JP2005507309A - 微細加工された化学反応器 - Google Patents
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Abstract
化学反応器及びその使用方法。該反応器は、化学物質の流体を受けるための、第１及び第２の微細加工された別々の流路（１１，１５）を備える。第１流体路（１１）は、第１化学物質の流体を受け、該第１化学物質の流体中で、流体を刺激に曝すことで化学変化又は反応を開始することができる。刺激手段（１３）を第１流路（１１）中に又は第１流路（１１）に隣接して設置し、該刺激手段（１３）は、第１流体中の化学変化又は反応を刺激することができる。第２の微細加工された別個の流路（１５）は、第２の化学物質の流体を受け、該第２の化学物質の流体は、刺激を受けた第１流体と接触した場合に、刺激を受けた第１流体と相互作用する。第１及び第２流路（１１，１５）は、第１領域（１９）で合流して出口路（１９，２１）を形成し、該出口路（１９，２１）内で、第１及び第２流体が互いに接触することができる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中で化学反応が行われる装置に関し、特に放射された刺激を含み得る刺激に少なくとも一種の反応物質を曝すことによって中で反応が引き起こされる化学反応器に関するものである。
【０００２】
ここで用いられる「刺激」との語句は、光等の放射された電磁源の如何なる刺激をも含み、透過性若しくは導電性の媒体、壁又は開口を介して試薬に伝達され得るガンマ及びＸ線、ＵＶ、可視光、ＩＲ、熱、マイクロ波及び電波の全周波数範囲から選択された放射線を含む。また、ここで記載される上記のような「刺激」は、核子ビーム、電子線、宇宙線、アルファ及びベータ粒子等の粒子状放射線も含み得る。
【背景技術】
【０００３】
当該化学反応器の中で第１試薬の流体を刺激に曝し、引き続き、刺激に曝されていない第２試薬の流体に接触させて、生成物の流体を同じ刺激に曝すことなく、生成物の流体を生産する化学反応器が必要とされている。該刺激は、エネルギーの移動若しくは変化、又はその両方を含み、原料物質を前駆物質によって所望の化合、変換又は反応を促進する一次生成物に変換して、二次生成物を生成させる。通常、原料物質は、第１試薬の流体であるか、第１試薬の流体中に含まれ、前駆物質は、第２試薬の流体であるか、第２試薬の流体中に含まれる。
【０００４】
また、電磁場は、刺激、又は第１試薬の流体が一時的に保持されたり該試薬の流体が通過したりする装置のある領域に印加される電流を提供することができる。
【０００５】
放射性刺激等の刺激に反応物質を曝すことによって引き起こされる従来公知の反応は、例えば、必要な化学物質の容器を刺激に曝す等して、マクロスケールで行われている。このような基礎的な技術の有用性は、マクロスケールのシステムにおいて暴露、混合及び分離時間が延長されることによって制限される。これらは、ある試薬を選択的に刺激して、他の試薬及び生成物を同じ刺激に曝すことなく、反応性の一次生成物を生成するのが容易ではない。
【０００６】
従来、性能を向上させるために、マクロ規模のチャネル又は流下膜の化学反応器を用いた代替技術が用いられてきた。マクロ規模のチャネルにおいては、刺激領域を短い移動時間で通過させ、次の混合及び反応領域に短時間で移動させつつ、効果的に刺激に曝すのが難しい。液膜の流れ等の試薬を放射線に曝すための流下膜反応器は、他の面との接触が自由であるか、一以上の面と接触した層として、流体を薄膜として該流体が放射された刺激（代表的には光）に曝される領域を通過させることができる。このことが、膜を通る透過距離を減じ、バルクの物質の暴露よりもより均一で迅速な暴露を可能とするが、物質を暴露することなく、暴露から生成物を保護しつつ、迅速な混合及び反応を行うための適切な構造又は手段をもたらさない。
【０００７】
従来知られている上記のようなマクロ規模の技術は、（スルホン酸エステル類及びｏ-ニトロベンジルエーテル類等の）光で変化し易い保護基を除去して比較的安定な生成物を生成させる等の簡単な反応に対しては十分であり、適切な反応物質による反応に利用できる。しかしながら、保護基が除去された生成物又は他の初期反応による生成物がそれ自体不安定な場合、或いは、連続的な方法で第２の光で変化し易い化学物質と生成物を反応させる必要がある場合、或いは、連続的な方法で光で変化し易い生成物を生成させる必要がある場合、上記のような技術は、満足できるものではない。
【０００８】
ある目的に対しては、刺激による第１化学物質、試薬混合物又は原料物質からの一次生成物として生成した化学的に活性な試薬を、第２化学物質、試薬混合物又は前駆物質と速やかに混合及び反応させ、そのため、一次生成物を分解又は副反応で失わず、それによって所望の二次生成物の収率を改善することが望まれる。マクロなシステムにおいては、混合時間、容器又は囲まれた領域中に物質を移動させる時間、容器又は囲まれた領域から外へ物質を移動させる時間が長くなり得る。かかるシステムにおいては、通常、第１及び第２化学物質の両方、（又は、試薬混合物）及び単一の環境中に含まれた生成した一次及び二次生成物を同時に刺激に曝す必要がある。第２化学物質若しくは試薬混合物又は生成物が第１化学物質若しくは試薬混合物を変換又は活性化するために当てられる刺激に対して変化し易い場合、上記のような従前のシステムを適用するには限界がある。刺激に対して変化し易い物質は、刺激で変化したり、分解する可能性がある。第２化学物質若しくは試薬混合物及び／又は生成物に対する刺激の作用が、望ましくない生成物又は汚染物質を生成し、所望の生成物の収率を低下させ得る。本発明は、刺激に対する暴露から、ある試薬及び生成物を保護する要請に対応するものである。
【０００９】
あるケースでは、刺激によって促進される後続の反応に二次生成物自体を用いることができるように、刺激に対して変化し易い化学基を、できる限り第２化学物質若しくは試薬混合物を介して二次生成物中に導入することが望まれる。かかる刺激に対して変化し易い化学基は、該基が刺激の助けをかりて除去される前の段階における反応を防止するために、分子中に含まれる保護基の部分を構成する。かかるケースにおいては、第１及び第２化学物質又は試薬混合物を混合し、続いて刺激に曝すことでは、第２反応物質若しくは生成物又はその両方が分解するため、所望の生成物が生成しない。
【００１０】
米国特許第５,６７４,７４２号から、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロセスによってＤＮＡの単一分子を複製することが知られている。この定着した手法においては、元々のＤＮＡ標的分子、特定のＤＮＡプライマー、デオキシヌクレオチドトリホスフェート並びにＤＮＡポリメラーゼ酵素及び補助因子の存在下で、加熱（変性）及び冷却（アニーリング）のサイクルを繰り返す必要がある。
【００１１】
前記米国特許は、細胞を超音波に当てる等の種々の技術を用いてＰＣＲプロセスの前にＤＮＡ分子を抽出するために、細胞スロイ(throy)溶解することを開示している。また、ＤＮＡ分子を抽出するために、細胞溶解を電気的又は化学的に誘発することもできる。
【００１２】
前記米国特許は、ＰＣＲプロセスを用いてＤＮＡを複製するための微細加工された装置を開示しており、ＤＮＡサンプルをポンプで供給し撹拌するためのラム波変換機と、温度の関数として増幅されたＤＮＡの粘度をモニターするラム波センサーとを用いている。
【００１３】
前記米国特許は、本発明のケースのような外部刺激を用いた反応プロセスにおいて、一種以上の試薬の化学的性質を変性させるという概念を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、従来のマクロ規模の装置で直面する問題のいくつかを少なくとも打開し、微細加工された流路の利点を利用した化学反応器及び該化学反応器の操作方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、反応器装置であって、該反応器装置の中で原料物質、試薬、前駆体又は反応生成物等の選択された化学流体を刺激に曝すことができる一方、該反応器中で実行される化学反応に用いられる他の化学試薬、前駆体又は反応生成物が刺激から遮蔽されている、微細加工された反応器装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第１の視点によれば、添付された特許請求の範囲において請求された反応器は、第１流体を制御された寸法で、制御された時間の間、刺激に曝し、原料物資を刺激に効率的に曝すことが可能で、次に、刺激された第１流体を速やかに暴露領域から微細加工された混合領域又は混合及び反応領域に移動させ、該領域において、前記第１流体が刺激に曝されていない第２流体に接触するようにして、微細加工された流路及び微細加工された反応槽を通して第１試薬の流体を移動させることができる。
【００１７】
添付された特許請求の範囲において請求された本発明の第２の視点によれば、第１流体を制御された寸法で、制御された時間の間、刺激に曝し、原料物資を刺激に効率的に曝すことが可能で、次に、刺激された第１流体を速やかに暴露領域から微細加工された混合領域又は混合及び反応領域に移動させ、該領域において、前記第１流体が刺激に曝されていない第２流体に接触するようにして、微細加工された流路及び微細加工された反応槽を通して第１試薬の流体を移動させるのを可能とする化学反応の実施方法が提供される。
【００１８】
本発明の反応器の製造に微細加工技術を利用することで、物質及びエネルギー移動距離が短く、それによって、輸送及び混合時間を減ずることが可能な装置を構成することができる。本発明に従う微細加工された反応器は、第１化学物質又は試薬混合物、（原料物質）を含む流体を、一次生成物に変換するために限定された領域中に通し、該限定された領域に選択的に刺激を当てることを可能とし、前記一次生成物を含む流体を、刺激に曝されない隣接した領域であって、二次生成物を生成させるための第２化学物質又は試薬混合物、前駆物質を含む流体と共に一次生成物の流体を迅速に混合する領域に速やかに移動させることを可能とする。これによって、第２化学物質又は試薬混合物の使用が可能となり、使用する刺激の作用に対して変化し易い生成物を生成させることができる。
【００１９】
更に、微細加工された寸法を有する化学反応器を用いることで、刺激に対する透過又は吸収経路を短くすることができ、それによって、該刺激に対する流体層中の全物質の効率的な暴露が可能となる。冷却可能な表面までの流体を横断する距離が短いことによって、刺激との物質の相互作用の結果として吸収されたエネルギー又は高エネルギーな生成物の次反応による、過剰な温度変化が回避される。比較的狭いチャネル若しくは槽を通して試薬が流れることによって、流体層厚に渡る試薬の拡散移動を速くすることができ、その結果、放射された刺激によって生成する一次生成物に前駆体試薬を効率的且つ迅速に付与することが可能となる。必要に応じ装置中で活性な一次生成物及び後続の生成物を生成させることによって、不安定でおそらく危険な化合物が残存蓄積するのが回避され、また、該装置は、ある水準の制限をもたらし、物質の取り扱いにつきものの危険を回避する。
【００２０】
マイクロファブリケーション技術は、集積回路の製造及びエレクトロニクスの小型化に対する半導体産業で知られている。また、１ミクロン（10-6メートル）程の小ささのチャネルサイズで、複雑な流体のフローシステムを製造することができる。これらの装置は、安価に量産することができ、すぐに簡単な分析試験に普及するものと思われる。例えば、Ramsey（ラムジー）, J.M. et al. (1995), "Microfabricated chemical measurement Systems（微細加工された化学測定システム）", Nature Medicine（ネイチャーメディシン） 1:1093-1096; Harrison（ハリソン） D.J. et al. (1993), "Micro-machining a miniaturised capillary electrophoresis-based chemical analysis system on a chip（チップ上でのキャピラリー電気泳動に基づく化学分析システムの微細機械加工）", Science（サイエンス） 261:895-897を参照。実験室での技術を小型化することは、そのサイズを単に小さくするだけの問題ではない。小スケールでは、異なる作用が重要となり、あるプロセスを非効率的にしたり、他のプロセスを役立たずにしたりする。物質又はプロセスの限界があるため、ある装置の小型版複製するのが難しい。これらの理由で、通常の実験室における仕事を微小スケールで実行するための新規な方法を開発する必要がある。
【００２１】
平面基板の微細機械加工によって作製される装置が、化学分離、分析及び検出のために製造及び使用されている。例えば、Manz（マンツ）, A. et al. (1994), "Electro-osmotic pumping and electrophoretic separations for miniaturised chemical analysis system（小型化された化学分析システム用電気浸透ポンピング及び電気泳動分離）", J. Micromech.（マイクロメック） Microeng.（マイクロエング） 4:257-265を参照。加えて、予備、分析及び診断方法用の装置が提案されており、該方法は、２つの流体の流れを層流にすると共に、１つの流れから次の流れへの分子の拡散を可能とし、国際公開第９６１２５４１号、国際公開第９７００４４２号及び米国特許第５７１６８５２号に例が提案されている。
【００２２】
本開示においては、「マイクロファブリケートされた」及び「微細加工された」との語句を同意語として使用し、フォトリソグラフィー、スクリーン印刷、ウェット若しくはドライ等方性又は異方性エッチングプロセス、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、レーザーを利用したケミカルエッチング（ＬＡＣＥ）、金属、セラミック及びプラスチック基板のレーザー及び機械切断、プラスチック積層技術、ＬＩＧＡ、熱可塑性マイクロパターン移動、樹脂ベースの微細注型、キャピラリーマイクロ成型（ＭＩＭＩＣ）及び、又は微細加工の技術分野で公知の他の技術等を用いて、プラスチック、ガラス、シリコンウエハー又は微細加工技術の実現に容易に利用できる他の材料上で製造することが可能な装置を含む。シリコンの微細加工の場合のように、複数の構造の本発明の装置を複数収容するために、より大きなウェハーを用いることができる。いくつかの標準的なウェハーのサイズは、3”（7.5cm）、4”（10cm）、6”（15cm）及び8”（20cm）である。ここに提供される、新規に開発されたマイクロファブリケーション方法を用いた原理の応用は、本発明の範囲及び意向の範囲内にある。（１）フォトリソグラフィー、即ち、微視的なパターンの光学的な製造プロセス、（２）エッチング、即ち、基板材料を取り除くプロセス、及び（３）蒸着、即ち、それによって特定の機能を有する材料を基板の表面上にコートすることができるプロセス等の製造プロセスの組合せを経て、マイクロファブリケートされた装置を製造することができる。
【００２３】
精巧なチューブ及びキャピラリーへの接着結合、巨視的な集合体に連結されたマニフォールド構造体への陽極又は他の結合を含む様々な手段、或いはMourlas（モアラス） N.J. et al. Proceedings of the μTAS'98 Workshop（μTAS'98ワークショップの予稿集）, Kluwer Academic Publishers（クルワーアカデミック出版社） 27-及びここに引用した参照例に従う様々な方法によって、装置の外側へ液体貯蔵槽を連結することができる。
【００２４】
本開示において、「流体」との語句は、ガス、超臨界ガス、又は水性若しくは非水性液体、又は水性若しくは非水性溶媒に溶解させた一種以上の化合物の溶液を意味する。好ましくは、該流体は、液体又は溶液である。
【００２５】
