常は９６ウエルサンプルプレートが使用されて
いる。９６ウエルの大きな倍数のものもまた使用することができる。例えば、図
４５Ａ、４５Ｂおよび４５Ｃに図示されているように、９６ウエルプロセッサー
５０は図４５Ｃに図示されており、３８４ウエルプロセッサー５２は図４５Ｂに
図示されており、そして１５３６ウエルサンプルプロセッサー５４は図４５Ａに
図示されている。本発明により、そのウエルの密度は、伝統的な９６ウエルプレ
ートよりも数倍大きい。

【００４０】典型的に必要とされるのは、サンプルプレートの１つが最終的にはウエルプレ
ートの中にデリバリーされる一方運ばれ、輸送され、および／または処理される
各サンプルを有することである。この時間の間に、サンプルは典型的には、大気
に曝され、そして望ましくない程度まで、酸化し、蒸発しまたは交差汚染される
ことができる。しかし、本発明により、取り外し可能なウエルプレート備えた多
層サンプルプロセッサーは、化学的および生物学的プロセスの両方で使用されて
いる液体または反応内容物の交差汚染を阻害する。

【００４１】本発明による取り外し可能な層が、ロボットまたはその他の自動化手段による
操作の容易性のために共通の外部寸法を備えることが好適である。「マイクロタ
イター」プレートまたは３８４ウエルプレートとして知られている９６ウエルプ
レートのそれにマッチする共通寸法のセットが多くの製造業者により採用されて
きた。

【００４２】好適には、プレート１２、１４および１６は、戻り止め、フランジ、局所ピン
、その他などの整列およびカセット固定化の割出し手段により互いに連結されて
おり、そのため、それらは水平および垂直方向に間近に整列される。平坦な表面
に対して積み上げること、成形または塗布マーキング、凹部または突出棒、接合
半球部材、或いはその他の幾何学的割出しなどを含めて、複数層を整列させるた
めの様々な手段と機構を利用することができる。こうしたやり方で係合される一
方で、プレートの１つからのサンプルは、別のプレートに移動されるまたは輸送
されることになり得る。プレートの１つから他のものへサンプルを輸送するまた
は移動するための手段は、ポンピング、排出、真空化または毛細管作用によるも
のであり得る。サンプルが係合している間に、そして１つの層から他の層へのサ
ンプルの輸送の結果として、サンプルは処理され、反応し、分離され、またはそ
うではない場合には、化学または物理的手段により修飾され、またその後には、
光学的、電気化学的、化学的、またはその他の手段により分析することが可能で
ある。

【００４３】サンプルまたは流体は、上部層１２などの物理的に係合するサンプルマルチウ
エルプレートの部材の１つに含まれることにより、そのプロセッサーにデリバリ
ーすることができるし、或いはこうした層のエッジまたは層１４の上にある取入
れ口などを通してサンプル導入の他の手段を利用することができる。これに関し
ては、エッジ負荷プロセッサーが図２３および２６に図示されている。図２３で
は、プロセッサー６０が上部層６２、中間層６４および底部層６６を有している
。試薬およびその他の液体はエッジチューブ６８を通じてこの中央層６４の中に
導入される。チューブ６８を通じて導入されたこの流体は、底部プレート６６に
含まれている反応ウエル７２の中にそれら流体が蓄積されるマイクロチャネル７
０に沿って運ばれる。その他の試薬および流体をそのプロセスに添加および入れ
るために一連の開口部７４が上部層６２に設けられる。底部プレート部材に含ま
れている反応ウエルは図２０および２３に図示されているように、単なる包含容
器であり得るか、または図８および９に図示されているように、１つまたはそれ
以上の排水／排出開口部を有することができる。閉じられたウエル７２が設けら
れる場合は、その後に底部プレート６６が、ウエルにおける材料の分析とさらな
る処理に関するその他の層から分離されることになる。平坦な固体プレート部材
をその中にスルーホールを有するプレート部材に取り付けまたは結合することに
より、閉鎖されたウエルを形成することは可能である。

【００４４】図２６では、単一反応ウエル８２を備えたプロセッサー８０が設けられている
。プロセッサー８０には、上部プレート８４および下部プレート８６が含まれる
。マイクロチャネル管部材８８は、試薬およびその他の流体をチャネル９０の中
に導入するために、層８４のエッジ上に設けられる。

【００４５】操作の容易性のため、プロセッサーに取り付けられたフレームまたはその他の
構造部材を利用することが多くの場合、望ましい。図３および４に図示されてい
るように、３層プロセッサー１０"が外側フレーム部材１５に取り付けられて設
けられる。フレーム部材１５は、ロボットまたはその他の自動機構によるプロセ
ッサー１０"の操作の容易性のみならず、均一な整列および密封をも可能にする
。

【００４６】上記に示されているように、本発明による多層化サンプルプロセッサーは、非
常に様々な層若しくはプレートを有することができる。例えば、５層サンプルプ
ロセッサー２５は、図５に図示されている。その５層は参照符号２５Ａ、２５Ｂ
、２５Ｃ、２５Ｄおよび２５Ｅにより同定される。その層は、必要とされ、また
所望される場合には、互いに取り外し可能に連結することができ、或いは永久的
に結合することができる。こうしたプレートのそれぞれは、プレートに適当なマ
イクロチャネル、リザーバーなどを形成するために、２つまたはそれ以上のサブ
層を形成することもできる。

【００４７】図１９および２０は、本発明によるプロセッサーの他の２つの実施の形態を図
示している。図１９では、２層化プロセッサー９２が、複数のアパーチャまたは
開口部９６を備えた第１層９４を有する。プロセッサー９２にはまた、複数の段
付きチャネル１００を有する下層９８が含まれる。図２０では、複数の開口部ま
たはアパーチャ１０６を備えた上部層１０４を有し、そしてそこに複数のコンテ
ナーまたはウエル１１０を備えた下部ウエルプレートまたは底部層１０８を有す
るプロセッサー１０２が設けられている。

【００４８】全層は係合されており、そしてサンプル処理の必要な輸送時には、そのサンプ
ルが１つの層から別の層に移動させれ、不活性ガスまたはその他のガス媒体の制
御されている雰囲気下に常にあってもよい。また、不活性ガスまたはガス雰囲気
なしでも、本発明のプロセッサーを利用することは可能である。サンプルは、１
つの層から別の層に単一、何らかの多重性で、一度に、または規定されたセット
、行または列のいずれかで、運ぶことが可能である。上記に示されているように
、好適には、毛細管作用、ポンピング機構、または真空化機構を使用して、その
サンプルを１つの層から他の層にマイクロチャネルを通じて移送する。

【００４９】図５に図示されているような、５層のプロセッサーに関しては、上部層２５Ａ
は好適には、一度に次の層の１つまたはそれ以上のウエル中に継続してポンピン
グされる各ウエルに含まれている液体を運ぶ、小さな液体輸送チャネルまたはそ
の他の手段を備えているマルチウエルのリザーバーが含まれる。第２層２５Ｂは
、各ウエルまたは規定されているウエルから散開し、そして次のレベルの適当な
部位にサンプルを運ぶのに使用される複数のマイクロチャネルを有する粗分配層
である。第３層２５Ｃは、次層の個々の反応ウエルにサンプル液体をデリバリー
するための細分配層である。１つの層から他の層にサンプルを輸送するまたはデ
リバリーするためのポンピング手段は、上部層（図１１に図示されている）を通
してか、または図２３および２６に図示されているように中央層、または側／エ
ッジ機構を通してかのいずれかであり得る。

【００５０】第４層２５Ｄは好適には、液体に処理させ、反応させ、分離させることを可能
にするか、或いはサンプルが何らかの方法で検出されることを可能にする複数の
反応ウエルまたはセルを含む反応ウエルである。こうした反応には、同様のやり
方でデリバリーされるその他の液体に対する反応、反応ウエルまたは部位中に事
前にデリバリーされるまたは蓄積される液体または固体との反応、或いはビーズ
の表面上の反応、ゲル、電気泳動分離、またはその他の分離手段を含む分子ふる
い手段を経る分離、反応ウエルまたは検出手段内のいかなる表面または液体相上
での吸収若しくは脱着相互作用が含まれるが、それらには限定されない。

【００５１】第５または底部層２５Ｅは、その他の層により処理された後に、サンプルが最
終的に蓄積される複数のウエル若しくは小さなコンテナー部位を有する。一旦最
終サンプルが底部プレートにある反応ウエルに蓄積されると、底部プレートはそ
の他の層から分離され、さらなる処理のための別の箇所に運ばれていく。再び、
上述のように、主体層の分離、底部層を他の箇所に運ぶこと、およびそれに引き
続いて、底部層にある反応ウエル中のサンプルの処理は、これらのステップが手
動によっても行うことができるが、ロボットまたはその他の自動化手段により行
われるのが好ましい。

【００５２】５層プロセッサー２５の上部の４層は、何らかの方法で分離しているか、また
は一緒に結合させることもできる。それらの層はまた、所望される場合には、２
つまたは３つの層のグループにグループ化することもできる。また、被膜などの
ガスケットまたはその他の密封手段を、それぞれ互いに、層の密封を容易にする
のに使用することができる。これに関しては、１つの好適なガスケット型の密封
部材７００が図５９に図示されている。この密封部材は好適には、テフロン、シ
リコン、ゴルテックス、ビトン（ｖｉｔｏｎ）、ネオプレン、Ｃｈｅｍｒａｚ、
Ｋａｌｏｒｅｚ、グラファイトなどの通常の密封型材料から作成され、そして複
数または１つの第１開口部７０２および複数または１つの第２開口部７０４を有
する。好適には、密封部材は化学および生物学的抵抗材料から作成される。第１
開口部７０２は、液体が通り抜けて、各開口部の回りを密封することを可能にす
るために接合プレート部材１２、１４、１４、および１６にある接合チャネル開
口部と整列して設けられている。それが隣接するプレート部材の間で圧縮される
ときに、密封部材材料の拡張のために、第２の開口部または空隙７０４が設けら
れている。

【００５３】また、プロセッサーの層のいずれもが、例えば、トランジスタ、メモリセル、
キャパシタ、抵抗器、ＬＥＤ、ファイバー光学器機、レンズ、微小レンズ、位相
格子、コンピュータチップ、ベル、音叉、音響波検出器、エッジコネクタ、表面
コネクタ、或いはいずれかの他の手段または検出、サンプルを処理、熱感知、加
熱、冷却、励起、フローブ、検出、分離または化学的に修飾する機構を含む、電
気的または光学的な構成要素を組み込むことができる。いずれの層にも、液体要
素を備えたまたは備えていないこうした構成要素を含むことが可能である。層の
いずれかにもまた、両方の液体および非液体構成要素を含むことが可能であり、
そして非液体構成要素と接触することになる液体に関する手段を含むことが可能
である。層のいずれかもまた、図２３および２６に図示されている流体エッジコ
ネクタ実施の形態などのエッジまたは平面流体デリバリーを有する。

【００５４】プロセッサーを形成する層はまた、積極的なものであれ、受動的なものであれ
、連結または切断を容易にするいずれかの従来からの手段を含むことができる。
これらの手段には、機械的締付け装置、ソレノイド、Ｖｅｌｃｒｏ、膠、真空ラ
ッチなどを含めることができる。