微細加工技術を用い、一般に材料のエッチング又は蒸着によって、形体の深さを規定し、〜1μmまで深さの寸法を小さくしたコンジッド又は流路を形成することができる。概して、本発明において、「微細加工された」との語句は、0.1〜1000μmの深さ（ｄ）のチャネルをさす。1000μmまでのチャネル深さによって、有意により大きな処理能力とより小さな流体抵抗とが可能となるが、サイズの好適範囲は、1〜500μmであり、特に30〜300μmの間が好ましい。一般に、リソグラフィー技術によって、チャネルの幅（ｗ）及び長さ（ｌ）を規定し、該幅（ｗ）及び長さ（ｌ）は、数マイクロメーターから数センチメーター（典型的には、1μm〜10cm）の寸法範囲であり得る。かかるチャネル又は流路の組合せを用いることで、秒のオーダーの輸送及び混合時間を液体においてミリ秒のオーダーまで下げることができ、気体においてマイクロ秒のオーダーまで下げることができる。
【００２６】
本発明に従う装置の操作は、装置の構造及び寸法に影響される多くの輸送プロセスを含み、その結果、好適な装置寸法が微細加工技術に適切な範囲内になる。含まれるプロセスとしては、代表的なものとして、放射線の吸収、材料及び試薬の移動及び拡散、流体試薬の流れの混合、反応、発熱若しくは熱消費及び熱伝達等が挙げられる。後述するように、物理的な刺激に試薬を効率的に曝すための条件、迅速な移動、拡散による物質移動、及び反応器中の流体層を横断する熱伝達が改善され、反応フラックスの反応ゾーンの容積に対する比率を向上させることができ、ここで、クロス層厚さ（ｄ）は、1μm〜1000μmの微細加工範囲にあり、好ましくは、30μm〜300μmの範囲にある。
【００２７】
化学物質、又は試薬混合物、又は原料物質を放射された刺激に曝す多くの化学反応を実行することができ、それによって、刺激が原料物質の変換を引き起こし、一次生成物を生成させる。該一次生成物は、活性化された錯体であってもよく、第２化学物質の混合物又は前駆体試薬と化合して、二次生成物を生成させることができる。
【００２８】
本発明に従って構成された合成化学反応器は、流体としての原料物質又は流体中の原料物質を、一次生成物に変換するために、装置の限定された領域で刺激に選択的に曝すことを可能とする。このことによって、一次生成物を含む流体の刺激に曝されない隣接領域への迅速な移動が可能となり、ここで、一次生成物と、前駆体物質からなる第２流体又は前駆体物質を含む第２流体との迅速な接触又は混合が起こり、二次生成物が生成する。このことが、分解又は望ましくない変換をもたらさずに、使用される刺激の作用に対して変化し易い前駆体物質又は試薬混合物の使用と、刺激に対して変化し易い生成物の生成とを可能とする。
【００２９】
受動的な刺激の使用によって、又は透過性若しくは非透過性の材料若しくは構造体を用いることによって、又はシャッター若しくは操縦可能な導波路等の積極的な構造体によって、又は受動的及び積極的材料若しくは構造体の組合せによって、装置のある領域内での流体の暴露の制御を実現することができる。それによって、空間的又は時間的、或いはその両方で、暴露領域を制御することができる。自由空間、或いは、例えば、導波路又は光ファイバー等の透過型構造体を通して、発生器から窓領域に刺激を伝達させてもよい。反応器装置におけるかかる構造体の末端が、窓を形成又は構成してもよい。
【００３０】
コンジットの長さが短く、微細加工された装置において実現されるコンジットを横切る寸法が小さいので、流体内の拡散距離を含む流体の移動距離及び時間が劇的に小さくなり、流体の流れと拡散混合との組合せを速やかに行うことができる。反応速度は、反応速度論的ファクター、流体の物質移動、及び対流、移流若しくは拡散プロセスによって溶解又は懸濁された物質の物質移動等の多くの異なるファクターによって影響を受ける。微細加工された装置内では、流体流は一般に層流で乱流が抑制されており、その結果、拡散及び電気移動等の分子の移動プロセスは、液体を通した分子の運動の基本モードになる。拡散移動が流体の流れ間の分子の移動における制限因子である場合、拡散移動の速度は、分子が拡散する流れを横断する経路の長さ及び液体の幾何学的性質に関連する。拡散移動プロセスの完了時間は、境界条件に左右され、一般的には、経路の長さ又は経路の長さの二乗に反比例する。
【００３１】
本発明の装置は、原料物質に刺激を当てることによる一次生成物の生成用の領域と、二次生成物を生成させるための一次生成物と前駆体試薬との化合及び／又は反応用の領域とを備える。前駆体及び二次生成物に刺激を当てないように、刺激及び化合用のこれらの領域は異なっている。装置内には、他の領域、生成物及び試薬の混合及び反応用の反応ゾーンを組み込んでもよい。該装置は、一次生成物の生成温度及び反応ゾーンの温度を制御するための領域を含んでもよい。刺激に曝された領域において、並びに一次生成物及び前駆体試薬間等での化学反応によって熱が発生することもある。本発明の装置の生産物として、原料物質及び前駆体試薬自体を製造してもよく、装置又はかかる装置の組立体の同一又は異なる領域において、種々の刺激を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明に従う装置においては、装置の構成及び寸法が移動プロセスに影響を及ぼすため、好適な装置寸法は、微細加工技術に適切な範囲内にある。一般に、以下に示すように、構造体及び流体流を横断する距離が小さく、微細加工技術に適用される範囲内まで小さい装置を製造することによって、刺激への暴露効率、物質の移動及び生成速度、流体及び反応サイトからの又は流体及び反応サイトへの熱伝達が改善される。
【００３３】
典型的には、一次生成物の生成は、刺激を透過若しくは伝導する窓が配設された装置内のある領域において、例えば、光のような放射性刺激等の刺激に、原料物質からなる流体若しくは原料物質を含む流体を曝すことを含む。生成した一次生成物は流体流中に移動し、刺激に曝されない装置内の別個の化合及び／又は反応サイトに移動する。反応サイトを他の選択された刺激に曝してもよい。刺激への暴露及び次反応の結果として、熱が発生又は吸収されることもある。熱交換器、放熱板又は熱源までの流体及び壁を横切る熱の移動距離を最小化することによって、所望の温度体制の維持が補助される。
【００３４】
前駆体試薬及び一次生成物は、別個の反応サイトで流体の流れによって一緒に移動させられる。前駆体及び一次生成物の化合又は混合は、典型的には、流体流を横切る拡散移動を伴う。一次生成物及び前駆体間の反応速度は、輸送で限定され、速度におけるかかる輸送限界は、流体の層を横切る物質の移動距離を最小化することによって減少する。
【００３５】
二次反応生成物を生成させるための一次生成物及び前駆体物質の反応には、一般に、幾らかの発熱又は吸熱が伴う。一次生成物が反応性物質の場合、一般に、該反応は発熱反応である。熱が発生しようが吸収されようが、安定的な温度体制の維持は、介在する流体の層及び壁材を横切る、反応サイトから熱交換器、放熱板若しくは熱源までの熱の伝達距離を短くすることによって改善される。
【００３６】
更なる反応サイトへの流れによって運ばれる二次生成物の反応は、同様に、混合、発熱若しくは吸熱、及び熱移動を含み、当該移動距離を最小化することによって、拡散移動及び熱伝達の速度を向上させることができる。
【００３７】
装置の幾何学的性質及び寸法が、記載された各プロセスの速度及び効率に影響し、本発明の反応器を用いることで、迅速且つ効率的な物質及び熱移動が可能となる。
【００３８】
流体流を跨る及び流体流間の物質移動が、移動又は拡散によって起こり得る。反応又は混合用の領域は、深さｄ、幅（ｗ）、長さｌのチャネル又は槽とみなすことができ、ここで、ｔは、チャネルの長さに沿って流れる流体の輸送時間である。温度変化は、発熱若しくは熱消費を引き起こすプロセスが起こる間の滞留時間ｔと、発熱若しくは熱消費と、装置中での流体及び他の物質の熱容量と、熱拡散率並びに流体及び他の層を横切る伝導性放熱板構造体までの距離等の寸法の関数である熱移動プロセスに対する熱時定数とに関連し得る。物質移動及び反応領域内の温度を精密制御するためには、領域に伴う熱時定数を確実に低くするべきである。
【００３９】
原料物質、溶媒、試薬又は生成物等の物質のいずれかが熱的に変化し易い場合、温度上昇を制限すべきである。どんなケースにおいても、第１及び第２生成物の生成プロセスの収率及び速度は、温度に依存する傾向があるので、装置内の温度を制御することが望まれる。一般に、短い熱移動距離を維持することで、温度制御が改善されるので、微細加工された装置においては、温度制御が容易に改善される。一般に、熱伝達プロセスの性能は、式μｔ／ｄ2の無次元パラメーターに関連し得、ここで、μは熱拡散率であり、ｔは熱移動に要する時間であり、ｄは伝導性放熱板表面までの距離である。μｔ／ｄ2＞〜1の場合、熱平衡が概ね達成される。熱時定数としてμｔ／ｄ2＝1におけるｔを取り上げ、再整理してｔ＝（ｄ2／μ）とすると、明らかに、これは、小さな値のｄに対して小さくなる。熱拡散率、熱伝達長さ及び熱時定数に関連する幾つかの例の値を下記に表形式で示す：
【００４０】
【表１】
【００４１】
これらの値は、液体に対して、熱的な検討が所要の輸送時間が〜1秒であることを示すのは、液体の厚さ（ｄ）が100μm以下であるということを示唆している。
【００４２】
これらの値は、１秒未満の短い熱応答時間にするには、液体層の厚さ（ｄ）を300μm以下にすべきであるということを示している。非常に短命な化学種で、数ミリ秒の滞留時間が所望されるケースでは、液体の厚さ（ｄ）は〜＜10μmであるべきである。非吸収性溶媒中の希釈溶液において、光分解における熱放散が殆ど無い場合、又はエネルギーの発生及び消費の速度が低い場合、これらの制約は適用しなくてもよい。実際に、構造体及びその内容物が種々の値のμ及びｄを有する複合層を形成する場合、熱伝達特性の評価は必然的により複雑になるが、通常、最も熱的に抵抗の大きい層を特定し、それにおける基礎的な設計計算を確認することで十分である。試薬の流体及び溶媒の層が含まれる場合、通常、過剰な温度差を維持するのを避けるためにそれらを十分薄くすることを確実に行うことで十分であり、また、熱交換器、ヒートパイプ、ペルチェ冷却器若しくは抵抗ヒーター等の放熱板又は熱源に結合された、薄い金属、ガラス若しくはセラミック構造体等のより伝導性の優れた構造体によってそれらを収容することで十分である。
【００４３】
原料物質が反応性一次生成物に効率的に変換できるように光分解刺激に曝されるコンジットの一部分の好適な寸法は、光分解動力学、生成物の寿命によって許容される輸送時間に左右される。一般に、光分解プロセスは、非常に速く、許容される滞留時間は、望ましくない副反応（例えば、フリーラジカル等の反応性化学種の二量化及び重合、キャリアー溶媒との反応による消費、生成物の光分解、窓等の表面上における光分解生成物の堆積）の動力学を含む生成物の安定性に左右される。これらのファクターが、光分解プロセスに利用可能で望ましい時間における上限を決める。原理的に、十分な圧力と十分に広い流路があれば、任意の短い滞留時間を達成することができる。しかしながら、流体中への光の浸透及び熱の損失が、特に、照らされる層の深さを限定する。試薬の吸光係数及び吸収プロセス後の相対効率（量子収率）が一つの化学系ともう一つの化学系との間で大きく変動するため、光分解及び光学吸収効果に基づく所望の寸法を一般化するのは難しい。
【００４４】
十分に高い照度の流束を用いることによって、刺激領域における許容滞留時間を十分に短くすることがある程度可能である。このことは、所望の吸収プロセス及び望ましくない吸収プロセスの双方によって発生する熱を除去するのに必要な冷却に影響する。過剰な温度の上昇は、望ましくない熱分解プロセスを引き起こし、望ましくない反応や所望の生成物の分解を促進する可能性がある。
【００４５】
一般に、完全な変換を確実に可能とするには、光を適切に流体層を通して透過させるのが望ましい。簡単にするために、所望の流束を見積もるのに、ブリーチング／原料物質の消費を無視してもよい。このことは、幾つかのエラーをもたらすが、光分解による吸収物質の除去が透過を増大させるものと思われ、その結果、ベール・ランバートの法則を適用する仮定が、所要の流束を軽視する傾向がなくなる。ベール・ランバートの法則から、我々は：
ｌλ ｌλ ０・１０−εｃｄ ｌλは透過放射線の波長λ
Ｆ＝ｌλ／ｌλ ０ ｌλ ０は、入射光
εは、吸光係数（cm-1）
ｃは濃度（比）
ｄ＝ｌｏｇ10Ｆ／−ε・ｃ ｄは層の厚さ（cm）
を得る。
【００４６】
暴露されない前駆体がセルを通過するのを避けるために、強度を高くし、Ｆの値に対応する厚さ（ｙ）が０に近くなり過ぎないようにすべきである。ｄに対する最大適切値は、Ｆ＝0.1に対応するかもしれない。同様に、Ｆがあまりに高すぎるのは無駄である。（ｄ）に対する最小値は、Ｆ＝0.9に対応するかもしれない。好適な値は、Ｆ＝0.5であるかもしれない。
ｄmax＝1／ε・ｃ， ｄmin＝0.05／ε・ｃ， ｄpref＝0.3／ε・ｃ
【００４７】
上記に基づき、濃度を選択するのが望ましく、可能ならば、ｄprefが熱移動要件によって示される境界内になるように濃度を選択する。ｄprefを100μm（0.01cm）にするには、ε・ｃの値が〜＜３である。
【００４８】
光を当てられるセルが、適切な反射面を備える場合、吸収されなかった光を反射させて再度流体を通過させる配置として、流体層の厚さよりも光路長を長くすることができる。
【００４９】
微細加工された反応器内で操作することによって、液体の使用量を減じ、液体内の拡散距離を劇的に低減して、素早い拡散が可能になる。拡散速度は、化学動力学的ファクター、及び対流、移流又は拡散プロセスによる溶媒中での溶解物質の移動等の多種多様なファクターに影響され得る。微細加工された装置内では、一般に、交差チャネルの寸法が低いレイノルズ層流条件の適用を確実なものとする。隣接する流れからの化学種の混合及び反応、或いは、化学種の壁又は電極上の堆積物との接触及び反応のためには、これらの化学種が流れを横切る必要がある。一般に、微細加工された寸法の装置内では乱流がないので、流れを横切る化学種の動きが、拡散や電気移動等の私の分子移動機構を促進する。拡散移動が限定因子である場合、拡散の速度は、分子が拡散する経路の長さ及び液体の幾何構造に関連する。一般に、拡散移動速度は、経路の長さ（ｄ）又は経路の長さの二乗に反比例し、定常状態若しくは過渡的拡散の条件を適用するか否かに左右される。
【００５０】
流体としての若しくは流体中の原料物質は、通常、刺激に曝される領域に流体流によってもたらされるが、原料物質が電気的にチャージされている場合、電気泳動手段によって流体及びコンジットを通して、それを移動させるのが好都合である。同様に、前駆体試薬並びに一次及び二次生成物が流体流によって普通に装置内を通過するが、電気的にチャージされている場合、それらを、電気泳動手段によって移動させてもよい。流れの方向を横切る移動は、一般に拡散移動を伴う。かかる物質を運ぶ混合コンジット若しくはチャンバー内の流れを横切る距離が拡散計算のための特性距離とみなされる場合、移動限界プロセスによる一次生成物及び前駆物質の化合に必要な時間の長さを、拡散プロセスに基づいて見積もることができる。拡散プロセスの完全な分析は複雑であり得るが、一般に、拡散プロセスが無次元パラメーターＤｔ／ｄ2〜＞1をほぼ満たすと考えれば十分である。これは、平衡にほぼ相当したり、拡散プロセスの完了に相当する。（Ｄは拡散係数であり、ｔは物質移動に許容される時間であり、ｄは変換が起こる表面（電極）までの流体を横切る距離である。）。反応動力学が十分に速くない場合、及び他の物質移動プロセスが遅延、例えば、固体状反応性生成物の溶解を持ち込む場合、よい長い時間が必要となり得るので、拡散に基づく滞留時間の値は、最小値の指針を与える。
【００５１】
装置寸法と、刺激領域並びに混合及び反応領域内の滞留時間とに対する許容値は、形成される反応性生成物の安定性及び所望の処理能力に左右される。
【００５２】