【００５５】本発明の長所は、広範囲な手段（ポンピングなど）によって数多くの液体を処
理し、詰め込み、運び、または輸送する必要があり、最終的には、他の多数の箇
所に達する場合のいずれの適用にも一般的に適用される。本発明はまた、単一サ
ンプルが処理され、細区画され、そして多数のウエル若しくは部位でできるかぎ
り検出されるこうした状況に適用される。本発明はまた、ユニークな流体通路を
維持することなく、最終的には加熱され、冷却され、そして同様に処理され、ま
たは一緒に検出される多数のサンプルに対して使用することができる。

【００５６】プロセッサーが使用される適用の実例には、小型分子の合成、ＤＮＡ若しくは
オリゴヌクレオチド合成、ペプチド合成、ＲＮＡ合成、オリゴ糖合成、触媒合成
、ＤＮＡまたはＲＮＡ調製、ＲＮＡ／ＤＮＡ精製、ＲＮＡ／ＤＮＡ増幅、ＲＮＡ
／ＤＮＡ検出、磁気ビーズまたはその他のビーズに基づく細胞回収またはサンプ
ル調製、ビーズに基づくＲＮＡ／ＤＮＡ検出、ＤＮＡ／ＲＮＡ一塩基遺伝子多型
（ＳＮＰ）、タンパク質およびタンパク質断片分離、アッセイ検出などが含まれ
るが、それらには限定されない。本発明はまた、リン酸放出、カルシウム放出お
よび蛍光などの検出機構を使用して他の生物学的アッセイシステムに対して使用
することもできる。

【００５７】図１９では、２つの層９４および９８は、好適には上に論議されている１つま
たはそれ以上のやり方で一緒に固定される。流体分配、再分配などは、その２つ
の層内で起こる。図２０では、サンプルは貯蔵されるか、または上に論議されて
いるいずれかの手段により上部層１０４に輸送される。反応ウエル１１０では、
上で論議されている処理ステップまたは手順のいずれかは反応、分離、検出、貯
蔵、および／または大気の制御を行うことができる。

【００５８】図２１および２２は、流体コネクタが本発明によるプロセッサーとともに使用
することができる方法を図示説明している。例えば、図２１では、３つの流体取
入れ口１１２が２層プロセッサー１１４に対してインターフェイスをとり、一方
、４つの流体出口１１６は、第２のプロセッサー１１８に対してインターフェイ
スをとる。その２つのプロセッサー１１４と１１８はその後に、サンプル処理に
対しては一緒に連結される。

【００５９】図２２では、２層プロセッサー１２０は単層プロセッサー１２２に連結される
。複数の流体取入れ口１２４は、サンプルおよびプロセッサー１２０に対するそ
の他の材料を輸送するのに使用される。

【００６０】プロセッサーの中央層の１つまたはそれ以上に含まれる一連のマイクロチャネ
ルにより、上部プレートの中に導入されるサンプルおよびその他の材料は、その
次の層若しくはプレートにある開口部に特異的なやり方でデリバリーされる。示
されているように、上部プレートにおける１つの開口部の中に導入される材料を
、次の層にあるウエルの行または列、または通路を満たすためにマイクロチャネ
ルと通路により輸送することは可能なことである。図２４は、中間層１３４にあ
る行または列末端フィード開口部を備えた上部層１３２にある複数の開口部を密
着させるのに使用することができる。図２４は行列様式を達成するために、マイ
クロチャネルの地図を作成する１つの典型的なフォーマットのみを描いており、
その他のフォーマットと配置を使用することができることは理解されるべきこと
である。

【００６１】図２４では、たった１つの象限１３３のみが詳細に描かれており、その他の３
つの象限は同じやり方でフォーマット化することができる。層１３２は、それぞ
れ４．５ｍｍの間隔が空いている１２ある開口部の８つの行を備えた９６ウエル
マイクロタイターフォーマットを有し、一方、層１３４は１６×２４フォーマッ
トでの８０の取込み口と３８４の取込み口を有する。図示されているように、層
１３２にある開口部Ａ、Ａは、層１３４にある開口部Ａ、Ａと連通しているマイ
クロチャネル１３５を通して連結されている。同じやり方で、開口部Ｂ、Ｂ、Ｃ
、ＣおよびＤ、Ｄは、層１３４にある対応する開口部Ｂ、Ｂ、Ｃ、ＣおよびＤ、
Ｄと、層１３２で形成されているマイクロチャネルを通じてそれぞれ、連通して
いる。層１３４にある開口部Ａ、Ａ、Ｂ、Ｂ、Ｃ、ＣおよびＤ、Ｄは層１３４に
わたって展開しているチャネルの行末端に位置しており、層１３４の反対側また
は末端上にある対応する開口部Ａ’、Ａ’、Ｂ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｃ’およびＤ’
、Ｄ’とそれぞれ、連通している。

【００６２】同様に、層１３２にある開口部Ｅ、Ｅ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｇ、Ｇ、ＧおよびＨ
、Ｈ、Ｈは、アルファベット文字Ｅ’、Ｆ’、Ｇ’およびＨ’により示される層
１３４にある列末端の開口部の対応するセットにそれぞれ連通している。これに
関しては、図２４に図示されている運搬および処理する特定の配列が、本発明に
よる多層サンプルプロセッサーにおいて１つの層から別の層にサンプルを輸送す
るのに使用することができる広範で様々な輸送システムおよび手順を単に図示説
明するものである。

【００６３】図２４に図示されているように、中間層１３４上で４０アパーチャ（１６＋２
４）と噛み合う上部層１３２上には９６アパーチャ（８×１２）がある。上部層
にある９６アパーチャのうち４０だけは、典型的には試薬添加に使用され、４０
のほかのものは、両側ポンピングに使用される。残り１６のアパーチャ（例えば
、参照符号１３６により表示されている）は、試薬混合、貯蔵またはその他の処
理に使用することができる。片側圧力パルスを使用する場合は、４０アパーチャ
のみが、上部層に設けられ、或いは使用される必要がある。４０アパーチャだけ
については、そのピッチは９ｍｍであり得るものであり、１６アパーチャの１つ
の列と２４アパーチャの１つの行だけが中間または分配層上では必要となる。

【００６４】図２４Ａは、１つの層にある液体またはその他の材料を別の層にある開口部に
輸送するためのマイクロチャネルに関するもう１つのマッピングフォーマット（
ａ／ｋ／ａ「散開」）を描いている。本実施の形態は一般的には、参照符号１４
０により参照され、また、９６ウエルリザーバープレートを描いている。９６ウ
エルのうち８０はマイクロチャネル１４１により、１６×２４の直線方向様式に
配置される８０の開口部１４２に連結されている。特定の開口部に特定のウエル
を関連付けるマッピング配置が、図２４Ａに示されている対応する参照符号によ
り図示されている。

【００６５】一定の数の開口部（例えば、２４、９６、３８４）を備えていて、また多数の
ウエル（例えば、９６、３８４、１５３６）を有するウエルプレートに対してそ
れらウエルの中心間にある一定のピッチ（例えば、４．５ｍｍ、９ｍｍ）を有す
るリザーバープレートから試薬やその他の液体をデリバリーするためのたくさん
のオプションがある。リザーバープレートの行と列における開口部の様々な数の
ものを使用することができ、その数字については、多くの場合、片側または両側
圧力ポンピングかどうかにかかる。図２４Ｂはリザーバープレートデリバリーに
関する様々なオプションを説明しているチャートである。それを説明するのにそ
のチャートから実施例１４３を用いることができる。ウエル間にある２．２５ｍ
ｍのピッチを備えたウエルプレートにある３８４のウエルを満たすために、リザ
ーバーは、９ｍｍのピッチに２４開口部（４ｘ６フォーマット）を有することが
でき、そして１６行または２４列のいずれかを分配層で充填することができる。
片側ポンピングはそのウエルを充填するのに使用される。実施例１４４では、再
び２．２５ｍｍのピッチを備えた３８４ウエルが、４．５ｍｍピッチの９６ウエ
ルフォーマットを備えたリザーバープレートから充填される。１６行と２４列が
充填されるか、または３２行が充填されるかのいずれか、そして、片側かまたは
両側ポンピングかのいずれかを使用することができる。

【００６６】１つのプレートの構造内で行と列を細区画することも可能である。これにより
、行または列の部分部分を使用することが可能になる。例えば、図２４Ｃに図示
されているように、１５３６ウエルプレート（２．２５ｍｍピッチで）が、３８
４リザーバープレート（４．５ｍｍピッチで）とともに使用される。リザーバー
とウエルプレートの両方とも、図２４Ｃに図示されているが、１つが他方を覆っ
ている。そのウエルプレートは、１５３６の正方形ウエル１４６を有しており、
一方、そのリザーバーは３８４の丸いウエル１４７を有している。行のそれぞれ
が４つの等しい部分に分けられ、そして両側圧力ポンピングが各部分で使用され
る。１２のウエルは各デリバリーでアドレス指定され、矢印１４８により、その
デリバリーの方向と程度が示されている。

【００６７】本発明によるサンプルプロセッサーの他の実施の形態が図２５と２７〜３２に
図示されている。図２５では、単一ウエル、マルチ反応部位プロセッサー１５０
が図示説明されている。プロセッサー１５０の上部層１５２は単一ウエル１５４
を有している。プロセッサー１５０の第２または底部層は、参照符号１５６によ
り同定される。

【００６８】図２７では、３層プロセッサー１６０が図示説明されている。プロセッサー１
６０は中央層１６４に結合またはそうでなければ固定的に確保されている第１層
１６２を有している。その中央層１６４は、ウエルプレートすなわち底部層１６
６に取り外し可能に連結されている。密封部材またはガスケット１６８は、取り
外し可能な層１６４と１６６の間に図示されており、使用される（この目的で、
ガスケット型密封部材７００は図５９に図示されているように使用することがで
きる）。

【００６９】図２８は、プロセッサーの２つの層を一緒に保持するための１つの機構を図示
説明している。プロセッサー１７０は、第２層１７４に連結している第１層１７
２を有している。この２つの層は、底部層にあるチャネル孔開口部１７８と接合
させて、またその中に掛けるように適合させる複数の戻りタブ部材１７６により
連結される。上記に示されているように、他の手段と機構は、プロセッサーの層
を一緒に保持するのに使用することができる。その結合機構には、マイクロリン
ク、マイクロＶｅｌｃｒｏ、押込みタスクボタン放出、機械的ラッチ、膠、ソレ
ノイド、空気嚢、静電気機構、真空などを含めることができる。

【００７０】図２９は、ＤＮＡサンプル調製および同様な適用における特定用途を有するプ
ロセッサー１８０を図示説明している。プロセッサー１８０では、複数の磁石１
８２が、反応ウエル１８６に小さな磁気粒子１８４を引き付けるために、使用さ
れる。プロセッサー１８０には、複数の開口部またはアパーチャ１９２を備えた
上部層１９０、複数の反応ウエルまたは部位１８６を備えた中央層１９４、およ
びそこに複数の反応ウエル１９８を有する底部層すなわちウエルプレート層１９
６が含まれる。