目的のサイズ範囲の低分子量から中程度の分子量の化学種に対する非粘性流体中における典型的な拡散係数（Ｄ）は、10-5〜10-7cm2s-1の範囲にある。Ｄの値を5×10-6cm2s-1とすると、経路長（ｄ）を横切る拡散移動時間の概算時間（ｔ）は、Ｄｔ／ｄ2＝0.01〜1のタイプの式から導くことができ、ここで、Ｄｔ／ｄ2＝0.01は、起源の面から距離ｄに到達する拡散前線にほぼ相当し、Ｄｔ／ｄ2＝1.0は、拡散プロセスの完結にほぼ相当する（ｄを横切る濃度勾配をほぼ除外する）。Ｄ＝5×10-6又は5×10-7cm2s-1に基づき、溶解した物質が移動しなければならない種々の経路長（ｄ）における拡散平衡（Ｄｔ／ｄ2＝1.0）に到達するための概算時間（ｔ）を下記の拡散混合時間の表に表形式で記載する：
【００５３】
【表２】
【００５４】
上記の時間の約1/10（Ｄｔ／ｄ2〜0.1に相当）で、約50％の拡散移動が起こるであろう。上記の表に基づき、必要な移動距離（ｄ）が100μmのオーダー又はそれ以下の場合、100秒以内に、拡散による比較的速い平衡のみが起こるであろう。２つの流体の流れの混合に対する関連距離（ｄ）は、２つの流体が出会うチャネルの最も遠くの端からの距離である。電極上の一次生成物の堆積物等の表面への物質の移動又は該表面からの物質の移動に対して、（ｄ）は、流体の流れ又は層を横切る該表面までの距離である。微細加工された装置において、距離（ｄ）が小さく作製された場合、拡散制御移動、混合及び反応時間は、距離（ｄ）によって減少し且つ制御される。100μmのオーダー以下の幅（ｗ）又は高さ（ｈ）の寸法を有するチャネルを、微細加工技術を用いて容易に実現することができ、それによって、迅速な拡散混合をもたらす構造を製造することが可能となる。
【００５５】
移動制御下で操作するプロセスにおいては、反応物質の消費及び反応器の反応ゾーンからの生成物の流れは、反応ゾーンを流通する流体流の輸送時間及び該ゾーンにおけるクロスフロー拡散プロセスの完了時間に左右される。反応ゾーンの流体流の輸送時間とクロスフロー拡散完了時間とが類似するように流速を選択することで、距離（ｄ）が小さくなるように、反応槽の体積当りの反応流束が改善される。このことは、刺激の吸収や反応に由来する熱流束をより大きくするが、熱時定数が（ｄ）と同様に減少するので、装置内の温度は、過剰に上昇することがない。50〜1000μmの寸法（ｄ）の値は、微細加工された装置内における拡散限界反応流束に対する許容範囲に相当する。（ｄ）の値がより大きな装置では、拡散限界に起因して反応流束速度が低くなる傾向があり、それ故、単位装置体積当りの生成速度がより低くなる。そのため、混合又は反応性の堆積物への試薬の移動用のチャネル若しくはチャンバーを横切る距離が小さいのが有利であり、本発明に従う装置の寸法は、10〜3000μmであるべきであり、30〜300μmの範囲が好ましい。
【００５６】
拡散混合以外の混合プロセスの影響が無い場合、物質が拡散しなければならない方向にチャネル及びチャンバーを横切る好適な概算最大距離は、300μmである。従って、２つの流体が層流中で出会う場合、迅速な拡散混合（〜＜100秒）には、２つの流体の流れ間の境界面に垂直な面において測定されたコンジットを横切る概算最大距離（通常、コンジットの長方形切断面における最も小さい寸法又は高さ）が300μmであることが必要である。拡散混合を可能とするのに十分なチャネル又はチャンバー内における所望の滞留時間は、その寸法の値に左右される。この寸法が、チャネルの幅と共に、チャネルの断面積を決定し、流体の処理能力は、断面積、チャネル又はチャンバーの長さ、流体の流速に左右される。そうではあるが、特に、折り畳まれた幾何構造や引き延ばされた管状構造を構成中に用いた場合、チャネルの長さは、相当に延長されたものなり得る。しかしながら、窓、電極、接続孔等の微細加工された構造をチャネル及びチャンバーに組み込む必要がある場合、特に、それらを従前の実質的に平面の基板における微細加工技術で組み込む場合、全長及び幅を限定するのが望ましい。典型的には、圧力を過剰にすることなく、微小流体システムにおける液体の容易に達成可能な流速は、10cm/sまでの範囲であり、0.01〜1.0cm/sの範囲が好ましい。拡散プロセスが完了するのを可能とする混合チャンバーとして用いられるコンジットの適切な長さは、10cmまでの範囲であり、0.1〜3cmの範囲にあるのが好ましい。
【００５７】
本発明の目的のためには、反応器内の流体流が層流状態を維持する必要はない。一般に要求されるように、チャネルを横切る距離を0.1cmより大きく、より月並みには、1cm以上として、乱流混合をサポートするの十分な大きさでチャネル及びチャンバーを作製することができる。混合時間が長くなり、より厚い流体の層では刺激への暴露が減り且つチャネル内での分散性が低下し、その結果、滞留時間における制御が不十分となるので、より大きなチャネルに本発明を拡張することは望ましくない。混合がチャネル及びチャンバーを通る流体の単純な層流によって誘起される場合、混合及び流れを横断する物質の移動は、これらの寸法では効率的でない。しかしながら、パルス状の流れ又は往復の流れを採用することによって、或いは、撹拌パドル又は磁気撹拌棒等の構造によって流体を機械的に撹拌することによって、効率的な撹拌を引き起こすことができる。必要ならば、反応器装置に、例えば、チャンバー及び／又はチャンバーへの入口中若しくはチャンバーからの出口中に形成され且つ配置される小さな羽根若しくはデフレクター等の混合要素を追加して、流体を旋回させたり、混合させてもよい。
【００５８】
２つの層流の流れが一緒に流れる場合、混合時間を制御する拡散距離（ｄ）はチャネルの深さとなる。反応が非常に速く、第１の流れが試薬を過剰に有する場合、律速拡散距離は、第２の流れからの流体に対応するチャネル幅の割合を減少させる傾向がある。これは、単流及び多相流のケースである。多相プロセスでは、限界物質移動距離及び時間が幾分変わり得るが、該相が非混和液の場合、上記に示す場合又は相間移動が動力学的に妨げられる場合を除いて、実質的に全体の結果は変化しないようである。１つの相がガス状の場合、物質移動限界は、完全に液相にあるようであり、該液相を横切る距離によって規定される。もちろん、反応は、物質移動によって限定されないこともある。速度限界を単相反応に適用する場合、微細加工された構造体内で部分的又は完全に混合を十分に行うことができ、次に、プロセスを完結させるために生成物を保持容器に移動する。多相プロセスでは、相の再分割の度合及び界面の幾何学的性質が、流体が如何に収容され且つ移動させられるかに大きく左右される。
【００５９】
上記のように、反応時間が0.1-10.0秒の範囲で、チャネルの深さ（ｄ）が〜10-1000μmであることが示唆され、好ましくは、チャネルの深さは30-300μmの範囲が好ましい。拡散混合時間に関する上記の表は、液体の試薬に対してミリ秒スケールの混合及び反応が必要な場合、チャネルの深さが〜1μmにならなければならないことを示している。これらの条件下で達成される全体の流速は、非常に低い（1cmの幅のチャネルに対して〜1cc/h以下）。下記の表は、幾つかの寸法例のチャネルに対する流体の処理能力及び輸送時間の値を示している。輸送時間及び拡散距離の組合せは、中程度の分子量を有する化学種の完全な拡散混合にかなり対応している。チャネル長さに対する限界及びそのため付与されるいかなる流速での利用可能な輸送時間も、好都合なことに加工され得る構造体のサイズに左右される。これらのチャネル内での層流に対する所望の駆動圧力の値を、下記の表に示す。
【００６０】
【表３】
【００６１】
チャネル長さＬ又は圧力損失が過剰でない場合、短い輸送時間から中程度の輸送時間にするには、一般に、流速を100cc/時間以下に抑制する必要があることが明らかである。これらの流速は幅1cmのチャネルに対するものであり、流速は、チャネルの幅と比例関係にある。多相反応は、有効界面接触領域を維持できることに依存する。寸法を小さくするので、これは更に難しくなる。チャネル深さが20μm以上の場合、微小接触器及び前記のタイプのメッシュ構造体（国際特許公開第ＷＯ９７／３９８１４号参照）を適用し得るが、20μm以下の深さでは、流れを駆動するのに必要な圧力と表面張力とのバランスが、該相において停滞した流れを作り出す傾向がある。滞った流れ中でも反応を維持することができ、停滞の規模が拡散速度、流速及び停滞内で誘起される再循環を制御するが、拡散特性は、単一の層流に適当な拡散モデルに従わない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
ここで、例として添付の図を参照しながら、本発明を説明する。該添付の図において：
図１Ａ及び１Ｂは、本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示している。
図２〜１１は、本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示している。
図１２〜１５は、本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示している。
図１６〜２０は、本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示している。
【００６３】
図２及び４〜１１においては、チャネルの高さ及び長さを図解的に示すように断面図で反応器装置を示している。チャネルの幅を示していないが、チャネルの幅は、反応器の高さと同等若しくはそれ以上であり、反応器装置の作製に用いられる材料又は基板の幅によって課される限界までとすることができる。
【００６４】
一般論として、本発明は、透過して原料物質に当てられたエネルギーを有する刺激によって生成した反応性一次生成物との反応、特に原料物質の光化学的変換によって生成した反応性一次生成物との反応による、有機化合物の合成に広く適用することができる。一般論として、原料物質はエネルギーを有する刺激によって反応性一次生成物に変換され、該反応性一次生成物は刺激に曝されないチャネル又はチャンバー内の反応領域に流れによって運ばれ、そこで前駆体物質と反応し、その結果として、一次生成物と前駆体物質とが反応して二次生成物が生成する。
【００６５】
本発明の基本概念を図１Ａに図式的に示し、該図において、刺激は、コンジットの壁の透明な部分を通過する可視光等の放射刺激であり得る。電気的な刺激や熱的な刺激等の他の刺激を、電気的又は熱的に伝導性の材料を通過させてもよい。コンジットを通しての刺激の通過をブロックするためにシールド１６を設ける。試薬Ａがコンジットを通って流れ、該コンジットでは試薬Ａがコンジット中の窓若しくはシールド中のギャップを通過する刺激を受け試薬Ｒ１を生成し、該試薬Ｒ１は第２コンジットからの試薬Ｂの流れと速やかに混合され生成物Ｃを生成する。かくして、下記に全体のプロセスを示す：
Ａ＋刺激→Ｒ１ ／／ Ｒ１＋Ｂ→Ｃ
【００６６】
図１Ａは、本発明に従う反応器中のプロセス操作を図解的に示している。原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物が入口１２を通過し、コンジット１１を通じて流れる。暴露領域１７中で原料物質に刺激が作用するように、透過性領域若しくは窓１４を通して刺激がコンジット１１に入るように刺激源１３を設け、一次刺激生成物（Ｒ１）を生成させる。刺激が反応器の他の部分中の流体に作用するのを防止するために、非刺激透過性構造体又は物質（シールド）１６を設ける。前駆体物質（Ｂ）を含む流体の試薬混合物が入口２０を通過して刺激に曝されないコンジット１５に移動し、コンジット１１及び１５からの流体が同じく刺激に曝されないコンジット２１につながる接合部１９に移動する。接合部１９は反応領域を形成し、該反応領域内で、流体の流れＢとＲ１とが接触及び反応して、二次生成物（Ｃ）を含む流体流２２を生成する。前駆体試薬（Ｂ）及び二次生成物（Ｃ）が刺激に曝される領域１７を通過する場合、前駆体試薬（Ｂ）及び二次生成物（Ｃ）は、変化の対象となる化合物であってもよいし、該化合物を含んでもよい。
【００６７】
図１Ｂに示すように、活性な試薬（Ｒ１）を生成する前駆体（Ａ）自体を、自身が刺激で変化し易い試薬（Ｘ，Ｙ）から系内で生成させてもよい。ここに、全体のプロセスを示す：
Ｘ＋Ｙ→Ａ ／／ Ａ＋刺激→Ｒ１ ／／ Ｒ１＋Ｂ→Ｃ
【００６８】
図１Ｂは、本発明に従う反応器中のプロセス操作を図解的に示しており、該図においては、コンジット１１中に出るコンジット２３及び２４を通って供給される複数の試薬を化合させて、原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物を生成させる。原料物質を生成させるために用いる１種以上の試薬は、コンジット１１の領域１７中で当てられる刺激に対して敏感であってもよい。供給コンジット２３及び２４の内容物を、非刺激透過性構造体又は物質１６によって刺激から遮蔽してもよい。
【００６９】
当然のことながら、後続の反応器のコンジット１１，２０，２３，２４の１つ以上に、１つ以上の反応器の出口コンジット２１を連結して、図１Ａ又は１Ｂに示すタイプの２つ以上の反応器を直列に連結できる。こうして、様々な試薬を用いて、様々な流体を生成させることができ、該様々な流体は、刺激を受けた場合、異なる反応器のコンジット１１，１５，２０，２３又は２４に刺激生成物を供給する。
【００７０】
図１Ｂ中に示すように、試薬Ｘ及びＹが反応して流体（Ａ）を生成するように、２つの合流コンジット２３，２４を第１流路１１に連結する。当然のことながら、追加的に又は代替として、コンジット２３，２４を第２流路１５に連結してもよい。この場合、試薬Ｘ及びＹ（該試薬は、流体（Ａ）を生成させるために用いられるものと同じであっても同じでなくてもよい）が反応し、且つ通路１５に放出され、生成物Ｒ１との後続反応用の第２流体Ｂを生成する。
【００７１】
図２は、図１Ａに示すタイプの化学反応器システムの構造例を断面図で図式的に示している。該反応器は、平面基板２５及び２６を一緒に接合して形成されており、該平面基板２５及び２６は、コンジット１１，１５，２１及び反応領域１９を形成するための、エッチング処理又はミル加工されたレリーフや接続孔を有する。基板２５は、窓１４を規定するために蒸着された金属及びパターン化された金属等の不透明な材料１６を配置した場所を除き、刺激を通す。基板２６は、不透明材料である。刺激が可視光の場合、基板２５はガラスでよく、基板２６は陽極接合によって接合することが可能なシリコンでよい。図２において、原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物が入口１２を通過し、コンジット１１を通って流れる。透過性領域又は窓１４を通じてコンジット１１に刺激が入るようにランプ等の刺激源１３を設け、その結果として、刺激が暴露領域１７中で原料物質に作用して一次生成物（Ｒ１）が生成する。前駆体物質（Ｂ）を含む流体の試薬混合物が刺激に曝されないコンジット１５を通過し、コンジット１１及び１５からの流体は、これまた刺激に曝されないコンジット２１につながる接合部１９に移動し、導管２１内で複数の流体の流れが接触及び反応して、二次生成物（Ｃ）を含む流体流２２を生成する。
【００７２】
前駆体及びそれ（Ａ及びＲ１）から生成した試薬は、物質（Ｂ）を生成してもよいし、相中で物質（Ｂ）と混和性であっても非混和性であってもよく、前記前駆体及び試薬は該物質（Ｂ）と混合及び反応する。複数の流体が非混和性の場合、それらの流体は、流速及びチャネルの混合領域の構造に依存して、平行な流れとして、又は小塊として、又は他の相中の１つの相である泡として、混合／反応領域中で接触することができる。
【００７３】
図３は、一緒に接合させて、図２において断面図で示されたような、反応器を形成する平面基板２５，２６を示している。図３において、使用される刺激が可視光の場合、平面基板２５を透過性材料、例えば、ガラスから形成する。刺激の透過のために、例えば、使用される刺激が可視光の場合、不透明な金属フィルムである非透過性材料１６の層を貫く開口によって、窓１４を設ける。基板２５及び２６を通る接続孔が、それぞれ、原料物質の導入、前駆体物質の導入、及び二次生成物Ｃの取り出しのための流体入口及び出口ポート１２，１５及び２２を供与する。１つ以上の基板２５及び２６中に規定されたレリーフを組み合わせ、且つ基板２５及び２６を接合加工して、装置を通る接続孔に連結されたコンジット１１及び２１を形成する。
【００７４】