【００７１】図３０では、３層プロセッサー２００は図示説明される。プロセッサー２００
には、第１層２０１、中間層２０２および底部層（すなわちウエルプレート）２
０３が含まれる。複数のアパーチャ２０４は中間層２０２に輸送されるべく、サ
ンプルがアパーチャ２０４の中に導入されることを可能にする通路２０５を備え
た上部層２０１の中に含まれる。中間層では、吸収材料２０６が、通路２０７の
それぞれに位置決めされている。底部層２０３では、マイクロチャネル２０８は
、さらなる処理のためにプロセッサーから輸送されるべく、通路２０９に入るサ
ンプルを運ぶのに使用される。

【００７２】図３１では、５層プロセッサー２１０が図示説明されている。プロセッサー２
１０は、その中に位置決めされている複数のリザーバー２１２を備えた第１層２
１１を有している。中間層２１３は一緒に結合されている粗分配プレート２１４
、細分配プレート２１５および反応層２１６を含む。底部層すなわちウエルプレ
ート２１７は、そこに位置決めされている複数の反応ウエル２１８を有しており
、また、中央層２１３から取り外し可能である。

【００７３】図３２は、１次的には非流体である１つの層２２１を使用するプロセッサー２
２０を図示説明している。例えば、層２２１は、対で配置されている複数の発光
検出器素子２２２を有する。

【００７４】上記に示されているように、プロセッサーには、新しい化合物が創り出される
反応チャンバに試薬の仕分けをリンクする小さなチャネルの迷路が含まれている
。その処理の顕微鏡的特徴は、例えば、レーザー、マシニング、フォトリソグラ
フィおよびエッチングを使用して、構造内（好適にはガラスおよびシリコン）に
創り出される。そのチャネルは、ほぼヒトの毛（５〜５００μｍ）のサイズであ
り、１つの層から別の層に垂直および水平流路の両方に沿ってその試薬を輸送す
る。そのプロセッサーは、動く部品は１つも有しておらず、また、適用の広範な
範囲に適するように仕立てることができる適応可能な構造を有している。小さな
毛細管チャネルは、幅１ミリメートル未満である。これらのチャネルは、プロセ
ッサーとその様々な層中にある試薬、試験サンプル、その他の液体を分配させる
。エッチングは、そこにマイクロチャネルを創り出すために、隣接するプレート
の両面上だけではなく、プレートの両側で行うことができる。エッチングは、毛
細管チャネルのネットワークを形成するためにフォトレジストおよび金属層のパ
ターンを使用して行うことができる。そのチャネルは交差することなく、横切っ
て渡ることができる。

【００７５】試験材料と試薬は、毛細管チューブまたはチャネルと同様にポンプ４０と４２
により、プロセッサーの中に負荷される。毛細管は好適には、約２００ミクロン
の内径を有し、外径は約６００〜７００ミクロンである。あるプロセスに関して
は、チャネルと毛細管バルブは、タンパク質と関連生物材料の表面吸収をなくす
るために公知の方法で事前に処理されるか、または被膜される。典型的な事前処
理または被膜には、二酸化珪素、窒化珪素、チタニウム、テフロン、炭化珪素、
水素化珪素（シラン化されたもの）などが含まれる。

【００７６】層にある反応槽すなわちウエルは好適には、５〜２０００ナノリットル程度の
容量を有し、またさらに好適には１００〜８００ナノリットルの間である。これ
は、薬剤発見合成およびアッセイで現在使用されている尺度の約１千分の１であ
る。その結果生じる、従来のスクリーニング技術よりも有意に低いコストである
とともに、産出能力と正確さにおいて実質的な改善に関しては、容易に明らかで
ある。

【００７７】３８４反応ウエルを備えた好適なカセット２２５は、合成プロセス時に利用す
ることができる様々な付属物を備えて、図３３〜３６に図示されている。反応モ
ジュールとしては、カセット２２５には、上部層２２６（大気から密封するため
に、そして圧力と真空システムとインターフェイスするために）、リザーバーお
よび流体チップ２２７およびウエルプレートまたはチップ２２８が含まれる。注
入ガスケット２２６Ａは、上部層とリザーバー部材の間に位置決めされている。
ウエルガスケット２２７ａは、流体プレート／チップとウエルプレートの間に位
置決めされている。支持フレーム２２８Ａは様々な層を一緒に保持し、また密封
するのを手助けするのに使用することができ、そして自動またはロボット操作を
可能にする。ガスケット２２６Ａと２２７Ａは、いずれかの従来からの型のもの
であり得るか、または図５９に参照される、上述のガスケット７００の構造およ
び材料のものがあり得る。１つの実施の形態では、注入ガスケットは液体の導入
と、続く液体デリバリーを再密封することができるように製造される。これは、
折り目を予め付けたペルフルオロエラストマーガスケットにより達成することが
できる。自己密封インターフェイスを維持する能力は部分ウエル充填に関わる手
順にとっては特に重要なものである。

【００７８】固相合成プロセスでは、マイクロビーズがまず、ウエルプレート２２８にある
ウエルの中に負荷される。液相材料を使用する場合には、そのウエルは組立に先
立って充填されることはない。ガスケット２２７Ａはその後に適用され、リザー
バー部材２２７とウエルプレート２２８は整列させ、また一緒に密封される。注
入ガスケット２２６Ａと上部プレートはまた、リザーバー部材２２７と一緒に組
み立てられる。第１の試薬は、行と列（以前に図１２に図示されている）にそれ
らが移送される上部プレート２２６にある開口部にその後に加えられる（例えば
、ロボット機構により）。圧力はその後に毛細管バルブを生み出すように適用さ
れ、また反応ウエルに負荷をかける。複数の試薬もまた、使用されている化学的
合成プロセスにより必要とされる場合には、加えることができる。これは、直交
デリバリーラインに沿ったデリバリーにより、或いは第２の試薬により充填する
ことによりその後に起こる以前のチャネルを空にすることによって達成される。
その後は、その反応に対して加熱が必要とされる場合には、温度プレート２３０
とスペーサガスケット２２９をウエルプレート２２８に取り付けられ、そしてそ
の反応ウエルで材料を加熱するのに利用される。一旦その反応が完了したら、温
度プレートとスペーサーガスケットは取り除かれ、図１５および１６に参照して
上記に説明されているやり方でその反応ウエルは空にされ、洗浄され、そしてパ
ージされる。その後、充填、反応、洗浄、除去のサイクルがその合成が完了する
のに必要な回数、繰り返される。

【００７９】空にするプロセスはまた、０．１トル（ｔｏｒｒ）〜７６０トル（１ａ
ｔｍ（気圧））の真空状態により達成することができる。典型的な低真空状態は
４５ｔｏｒｒであって、一方典型的に高い真空状態は６６０トルである。

【００８０】生産物すなわち「母集団」プレート２３１はその後に、図３５および３６に図
示されているように、ウエルプレート２２８に取り付けられる。その生成物プレ
ートは、切断および洗浄サイクルが実行された後にウエルプレートにあるウエル
から飛び出した流出物を捕捉するために、大きめの容量ウエルを有する。真空機
構２３２は、母集団プレート２３１上に位置決めすることが可能であり、また、
そのウエルを空にし、また必要なときに生産物を個別に捕捉するのを手助けする
場合に使用することができる。圧力ポンピングおよび静電気スプレイシステムな
どのその他の機構とシステムもまた、ウエルを空にするのに使用することができ
る。

【００８１】化学的および生物学的イベント処理に関する別の診断アッセイ装置が図３７〜
４０に図示されている。アッセイ装置２３３は、前面部材２３４と後面部材２３
５を備えた二部材ハウジングで構成される。部材２３４および部材２３５は、好
ましくは、プラスチック材料より作成され、スナップ嵌合閉止部材によって密着
して保持されている。中間層部材２３６は、前記二部材ハウジング部材の間に保
持されている。中間層は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）または液体シリ
コーンゴム（ＬＳＲ）等の可撓性で成形可能なエラストマー部材から作られてい
ることが好ましい。ＰＤＭＳは、たとえば、ダウコーニングからＳｌｙｇａｒｄ
Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１８４という商標で市販されている。ＰＤＭＳおよびＬＳ
Ｒは共に正確に成形可能であり、生物学的アッセイ、ゲノタイピングおよびＤＮ
Ａ処理に使用するサンプルおよび試薬液の種類と適合性がある。これらの材料も
、ガラスやシリコンにしっかりとそれら自身を脱離可能に付着する親和性を有し
、気泡を生じずに、材料間に液密シールを形成する。

【００８２】ガラススライド部材２３７は、ハウジングの中に位置し、中間層内に形成され
た凹部２３７Ａに保持される。スライド部材は、ＤＮＡ合成からのオリゴヌクレ
オチドのアレイでスポットされている（図示せず）。オリゴヌクレオチドのアレ
イは、関心のある一塩基多形（ＳＮＰｓ）を検出するよう設計されている。アッ
セイ装置１０が図３７および図３８に示すようにともに組立てられ、前面ハウジ
ング部材２３４のリブ２３４Ａおよび２３４Ｂが伸長され、後面ハウジング部材
２３５のリブ部材２３５Ｂが十分に持ち上げられている場合に、中間層に加圧し
、ガラススライドおよび中間層をしっかりと定位置に保持する。前面カバー部材
にあるウィンドウ２３８によって、目視してゲノタイピングまたはアッセイ工程
を検査し、装置を分解せずにガラススライド上のＳＮＰを比色、蛍光、または質
量分析（ｍｓ）手段によって読取ることができる。

【００８３】中間層２３６は、成形工程によって製造されることが好ましく、複数の入口ポ
ートまたは開口部２３６Ａ、出口ポートまたは開口部２３６Ｂ、マイクロチャネ
ルおよびくぼんだ反応領域若しくはアッセイ領域２３６Ｃとともに形成される。
本発明では、広範なポート、チャネルおよび反応領域の幅、長さおよび奥行きを
利用できる。

【００８４】処理されるオリゴアレイの量と密度を増やすために、ハウジング内で、中間部
材の両側にそれぞれ１枚ずつ、２枚のガラススライド部材をカップリングできる
。この実施形態では、２セットまたは２列のくぼみ反応部位が、中間層のそれぞ
れの側上に１セットまたは１列づつ設けられる。別のウィンドウセットを、第２
の側を見るために後面ハウジング部材上に設けることもできる。

【００８５】同時に多数のアレイを試験するために、複数のアッセイ装置２３３は、図４０
に図示されているように、支持底部２３９に位置決めすることができる。その支
持底部は、コンソール制御と読み出し部２４１と同様に、複数のアッセイ装置２
３３が位置決めされている凹部またはウエル２４０を有している。好適には、支
持底部２３９は１２個までのアッセイ装置２３３をしっかりと支える。完全に負
荷されている場合には、その装置の取入れ口ポートは、９６ウエルマイクロタイ
タープレートと同じ構成、容量および空隙になっている。この目的のためには、
好適には、そのアッセイ装置２３３は、８つの反応凹部２３６Ｃと一緒に８つの
ポート２３６Ａを有する。図９に図示されており、またさらに図１０〜１８に開
示されているように、９６ウエルの構成の取入れ口ポートは、圧力ポンピングと
制御システムによる装置へのサンプルと試薬の呈示を可能にする。本質的に、ア
ッセイ装置２３３の使用により、本発明は、その容量は増加させずに、垂直方向
にマイクロタイタープレートを延長し、使用可能な表面領域とそれに続いてアレ
イ密度が増加される。

【００８６】サンプルまたは試薬が、取入れ口ポート２３６Ａを通じて圧制装置２３３に添
加される。必要とされる場合は、適当なインキュベーション期間の後、ＤＮＡお
よびＳＮＰアッセイプロトコルにより規定されているように、廃棄産物はその装
置の底にある出口ポートを通して引き出される。

【００８７】精製ＤＮＡサンプルはアッセイ装置２３３の取入れ口ポートの中に分配するこ
とができる。その分配は、ＴｅｃａｎのミニプレップまたはＢｉｏ−Ｍｅｋの液
体操作装置を含めた装置を使用するなどして自動的に行うことができる。制御点
で、支持底部２３９内の流体システムは、サンプルがアッセイ装置２３３の空洞
に入り、そして満たすようにさせる。一旦そのサンプルがもはや必要ではなくな
ると、サンプルは支持底部の廃棄管理部中にその装置から引き出されまたは押し
出される。洗浄剤およびその他の試薬がその後は、同様なやり方でアッセイ装置
に呈示され、またアッセイ装置から抽出される。これらの流体操作の引き金は、
支持底部の設計により、コンピュータ制御により自動的に制御することができる
。

【００８８】本発明による複数流体サンプルプロセッサーを最適化するためには、プロセッ
サーの中間層に信頼できる毛細管バルブまたは「ブレイク」を有する必要がある
（毛細管バルブはマイクロサイズバルブとも呼ばれている）。これは、行または
列に沿って様々なポイントで中間層から反応ウエル液体中にその液体を移送する
ことは、ばらつきの無い液体容量分配を有することであることが確かめられてい
る。これに関しては、３：１未満の分配が好適である。また、ウエルの排出を制
御するためには、ウエルプレートに信頼できる毛細管ブレイクを有する必要があ
る。

【００８９】受入れ可能な保持と繰り返すことができる流体デリバリーに関して信頼できる
毛細管ブレイクを提供する１つの方法は、反応性イオンエッチングされるシリコ
ン材料の層にある毛細管ブレイクを提供することである。シリコン層であれば、
中間リザーバー層とウエルプレート層の間に位置決めすることができる。これは
参照符号１４Ｂにより同定されるシリコン層について図７Ａに図示されている。

【００９０】ネットワークにおけるばらつきの無い流体容量分配を確認するのに使用される
別のやり方は、フィードチャネル抵抗を最小限度にすることである。これは、列
または行を、大きな直径の主要な供給チャネル２６Ａにすることにより行われる
。再び、これは、図７Ａ（図７のチャネル２６と比較して）に図示されている。
同様の結果を達成するための別の方法は、行／列チャネルからウエルプレート層
まで延長したリザーバー層にある開口部の直径を様々に変化させることである。
これは、それらが、層若しくはプレート１４Ａのエッジに隣接している取入れ口
開口部２２Ａと２４Ａからそのプレートの中央に向かってさらに伸びていくと、
開口部２８Ａ、２８Ｂおよび２８Ｃが漸進的に大きくなるところが、図７Ａに図
示されている。結果として、サンプル、試薬、またはその他の流体が開口部２２
Ａと２４Ａに挿入されるときに、その液体は、同じ量でまたほぼ同時にマイクロ
チャネル２８Ａ、２８Ｂ、２８Ｃのそれぞれを充填する。その後は、両側圧力ポ
ンピングがそのアッセイ装置と取入れ口２２Ａと２４Ａに適用されるときに、チ
ャネル２８Ａ、２８Ｂ、２８Ｃの末端にある毛細管マイクロバルブが同時にすべ
て活性化され、したがって、同時にその材料をウエルプレート層にある反応ウエ
ルの中に移送する。この点に関しては、毛細管バルブ直径が、サイズで、約５〜
５００マイクロメートルの範囲にあり、好適には、約５０〜１００μｍである。
典型的には、チャネルの直径は５０マイクロメートルから１．０ｍｍの範囲であ
り、また好適には１００〜３００μｍである。そのチャネルの断面形状はまた、
丸、正方形、楕円形、矩形など、様々な構造であり得る。

【００９１】片側圧力ポンピングに関しては、開口部はプレートの一方の側から他方の側へ
サイズ（直径）では増加させることができ、したがって、すべての開口部を同時
に充填することが可能にする。

【００９２】ウエル排出のより良い制御に関しては、出口穴３４の直径を様々に変化させる
こともまた、可能である（図８に図示）。また、適当な排出および／または圧力
ポンピングを廃棄コンテナー、生産物（母集団）層などの中に入れることを可能
にするために、反応ウエル３０のそれぞれの底に１つのアレイまたは複数の開口
部を設けることも可能である。これに関しては、ウエルプレート７１４にある複
数の開口部７１２を備えたウエル部材７１０が図５６に図示されている。図示さ
れているその実施の形態では、１６の開口部７１２が設けられている。そのウエ
ル部材の下方の表面にわたって広がり、そして位置決めされた多数の開口部は、
ウエルに位置決めされているいずれかのビーズが排出通路をブロックしないよう
に防いでいて、またそのウエルから液体材料を効果的に空にするのを防ぐ。同様
に、その反応ウエルの排出を同時に制御するために、固相合成プロセスで使用さ
れるビーズによるブロックを防ぐために、各反応ウエルの底にある１つまたはそ
れ以上の長くしたスリット、或いは開口部とスリットの組み合わせを設けること
も可能である。

【００９３】プレートおよび層にあるマイクロサイズの開口部もまた、毛細管バリアーまた
はバルブの形成の確実な部位を提供するためにテーパーされる。この目的のため
にテーパーのかかった開口部７２０が図５６にあるプレート７１４に設けられる
。両側曲面を備えたサブウエル回収（収集）部材７１６が図５６に図示されてい
る。この曲面構成は、排出開口部７２０に向かってコレクション部材７１６にあ
る液体をある方向に向ける、または漏斗状のもので一箇所に集める際に助けとな
る。

【００９４】カセットアレイ部材を通して、マイクロチャネルの充填とその液体の分配を制
御するために、加圧装置から圧力パルスの強さとタイミングを制御することも適
切なことである。この点に関しては、材料または流体がまず上部プレート部材に
位置決めされ、リザーバー部材に移送する必要がある場合には、より小さな圧力
の小さな圧力パルスを使用することができる。その後は、毛細管バルブを開ける
、または絞り、そしてその液体を反応プレート層にある反応ウエルに中に移送す
る場合には、１つまたはそれ以上の強い圧力パルスを使用することができる。０
〜２０ｐｓｉ（好適には３〜６ｐｓｉ）の範囲にある振幅を有し、そして１〜５
００ｍｓ（好適には１５〜１５０ｍｓ）の範囲にある持続時間を有する圧力パル
スが好ましい。部分ウエル充填および部分ウエル空洞化は、圧力の強さと持続時
間を変化させることにより達成することができる。

【００９５】本発明のプロセッサーにより使用されるロボットおよび自動化手順が図４１に
模式的に図示されている。改変ロボットプロセッサー２５０などのロボットサン
プルプロセッサーが使用される。そのロボットプロセッサーには、そのプロセッ
サーの底部プレート（またはデッキ）２５４に対して相対的に水平方向に移動す
るように適合されている、一対のアーム部材２５２、２５３が含まれる。アーム
２５２は、それ自体の軸に沿ってその長手方向と同様に、アーム２５２に沿って
その長手方向に沿って移動するように適合されているサンプル注入器部材２５６
を有する。アーム２５３はプロセッサー２６０によりサンプリング材料を分配さ
せるのに使用される、そのアームに取り付けられた圧力ポンピングおよび／また
は真空機構２５８を有する。

【００９６】この目的のために、流体サンプルプロセッサー２６０は事前に定義されている
位置にロボットサンプルプロセッサー２５０の底部プレート２５４上に位置決め
されている。試薬２６２の複数のバイアルまたは試験管が、複数の洗浄または廃
棄コンテナー２６４と一緒に底部プレート２５４上に位置決めされる。代替的に
はこれらバイアルはオフデッキ分配ラインからアクセスされる。移動可能な部材
２５６上に位置決めされているプローブ２６６は、分離バイアル２６２から試薬
を移送するのに、またサンプルプロセッサー２６０の上部表面にあるリザーバー
中にそれらを蓄積させるのに使用される。廃棄コンテナーと洗浄コンテナー２６
４は、様々な液体移送ステップ間にあるプローブ２６６を洗浄するのに、或いは
プロセッサーまたは反応ウエルから移動された廃棄試薬や材料を回収するのに使
用される。

【００９７】そのロボットは好適には、２つのアームを直角座標ロボットである。必要に応
じて加速し、反応を制御し、または材料を反応させるために、プロセッサー２６
０を加熱または冷却することも可能である。この目的のため、流体サンプルプロ
セッサー２６０とその内容物を加熱するために、従来型の抵抗ヒーターを設けて
、プラグ２６８により電気的に制御することができる。その他の従来からの温度
制御部材と機構を、プロセッサー中の材料の温度を加熱し、および／または冷却
するのに使用することができる。

【００９８】図４２では、試薬の調製が図示説明されている。単一アーム、単一固定チップ
の直角座標ロボットが使用される。アーム２７２と単一チップ部材２７４は、バ
イアル２７５から試薬を吸引して、それらを、試薬プレート２７６の１つまたは
それ以上のリザーバーに分配するのに使用される。試薬プレート２７６は、９６
または３８４ウエル試薬プレートであり得る。コンテナー２７８と２８０には、
市販されている通常の試薬またはオンデッキまたはオフデッキでアクセスするこ
とが可能であるバルク溶媒が含まれる。バイアルから試薬プレートへの試薬のフ
ォーマット化は、数千という合成のサイクル時間では意義のあることである。

【００９９】図４１と４２に図示されているものを超えて、本発明の処理能力を拡大するこ
とは可能である。例えば、図４３では、１２，２８８（１２Ｋ）合成ステーショ
ンが使用される。３８４または１５３６ウエルカセットと２８４と一緒に複数の
９６または３８４ウエル試薬プレート２８２は、ロボットサンプルプロセッサー
２８８の底部プレート２８６上に位置決めされる。プロセッサー２８８はアーム
２９０と２９２の対を有する。アーム２９０は、マルチ先端プローブ部材２９４
という手段により試薬、サンプルおよびその他の材料を吸引し、また分配するの
に使用することができる。図示されている４つの先端プローブは、１つのステッ
プで４つのリザーバーの充填が可能になる。圧力と真空機構２９６は、その他の
アーム２９２上に位置決めされており、また温度制御機構２９８もまた、このシ
ステムには含まれる。圧力と真空機構は、上で説明したように、チップのマイク
ロチャネルにある液体を分配し、またその毛細管バルブを作動させるのに使用す
ることができる。

【０１００】図４４はまた本発明のプロセッサーにより使用される様々な適用を模式的に図
示説明している。示されているように、流体サンプルプロセッサー３００、３０
１、３０２および３０３は、９６−ウエル、３８４−ウエル、および１５３６−
ウエルそれに３８４−ウエルをそれぞれ有する。３８４−ウエルシンセサイザー
３０４はまた、９６−ウエルプロセッサー３０６と一緒に統合（集積化）するこ
とができる。プロセッサーはまた、参照符号３０８により参照される３８４−Ｄ
ＮＡシンセサイザーでもあり得る。そのプロセッサーでは、ゲノタイピングプロ
セスまたは数千というサンプル３１２用に使用することが可能である。図４４で
参照符号３１４および３１６により示されるシンセサイザーのグループを規格ユ
ニットで組み立てるまたは積み上げることもさらに可能である。また、上で論議
されている図４１〜４３に関して示されているように、本発明によるプロセッサ
ーが、図４４の参照符号３２０および３２２により参照されるそうしたものなど
、ベンチ型サンプルプロセッサーにより使用することができる。