合成的に有用な多くの光化学反応は、ガスの発生を伴う。このことが、大きな体積変化をもたらす（発生するガスは、試薬の体積の〜1000倍になり得る）。光分解を受ける試薬（Ａ）が十分に希薄な溶液中に保持される限り、ガスの生成は、反応器の操作に対して材料面での違いを大きくすることはないであろう。図４に示すように、溶解ガスとして、又は小さな泡として構造体を通して、ガスを運ぶことができる。図４は、領域１７中での光分解反応に起因する発生ガスを伴う光化学プロセス用の平面セルの断面図を示しており、該発生ガスは、後続の反応ステージ２１に移動し、出口２２で二次生成物と共に出て行く。図１Ａの反応器の要素部分と同じ図４の反応器の要素部分には、同じ記号が付されている。
【００７５】
代わりに、ガスに対して多孔性であるものの液体に対して不透過性の膜を通してガスを放出するための手段を設けてもよい。かかる配置を図５に示す。図１ａの反応器の要素部分と同じ図４の反応器の要素部分には、同じ記号が付されている。刺激領域１７中で発生したガスは、微小孔性シート材２７を通過することができる。特に、水溶液からのガス分離プロセス用には、微小孔性ＰＴＦＥがシート２７に適切な材料である。代わりに又は追加的にガス除去膜を反応コンジット２１に接触するように配置して、刺激とガス除去とを空間的に分離してもよい。
【００７６】
光化学反応等の刺激で促進される反応を、大きな熱の排出によって達成することができる。反応熱に加えて、活性試薬を生成するために前駆体を刺激するプロセスは、比較的効率が悪いこともあるので、過剰の刺激流束が必要になる。このことが、望ましくない熱の発生をもたらす。比較的薄いチャネル中で光化学的活性化等の刺激プロセスを実施する場合、放熱板、ヒートパイプ、並びに刺激領域１７に隣接して冷却剤を流すことや活性化区域に隣接してペルチェ冷却器ステージを配設する等の積極的な冷却手段等によって、この過剰な熱を取り除くことができる。かかる構造を、冷却だけでなく加熱にも用いることができる。また、一次生成物及び前駆体の反応は、大きな放熱を伴うことも有り、反応性一次生成物の生成及び消費の双方において反応が引き起こされ得る。良好な収率及び選択性を維持するためには、反応が起こる温度を制御することが重要かもしれない。暴露反応用サイト１７並びに一次生成物及び前駆体２１の反応が起こる領域１９に隣接する冷却剤のチャネル２８を使用した構造を図６に図解する。図３〜５に示す反応器のそれらの部分に対して同じ参照番号を図６において使用する。
【００７７】
図１，２及び４〜６に示すようなフリースペース通して反応器装置の窓１４に刺激を透過させることに加え、例えば、導波管又は光ファイバー等の透過型の構造体に反応器を連結したり、該構造体を反応器に組み込んだりしてもよい。反応器装置において、かかる透過型構造体の末端が窓１４を形成したり、又は構成したりしてもよい。これを図７に図解的に示す。ランプ又はレーザーダイオード等の発生器１３からの刺激を、光ファイバーや導波管等の透過型連結体２９を介して装置、即ち、原料物質を含む流体を運ぶコンジット１１の刺激領域１７に転送する。透過型連結体の末端は、窓１４を形成してもよいし、窓構造体と整合してもよい。図７に示す装置は、入口１２，１５、出口２２、及び内部コンジット１１，１５，２１を設けるために形成された接続孔及びレリーフを有する不透明基板２５及び２６から形成されている。
【００７８】
処理能力を向上させるため、又は本発明に従う反応器及びプロセスによって促進されるタイプの複合的なプロセスの組み合わせに備えるためには、多数の反応器を結合するのが好都合である。形成された基板２５，２６を積層及び結合することによって、このタイプの微細加工された反応器を組み込んだコンパクト構造体をもたらすことができ、該基板上には、エッチング、ミル加工又はパターン蒸着等の微細加工技術によってレリーフ又は接続孔が供与されており、該基板は、連結された場合にコンジット若しくはマニフォールドを形成する。図８の断面図は、多重コンジット１１を単一の発生器１３からの刺激に暴露できるように光学的に透過性の窓領域１４を揃えた場合の処理能力が向上された積層構造を示している。該構造には、それぞれ多重コンジット（１１，１５，２１）に連結されたマニフォールド接続孔３０，３１及び３２が設けられている。
【００７９】
刺激が多重に揃えられた窓及びコンジットを通過する場合、減衰又は損失が、図８に示すタイプの積層構造体の能力を限定する。積層構造においては、各コンジット領域を刺激に曝すために、直接透過型リンクを設けるのが好ましい。これは、積層システムの一部として、図７に開示した光ファイバー若しくは導波管構造体を採用することによって達成できる。単一の二次生成物を高い処理能力で合成するためのこのタイプの配置を、図９に図式的に示し、該図では、構造体中に多重透過型構造体２９が組み込まれている。
【００８０】
代わりとして、積層構造を用いて、反応器を直接に連結したコンパクトシステムを形成することが可能であり、その結果、一つの反応器からの産出物質をもう一つの反応器の投入物質として利用できる。かかる配置によれば、刺激活性化反応を連続的に組み合わせて比較的複雑な分子を合成することができ、かかる配置を、コンビナトリアル化学合成に採用することができる。図１０は、かかる反応器の連続的な組合せを有する積層システムを示しており、該各反応器は、第１コンジット１１、第２コンジット２０及び出口コンジット２１を有する。各反応器は、刺激領域（１７）をそれぞれ分離するために、光ファイバー又は導波管等の透過型構造体２９を採用している。コンジット３３，３４，３５及び３５は、流れの中で生成する又は各刺激領域１７の前で導入される刺激に敏感なグループと共に反応器の流れに種々の試薬を連れて行く。
【００８１】
上記を考慮すると、他の選択肢があることが理解でき、該選択肢においては、流体の混合、刺激の暴露及び刺激からの遮蔽の組み合わせが、試薬及び生成物の全混合物を単一に照らすこと（他の刺激にさらすこと）よりも利点をもたらし得る。図１１に示すように、一例は、異なる領域及びことによると異なる刺激による２つの試薬の刺激を示し、それらの生成物の非刺激領域での化合が生成物を生成させ、該生成物自体は、試薬の生成に用いた刺激に敏感又は不安定であってもよい。
Ａ＋刺激１→Ｒ１ ／／ Ｂ＋刺激２→Ｒ２ ／／ Ｒ１＋Ｒ２→Ｃ
【００８２】
上記において試薬Ａ及びＢに当てられる刺激は、例えば、波長が異なる照明、光刺激、電気刺激及び熱刺激の組み合わせのように、異なってもよいが、同一でもよく、これによって、予め試薬を混合した場合に不可能な、該方法又は濃度における一対の試薬の刺激が可能になる。かかるシステムの例は、一つの試薬が他のものよりも非常に強い吸収体である場合、或いは、所望の試薬Ｒ１及びＲ２の一つ以上が一つの流れ中のプロセスで生成し、他の流れの中ではある化学種の存在で妨害される場合である。
【００８３】
異なる原料物質の流れにおいて独立な刺激による２種の生成物の生成を可能とする反応器、並びに２種の生成物の組み合わせを図１１に図式的に示す。ここでは、また、同じ部分に対して、図２〜１０と同じ参照番号を用いる。図１１を参照すると、発生器１３，４３からの刺激は、窓１４，４４を介して、暴露コンジット領域１７，４７に移動する。領域１９及びコンジット２１で、コンジット１１及び１５からの刺激生成物の流れが混ぜ合わさり、生成物質が出口２２で出てくる。
【００８４】
微細加工された反応器内での、原料物質からの一次生成物としての反応性試薬の刺激による生成プロセス、及び後続の前駆体物質との反応による二次生成物の生成プロセスを、連続して多数回繰り返して、より複雑な生成物を生成させることもできる。かかる配列は、特に、並列及び連続形式で操作する場合、コンビナトリアル合成スキーム用手段をもたらす。
【００８５】
本発明に従う反応器で操作できる多数の反応シーケンスを図１２〜１５に示し、図中、Ｓは、反応性生成物に当てられ物質の変換をもたらす刺激を示し、円は、刺激を受けない又は刺激から遮蔽された領域での混合及び反応段階を示す。感光性の試薬を生成させるためには、図１２〜１５に示すシーケンス１〜４に示さない付加的な混合及び反応段階が必要かもしれない。（例えば、アミンのアゾグループへの変換、又はアシルアジド類の生成用に）。
【００８６】
図１２に示すシーケンス１では、試薬Ａ及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が逐次段階で刺激を受ける。試薬Ｂ1〜Ｂ2は、刺激に対して不安定であってもよい。図１２は、コンビナトリアル合成用のシーケンス１の３つの段階を示している。
【００８７】
図１３に示すシーケンス２は、前駆体Ａnの刺激によって生成した一連の活性試薬Ｒnの添加を含む。試薬Ｂ1〜Ｂ3及び生成物Ｃ1〜Ｃ3は、刺激に対して不安定であってもよい。生成物Ｃ1〜Ｃ3は、後続の反応前に、未反応の前駆体等の不純物から分離される必要があってもよい。かかる分離は、図１３に示さないが、図１３は、コンビナトリアル合成用のシーケンス２の３つの段階を示している。
【００８８】
図１４に示すシーケンス３は、試薬Ａ1〜Ａ3、Ｂ1〜Ｂ2及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が、逐次段階で刺激を受ける。該プロセスは、生成した試薬Ｒ1〜Ｒ5の選択されたシーケンスに対応する生成物Ｃ1〜Ｃ3を生成させる。図１４に示すように未消費の前駆体及び副生物からの生成物Ｃ1〜Ｃ3の分離が必要であってもよく、該図１４は、コンビナトリアル合成用のシーケンス３の３つの段階を示している。
【００８９】
反応性中間体を生成させるための分子の刺激について上記したが、保護基を除去するために刺激を用いる場合、同じタイプのスキームを用いることができる。後続の工程に入る前に、未使用の試薬若しくは副産物からの生成物の分離等の追加的な工程が必要なこともある。これらの状況を図１５に示すシーケンス４で指し示し、該シーケンス４は、上記シーケンス１を基盤とするものの、試薬Ａ及びＢ1〜Ｂ3は保護基Ｐを盛り込んでいる。試薬Ｂ1〜Ｂ3からの保護基は、後続の生成物Ｃ1〜Ｃ3に組み込まれ、次の刺激で除去される。Ｘは、生成し得る他の副産物／不純物を示し、次に、分離工程で除去され得る。
【００９０】
図１５に示すシーケンス４では、試薬Ａ及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が逐次段階で刺激を受ける。各試薬Ｂ1〜Ｂ3は、刺激に対して不安定でもよく、この反応シーケンスにおいては、生成物Ｃ1〜Ｃ6への転換において保持される保護基を含む。副生物又は不純物Ｐ及びＸを、各刺激段階の前に分離してもよい。図１５は、コンビナトリアル合成用のシーケンス４の３つの段階を示している。
【００９１】
当然のことながら、図１２〜１５との関連において上記に示したスキームでは、刺激の必要性又は刺激の形成をシーケンス中の異なる段階で異ならせてもよい。例えば、初期反応物質Ａは、保護された試薬Ｂ１と直接反応してもよく、刺激のみが、生成物Ｃ1〜Ｃ3からの保護基の除去用に必要であってもよい。
【実施例】
【００９２】
本発明に従うシステムにおいて実行可能な光化学反応を、実例となり、特定の例に限定することを意図しない以下の例を用いて与える。
【００９３】
１ 光に対して不安定なアゾ化合物又はケトン類の光分解によるベンザインの生成．
図１６の上部は、光に対して不安定なジアゾ化合物を生成させるための亜硝酸ナトリウム及び酸との置換アニリンの反応、並びに、その後の、ベンザインを生成させるための光に対して不安定なジアゾ化合物の光分解を含むプロセスを示す。ベンザインがアルケン（オレフィン）と反応して、ベンゾシクロブテン類が生成する。図１６の下部は、図１６の上部に示すプロセスで使用されるベンザインの、ケトン類、即ち、ジケトン（ビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７,８-ジオン）及びトリケトン（ニンヒドリン又はインダン-１,２,３-トリオン）の光分解による２つの代替製造方法を示している。
【００９４】
２ アジド化合物からのエネルギー的に有利なＮ2の脱離によって推進されるクルチウス転位．
これは、熱的に又は光化学的に促進され得る。一例は、反応性のイソシアネート化学種を生成させる、アシルアジド類のクルチウス転位である。
Ｒ−ＣＯＮ3＋ｈν → Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
【００９５】
これらは、アミノ又はヒドロキシル含有化合物と反応することができる。アシルクロライド類に対するアジ化ナトリウムの作用又はアシルヒドラジド類に対する亜硝酸の作用によって、アシルアジド類を生成させることができる。
ＲＣＯＣｌ＋ＮａＮ3 → ＲＣＯＮ3
ＲＣＯＮＨＮＨ2＋ＨＮＯ2 → ＲＣＯＮ3
【００９６】
同様に、アミン類を処理して、光に対して不安定なジアゾ化合物を生成させることができる。
Ｒ−ＮＨ2＋ＮａＮＯ2＋Ｈ+ → Ｒ−Ｎ2 +
【００９７】
アシルアジドの光分解と、それに続く、アジドへの後続の転換用にそれ自身がアシルヒドラジド等の基を有し更なる付加反応が可能なアミノ化合物との混合及び反応とを含む反応スキームが可能である。ウレイドアミノ酸ヒドラジド（Ｎ-フェニルカルバモイルアミノ酸ヒドラジド）を生成させるための、アシルアジドの光化学クルチウス転位及びアミノ化合物との反応における一例局面を、図１７に簡略化された形式で示す。円は、混合段階を示し、黒っぽいブロックは、刺激（照射）領域に隣接する区域用の遮蔽物を示している。
【００９８】
より大規模なスキームを図１８に示す。かかる一連の反応を、コンビナトリアルモードで操作することができ、Ｐは保護基を示している。円は混合段階を示し、一方、楕円は混合及び汚染物質Ｘを除去することが可能な分離段階を示している。黒っぽいブロックは、放射領域に隣接する区域用の遮蔽物を示している。図１８においては、Ｎ-保護されたアミノ酸ヒドラジドを酸性化亜硝酸ナトリウムと接触させて、Ｎ-保護されたアミノアジドを生成させ、該Ｎ-保護されたアミノアジドを分解させ、遮蔽された環境で光に対して不安定なアミノ酸ヒドラジドと反応させて、光に対して不安定なＮ-保護されたウレイド擬ペプチド（アシル酸）を生成させる。この化合物は、更に光分解し、且つ酸性化亜硝酸ナトリウムと接触して、Ｎ-保護されたウレイドアミノアジドが生成する。この中間体は、遮蔽された環境で光に対して不安定なアミノ酸ヒドラジドと更に反応して、図１８の下部に示す構造を有するＮ-保護されたウレイド擬ペプチドが生成する。
【００９９】
３ 二重結合を有する化学種と反応可能な反応性のニトリルイリドを生成するアジリンの光分解．
反応例を図１９に示す。
通常、ビニルアジド類の光分解、即ち、窒素生成を引き起こす反応によって、アジリン類を生成させる。熱的に実行すると、立体化学的に異なる結果となるが、加熱の不利益は、非常により多くの分解が発生することである。
歪んだアジリン環の変換は、（アゾメチンイリド類を生成する）アジリジン類の反応及び（カルボニルイリド類を生成する）エポキシド類の反応等の類似の反応の仲間の一つである。
【０１００】
４ 保護基の化学的性質．
広範囲の光開裂性保護基の化学的性質が知られており、合成的に利用されている。これに関連して、”有機合成における保護基”，グレー（Gree），ＴＷ ＆ ウッツ（Wuts），Ｐ.Ｇ.Ｍ，１９９１（第２版），ウィリー（Wiley）. ＆ ソンス（Sons），ＮＹを参照する。かかる保護基の化学的性質を、微小流体光分解／反応構造体を用いて応用できる。カルボン酸及びアミド基の保護に対して、スルホン酸エステル類及びｏ-ニトロベンジルエーテル類を、ヒドロキシル基（アルコール類）、ｏ-ニトロベンジルエステル類及びアミド類の保護に適用する。ｏ-ニトロベンジルオキシカルボニルを生成するグループをアミン類の保護に利用できる。
【０１０１】
アルコール類ＲＯＨを保護するために、開裂可能なスルホン酸エステル類を用いる。例えば、
ＡｒＳＯ2ＯＲ+ｈν→Ａｒ・+ＳＯ2+ＯＲ→ＳＯ2ＡｒＨ+ＲＯＨ（溶媒から２×Ｈ）
【０１０２】
同様に、アルコール類ＲＯＨを保護するために開裂可能なｏ-ニトロベンジルエーテル類を用い、カルボン酸ＲＣＯ２Ｈを保護するために開裂可能なｏ-ニトロベンジルエステル類を用いる。これらのプロセスを図２０に示す。
【０１０３】
かかる保護基の化学的性質を、先の図１５に示すタイプの反応シーケンスに従って、本発明に従う微小システムに一般的に適用してもよい。
【０１０４】
５ 光化学的に又は放電によって生成するフリーラジカル化学種．
気相では、ＮＨ3、Ｎ2Ｈ4、Ｈ2Ｏ、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2、Ｃｌ2、ＨＣｌ、Ｏ2、Ｎ2、Ｃ2Ｈ4、アセトン、ホルムアルデヒド等のような小分子からのフリーラジカルの寿命は、流通式システムにおいてそれらを検出するのを十分可能とする。それらを、生成し気相で運ばれるラジカルと共に気体／液体混合系に適用し、次に、液体の試薬と接触して反応させることができる。幾分更に大きく更に安定なラジカルを総ての液体系において使用でき、該系では、微細加工された装置における輸送時間及び混合時間をミリ秒に下げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１Ａ】本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示す。
【図１Ｂ】本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示す。
【図２】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図３】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図４】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図５】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図６】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図７】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図８】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図９】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１０】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１１】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１２】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１３】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１４】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１５】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１６】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１７】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１８】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１９】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図２０】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【０００１】
本発明は、中で化学反応が行われる装置に関し、特に放射された刺激を含み得る刺激に少なくとも一種の反応物質を曝すことによって中で反応が引き起こされる化学反応器に関するものである。
【０００２】
ここで用いられる「刺激」との語句は、光等の放射された電磁源の如何なる刺激をも含み、透過性若しくは導電性の媒体、壁又は開口を介して試薬に伝達され得るガンマ及びＸ線、ＵＶ、可視光、ＩＲ、熱、マイクロ波及び電波の全周波数範囲から選択された放射線を含む。また、ここで記載される上記のような「刺激」は、核子ビーム、電子線、宇宙線、アルファ及びベータ粒子等の粒子状放射線も含み得る。
【背景技術】
【０００３】
当該化学反応器の中で第１試薬の流体を刺激に曝し、引き続き、刺激に曝されていない第２試薬の流体に接触させて、生成物の流体を同じ刺激に曝すことなく、生成物の流体を生産する化学反応器が必要とされている。該刺激は、エネルギーの移動若しくは変化、又はその両方を含み、原料物質を前駆物質によって所望の化合、変換又は反応を促進する一次生成物に変換して、二次生成物を生成させる。通常、原料物質は、第１試薬の流体であるか、第１試薬の流体中に含まれ、前駆物質は、第２試薬の流体であるか、第２試薬の流体中に含まれる。
【０００４】
また、電磁場は、刺激、又は第１試薬の流体が一時的に保持されたり該試薬の流体が通過したりする装置のある領域に印加される電流を提供することができる。
【０００５】
放射性刺激等の刺激に反応物質を曝すことによって引き起こされる従来公知の反応は、例えば、必要な化学物質の容器を刺激に曝す等して、マクロスケールで行われている。このような基礎的な技術の有用性は、マクロスケールのシステムにおいて暴露、混合及び分離時間が延長されることによって制限される。これらは、ある試薬を選択的に刺激して、他の試薬及び生成物を同じ刺激に曝すことなく、反応性の一次生成物を生成するのが容易ではない。
【０００６】
従来、性能を向上させるために、マクロ規模のチャネル又は流下膜の化学反応器を用いた代替技術が用いられてきた。マクロ規模のチャネルにおいては、刺激領域を短い移動時間で通過させ、次の混合及び反応領域に短時間で移動させつつ、効果的に刺激に曝すのが難しい。液膜の流れ等の試薬を放射線に曝すための流下膜反応器は、他の面との接触が自由であるか、一以上の面と接触した層として、流体を薄膜として該流体が放射された刺激（代表的には光）に曝される領域を通過させることができる。このことが、膜を通る透過距離を減じ、バルクの物質の暴露よりもより均一で迅速な暴露を可能とするが、物質を暴露することなく、暴露から生成物を保護しつつ、迅速な混合及び反応を行うための適切な構造又は手段をもたらさない。
【０００７】
従来知られている上記のようなマクロ規模の技術は、（スルホン酸エステル類及びｏ-ニトロベンジルエーテル類等の）光で変化し易い保護基を除去して比較的安定な生成物を生成させる等の簡単な反応に対しては十分であり、適切な反応物質による反応に利用できる。しかしながら、保護基が除去された生成物又は他の初期反応による生成物がそれ自体不安定な場合、或いは、連続的な方法で第２の光で変化し易い化学物質と生成物を反応させる必要がある場合、或いは、連続的な方法で光で変化し易い生成物を生成させる必要がある場合、上記のような技術は、満足できるものではない。
【０００８】
ある目的に対しては、刺激による第１化学物質、試薬混合物又は原料物質からの一次生成物として生成した化学的に活性な試薬を、第２化学物質、試薬混合物又は前駆物質と速やかに混合及び反応させ、そのため、一次生成物を分解又は副反応で失わず、それによって所望の二次生成物の収率を改善することが望まれる。マクロなシステムにおいては、混合時間、容器又は囲まれた領域中に物質を移動させる時間、容器又は囲まれた領域から外へ物質を移動させる時間が長くなり得る。かかるシステムにおいては、通常、第１及び第２化学物質の両方、（又は、試薬混合物）及び単一の環境中に含まれた生成した一次及び二次生成物を同時に刺激に曝す必要がある。第２化学物質若しくは試薬混合物又は生成物が第１化学物質若しくは試薬混合物を変換又は活性化するために当てられる刺激に対して変化し易い場合、上記のような従前のシステムを適用するには限界がある。刺激に対して変化し易い物質は、刺激で変化したり、分解する可能性がある。第２化学物質若しくは試薬混合物及び／又は生成物に対する刺激の作用が、望ましくない生成物又は汚染物質を生成し、所望の生成物の収率を低下させ得る。本発明は、刺激に対する暴露から、ある試薬及び生成物を保護する要請に対応するものである。
【０００９】
あるケースでは、刺激によって促進される後続の反応に二次生成物自体を用いることができるように、刺激に対して変化し易い化学基を、できる限り第２化学物質若しくは試薬混合物を介して二次生成物中に導入することが望まれる。かかる刺激に対して変化し易い化学基は、該基が刺激の助けをかりて除去される前の段階における反応を防止するために、分子中に含まれる保護基の部分を構成する。かかるケースにおいては、第１及び第２化学物質又は試薬混合物を混合し、続いて刺激に曝すことでは、第２反応物質若しくは生成物又はその両方が分解するため、所望の生成物が生成しない。
【００１０】
米国特許第５,６７４,７４２号から、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロセスによってＤＮＡの単一分子を複製することが知られている。この定着した手法においては、元々のＤＮＡ標的分子、特定のＤＮＡプライマー、デオキシヌクレオチドトリホスフェート並びにＤＮＡポリメラーゼ酵素及び補助因子の存在下で、加熱（変性）及び冷却（アニーリング）のサイクルを繰り返す必要がある。
【００１１】
前記米国特許は、細胞を超音波に当てる等の種々の技術を用いてＰＣＲプロセスの前にＤＮＡ分子を抽出するために、細胞スロイ(throy)溶解することを開示している。また、ＤＮＡ分子を抽出するために、細胞溶解を電気的又は化学的に誘発することもできる。
【００１２】
前記米国特許は、ＰＣＲプロセスを用いてＤＮＡを複製するための微細加工された装置を開示しており、ＤＮＡサンプルをポンプで供給し撹拌するためのラム波変換機と、温度の関数として増幅されたＤＮＡの粘度をモニターするラム波センサーとを用いている。
【００１３】
前記米国特許は、本発明のケースのような外部刺激を用いた反応プロセスにおいて、一種以上の試薬の化学的性質を変性させるという概念を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、従来のマクロ規模の装置で直面する問題のいくつかを少なくとも打開し、微細加工された流路の利点を利用した化学反応器及び該化学反応器の操作方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、反応器装置であって、該反応器装置の中で原料物質、試薬、前駆体又は反応生成物等の選択された化学流体を刺激に曝すことができる一方、該反応器中で実行される化学反応に用いられる他の化学試薬、前駆体又は反応生成物が刺激から遮蔽されている、微細加工された反応器装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第１の視点によれば、添付された特許請求の範囲において請求された反応器は、第１流体を制御された寸法で、制御された時間の間、刺激に曝し、原料物資を刺激に効率的に曝すことが可能で、次に、刺激された第１流体を速やかに暴露領域から微細加工された混合領域又は混合及び反応領域に移動させ、該領域において、前記第１流体が刺激に曝されていない第２流体に接触するようにして、微細加工された流路及び微細加工された反応槽を通して第１試薬の流体を移動させることができる。
【００１７】
添付された特許請求の範囲において請求された本発明の第２の視点によれば、第１流体を制御された寸法で、制御された時間の間、刺激に曝し、原料物資を刺激に効率的に曝すことが可能で、次に、刺激された第１流体を速やかに暴露領域から微細加工された混合領域又は混合及び反応領域に移動させ、該領域において、前記第１流体が刺激に曝されていない第２流体に接触するようにして、微細加工された流路及び微細加工された反応槽を通して第１試薬の流体を移動させるのを可能とする化学反応の実施方法が提供される。
【００１８】
本発明の反応器の製造に微細加工技術を利用することで、物質及びエネルギー移動距離が短く、それによって、輸送及び混合時間を減ずることが可能な装置を構成することができる。本発明に従う微細加工された反応器は、第１化学物質又は試薬混合物、（原料物質）を含む流体を、一次生成物に変換するために限定された領域中に通し、該限定された領域に選択的に刺激を当てることを可能とし、前記一次生成物を含む流体を、刺激に曝されない隣接した領域であって、二次生成物を生成させるための第２化学物質又は試薬混合物、前駆物質を含む流体と共に一次生成物の流体を迅速に混合する領域に速やかに移動させることを可能とする。これによって、第２化学物質又は試薬混合物の使用が可能となり、使用する刺激の作用に対して変化し易い生成物を生成させることができる。
【００１９】
更に、微細加工された寸法を有する化学反応器を用いることで、刺激に対する透過又は吸収経路を短くすることができ、それによって、該刺激に対する流体層中の全物質の効率的な暴露が可能となる。冷却可能な表面までの流体を横断する距離が短いことによって、刺激との物質の相互作用の結果として吸収されたエネルギー又は高エネルギーな生成物の次反応による、過剰な温度変化が回避される。比較的狭いチャネル若しくは槽を通して試薬が流れることによって、流体層厚に渡る試薬の拡散移動を速くすることができ、その結果、放射された刺激によって生成する一次生成物に前駆体試薬を効率的且つ迅速に付与することが可能となる。必要に応じ装置中で活性な一次生成物及び後続の生成物を生成させることによって、不安定でおそらく危険な化合物が残存蓄積するのが回避され、また、該装置は、ある水準の制限をもたらし、物質の取り扱いにつきものの危険を回避する。
【００２０】
マイクロファブリケーション技術は、集積回路の製造及びエレクトロニクスの小型化に対する半導体産業で知られている。また、１ミクロン（10-6メートル）程の小ささのチャネルサイズで、複雑な流体のフローシステムを製造することができる。これらの装置は、安価に量産することができ、すぐに簡単な分析試験に普及するものと思われる。例えば、Ramsey（ラムジー）, J.M. et al. (1995), "Microfabricated chemical measurement Systems（微細加工された化学測定システム）", Nature Medicine（ネイチャーメディシン） 1:1093-1096; Harrison（ハリソン） D.J. et al. (1993), "Micro-machining a miniaturised capillary electrophoresis-based chemical analysis system on a chip（チップ上でのキャピラリー電気泳動に基づく化学分析システムの微細機械加工）", Science（サイエンス） 261:895-897を参照。実験室での技術を小型化することは、そのサイズを単に小さくするだけの問題ではない。小スケールでは、異なる作用が重要となり、あるプロセスを非効率的にしたり、他のプロセスを役立たずにしたりする。物質又はプロセスの限界があるため、ある装置の小型版複製するのが難しい。これらの理由で、通常の実験室における仕事を微小スケールで実行するための新規な方法を開発する必要がある。
【００２１】
平面基板の微細機械加工によって作製される装置が、化学分離、分析及び検出のために製造及び使用されている。例えば、Manz（マンツ）, A. et al. (1994), "Electro-osmotic pumping and electrophoretic separations for miniaturised chemical analysis system（小型化された化学分析システム用電気浸透ポンピング及び電気泳動分離）", J. Micromech.（マイクロメック） Microeng.（マイクロエング） 4:257-265を参照。加えて、予備、分析及び診断方法用の装置が提案されており、該方法は、２つの流体の流れを層流にすると共に、１つの流れから次の流れへの分子の拡散を可能とし、国際公開第９６１２５４１号、国際公開第９７００４４２号及び米国特許第５７１６８５２号に例が提案されている。
【００２２】