【０１０１】単に流体サンプルプロセッサーのピッチを変えることも可能である。例えば、
２．２５ｍｍピッチを有する９６−ウエルプロセッサーから、４．５または９ｍ
ｍピッチを有する９６−ウエルプロセッサーに液体材料を移送することも可能で
ある。

【０１０２】４層プロセッサー５５は図４６に図示されている。４層の５５Ａ、５５Ｂ、５
５Ｃおよび５５Ｄは、９６−、３８４−または１５３６−ウエルであれ、そこに
いずれかの標準的な複数のアパーチャを有することができる。また、図４６に図
示されているように、複数の接合タブ部材とみぞ５７および５９はそれぞれ、互
いに相対的に正確にそれらの層を位置決めし、また向きを定めるのに使用するこ
とができる。

【０１０３】図４７は、本発明と上で論じられたロボットまたは自動機構による多層液体プ
ロセッサーを使用する合成のための典型的なプロセスを描いている。まず、フォ
ーマット化された試薬プレートがシンセサイザー上に戴置される（３５０）。３
８４−ウエルカセットはその後に、トレイの上で組み立てられ、そして装填され
る（３５２）。廃棄流体機構が続いて、組み立てられ、そして装填される（３５
４）。その後、ホストシンセサイザーアプリケーションプログラムが開始される
（３５６）。バルブはその後にシステム溶媒に切り換えられ、液体デリバリーラ
インのすべてが洗浄される（３５８）。この時点で、試薬は吸引され、またリザ
ーバーウエルに分配される（３６０）。プローブ先端はその後に洗浄される（３
６２）。すべてのウエル中の反応が完了すると（３６４）、液体ラインは再び溶
媒で洗浄される（３６６）。その合成がすべてのウエルでは完了していない場合
（３６８）、反応のすべてが完了に向かうまで、ステップ（３６０）および（３
６２）は繰り返される。一旦、液体ラインは溶媒（３６６）により再び洗浄され
ると、低圧が各配分カセットに適用される。圧力は好適には、単一末端（シング
ルエンド）フィードとして、プロセスにおいて適用される（３７０）。その後、
両側高圧パルスが、反応ウエルに対して試薬を放出するのに適用される（３７２
）。両側圧力マイクロバルブ毛細管は、プロセッサーの通路に形成される。温度
はその後、プロセスによっては、事前に選択された点にまで制御される（３７４
）。温度は時間的なある一定長さの間に制御される（３７６）。インキュベート
時間が経過した場合、液体は外界温度まで冷却することが可能である（３７８）
。数時間、数日または数ヶ月であり得るが、そのインキュベート時間が経過して
いない場合、上昇させた温度にしてプロセッサーをその場に保持しておく（３８
０）。

【０１０４】それが化学合成プロセスの最終ステップである場合、廃棄トレイまたは温度制
御プレートを取り外し、または生成物収集トレイに取り換える（３８６）。これ
がその合成プロセスの最終ステップではない場合、同一またはその他の試薬が吸
引され、そしてリザーバーウエルに分配され、またステップ（３６０）からステ
ップ（３８２）までのステップが繰り返される。

【０１０５】一旦その生成物収集トレイ（３５６）がその場所に入れられたら、その生産物
は、プロセッサーにある反応ウエルから生成物プレートに移送される（３８８）
。この時点で、合成プロセスは完了する（３９０）。

【０１０６】この点に関しては、ステップ（３５６）で参照されるホストとは好適にはコン
ピュータであり、またステップ（３８２）で参照されるビーズは、好適には、ウ
エルプレートのそれぞれに位置決めされる。ステップ（３８６）における豊富な
廃棄物の除去と生成物収集トレイによる置換は、典型的には手動により行われる
。最終的には、ステップ（３８８）におけるウエルから生成物プレートへの生産
物の移動は、真空、加圧または重力などのいずれかの通常のやり方で行うことが
できる。

【０１０７】図４８には、試薬プレート作成プロセスが図示されている。バイアルラック、
プレートおよび通常の試薬がまずサンプルプロセッサーに載せられる（４００）
。バーコード確認もまた、このステップで達成される。その後に、バルブがシス
テム溶媒に切り換えられて、すべての液体デリバリーラインについて洗浄が行わ
れる（４０２）。薬剤はそれに続いてバイアルから吸引され、ロボットサンプル
プロセッサー上の１つまたはそれ以上のプロセッサー中に分配される（４０４）
。吸引器の先端が深ウエルステーションで洗浄される（４０６）。そのプレート
に対する試薬の移送が完了した場合（４０８）、必要な通常試薬が、プレートに
ある多様な試薬に添加される（４１０）。すべてのプレートが完了していない場
合、ステップ（４０４）およびステップ（４０６）のステップが繰り返される。
一旦すべての必要な試薬が添加されると、すべてのラインと先端がシステム溶媒
の中で洗浄される（４１２）。この時点で、試薬調製プロセスは完了する（４１
４）。

【０１０８】典型的なマイクロ合成プロセスは図４９に図示されている。バイアル中に入っ
ている試薬がそのプレート上に載せられる（４２０）。試薬プレートをその後に
チップに載せる（４２２）。低圧力が、プロセッサーの行と列（Ｒ／Ｃ）チャネ
ルを充填するのに使用される（４２６）。その後、高圧力がブロセッサー（４２
６）から廃棄物を排出させるのに使用される。載せられた試薬とサンプルの洗浄
は、合成プロセスを完了させるために、何度も実施される（４２８）。複数の洗
浄サイクル（４３０）が典型的にはプロセスの間に使用される。一旦その材料が
合成されると、固体支持体から切り離され、そのろ過物が捕捉される（４３２）
。

【０１０９】試薬マッピングプロセスは図５０に図示されている。その試薬がプレート上に
載せられる（４５０）。試薬はその後にチップに載せられる（４５２）。３８４
−チップには、載せることができる開口部またはアパーチャの１６行と２４列が
ある。１２ｋシステムには、３２チップがあり、それぞれが３８４アパーチャま
たはウエルを備えている。すなわち、これは、５２０行および７６８列があるこ
とを意味している。図５０のボックス（４５４）では、様々なウエルプレートで
使用される試薬の量が図示されている。例えば、３８４標準ウエルプレートでは
、５５マイクロリットルが、各ウエルで使用される。

【０１１０】図５１は、フローチャートまたは概略的に別の試薬処理手順を図示説明してい
る。その試薬はバイアルからウエルプレートまで載せられる（５００）。試薬は
ウエルプレートからチップまで載せられる（５０２）。低圧力ポンピング作用は
その後に、使用されてマイクロチャネルとウエル（５０４）の行および列（Ｒ／
Ｃ）中にサンプルを分配する。高圧力はその後に、チャネルからウエルを充填し
、また毛細管を破断させるのに使用される（５０６）。この手順は、合成プロセ
スが完了するまで、十分な回数繰り返される（５０８）。

【０１１１】統合された（集積化）合成と分析プロセスが概略的に図５２に図示されている
。フレーム（５５２）を備えた３８４−ウエルプロセッサー（５５０）が使用さ
れる。９６−ウエル輸送プロセッサー５５４は、３８４ウエルからプロセッサー
（５５０）に材料を輸送するのに使用され、その後に、ロボットサンプルプロセ
ッサー５５６に輸送される。ＥＳＩ／ＭＳチップは、合成プロセスにより生産さ
れる結果的に生じる化合物を分析するのに使用される。

【０１１２】図５３を参照してみると、マイクロ流体装置６１０から流体を取り除くのに使
用されている流体輸送システム６３０のブロック図が図示説明されている。流体
輸送システム６３０は、マイクロ流体装置６１０から、またはその内で分配され
る液体の量を制御する。流体輸送システム６３０は、マイクロ流体装置６１０か
らの流体デリバリー６３４の成分を分析するために使用される質量分析計６３２
の隣に図示説明されていう。質量分析計６３２は、周知の方式で、流体デリバリ
ー６３４の成分を分析する。

【０１１３】マイクロ流体装置６１０は、第１流体リザーバー６３８に結合される流体入力
部６３６を有する。以下にさらに説明されているように、第２液体リザーバー６
４０は、第１流体リザーバー６３８と直列に連結されることもある。ポンプ６４
２は、第１リザーバー６３８と第２流体リザーバー６４０から流体を流体入力部
６３６中に移動させるのに使用される。

【０１１４】電源６４４は電気的に緩衝液リザーバーまたはポンプ６４２、マイクロ流体装
置６１０の電極６４６、および質量分析計６３２に接続される。コントローラ６
４８は、電源６４４に結合され、また、ポンプ６４２にも接続される。コントロ
ーラ６４８は、電極６４６、ポンプ６４２、および質量分析計６３２への電力の
接続を制御する。コントローラ６４８は好適にはマイクロプロセッサーに基づく
ものである。しかし、コントローラ６４８は、そのもっとも簡易な形態で、数多
くのスイッチを含んでもよい。マイクロプロセッサー形態では、コントローラ６
４８には、内部タイマーが含まれることがある。

【０１１５】流量計６５０は、流体リザーバー６３８と流体入力部６３６の間に位置される
。流量計６５０は、マイクロ流体装置６１０に輸送された流体の量に関して、コ
ントローラ６４８にフィードバックを供給する。コントローラ６４８に対する他
のフィードバック手段は、例えば、ポンプ６４２に関するタイミングである。ポ
ンプが操作時にある一定速度で流している場合、マイクロ流体装置６１０に分配
される液体の量はタイマーにより測定される。そのタイマーは、上述のように、
ポンプ６４２内またはコントローラ６４８内に組み込まれる。

【０１１６】操作時、コントローラ６４８は、ポンプ６４２を制御して、リザーバー６３８
と６４０から得られる流体の所定量を供給させる。以下にさらに説明してあるよ
うに、マイクロ流体装置６１０の開口部で流体の小滴が形成されると、コントロ
ーラ６４８の制御下にある電源６４４は、電力を接点６４６と標的６５２との間
に適用する。電圧電位差は、接点６４６と標的６５２との間に存在するため、流
体デリバリー６３４がその間で形成される。

【０１１７】第１リザーバー６３８と第２リザーバー６４０は、マイクロ流体装置６１０か
ら電気的にポンプ６４２を遮断するのに使用する。この方式では、第２リザーバ
ー６４０が遮断をもたらす。第２リザーバー６４０は、電気的遮断のために別の
方式が用いられる場合には、取り除いてもよい。図５３の図示説明では、単一ポ
ンプとリザーバー６３８、６４０の一連の対が用いられる。しかし、様々な数の
ポンプやリザーバーが、マイクロ流体装置６１０に対して様々な試薬を供給する
のに使用されるだろう。