本開示においては、「マイクロファブリケートされた」及び「微細加工された」との語句を同意語として使用し、フォトリソグラフィー、スクリーン印刷、ウェット若しくはドライ等方性又は異方性エッチングプロセス、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、レーザーを利用したケミカルエッチング（ＬＡＣＥ）、金属、セラミック及びプラスチック基板のレーザー及び機械切断、プラスチック積層技術、ＬＩＧＡ、熱可塑性マイクロパターン移動、樹脂ベースの微細注型、キャピラリーマイクロ成型（ＭＩＭＩＣ）及び、又は微細加工の技術分野で公知の他の技術等を用いて、プラスチック、ガラス、シリコンウエハー又は微細加工技術の実現に容易に利用できる他の材料上で製造することが可能な装置を含む。シリコンの微細加工の場合のように、複数の構造の本発明の装置を複数収容するために、より大きなウェハーを用いることができる。いくつかの標準的なウェハーのサイズは、3”（7.5cm）、4”（10cm）、6”（15cm）及び8”（20cm）である。ここに提供される、新規に開発されたマイクロファブリケーション方法を用いた原理の応用は、本発明の範囲及び意向の範囲内にある。（１）フォトリソグラフィー、即ち、微視的なパターンの光学的な製造プロセス、（２）エッチング、即ち、基板材料を取り除くプロセス、及び（３）蒸着、即ち、それによって特定の機能を有する材料を基板の表面上にコートすることができるプロセス等の製造プロセスの組合せを経て、マイクロファブリケートされた装置を製造することができる。
【００２３】
精巧なチューブ及びキャピラリーへの接着結合、巨視的な集合体に連結されたマニフォールド構造体への陽極又は他の結合を含む様々な手段、或いはMourlas（モアラス） N.J. et al. Proceedings of the μTAS'98 Workshop（μTAS'98ワークショップの予稿集）, Kluwer Academic Publishers（クルワーアカデミック出版社） 27-及びここに引用した参照例に従う様々な方法によって、装置の外側へ液体貯蔵槽を連結することができる。
【００２４】
本開示において、「流体」との語句は、ガス、超臨界ガス、又は水性若しくは非水性液体、又は水性若しくは非水性溶媒に溶解させた一種以上の化合物の溶液を意味する。好ましくは、該流体は、液体又は溶液である。
【００２５】
微細加工技術を用い、一般に材料のエッチング又は蒸着によって、形体の深さを規定し、〜1μmまで深さの寸法を小さくしたコンジッド又は流路を形成することができる。概して、本発明において、「微細加工された」との語句は、0.1〜1000μmの深さ（ｄ）のチャネルをさす。1000μmまでのチャネル深さによって、有意により大きな処理能力とより小さな流体抵抗とが可能となるが、サイズの好適範囲は、1〜500μmであり、特に30〜300μmの間が好ましい。一般に、リソグラフィー技術によって、チャネルの幅（ｗ）及び長さ（ｌ）を規定し、該幅（ｗ）及び長さ（ｌ）は、数マイクロメーターから数センチメーター（典型的には、1μm〜10cm）の寸法範囲であり得る。かかるチャネル又は流路の組合せを用いることで、秒のオーダーの輸送及び混合時間を液体においてミリ秒のオーダーまで下げることができ、気体においてマイクロ秒のオーダーまで下げることができる。
【００２６】
本発明に従う装置の操作は、装置の構造及び寸法に影響される多くの輸送プロセスを含み、その結果、好適な装置寸法が微細加工技術に適切な範囲内になる。含まれるプロセスとしては、代表的なものとして、放射線の吸収、材料及び試薬の移動及び拡散、流体試薬の流れの混合、反応、発熱若しくは熱消費及び熱伝達等が挙げられる。後述するように、物理的な刺激に試薬を効率的に曝すための条件、迅速な移動、拡散による物質移動、及び反応器中の流体層を横断する熱伝達が改善され、反応フラックスの反応ゾーンの容積に対する比率を向上させることができ、ここで、クロス層厚さ（ｄ）は、1μm〜1000μmの微細加工範囲にあり、好ましくは、30μm〜300μmの範囲にある。
【００２７】
化学物質、又は試薬混合物、又は原料物質を放射された刺激に曝す多くの化学反応を実行することができ、それによって、刺激が原料物質の変換を引き起こし、一次生成物を生成させる。該一次生成物は、活性化された錯体であってもよく、第２化学物質の混合物又は前駆体試薬と化合して、二次生成物を生成させることができる。
【００２８】
本発明に従って構成された合成化学反応器は、流体としての原料物質又は流体中の原料物質を、一次生成物に変換するために、装置の限定された領域で刺激に選択的に曝すことを可能とする。このことによって、一次生成物を含む流体の刺激に曝されない隣接領域への迅速な移動が可能となり、ここで、一次生成物と、前駆体物質からなる第２流体又は前駆体物質を含む第２流体との迅速な接触又は混合が起こり、二次生成物が生成する。このことが、分解又は望ましくない変換をもたらさずに、使用される刺激の作用に対して変化し易い前駆体物質又は試薬混合物の使用と、刺激に対して変化し易い生成物の生成とを可能とする。
【００２９】
受動的な刺激の使用によって、又は透過性若しくは非透過性の材料若しくは構造体を用いることによって、又はシャッター若しくは操縦可能な導波路等の積極的な構造体によって、又は受動的及び積極的材料若しくは構造体の組合せによって、装置のある領域内での流体の暴露の制御を実現することができる。それによって、空間的又は時間的、或いはその両方で、暴露領域を制御することができる。自由空間、或いは、例えば、導波路又は光ファイバー等の透過型構造体を通して、発生器から窓領域に刺激を伝達させてもよい。反応器装置におけるかかる構造体の末端が、窓を形成又は構成してもよい。
【００３０】
コンジットの長さが短く、微細加工された装置において実現されるコンジットを横切る寸法が小さいので、流体内の拡散距離を含む流体の移動距離及び時間が劇的に小さくなり、流体の流れと拡散混合との組合せを速やかに行うことができる。反応速度は、反応速度論的ファクター、流体の物質移動、及び対流、移流若しくは拡散プロセスによって溶解又は懸濁された物質の物質移動等の多くの異なるファクターによって影響を受ける。微細加工された装置内では、流体流は一般に層流で乱流が抑制されており、その結果、拡散及び電気移動等の分子の移動プロセスは、液体を通した分子の運動の基本モードになる。拡散移動が流体の流れ間の分子の移動における制限因子である場合、拡散移動の速度は、分子が拡散する流れを横断する経路の長さ及び液体の幾何学的性質に関連する。拡散移動プロセスの完了時間は、境界条件に左右され、一般的には、経路の長さ又は経路の長さの二乗に反比例する。
【００３１】
本発明の装置は、原料物質に刺激を当てることによる一次生成物の生成用の領域と、二次生成物を生成させるための一次生成物と前駆体試薬との化合及び／又は反応用の領域とを備える。前駆体及び二次生成物に刺激を当てないように、刺激及び化合用のこれらの領域は異なっている。装置内には、他の領域、生成物及び試薬の混合及び反応用の反応ゾーンを組み込んでもよい。該装置は、一次生成物の生成温度及び反応ゾーンの温度を制御するための領域を含んでもよい。刺激に曝された領域において、並びに一次生成物及び前駆体試薬間等での化学反応によって熱が発生することもある。本発明の装置の生産物として、原料物質及び前駆体試薬自体を製造してもよく、装置又はかかる装置の組立体の同一又は異なる領域において、種々の刺激を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明に従う装置においては、装置の構成及び寸法が移動プロセスに影響を及ぼすため、好適な装置寸法は、微細加工技術に適切な範囲内にある。一般に、以下に示すように、構造体及び流体流を横断する距離が小さく、微細加工技術に適用される範囲内まで小さい装置を製造することによって、刺激への暴露効率、物質の移動及び生成速度、流体及び反応サイトからの又は流体及び反応サイトへの熱伝達が改善される。
【００３３】
典型的には、一次生成物の生成は、刺激を透過若しくは伝導する窓が配設された装置内のある領域において、例えば、光のような放射性刺激等の刺激に、原料物質からなる流体若しくは原料物質を含む流体を曝すことを含む。生成した一次生成物は流体流中に移動し、刺激に曝されない装置内の別個の化合及び／又は反応サイトに移動する。反応サイトを他の選択された刺激に曝してもよい。刺激への暴露及び次反応の結果として、熱が発生又は吸収されることもある。熱交換器、放熱板又は熱源までの流体及び壁を横切る熱の移動距離を最小化することによって、所望の温度体制の維持が補助される。
【００３４】
前駆体試薬及び一次生成物は、別個の反応サイトで流体の流れによって一緒に移動させられる。前駆体及び一次生成物の化合又は混合は、典型的には、流体流を横切る拡散移動を伴う。一次生成物及び前駆体間の反応速度は、輸送で限定され、速度におけるかかる輸送限界は、流体の層を横切る物質の移動距離を最小化することによって減少する。
【００３５】
二次反応生成物を生成させるための一次生成物及び前駆体物質の反応には、一般に、幾らかの発熱又は吸熱が伴う。一次生成物が反応性物質の場合、一般に、該反応は発熱反応である。熱が発生しようが吸収されようが、安定的な温度体制の維持は、介在する流体の層及び壁材を横切る、反応サイトから熱交換器、放熱板若しくは熱源までの熱の伝達距離を短くすることによって改善される。
【００３６】
更なる反応サイトへの流れによって運ばれる二次生成物の反応は、同様に、混合、発熱若しくは吸熱、及び熱移動を含み、当該移動距離を最小化することによって、拡散移動及び熱伝達の速度を向上させることができる。
【００３７】
装置の幾何学的性質及び寸法が、記載された各プロセスの速度及び効率に影響し、本発明の反応器を用いることで、迅速且つ効率的な物質及び熱移動が可能となる。
【００３８】
流体流を跨る及び流体流間の物質移動が、移動又は拡散によって起こり得る。反応又は混合用の領域は、深さｄ、幅（ｗ）、長さｌのチャネル又は槽とみなすことができ、ここで、ｔは、チャネルの長さに沿って流れる流体の輸送時間である。温度変化は、発熱若しくは熱消費を引き起こすプロセスが起こる間の滞留時間ｔと、発熱若しくは熱消費と、装置中での流体及び他の物質の熱容量と、熱拡散率並びに流体及び他の層を横切る伝導性放熱板構造体までの距離等の寸法の関数である熱移動プロセスに対する熱時定数とに関連し得る。物質移動及び反応領域内の温度を精密制御するためには、領域に伴う熱時定数を確実に低くするべきである。
【００３９】
原料物質、溶媒、試薬又は生成物等の物質のいずれかが熱的に変化し易い場合、温度上昇を制限すべきである。どんなケースにおいても、第１及び第２生成物の生成プロセスの収率及び速度は、温度に依存する傾向があるので、装置内の温度を制御することが望まれる。一般に、短い熱移動距離を維持することで、温度制御が改善されるので、微細加工された装置においては、温度制御が容易に改善される。一般に、熱伝達プロセスの性能は、式μｔ／ｄ2の無次元パラメーターに関連し得、ここで、μは熱拡散率であり、ｔは熱移動に要する時間であり、ｄは伝導性放熱板表面までの距離である。μｔ／ｄ2＞〜1の場合、熱平衡が概ね達成される。熱時定数としてμｔ／ｄ2＝1におけるｔを取り上げ、再整理してｔ＝（ｄ2／μ）とすると、明らかに、これは、小さな値のｄに対して小さくなる。熱拡散率、熱伝達長さ及び熱時定数に関連する幾つかの例の値を下記に表形式で示す：
【００４０】
【表１】
これらの値は、液体に対して、熱的な検討が所要の輸送時間が〜1秒であることを示すのは、液体の厚さ（ｄ）が100μm以下であるということを示唆している。
【００４２】
これらの値は、１秒未満の短い熱応答時間にするには、液体層の厚さ（ｄ）を300μm以下にすべきであるということを示している。非常に短命な化学種で、数ミリ秒の滞留時間が所望されるケースでは、液体の厚さ（ｄ）は〜＜10μmであるべきである。非吸収性溶媒中の希釈溶液において、光分解における熱放散が殆ど無い場合、又はエネルギーの発生及び消費の速度が低い場合、これらの制約は適用しなくてもよい。実際に、構造体及びその内容物が種々の値のμ及びｄを有する複合層を形成する場合、熱伝達特性の評価は必然的により複雑になるが、通常、最も熱的に抵抗の大きい層を特定し、それにおける基礎的な設計計算を確認することで十分である。試薬の流体及び溶媒の層が含まれる場合、通常、過剰な温度差を維持するのを避けるためにそれらを十分薄くすることを確実に行うことで十分であり、また、熱交換器、ヒートパイプ、ペルチェ冷却器若しくは抵抗ヒーター等の放熱板又は熱源に結合された、薄い金属、ガラス若しくはセラミック構造体等のより伝導性の優れた構造体によってそれらを収容することで十分である。
【００４３】
原料物質が反応性一次生成物に効率的に変換できるように光分解刺激に曝されるコンジットの一部分の好適な寸法は、光分解動力学、生成物の寿命によって許容される輸送時間に左右される。一般に、光分解プロセスは、非常に速く、許容される滞留時間は、望ましくない副反応（例えば、フリーラジカル等の反応性化学種の二量化及び重合、キャリアー溶媒との反応による消費、生成物の光分解、窓等の表面上における光分解生成物の堆積）の動力学を含む生成物の安定性に左右される。これらのファクターが、光分解プロセスに利用可能で望ましい時間における上限を決める。原理的に、十分な圧力と十分に広い流路があれば、任意の短い滞留時間を達成することができる。しかしながら、流体中への光の浸透及び熱の損失が、特に、照らされる層の深さを限定する。試薬の吸光係数及び吸収プロセス後の相対効率（量子収率）が一つの化学系ともう一つの化学系との間で大きく変動するため、光分解及び光学吸収効果に基づく所望の寸法を一般化するのは難しい。
【００４４】
十分に高い照度の流束を用いることによって、刺激領域における許容滞留時間を十分に短くすることがある程度可能である。このことは、所望の吸収プロセス及び望ましくない吸収プロセスの双方によって発生する熱を除去するのに必要な冷却に影響する。過剰な温度の上昇は、望ましくない熱分解プロセスを引き起こし、望ましくない反応や所望の生成物の分解を促進する可能性がある。
【００４５】
一般に、完全な変換を確実に可能とするには、光を適切に流体層を通して透過させるのが望ましい。簡単にするために、所望の流束を見積もるのに、ブリーチング／原料物質の消費を無視してもよい。このことは、幾つかのエラーをもたらすが、光分解による吸収物質の除去が透過を増大させるものと思われ、その結果、ベール・ランバートの法則を適用する仮定が、所要の流束を軽視する傾向がなくなる。ベール・ランバートの法則から、我々は：
ｌλ ｌλ ０・１０−εｃｄ ｌλは透過放射線の波長λ
Ｆ＝ｌλ／ｌλ ０ ｌλ ０は、入射光
εは、吸光係数（cm-1）
ｃは濃度（比）
ｄ＝ｌｏｇ10Ｆ／−ε・ｃ ｄは層の厚さ（cm）
を得る。
【００４６】
暴露されない前駆体がセルを通過するのを避けるために、強度を高くし、Ｆの値に対応する厚さ（ｙ）が０に近くなり過ぎないようにすべきである。ｄに対する最大適切値は、Ｆ＝0.1に対応するかもしれない。同様に、Ｆがあまりに高すぎるのは無駄である。（ｄ）に対する最小値は、Ｆ＝0.9に対応するかもしれない。好適な値は、Ｆ＝0.5であるかもしれない。
ｄmax＝1／ε・ｃ， ｄmin＝0.05／ε・ｃ， ｄpref＝0.3／ε・ｃ
【００４７】
上記に基づき、濃度を選択するのが望ましく、可能ならば、ｄprefが熱移動要件によって示される境界内になるように濃度を選択する。ｄprefを100μm（0.01cm）にするには、ε・ｃの値が〜＜３である。
【００４８】
光を当てられるセルが、適切な反射面を備える場合、吸収されなかった光を反射させて再度流体を通過させる配置として、流体層の厚さよりも光路長を長くすることができる。
【００４９】