【０１１８】図５４と５５を参照すると、マイクロ流体装置６１０の一部が図示されている
。図示されているその部分は、例えば、ウエル６５６を有するウエルプレート６
５４であってよい。ウエルプレート６５４は、図１および２に底部層として説明
されている。ウエル６５６はマイクロ流体装置６１０のその他の層から流体を受
け取っている。装置６１０の各ウエル６５６内にある各流体は分析にかけなけれ
ばならない。しかし、多くの適用については、ウエル６５６にある流体溶液のほ
んの小さな部分のみを分析することが望ましい。サンプル出口６５８は、ウエル
プレート６５４中のウエル６５６から供給される。開口部６６０は、サンプル出
口６５８に形成される。サンプル出口はまた、ウエル６５６に隣接している入口
６６２を有している。ウエル６５６から流体をサンプリングするために、流体は
入口６６２を通り、サンプル出口６５８を通り、また開口部６６０を通って移動
していく。

【０１１９】サンプル出口６５８は、ウエル６５６からの毛細管チャネルとして働く。毛細
管バリアーまたは「ブレイク」６６４は、サンプル出口６５８の河口部６６０に
形成される。毛細管ブレイク６６４は、大容量に対して開かれるときにサンプル
出口６５８中の流体の表面張力により形成される。十分な高い圧力または何らか
のその他の作用がなければ、ウエル６５６内の流体はサンプル出口６５８から流
れることはない。

【０１２０】電極６４６は、サンプル出口６５８内に位置決めされている。電極６４６は開
口部６６０に位置決めされている環状電極として図示説明されている。しかし、
電極６４６の形状は、その適用により様々に変化する場合がある。いずれの形態
の電極６４６であっても出口６５８で液体に対して電荷を誘導することが可能と
なる必要がある。

【０１２１】操作中には、小滴がサンプル出口６５８の開口部６６０で形成される。その小
滴の容量は図５３のポンプ６４２およびコントローラ６４８により正確に制御さ
れることができる。一旦所望される容量を有する小滴が形成されると、電源６４
４は、接点６４６と標的６５２との間の電位差を供給する。その流体の速度、ま
たその他の特性により、接点６４６と標的６５２の間に十分な電位差が適用され
る場合には、その小滴は流体デリバリー６３４中に形成される。流体デリバリー
６３４のタイプには、その小滴から荷電粒子により形成されるテイラーコーン（
Ｔａｙｌｏｒｃｏｎｅ）が含まれる。

【０１２２】荷電粒子はまた、開口部６６０と標的６５２との間のストリームを形成する。
ストリームは比較的中間電圧電位が、電極６４６と標的６５２の間に適用される
場合に形成される。得られた流体デリバリー６３４のタイプは、電圧に依存して
いる。例えば、５００ボルトと３キロボルトの間の範囲にある電圧が使用される
。

【０１２３】１つの層からまたはプレート部材から別の層またはプレート部材へと液体材料
を効果的に輸送するための、個別の部分量で定常的にウエル部材を排出するため
のさらにもう１つのシステムと手順が図５７および５８に図示されている。ウエ
ルプレート部材またはチップ７３０と、回収または生成物プレート部材またはチ
ップ７５０が設けられ、それぞれが２つの層７３０Ａ、７３０Ｂおよび７５０Ａ
、７５０Ｂで形成され、結合され、またはそうでない場合には、緊密に互いに固
定される。ウエルプレート部材７３０は、空洞または凹部７３６の中に開いてい
る複数の排出開口部７３４を備えたウエル部材７３２を有している。テーパーが
かかっているチャネル７３８は、プレート部材７３０の低くなっている表面を備
えた空洞と連通する。流体材料７４０がウエルプレート部材７３０に位置決めさ
れ、またチャネル７３８中に加圧される場合には、毛細管バリアーまたは気泡が
チャネル７３８の出口に形成される（ファントムライン７４２により図示されて
いるように）。

【０１２４】回収（収集）プレート７５０は、複数の排出穴７５４およびポストまたはピン
７５６を備えている空洞７５２を有する。ポストまたはピン７５６は、通常の半
導体技術で作ることができる。プレート部材７５０がプレート７３０よりも下に
位置決めされ、また当接し、またはそれに近接する場合には、ポストまたはピン
７５６の上部末端７５８は、液体毛細管バリアー７４２と「芯」と接触し、また
は液体材料７４０のうちのいくらかを空洞７５２の中に移送する。低圧力ポンピ
ングであれば、これもまた同時に作動させることができる。このシステムにより
、１つのプレートから別のものへと移送された材料の量を一滴一滴をベースにし
て実質上制御することができ、したがって、様々な検出と分析の目的に対して、
部分ウエル排出の正確な制御が可能となる。また図５８に図示されているように
、プレート部材７５０は、第２空洞７６０とテーパーをかけてある排出チャネル
７６２を有する。

【０１２５】本発明によるマイクロチャネルの末端にある毛細管バリアーをさらに効果的に
形成するために、そのチャネルの末端に、または隣接する表面上に、テフロン、
重合体、またはプラスチック材料などの非水和材料または疎水性材料の層または
被膜を加えることも可能である。例えば、図５７に参照すると、非水和性被膜で
あれば、チャネル７３８の出口またはオリフィス７３９に、またはプレート部材
７３０の低くなっている表面に沿って（特に開口部７３８に隣接してまたは開口
部７３８の周囲に）適用することができる。代替的には、チャネル７３８の全内
側表面の場合であれば、底または出口７３９でよりも開口部の一番上または取入
れ口で、毛細管マイクロバルブを存在させる非水和材料により被膜することがで
きる。

【０１２６】本発明は、その精神またはそれに必須の属性から逸脱することなく、他の特定
の形態においても実施され得る。したがって、説明されている実施の形態は、あ
らゆる点において、説明的なものであって制限的ではないものとして考慮される
べきものであり、本発明の範囲を示すには、前記説明に対してよりも、添付の請
求項に対して参照がなされる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による複数流体サンプルプロセッサーを説明する図である。

【図２】図１に図示されているプロセッサーの分解図である。

【図３】フレーム部材内にあるプロセッサーを描いている図である。

【図４】図３に図示されているプロセッサーの分解図である。

【図５】本発明による５層の複数流体サンプルプロセッサーを説明する図である。

【図６】本発明によるプロセッサーの上部フィードスルー（リザーバー）層の断面図で
あり、その断面は、図２の線６−６に沿い、矢印の方向に向かっての図である。

【図７】本発明による複数流体サンプルプロセッサーの中央分配層の断面であり、その
断面は図２の線７−７に沿い、矢印の方向に向かっての図である。

【図７Ａ】本発明により使用される中央分配層の代替的な実施の形態を説明する図である
。

【図８】本発明による複数流体サンプルプロセッサーの底部ウエルプレートの断面図で
あり、図２の線８−８に沿い、矢印の方向に向かっての図である。

【図９】本発明による圧力システムの使用法を説明する図である。

【図１０】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１１】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１２】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１３】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１４】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１５】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１６】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１７】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１８】化学合成プロセスにおける加圧および／または真空システムの使用法を説明す
る図である。

【図１９】本発明による複数流体サンプルプロセッサーの２つの層を説明する図である。

【図２０】本発明による複数流体サンプルプロセッサーのもう１つの実施の形態を説明す
る図である。

【図２１】本発明により使用することができる流体コネクターの２つの実施の形態を説明
する図である。

【図２２】本発明により使用することができる流体コネクターの２つの実施の形態を説明
する図である。

【図２３】面内デリバリーを利用する、本発明のもう１つの実施の形態を説明する図であ
る。

【図２４】本発明の実施の形態による典型的な流体輸送順序および／または手順を説明す
る図である。

【図２４Ａ】本発明の実施の形態による典型的な流体輸送順序および／または手順を説明す
る図である。

【図２４Ｂ】本発明の実施の形態による典型的な流体輸送順序および／または手順を説明す
る図である。

【図２４Ｃ】本発明の実施の形態による典型的な流体輸送順序および／または手順を説明す
る図である。

【図２５】本発明による単一ウエル、複数反応部位プロセッサーを説明する図である。

【図２６】本発明による単一ウエルの尖ったヘッドマルチ反応プロセッサーを説明する図
である。

【図２７】本発明による密封部材またはガスケットの使用法を説明する図である。

【図２８】本発明によるプロセッサー中で、複数層を一緒に連結する典型的な機構を説明
する図である。

【図２９】磁気ビーズ部材を使用した本発明の１つの実施の形態を説明する図である。

【図３０】吸収材層を使用している本発明の１つの実施の形態を説明する図である。

【図３１】本発明による５層のプロセッサーを模式的に説明する図である。

【図３２】１次的には非流体層を使用している本発明の１つの実施の形態を説明する図で
ある。

【図３３】本発明による好適な１つのアレイシンセサイザーおよび流体プロセッサーを説
明し、そして反応および生産物捕捉プロセスにおけるその使用を描いている図で
ある。

【図３４】本発明による好適な１つのアレイシンセサイザーおよび流体プロセッサーを説
明し、そして反応および生産物捕捉プロセスにおけるその使用を描いている図で
ある。

【図３５】本発明による好適な１つのアレイシンセサイザーおよび流体プロセッサーを説
明し、そして反応および生産物捕捉プロセスにおけるその使用を描いている図で
ある。

【図３６】本発明による好適な１つのアレイシンセサイザーおよび流体プロセッサーを説
明し、そして反応および生産物捕捉プロセスにおけるその使用を描いている図で
ある。

【図３７】本発明によるもう１つのアッセイ装置を説明しており、図３７では斜視図によ
り、図３８では図３７の線３８−３８についての断面図により、また図３９では
分解図により説明する図である。

【図３８】本発明によるもう１つのアッセイ装置を説明しており、図３７では斜視図によ
り、図３８では図３７の線３８−３８についての断面図により、また図３９では
分解図により説明する図である。

【図３９】本発明によるもう１つのアッセイ装置を説明しており、図３７では斜視図によ
り、図３８では図３７の線３８−３８についての断面図により、また図３９では
分解図により説明する図である。

【図４０】本発明により使用される制御ベースを説明する図である。

【図４１】本発明による複数流体サンプルプロセッサーを使用している、１つの合成ステ
ーションを説明する図である。

【図４２】本発明による複数流体サンプルプロセッサーを使用しているサンプルプロセッ
サー上の試薬の調製を説明する図である。

【図４３】本発明によるサンプルプロセッサーを使用しているもう１つの合成シンセサイ
ザーを説明する図である。

【図４４】本発明を使用している本発明の様々な実施の形態およびシステムを説明する図
である。

【図４５Ａ】本発明による３つの複数流体サンプルプロセッサーを説明する図である。

【図４５Ｂ】本発明による３つの複数流体サンプルプロセッサーを説明する図である。

【図４５Ｃ】本発明による３つの複数流体サンプルプロセッサーを説明する図である。

【図４６】本発明の４層の実施の形態を説明する図である。

【図４７】本発明を使用している合成手順を図示説明するフローチャートである。

【図４８】本発明による試薬プレート作成プロセスを図示説明しているフローチャートで
ある。

【図４９】本発明による複数流体サンプルプロセッサーを使用している１つの合成プロセ
スを略図的に説明する図である。

【図５０】本発明による試薬マッピングプロセスを模式的に説明する図である。

【図５１】本発明による試薬処理を略図的に説明する図である。

【図５２】本発明を使用している統合合成および解析システムを説明する図である。

【図５３】本発明によるマイクロ流体輸送システムのブロック模式図である。

【図５４】本発明による輸送液体に対して構成されているウエルの断面図である。

【図５５】図５４に図示されているその装置の平面図である。

【図５６】本発明により使用することができる、ウエル部材の代替的な実施の形態を描い
た図である。

【図５７】本発明により使用することができる、ウエル部材の代替的な実施の形態を描い
た図である。

【図５８】本発明により使用することができる、ウエル部材の代替的な実施の形態を描い
た図である。

【図５９】本発明により使用することができるガスケット密封部材を説明する図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年２月５日（２００２．２．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００１】（関連出願の記載）本出願は、「遺伝子アッセイシステム」（ドケット番号第ＯＲＣＨ０１１７
ＰＵＳ）と題された、同時に出願された米国特許出願第０９／３２１，１７０
号の主題に関し、その開示が本出願において参考文献として本出願に組み込まれ
ている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５２】５層プロセッサー２５の上部の４層は、何らかの方法で分離しているか、また
は一緒に結合させることもできる。それらの層はまた、所望される場合には、２
つまたは３つの層のグループにグループ化することもできる。また、被膜などの
ガスケットまたはその他の密封手段を、それぞれ互いに、層の密封を容易にする
のに使用することができる。これに関しては、１つの好適なガスケット型の密封
部材７００が図５９に図示されている。この密封部材は好適には、テフロン（登
録商標：テトラフルオロエチレン）、シリコン、ＧＯＲＴＥＸ、ＶＩＴＯＮ、ネ
オプレン、ＣＨＥＭＲＡＺ（ペルフルオロエラストマー）、ＫＡＬＯＲＥＺ、グ
ラファイトなどの通常の密封型材料から作成され、そして複数または１つの第１
開口部７０２および複数または１つの第２開口部７０４を有する。好適には、密
封部材は化学および生物学的抵抗材料から作成される。第１開口部７０２は、液
体が通り抜けて、各開口部の回りを密封することを可能にするために接合プレー
ト部材１２、１４、１４、および１６にある接合チャネル開口部と整列して設け
られている。それが隣接するプレート部材の間で圧縮されるときに、密封部材材
料の拡張のために、第２の開口部または空隙７０４が設けられている。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００７５】試験材料と試薬は、毛細管チューブまたはチャネルと同様にポンプ４０と４２
により、プロセッサーの中に負荷される。毛細管は好適には、約２００ミクロン
の内径を有し、外径は約６００〜７００ミクロンである。あるプロセスに関して
は、チャネルと毛細管バルブは、タンパク質と関連生物材料の表面吸収をなくす
るために公知の方法で事前に処理されるか、または被膜される。典型的な事前処
理または被膜には、二酸化珪素、窒化珪素、チタニウム、ＴＥＦＬＯＮ、炭化珪
素、水素化珪素（シラン化されたもの）などが含まれる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００８９】受入れ可能な保持と繰り返すことができる流体デリバリーに関して信頼できる
毛細管ブレイクを提供する１つの方法は、反応性イオンエッチングされるシリコ
ン材料の層部分にある毛細管ブレイクを提供することである。そのシリコン層部
分は、中間リザーバー層とウエルプレート層の間に位置決めすることができる。
これは参照符号１４Ｂにより同定されるシリコン層部分について図７Ａに図示さ
れている。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１２５】本発明によるマイクロチャネルの末端にある毛細管バリアーをさらに効果的に
形成するために、そのチャネルの末端に、または隣接する表面上に、ＴＥＦＬＯ
Ｎ、重合体、またはプラスチック材料などの非水和材料または疎水性材料の層ま
たは被膜を加えることも可能である。例えば、図５７に参照すると、非水和性被
膜であれば、チャネル７３８の出口またはオリフィス７３９に、またはプレート
部材７３０の低くなっている表面に沿って（特に開口部７３８に隣接してまたは
開口部７３８の周囲に）適用することができる。代替的には、チャネル７３８の
全内側表面の場合であれば、底または出口７３９でよりも開口部の一番上または
取入れ口で、毛細管マイクロバルブを存在させる非水和材料により被膜すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ１２Ｍ 1/00 Ｃ１２Ｍ 1/00 ＡＣ１２Ｎ 15/09 Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１１０３１０３Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デエウィト，シーラ，エッチアメリカ合衆国，ニュージャージー州，ストックトン，サンドブルックヘッドクォーターズロード 51 (72)発明者チャオ，リンアメリカ合衆国，ニュージャージー州，モンマスジャンクション，フェザントラン 1305 (72)発明者スウェンソン，ロルフ，イー．アメリカ合衆国，ニュージャージー州，プリンストン，フィールドストンロード 35 (72)発明者ジャンコサ，ロバート，ディー．アメリカ合衆国，ペンシルベニア州，ヤードリー，アンバーウッドドライヴ 588 (72)発明者シュナー，ゲリー，ジェイ．アメリカ合衆国，ニュージャージー州，ペニングトン，ウーサモンサロード 121 (72)発明者クージェルマス，シェルダン，エム．アメリカ合衆国，ニューヨーク州，ニューヨーク，ウエスト 87スストリート 101 アパートメント３エフ．Ｆターム(参考） 4B024 AA11 AA19 CA01 CA09 CA11 HA11 HA14 HA20 4B029 AA07 AA08 AA23 AA27 BB15 BB20 CC01 FA12 FA15 GA03 GB01 GB02 GB09 GB10 4G057 AB06 AB11 AB32 AB37 AB38 AB39 4G068 AA02 AA03 AA04 AA06 AB11 AB15 AB17 AB21 AC01 AC02 AC03 AC04 AC05 AC13 AC17 AD16 AD19 AD21 AD36 AD47 AD50 AE01 AE04 AF01 AF12 AF28 AF29 AF31 AF37 4G075 AA13 AA23 AA39 AA56 AA57 AA61 AA63 AA65 BB01 BC06 CA02 CA03 CA05 CA12 CA51 CA65 DA02 DA18 EA06 EB01 EB32 EC01 ED13 ED20 EE02 EE13 FA01 FB01 FB02 FB04 FB12 FB13 FC17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】流体サンプル処理装置であって、分配プレート部材と、前記分配プレート部材に連結されるウエルプレート部材と、（前記分配プレート部材は複数の層と、液体がそこに入るための最上段層上にあ
る複数の第１オリフィスと、前記分配プレート部材から液体を排出するための最
下段層上に空間的に方向付けられている複数の第２オリフィスとを有する）、前記第１オリフィスから前記第２オリフィスに液体を運ぶための前記分配プレ
ート部材にある第１複数マイクロサイズチャネルと、を備えており、前記ウエルプレート部材は、化学と生物学的イベントを行うためにそこに複数の
ウエル部材を有する前記ウエルプレート部材であって、該ウエル部材が前記複数
の第２オリフィスと整列している開口部を有する、ことを特徴とする前記流体サンプル処理装置。
【請求項２】流体サンプル処理装置であって、リザーバープレート部材と、前記リザーバープレート部材に連結される分配プレート部材と、前記分配プレート部材に連結される前記ウエルプレート部材と、（前記リザーバープレート部材は、複数の層と、液体がそこに入るための最上段
層上にある複数の第１オリフィスと、該リザーバープレート部材から液体を排出
するための最下段層の複数の第２オリフィスとを有し、該複数の第１オリフィス
と該複数の第１オリフィスとは空間的に方向付けられている）、前記最下段層上の前記複数の第１オリフィスから前記複数の第２オリフィスに
液体を運ぶための前記リザーバープレート部材にある第１複数マイクロサイズチ
ャネルと、（前記分配プレート部材は、複数の層と、前記分配プレート部材の前記最上段層
にある複数の第３オリフィスを有し、前記第３オリフィスが、前記リザーバープ
レート部材から前記分配プレート部材に液体を移送するために、前記リザーバー
プレート部材にある前記第２複数のオリフィスと整列して空間的に配置されてい
る）、分配プレート部材の最上段層上にあるオリフィスと、前記分配層の最下段層上
にある複数の第４オリフィスとの間の液体連通のための前記分配プレート部材に
ある第２複数マイクロサイズチャネルと、を備えており、前記ウエルプレート部材は、化学と生物学的イベントを行うためにそこに複数の
ウエル部材を有し、該ウエル部材は前記分配プレート部材の前記最下段層にある
前記複数の第４オリフィスと整列する第１開口部を有する、ことを特徴とする前記流体サンプル処理装置。
【請求項３】前記ウエルプレート部材が前記分配プレート部材に取り外し
可能に連結されている、請求項２に記載の前記流体サンプル処理装置。
【請求項４】前記ウエルプレート部材が前記分配プレート部材に永続的に
結合されている、請求項２に記載の前記流体サンプル処理装置。
【請求項５】前記ウエル部材が該ウエル部材から材料を排出するためにそ
こに第２開口部を有する、請求項２に記載の前記流体サンプル処理装置。
【請求項６】さらに、前記ウエルプレート部材に隣接して位置決めされて
おり、また前記ウエル部材から排出される材料を回収するためにそこに複数の回
収部材を有する回収プレート層を含む、請求項５に記載の装置。
【請求項７】さらに、前記ウエル部材に置かれている材料の加熱のために
前記ウエルプレート部材に隣接して位置決めされている加熱プレート部材を含む
、請求項５に記載の装置。
【請求項８】選択的に加熱された前記材料が固体または液体であり得る、
請求項７に記載の装置。
【請求項９】前記分配プレート部材にある前記第２複数マイクロサイズチ
ャンネルの少なくとも一部分は、異なる流体特性を有する様々な材料の分布を制
御するためにサイズが増加されている、請求項２に記載の装置。
【請求項１０】前記材料が流体または懸濁液を包含する、請求項９に記載
の装置。
【請求項１１】前記第２複数マイクロサイズチャンネルの少なくとも一部
分は、前記分配プレート部材の少なくとも一部に沿って、サイズにおいて漸次増
加している、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】さらに、前記ウエルプレート部材から材料を真空排出する
ための前記流体サンプル処理装置に連結されるための真空ボックス機構を含む、
請求項５に記載の装置。
【請求項１３】さらに、前記ウエル部材から液体材料を排出するための電
気的スプレー手段を含む、請求項５に記載の装置。
【請求項１４】さらに、加圧液体デリバリー機構であって、前記装置を通
して液体材料を運ぶために、複数の第１オリフィスに圧力を選択的に適用する、
前記リザーバープレート部材と接触して配置されている加圧液体デリバリー機構
を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１５】第１のマイクロサイズバルブ手段が、前記分配プレート部
材にある複数の第３オリフィスと連通して、提供されている、請求項２に記載の
装置。
【請求項１６】第２のマイクロサイズバルブ手段は前記ウエルプレート部
材にある複数の第１開口部に設けられる、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】前記ウエル部材にある前記第２開口部は、複数のマイクロ
サイズバルブを含む、請求項５に記載の装置。
【請求項１８】少なくとも４つのマイクロサイズバルブが設けられている
、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】前記マイクロサイズバルブのそれぞれがテーパーをかけら
れている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】さらに、前記分配プレート部材と前記ウエルプレート部材