微細加工された反応器内で操作することによって、液体の使用量を減じ、液体内の拡散距離を劇的に低減して、素早い拡散が可能になる。拡散速度は、化学動力学的ファクター、及び対流、移流又は拡散プロセスによる溶媒中での溶解物質の移動等の多種多様なファクターに影響され得る。微細加工された装置内では、一般に、交差チャネルの寸法が低いレイノルズ層流条件の適用を確実なものとする。隣接する流れからの化学種の混合及び反応、或いは、化学種の壁又は電極上の堆積物との接触及び反応のためには、これらの化学種が流れを横切る必要がある。一般に、微細加工された寸法の装置内では乱流がないので、流れを横切る化学種の動きが、拡散や電気移動等の私の分子移動機構を促進する。拡散移動が限定因子である場合、拡散の速度は、分子が拡散する経路の長さ及び液体の幾何構造に関連する。一般に、拡散移動速度は、経路の長さ（ｄ）又は経路の長さの二乗に反比例し、定常状態若しくは過渡的拡散の条件を適用するか否かに左右される。
【００５０】
流体としての若しくは流体中の原料物質は、通常、刺激に曝される領域に流体流によってもたらされるが、原料物質が電気的にチャージされている場合、電気泳動手段によって流体及びコンジットを通して、それを移動させるのが好都合である。同様に、前駆体試薬並びに一次及び二次生成物が流体流によって普通に装置内を通過するが、電気的にチャージされている場合、それらを、電気泳動手段によって移動させてもよい。流れの方向を横切る移動は、一般に拡散移動を伴う。かかる物質を運ぶ混合コンジット若しくはチャンバー内の流れを横切る距離が拡散計算のための特性距離とみなされる場合、移動限界プロセスによる一次生成物及び前駆物質の化合に必要な時間の長さを、拡散プロセスに基づいて見積もることができる。拡散プロセスの完全な分析は複雑であり得るが、一般に、拡散プロセスが無次元パラメーターＤｔ／ｄ2〜＞1をほぼ満たすと考えれば十分である。これは、平衡にほぼ相当したり、拡散プロセスの完了に相当する。（Ｄは拡散係数であり、ｔは物質移動に許容される時間であり、ｄは変換が起こる表面（電極）までの流体を横切る距離である。）。反応動力学が十分に速くない場合、及び他の物質移動プロセスが遅延、例えば、固体状反応性生成物の溶解を持ち込む場合、よい長い時間が必要となり得るので、拡散に基づく滞留時間の値は、最小値の指針を与える。
【００５１】
装置寸法と、刺激領域並びに混合及び反応領域内の滞留時間とに対する許容値は、形成される反応性生成物の安定性及び所望の処理能力に左右される。
【００５２】
目的のサイズ範囲の低分子量から中程度の分子量の化学種に対する非粘性流体中における典型的な拡散係数（Ｄ）は、10-5〜10-7cm2s-1の範囲にある。Ｄの値を5×10-6cm2s-1とすると、経路長（ｄ）を横切る拡散移動時間の概算時間（ｔ）は、Ｄｔ／ｄ2＝0.01〜1のタイプの式から導くことができ、ここで、Ｄｔ／ｄ2＝0.01は、起源の面から距離ｄに到達する拡散前線にほぼ相当し、Ｄｔ／ｄ2＝1.0は、拡散プロセスの完結にほぼ相当する（ｄを横切る濃度勾配をほぼ除外する）。Ｄ＝5×10-6又は5×10-7cm2s-1に基づき、溶解した物質が移動しなければならない種々の経路長（ｄ）における拡散平衡（Ｄｔ／ｄ2＝1.0）に到達するための概算時間（ｔ）を下記の拡散混合時間の表に表形式で記載する：
【００５３】
【表２】
上記の時間の約1/10（Ｄｔ／ｄ2〜0.1に相当）で、約50％の拡散移動が起こるであろう。上記の表に基づき、必要な移動距離（ｄ）が100μmのオーダー又はそれ以下の場合、100秒以内に、拡散による比較的速い平衡のみが起こるであろう。２つの流体の流れの混合に対する関連距離（ｄ）は、２つの流体が出会うチャネルの最も遠くの端からの距離である。電極上の一次生成物の堆積物等の表面への物質の移動又は該表面からの物質の移動に対して、（ｄ）は、流体の流れ又は層を横切る該表面までの距離である。微細加工された装置において、距離（ｄ）が小さく作製された場合、拡散制御移動、混合及び反応時間は、距離（ｄ）によって減少し且つ制御される。100μmのオーダー以下の幅（ｗ）又は高さ（ｈ）の寸法を有するチャネルを、微細加工技術を用いて容易に実現することができ、それによって、迅速な拡散混合をもたらす構造を製造することが可能となる。
【００５５】
移動制御下で操作するプロセスにおいては、反応物質の消費及び反応器の反応ゾーンからの生成物の流れは、反応ゾーンを流通する流体流の輸送時間及び該ゾーンにおけるクロスフロー拡散プロセスの完了時間に左右される。反応ゾーンの流体流の輸送時間とクロスフロー拡散完了時間とが類似するように流速を選択することで、距離（ｄ）が小さくなるように、反応槽の体積当りの反応流束が改善される。このことは、刺激の吸収や反応に由来する熱流束をより大きくするが、熱時定数が（ｄ）と同様に減少するので、装置内の温度は、過剰に上昇することがない。50〜1000μmの寸法（ｄ）の値は、微細加工された装置内における拡散限界反応流束に対する許容範囲に相当する。（ｄ）の値がより大きな装置では、拡散限界に起因して反応流束速度が低くなる傾向があり、それ故、単位装置体積当りの生成速度がより低くなる。そのため、混合又は反応性の堆積物への試薬の移動用のチャネル若しくはチャンバーを横切る距離が小さいのが有利であり、本発明に従う装置の寸法は、10〜3000μmであるべきであり、30〜300μmの範囲が好ましい。
【００５６】
拡散混合以外の混合プロセスの影響が無い場合、物質が拡散しなければならない方向にチャネル及びチャンバーを横切る好適な概算最大距離は、300μmである。従って、２つの流体が層流中で出会う場合、迅速な拡散混合（〜＜100秒）には、２つの流体の流れ間の境界面に垂直な面において測定されたコンジットを横切る概算最大距離（通常、コンジットの長方形切断面における最も小さい寸法又は高さ）が300μmであることが必要である。拡散混合を可能とするのに十分なチャネル又はチャンバー内における所望の滞留時間は、その寸法の値に左右される。この寸法が、チャネルの幅と共に、チャネルの断面積を決定し、流体の処理能力は、断面積、チャネル又はチャンバーの長さ、流体の流速に左右される。そうではあるが、特に、折り畳まれた幾何構造や引き延ばされた管状構造を構成中に用いた場合、チャネルの長さは、相当に延長されたものなり得る。しかしながら、窓、電極、接続孔等の微細加工された構造をチャネル及びチャンバーに組み込む必要がある場合、特に、それらを従前の実質的に平面の基板における微細加工技術で組み込む場合、全長及び幅を限定するのが望ましい。典型的には、圧力を過剰にすることなく、微小流体システムにおける液体の容易に達成可能な流速は、10cm/sまでの範囲であり、0.01〜1.0cm/sの範囲が好ましい。拡散プロセスが完了するのを可能とする混合チャンバーとして用いられるコンジットの適切な長さは、10cmまでの範囲であり、0.1〜3cmの範囲にあるのが好ましい。
【００５７】
本発明の目的のためには、反応器内の流体流が層流状態を維持する必要はない。一般に要求されるように、チャネルを横切る距離を0.1cmより大きく、より月並みには、1cm以上として、乱流混合をサポートするの十分な大きさでチャネル及びチャンバーを作製することができる。混合時間が長くなり、より厚い流体の層では刺激への暴露が減り且つチャネル内での分散性が低下し、その結果、滞留時間における制御が不十分となるので、より大きなチャネルに本発明を拡張することは望ましくない。混合がチャネル及びチャンバーを通る流体の単純な層流によって誘起される場合、混合及び流れを横断する物質の移動は、これらの寸法では効率的でない。しかしながら、パルス状の流れ又は往復の流れを採用することによって、或いは、撹拌パドル又は磁気撹拌棒等の構造によって流体を機械的に撹拌することによって、効率的な撹拌を引き起こすことができる。必要ならば、反応器装置に、例えば、チャンバー及び／又はチャンバーへの入口中若しくはチャンバーからの出口中に形成され且つ配置される小さな羽根若しくはデフレクター等の混合要素を追加して、流体を旋回させたり、混合させてもよい。
【００５８】
２つの層流の流れが一緒に流れる場合、混合時間を制御する拡散距離（ｄ）はチャネルの深さとなる。反応が非常に速く、第１の流れが試薬を過剰に有する場合、律速拡散距離は、第２の流れからの流体に対応するチャネル幅の割合を減少させる傾向がある。これは、単流及び多相流のケースである。多相プロセスでは、限界物質移動距離及び時間が幾分変わり得るが、該相が非混和液の場合、上記に示す場合又は相間移動が動力学的に妨げられる場合を除いて、実質的に全体の結果は変化しないようである。１つの相がガス状の場合、物質移動限界は、完全に液相にあるようであり、該液相を横切る距離によって規定される。もちろん、反応は、物質移動によって限定されないこともある。速度限界を単相反応に適用する場合、微細加工された構造体内で部分的又は完全に混合を十分に行うことができ、次に、プロセスを完結させるために生成物を保持容器に移動する。多相プロセスでは、相の再分割の度合及び界面の幾何学的性質が、流体が如何に収容され且つ移動させられるかに大きく左右される。
【００５９】
上記のように、反応時間が0.1-10.0秒の範囲で、チャネルの深さ（ｄ）が〜10-1000μmであることが示唆され、好ましくは、チャネルの深さは30-300μmの範囲が好ましい。拡散混合時間に関する上記の表は、液体の試薬に対してミリ秒スケールの混合及び反応が必要な場合、チャネルの深さが〜1μmにならなければならないことを示している。これらの条件下で達成される全体の流速は、非常に低い（1cmの幅のチャネルに対して〜1cc/h以下）。下記の表は、幾つかの寸法例のチャネルに対する流体の処理能力及び輸送時間の値を示している。輸送時間及び拡散距離の組合せは、中程度の分子量を有する化学種の完全な拡散混合にかなり対応している。チャネル長さに対する限界及びそのため付与されるいかなる流速での利用可能な輸送時間も、好都合なことに加工され得る構造体のサイズに左右される。これらのチャネル内での層流に対する所望の駆動圧力の値を、下記の表に示す。
【００６０】
【表３】
チャネル長さＬ又は圧力損失が過剰でない場合、短い輸送時間から中程度の輸送時間にするには、一般に、流速を100cc/時間以下に抑制する必要があることが明らかである。これらの流速は幅1cmのチャネルに対するものであり、流速は、チャネルの幅と比例関係にある。多相反応は、有効界面接触領域を維持できることに依存する。寸法を小さくするので、これは更に難しくなる。チャネル深さが20μm以上の場合、微小接触器及び前記のタイプのメッシュ構造体（国際特許公開第ＷＯ９７／３９８１４号参照）を適用し得るが、20μm以下の深さでは、流れを駆動するのに必要な圧力と表面張力とのバランスが、該相において停滞した流れを作り出す傾向がある。滞った流れ中でも反応を維持することができ、停滞の規模が拡散速度、流速及び停滞内で誘起される再循環を制御するが、拡散特性は、単一の層流に適当な拡散モデルに従わない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
ここで、例として添付の図を参照しながら、本発明を説明する。該添付の図において：
図１Ａ及び１Ｂは、本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示している。
図２〜１１は、本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示している。
図１２〜１５は、本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示している。
図１６〜２０は、本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示している。
【００６３】
図２及び４〜１１においては、チャネルの高さ及び長さを図解的に示すように断面図で反応器装置を示している。チャネルの幅を示していないが、チャネルの幅は、反応器の高さと同等若しくはそれ以上であり、反応器装置の作製に用いられる材料又は基板の幅によって課される限界までとすることができる。
【００６４】
一般論として、本発明は、透過して原料物質に当てられたエネルギーを有する刺激によって生成した反応性一次生成物との反応、特に原料物質の光化学的変換によって生成した反応性一次生成物との反応による、有機化合物の合成に広く適用することができる。一般論として、原料物質はエネルギーを有する刺激によって反応性一次生成物に変換され、該反応性一次生成物は刺激に曝されないチャネル又はチャンバー内の反応領域に流れによって運ばれ、そこで前駆体物質と反応し、その結果として、一次生成物と前駆体物質とが反応して二次生成物が生成する。
【００６５】
本発明の基本概念を図１Ａに図式的に示し、該図において、刺激は、コンジットの壁の透明な部分を通過する可視光等の放射刺激であり得る。電気的な刺激や熱的な刺激等の他の刺激を、電気的又は熱的に伝導性の材料を通過させてもよい。コンジットを通しての刺激の通過をブロックするためにシールド１６を設ける。試薬Ａがコンジットを通って流れ、該コンジットでは試薬Ａがコンジット中の窓若しくはシールド中のギャップを通過する刺激を受け試薬Ｒ１を生成し、該試薬Ｒ１は第２コンジットからの試薬Ｂの流れと速やかに混合され生成物Ｃを生成する。かくして、下記に全体のプロセスを示す：
Ａ＋刺激→Ｒ１ ／／ Ｒ１＋Ｂ→Ｃ
【００６６】
図１Ａは、本発明に従う反応器中のプロセス操作を図解的に示している。原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物が入口１２を通過し、コンジット１１を通じて流れる。暴露領域１７中で原料物質に刺激が作用するように、透過性領域若しくは窓１４を通して刺激がコンジット１１に入るように刺激源１３を設け、一次刺激生成物（Ｒ１）を生成させる。刺激が反応器の他の部分中の流体に作用するのを防止するために、非刺激透過性構造体又は物質（シールド）１６を設ける。前駆体物質（Ｂ）を含む流体の試薬混合物が入口２０を通過して刺激に曝されないコンジット１５に移動し、コンジット１１及び１５からの流体が同じく刺激に曝されないコンジット２１につながる接合部１９に移動する。接合部１９は反応領域を形成し、該反応領域内で、流体の流れＢとＲ１とが接触及び反応して、二次生成物（Ｃ）を含む流体流２２を生成する。前駆体試薬（Ｂ）及び二次生成物（Ｃ）が刺激に曝される領域１７を通過する場合、前駆体試薬（Ｂ）及び二次生成物（Ｃ）は、変化の対象となる化合物であってもよいし、該化合物を含んでもよい。
【００６７】
図１Ｂに示すように、活性な試薬（Ｒ１）を生成する前駆体（Ａ）自体を、自身が刺激で変化し易い試薬（Ｘ，Ｙ）から系内で生成させてもよい。ここに、全体のプロセスを示す：
Ｘ＋Ｙ→Ａ ／／ Ａ＋刺激→Ｒ１ ／／ Ｒ１＋Ｂ→Ｃ
【００６８】
図１Ｂは、本発明に従う反応器中のプロセス操作を図解的に示しており、該図においては、コンジット１１中に出るコンジット２３及び２４を通って供給される複数の試薬を化合させて、原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物を生成させる。原料物質を生成させるために用いる１種以上の試薬は、コンジット１１の領域１７中で当てられる刺激に対して敏感であってもよい。供給コンジット２３及び２４の内容物を、非刺激透過性構造体又は物質１６によって刺激から遮蔽してもよい。
【００６９】
当然のことながら、後続の反応器のコンジット１１，２０，２３，２４の１つ以上に、１つ以上の反応器の出口コンジット２１を連結して、図１Ａ又は１Ｂに示すタイプの２つ以上の反応器を直列に連結できる。こうして、様々な試薬を用いて、様々な流体を生成させることができ、該様々な流体は、刺激を受けた場合、異なる反応器のコンジット１１，１５，２０，２３又は２４に刺激生成物を供給する。
【００７０】
図１Ｂ中に示すように、試薬Ｘ及びＹが反応して流体（Ａ）を生成するように、２つの合流コンジット２３，２４を第１流路１１に連結する。当然のことながら、追加的に又は代替として、コンジット２３，２４を第２流路１５に連結してもよい。この場合、試薬Ｘ及びＹ（該試薬は、流体（Ａ）を生成させるために用いられるものと同じであっても同じでなくてもよい）が反応し、且つ通路１５に放出され、生成物Ｒ１との後続反応用の第２流体Ｂを生成する。
【００７１】