との間に位置決めされている第１密封部材を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】前記分配プレート部材と前記ウエルプレート部材との間に
位置決めされている第１密封部材を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項２２】前記密封部材が、前記分配プレート部材上にある前記複数
の第４オリフィスと整列して位置決めされている第１複数の開口部と、前記第１
の複数の開口部間に位置決めされている第２の複数開口部を有するエラストマー
部材であり、前記密封部材が断面において改変されると、前記エラストマー材料
が前記第２開口部中に流入することができる、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】前記密封部材が、前記分配プレート部材上にある前記複数
の第４オリフィスと整列して位置決めされている第１複数の開口部と、前記第１
の複数の開口部間に位置決めされている第２の複数開口部を有するエラストマー
部材であり、前記密封部材が断面において改変されると、前記エラストマー材料
が前記第２開口部中に流入することができる、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】前記密封部材が、シリコン、ネオプレン、ペルフルオロエ
ラストマー、ビトンおよびテフロン（登録商標）から成る群より選択される材料から作成される、請求項２０に記載の装置。
【請求項２５】前記密封部材が、シリコン、ネオプレン、ペルフルオロエ
ラストマー、ビトンおよびテフロンから成る群より選択される材料から作成され
る、請求項２１に記載の装置。
【請求項２６】前記密封部材が液体被膜材料である、請求項２１に記載の
装置。
【請求項２７】前記リザーバープレート部材が、ガラス、融合シリカ、石
英、シリコン、プラスチック、セラミック、テフロン、鋼、ステンレス鋼、アル
ミニウムおよび鋼とアルミニウムの合金から成る群よりから選択される材料から
作成される、請求項２に記載の装置。
【請求項２８】前記分配プレート部材が、ガラス、融合シリカ、石英、シ
リコン、プラスチック、セラミック、テフロン、鋼、ステンレス鋼、アルミニウ
ムおよび鋼とアルミニウムの合金から成る群より選択される材料から作成される
、請求項１または２に記載の装置。
【請求項２９】前記ウエルプレート部材が、ガラス、融合シリカ、石英、
シリコン、プラスチック、セラミック、テフロン、鋼、ステンレス鋼、アルミニ
ウムおよび鋼とアルミニウムの合金から成る群より選択される材料から作成され
る、請求項１または２に記載の装置。
【請求項３０】前記分配プレート部材と前記ウエルプレート部材が二酸化
珪素、窒化珪素、炭化珪素、チタニウム、テフロンおよびシランから成る群より
選択される材料により事前に処理されている、請求項１または２に記載の装置。
【請求項３１】前記マイクロサイズチャネルが半導体製造技術を使用して
形成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３２】前記第１と第２の複数のマイクロサイズチャネルが半導体
製造技術を使用して形成される、請求項２に記載の装置。
【請求項３３】前記マイクロサイズチャネルが、レーザーエッチングによ
り形成され、前記チャネルが５〜５００μｍの範囲にある内径を有している、請
求項１または２に記載の装置。
【請求項３４】前記加圧液体デリバリー機構が、オリフィスの行と列の対
向する末端に圧力を適用するための手段を含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項３５】前記リザーバープレート部材にある前記第１の複数のオリ
フィスが９６オリフィスから成り、該オリフィスが、８ｘ１２マイクロタイター
様式で配置されている、請求項２に記載の装置。
【請求項３６】オリフィスの中心−中心の間隔が２．２５、４．５または
９．０ｍｍである、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】前記リザーバープレート部材にある前記複数の第１オリフ
ィスが、３８４オリフィスから成り、また前記装置がさらに、前記リザーバープ
レート部材に取り付けた第２リザーバー部材を含み、該第２リザーバー部材がそ
の上部表面上にある９６オリフィスと、該リザーバープレート部材上にある前記
３８４オリフィスに前記９６オリフィスを連通させている、そこにある扇形に広
がる複数のチャネルとを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項３８】前記リザーバープレート部材にある前記複数の第１オリフ
ィスが、１５３６オリフィスから成り、また前記装置がさらに、前記リザーバー
プレート部材に取り付けた第２リザーバー部材を含み、該第２リザーバー部材が
その上部表面上にある９６オリフィスと、該リザーバープレート部材上にある前
記１５３６オリフィスに前記９６オリフィスを連通させている、そこにある扇形
に広がる複数のチャネルとを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項３９】さらに、前記装置上にあるフレーム部材を含み、該装置が
、手動、半自動化、または完全に自動化ロボット機構によりさらに容易に密封さ
れ、操作され、また処理されることができる、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４０】さらに、外側エッジから液体材料の導入のための前記分配
プレート部材上にある手段を含む、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４１】前記分配プレート部材が、一緒に連結されている複数の層部
材を含み、該層の１つが粗分配層部材であり、そして第２層が細分配層部材であ
る、請求項１に記載の装置。
【請求項４２】前記流体サンプル処理装置が、化学と、ゲノムスクリーニ
ングと、生物学的スクリーニングと、触媒発見と、プロセス最適化と、薬物動態
学と、薬物代謝と、ゲノタイピングを含む適用から選択される材料を処理するの
に使用される、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４３】前記流体サンプル処理装置が、小型分子合成と、オリゴヌ
クレオチド合成と、ペプチド合成と、ＲＮＡ合成と、ＤＮＡ合成と、ＤＮＡ調製
と、ＲＮＡ調製と、ＤＮＡ精製と、ＲＮＡ精製と、ＲＮＡ／ＤＮＡ増幅と、ＲＮ
Ａ／ＤＮＡ検出と、ビーズに基づく細胞回収と、ビーズに基づくＲＮＡ／ＤＮＡ
検出と、ＤＮＡ／ＲＮＡ一塩基遺伝子多型（ＳＮＰ）と、タンパク質分離と、タ
ンパク質断片分離とから成る群より選択される適用を処理するために使用する、
請求項１または２に記載の装置。
【請求項４４】さらに、前記ウエル部材にある磁気粒子を引き付けるため
に、前記ウエルプレート部材に隣接して位置決めされている複数の磁石を含む、
請求項１または２に記載の装置。
【請求項４５】さらに、複数のそこにある発光検出素子を有する非流体プ
レート部材を含む、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４６】前記ウエルプレート部材にある前記ウエル部材の各々が、
５〜２０００ナノリットルの範囲にある容量を有する、請求項１または２に記載
の装置。
【請求項４７】容量が１００〜８００ナノリットルである、請求項４６に
記載の装置。
【請求項４８】さらに、前記リザーバープレート部材の上部表面に隣接し
て位置決めされている密封部材を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４９】さらに、前記ウエルプレート部材と前記回収プレート部材
の間に位置決めされている間隔部材を含む、請求項６に記載の装置。
【請求項５０】複数流体サンプルを同時に処理するためのシステムであっ
て、請求項２に記載の少なくとも１つの流体サンプル処理装置と、少なくとも１つの流体サンプル処理装置の流体サンプルを自動的に操作し、ま
た処理するためのロボット機構と、を備えており、前記ロボット機構がその上にある前記少なくとも１つの流体サンプル処理装置の
位置決め用ラック部材と、前記液体間サンプル処理装置中に流体を注入するため
の流体移送機構と、前記流体移送機構を操作するためのコントローラを含む、ことを特徴とする前記システム。
【請求項５１】さらに、前記流体サンプル処理装置に圧力を選択的に適用
し、それによって液体をその中を通して運ぶための加圧液体デリバリー機構を含
む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５２】さらに、前記流体サンプル処理装置に真空を選択的に適用
し、それによって液体をその中を通して運ぶための真空機構を含む、請求項５０
に記載のシステム。
【請求項５３】２つの液体処理装置が、前記ロボット機構により同時に操
作し、また処理するために設けられる、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５４】前記ロボット機構が、少なくとも１つの移動可能なアーム
部材を備えた直角座標ロボット機構であり、さらに、前記少なくとも１つの流体
サンプル処理装置の中に、およびそれを通して、流体材料の分配のための圧力ポ
ンピング機構を含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５５】前記ロボット機構が、少なくとも１つの移動可能なアーム
部材を備えた直角座標ロボット機構であり、さらに、前記少なくとも１つの流体
サンプル処理装置の中に、およびそれを通して、流体材料の分配のための圧力ポ
ンピング機構と真空機構を含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５６】前記リザーバープレート部材にある前記複数の第１オリフ
ィスが９６オリフィスから成り、前記オリフィスが８×１２マイクロタイター様
式で配置されている、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５７】前記リザーバープレート部材にある前記複数の第１オリフ
ィスが３８４オリフィスから成り、前記オリフィスが１６ｘ２４行列の様式で配
置されている、請求項間５０に記載のシステム。
【請求項５８】前記リザーバープレート部材にある前記複数の第１オリフ
ィスが、１５３６オリフィスから成り、前記オリフィスが３２ｘ４８行列様式で
配置されている、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５９】さらに、前記リザーバー、分配およびウエルプレート部材
を、真空による空洞化の後に続いて圧力を適用することにより洗浄するための手
段を含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項６０】さらに、前記ウエルプレート部材にある前記ウエル部材を部
分的に充填するための手段を含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項６１】さらに、前記少なくとも１つの流体サンプル処理装置に取
り付けるための複数の回収プレート部材を含み、前記ウエルプレート部材から排
出された液体が回収されそして配分されることができる、請求項５０に記載のシ
ステム。
【請求項６２】さらに、前記ウエル部材にある材料を濃縮するための手段
を含む、請求項５０に記載のシステム。
【請求項６３】材料を濃縮するための前記手段がガス材料のフローを含む
、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６４】複数流体サンプルを同時に処理するためのシステムであっ
て、請求項１に記載の少なくとも１つの流体サンプル処理装置と、少なくとも１つの流体サンプル処理装置の液体サンプルを自動的に操作し、ま
た処理するためのロボット機構と、を備えており、前記ロボット機構が、その上にある前記少なくとも１つの流体サンプル処理装置
の位置決め用のラック部材と、前記流体サンプル処理装置の中に流体を注入する
ための流体移送機構と、前記流体移送機構を操作するためのコントローラとを含
む、ことを特徴とする前記システム。
【請求項６５】前記マイクロサイズチャネルが、前記分配プレート部材の
中央に向かって順次にサイズを増大させる、請求項１１に記載のシステム。
【請求項６６】流体サンプル処理装置であって、リザーバープレート部材と、前記リザーバープレート部材に連結される分配プレート部材と、前記分配プレート部材に連結されているウエルプレート部材と、（前記リザーバープレート部材が複数の層と、液体がそこに入るための最上段層
上にある複数の第１オリフィスと、該リザーバープレート部材から液体を排出す
るための最下段層上の複数の第２オリフィスとを有し、該複数の第１と第２複数
のオリフィスが一連の行と列として空間的に配向されている）、前記最下段層上に直線的なアレイを形成する、前記第１複数オリフィスから前
記第２複数オリフィスに液体を運ぶための前記リザーバープレート部材にある第
１複数マイクロサイズチャネルと、（前記分配プレート部材は、複数層と、前記分配部材の前記最上段層にある複数
の第３オリフィスとを有し、該複数の第３オリフィスが前記リザーバープレート
部材から前記分配プレート部材に液体を移送するために前記リザーバープレート
部材にある前記第２の複数のオリフィスと整列して直線的なアレイに空間的に配
置されている）、分配プレート部材の最上段層上にあるオリフィスの直線的なアレイと、前記分
配層の最下段層上にある複数の第４オリフィスとの間の流体連通のための前記分
配プレート部材にある第２複数マイクロサイズチャネルと、を備えており、前記ウエルプレート部材は化学と生物学的イベントを行うためにそこに複数のウ
エル部材を有し、該ウエル部材が前記分配プレート部材の最下段層にある前記複
数の第４オリフィスと整列している開口部を有する、ことを特徴とする前記流体サンプル処理装置。