図２は、図１Ａに示すタイプの化学反応器システムの構造例を断面図で図式的に示している。該反応器は、平面基板２５及び２６を一緒に接合して形成されており、該平面基板２５及び２６は、コンジット１１，１５，２１及び反応領域１９を形成するための、エッチング処理又はミル加工されたレリーフや接続孔を有する。基板２５は、窓１４を規定するために蒸着された金属及びパターン化された金属等の不透明な材料１６を配置した場所を除き、刺激を通す。基板２６は、不透明材料である。刺激が可視光の場合、基板２５はガラスでよく、基板２６は陽極接合によって接合することが可能なシリコンでよい。図２において、原料物質（Ａ）を含む流体の試薬混合物が入口１２を通過し、コンジット１１を通って流れる。透過性領域又は窓１４を通じてコンジット１１に刺激が入るようにランプ等の刺激源１３を設け、その結果として、刺激が暴露領域１７中で原料物質に作用して一次生成物（Ｒ１）が生成する。前駆体物質（Ｂ）を含む流体の試薬混合物が刺激に曝されないコンジット１５を通過し、コンジット１１及び１５からの流体は、これまた刺激に曝されないコンジット２１につながる接合部１９に移動し、導管２１内で複数の流体の流れが接触及び反応して、二次生成物（Ｃ）を含む流体流２２を生成する。
【００７２】
前駆体及びそれ（Ａ及びＲ１）から生成した試薬は、物質（Ｂ）を生成してもよいし、相中で物質（Ｂ）と混和性であっても非混和性であってもよく、前記前駆体及び試薬は該物質（Ｂ）と混合及び反応する。複数の流体が非混和性の場合、それらの流体は、流速及びチャネルの混合領域の構造に依存して、平行な流れとして、又は小塊として、又は他の相中の１つの相である泡として、混合／反応領域中で接触することができる。
【００７３】
図３は、一緒に接合させて、図２において断面図で示されたような、反応器を形成する平面基板２５，２６を示している。図３において、使用される刺激が可視光の場合、平面基板２５を透過性材料、例えば、ガラスから形成する。刺激の透過のために、例えば、使用される刺激が可視光の場合、不透明な金属フィルムである非透過性材料１６の層を貫く開口によって、窓１４を設ける。基板２５及び２６を通る接続孔が、それぞれ、原料物質の導入、前駆体物質の導入、及び二次生成物Ｃの取り出しのための流体入口及び出口ポート１２，１５及び２２を供与する。１つ以上の基板２５及び２６中に規定されたレリーフを組み合わせ、且つ基板２５及び２６を接合加工して、装置を通る接続孔に連結されたコンジット１１及び２１を形成する。
【００７４】
合成的に有用な多くの光化学反応は、ガスの発生を伴う。このことが、大きな体積変化をもたらす（発生するガスは、試薬の体積の〜1000倍になり得る）。光分解を受ける試薬（Ａ）が十分に希薄な溶液中に保持される限り、ガスの生成は、反応器の操作に対して材料面での違いを大きくすることはないであろう。図４に示すように、溶解ガスとして、又は小さな泡として構造体を通して、ガスを運ぶことができる。図４は、領域１７中での光分解反応に起因する発生ガスを伴う光化学プロセス用の平面セルの断面図を示しており、該発生ガスは、後続の反応ステージ２１に移動し、出口２２で二次生成物と共に出て行く。図１Ａの反応器の要素部分と同じ図４の反応器の要素部分には、同じ記号が付されている。
【００７５】
代わりに、ガスに対して多孔性であるものの液体に対して不透過性の膜を通してガスを放出するための手段を設けてもよい。かかる配置を図５に示す。図１ａの反応器の要素部分と同じ図４の反応器の要素部分には、同じ記号が付されている。刺激領域１７中で発生したガスは、微小孔性シート材２７を通過することができる。特に、水溶液からのガス分離プロセス用には、微小孔性ＰＴＦＥがシート２７に適切な材料である。代わりに又は追加的にガス除去膜を反応コンジット２１に接触するように配置して、刺激とガス除去とを空間的に分離してもよい。
【００７６】
光化学反応等の刺激で促進される反応を、大きな熱の排出によって達成することができる。反応熱に加えて、活性試薬を生成するために前駆体を刺激するプロセスは、比較的効率が悪いこともあるので、過剰の刺激流束が必要になる。このことが、望ましくない熱の発生をもたらす。比較的薄いチャネル中で光化学的活性化等の刺激プロセスを実施する場合、放熱板、ヒートパイプ、並びに刺激領域１７に隣接して冷却剤を流すことや活性化区域に隣接してペルチェ冷却器ステージを配設する等の積極的な冷却手段等によって、この過剰な熱を取り除くことができる。かかる構造を、冷却だけでなく加熱にも用いることができる。また、一次生成物及び前駆体の反応は、大きな放熱を伴うことも有り、反応性一次生成物の生成及び消費の双方において反応が引き起こされ得る。良好な収率及び選択性を維持するためには、反応が起こる温度を制御することが重要かもしれない。暴露反応用サイト１７並びに一次生成物及び前駆体２１の反応が起こる領域１９に隣接する冷却剤のチャネル２８を使用した構造を図６に図解する。図３〜５に示す反応器のそれらの部分に対して同じ参照番号を図６において使用する。
【００７７】
図１，２及び４〜６に示すようなフリースペース通して反応器装置の窓１４に刺激を透過させることに加え、例えば、導波管又は光ファイバー等の透過型の構造体に反応器を連結したり、該構造体を反応器に組み込んだりしてもよい。反応器装置において、かかる透過型構造体の末端が窓１４を形成したり、又は構成したりしてもよい。これを図７に図解的に示す。ランプ又はレーザーダイオード等の発生器１３からの刺激を、光ファイバーや導波管等の透過型連結体２９を介して装置、即ち、原料物質を含む流体を運ぶコンジット１１の刺激領域１７に転送する。透過型連結体の末端は、窓１４を形成してもよいし、窓構造体と整合してもよい。図７に示す装置は、入口１２，１５、出口２２、及び内部コンジット１１，１５，２１を設けるために形成された接続孔及びレリーフを有する不透明基板２５及び２６から形成されている。
【００７８】
処理能力を向上させるため、又は本発明に従う反応器及びプロセスによって促進されるタイプの複合的なプロセスの組み合わせに備えるためには、多数の反応器を結合するのが好都合である。形成された基板２５，２６を積層及び結合することによって、このタイプの微細加工された反応器を組み込んだコンパクト構造体をもたらすことができ、該基板上には、エッチング、ミル加工又はパターン蒸着等の微細加工技術によってレリーフ又は接続孔が供与されており、該基板は、連結された場合にコンジット若しくはマニフォールドを形成する。図８の断面図は、多重コンジット１１を単一の発生器１３からの刺激に暴露できるように光学的に透過性の窓領域１４を揃えた場合の処理能力が向上された積層構造を示している。該構造には、それぞれ多重コンジット（１１，１５，２１）に連結されたマニフォールド接続孔３０，３１及び３２が設けられている。
【００７９】
刺激が多重に揃えられた窓及びコンジットを通過する場合、減衰又は損失が、図８に示すタイプの積層構造体の能力を限定する。積層構造においては、各コンジット領域を刺激に曝すために、直接透過型リンクを設けるのが好ましい。これは、積層システムの一部として、図７に開示した光ファイバー若しくは導波管構造体を採用することによって達成できる。単一の二次生成物を高い処理能力で合成するためのこのタイプの配置を、図９に図式的に示し、該図では、構造体中に多重透過型構造体２９が組み込まれている。
【００８０】
代わりとして、積層構造を用いて、反応器を直接に連結したコンパクトシステムを形成することが可能であり、その結果、一つの反応器からの産出物質をもう一つの反応器の投入物質として利用できる。かかる配置によれば、刺激活性化反応を連続的に組み合わせて比較的複雑な分子を合成することができ、かかる配置を、コンビナトリアル化学合成に採用することができる。図１０は、かかる反応器の連続的な組合せを有する積層システムを示しており、該各反応器は、第１コンジット１１、第２コンジット２０及び出口コンジット２１を有する。各反応器は、刺激領域（１７）をそれぞれ分離するために、光ファイバー又は導波管等の透過型構造体２９を採用している。コンジット３３，３４，３５及び３５は、流れの中で生成する又は各刺激領域１７の前で導入される刺激に敏感なグループと共に反応器の流れに種々の試薬を連れて行く。
【００８１】
上記を考慮すると、他の選択肢があることが理解でき、該選択肢においては、流体の混合、刺激の暴露及び刺激からの遮蔽の組み合わせが、試薬及び生成物の全混合物を単一に照らすこと（他の刺激にさらすこと）よりも利点をもたらし得る。図１１に示すように、一例は、異なる領域及びことによると異なる刺激による２つの試薬の刺激を示し、それらの生成物の非刺激領域での化合が生成物を生成させ、該生成物自体は、試薬の生成に用いた刺激に敏感又は不安定であってもよい。
Ａ＋刺激１→Ｒ１ ／／ Ｂ＋刺激２→Ｒ２ ／／ Ｒ１＋Ｒ２→Ｃ
【００８２】
上記において試薬Ａ及びＢに当てられる刺激は、例えば、波長が異なる照明、光刺激、電気刺激及び熱刺激の組み合わせのように、異なってもよいが、同一でもよく、これによって、予め試薬を混合した場合に不可能な、該方法又は濃度における一対の試薬の刺激が可能になる。かかるシステムの例は、一つの試薬が他のものよりも非常に強い吸収体である場合、或いは、所望の試薬Ｒ１及びＲ２の一つ以上が一つの流れ中のプロセスで生成し、他の流れの中ではある化学種の存在で妨害される場合である。
【００８３】
異なる原料物質の流れにおいて独立な刺激による２種の生成物の生成を可能とする反応器、並びに２種の生成物の組み合わせを図１１に図式的に示す。ここでは、また、同じ部分に対して、図２〜１０と同じ参照番号を用いる。図１１を参照すると、発生器１３，４３からの刺激は、窓１４，４４を介して、暴露コンジット領域１７，４７に移動する。領域１９及びコンジット２１で、コンジット１１及び１５からの刺激生成物の流れが混ぜ合わさり、生成物質が出口２２で出てくる。
【００８４】
微細加工された反応器内での、原料物質からの一次生成物としての反応性試薬の刺激による生成プロセス、及び後続の前駆体物質との反応による二次生成物の生成プロセスを、連続して多数回繰り返して、より複雑な生成物を生成させることもできる。かかる配列は、特に、並列及び連続形式で操作する場合、コンビナトリアル合成スキーム用手段をもたらす。
【００８５】
本発明に従う反応器で操作できる多数の反応シーケンスを図１２〜１５に示し、図中、Ｓは、反応性生成物に当てられ物質の変換をもたらす刺激を示し、円は、刺激を受けない又は刺激から遮蔽された領域での混合及び反応段階を示す。感光性の試薬を生成させるためには、図１２〜１５に示すシーケンス１〜４に示さない付加的な混合及び反応段階が必要かもしれない。（例えば、アミンのアゾグループへの変換、又はアシルアジド類の生成用に）。
【００８６】
図１２に示すシーケンス１では、試薬Ａ及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が逐次段階で刺激を受ける。試薬Ｂ1〜Ｂ2は、刺激に対して不安定であってもよい。図１２は、コンビナトリアル合成用のシーケンス１の３つの段階を示している。
【００８７】
図１３に示すシーケンス２は、前駆体Ａnの刺激によって生成した一連の活性試薬Ｒnの添加を含む。試薬Ｂ1〜Ｂ3及び生成物Ｃ1〜Ｃ3は、刺激に対して不安定であってもよい。生成物Ｃ1〜Ｃ3は、後続の反応前に、未反応の前駆体等の不純物から分離される必要があってもよい。かかる分離は、図１３に示さないが、図１３は、コンビナトリアル合成用のシーケンス２の３つの段階を示している。
【００８８】
図１４に示すシーケンス３は、試薬Ａ1〜Ａ3、Ｂ1〜Ｂ2及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が、逐次段階で刺激を受ける。該プロセスは、生成した試薬Ｒ1〜Ｒ5の選択されたシーケンスに対応する生成物Ｃ1〜Ｃ3を生成させる。図１４に示すように未消費の前駆体及び副生物からの生成物Ｃ1〜Ｃ3の分離が必要であってもよく、該図１４は、コンビナトリアル合成用のシーケンス３の３つの段階を示している。
【００８９】
反応性中間体を生成させるための分子の刺激について上記したが、保護基を除去するために刺激を用いる場合、同じタイプのスキームを用いることができる。後続の工程に入る前に、未使用の試薬若しくは副産物からの生成物の分離等の追加的な工程が必要なこともある。これらの状況を図１５に示すシーケンス４で指し示し、該シーケンス４は、上記シーケンス１を基盤とするものの、試薬Ａ及びＢ1〜Ｂ3は保護基Ｐを盛り込んでいる。試薬Ｂ1〜Ｂ3からの保護基は、後続の生成物Ｃ1〜Ｃ3に組み込まれ、次の刺激で除去される。Ｘは、生成し得る他の副産物／不純物を示し、次に、分離工程で除去され得る。
【００９０】
図１５に示すシーケンス４では、試薬Ａ及び生成物Ｃ1〜Ｃ3が逐次段階で刺激を受ける。各試薬Ｂ1〜Ｂ3は、刺激に対して不安定でもよく、この反応シーケンスにおいては、生成物Ｃ1〜Ｃ6への転換において保持される保護基を含む。副生物又は不純物Ｐ及びＸを、各刺激段階の前に分離してもよい。図１５は、コンビナトリアル合成用のシーケンス４の３つの段階を示している。
【００９１】
当然のことながら、図１２〜１５との関連において上記に示したスキームでは、刺激の必要性又は刺激の形成をシーケンス中の異なる段階で異ならせてもよい。例えば、初期反応物質Ａは、保護された試薬Ｂ１と直接反応してもよく、刺激のみが、生成物Ｃ1〜Ｃ3からの保護基の除去用に必要であってもよい。
【実施例】
【００９２】
本発明に従うシステムにおいて実行可能な光化学反応を、実例となり、特定の例に限定することを意図しない以下の例を用いて与える。
【００９３】
１ 光に対して不安定なアゾ化合物又はケトン類の光分解によるベンザインの生成．
図１６の上部は、光に対して不安定なジアゾ化合物を生成させるための亜硝酸ナトリウム及び酸との置換アニリンの反応、並びに、その後の、ベンザインを生成させるための光に対して不安定なジアゾ化合物の光分解を含むプロセスを示す。ベンザインがアルケン（オレフィン）と反応して、ベンゾシクロブテン類が生成する。図１６の下部は、図１６の上部に示すプロセスで使用されるベンザインの、ケトン類、即ち、ジケトン（ビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７,８-ジオン）及びトリケトン（ニンヒドリン又はインダン-１,２,３-トリオン）の光分解による２つの代替製造方法を示している。
【００９４】
２ アジド化合物からのエネルギー的に有利なＮ2の脱離によって推進されるクルチウス転位．
これは、熱的に又は光化学的に促進され得る。一例は、反応性のイソシアネート化学種を生成させる、アシルアジド類のクルチウス転位である。
Ｒ−ＣＯＮ3＋ｈν → Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
【００９５】
これらは、アミノ又はヒドロキシル含有化合物と反応することができる。アシルクロライド類に対するアジ化ナトリウムの作用又はアシルヒドラジド類に対する亜硝酸の作用によって、アシルアジド類を生成させることができる。
ＲＣＯＣｌ＋ＮａＮ3 → ＲＣＯＮ3
ＲＣＯＮＨＮＨ2＋ＨＮＯ2 → ＲＣＯＮ3
【００９６】
同様に、アミン類を処理して、光に対して不安定なジアゾ化合物を生成させることができる。
Ｒ−ＮＨ2＋ＮａＮＯ2＋Ｈ+ → Ｒ−Ｎ2 +
【００９７】
アシルアジドの光分解と、それに続く、アジドへの後続の転換用にそれ自身がアシルヒドラジド等の基を有し更なる付加反応が可能なアミノ化合物との混合及び反応とを含む反応スキームが可能である。ウレイドアミノ酸ヒドラジド（Ｎ-フェニルカルバモイルアミノ酸ヒドラジド）を生成させるための、アシルアジドの光化学クルチウス転位及びアミノ化合物との反応における一例局面を、図１７に簡略化された形式で示す。円は、混合段階を示し、黒っぽいブロックは、刺激（照射）領域に隣接する区域用の遮蔽物を示している。
【００９８】
より大規模なスキームを図１８に示す。かかる一連の反応を、コンビナトリアルモードで操作することができ、Ｐは保護基を示している。円は混合段階を示し、一方、楕円は混合及び汚染物質Ｘを除去することが可能な分離段階を示している。黒っぽいブロックは、放射領域に隣接する区域用の遮蔽物を示している。図１８においては、Ｎ-保護されたアミノ酸ヒドラジドを酸性化亜硝酸ナトリウムと接触させて、Ｎ-保護されたアミノアジドを生成させ、該Ｎ-保護されたアミノアジドを分解させ、遮蔽された環境で光に対して不安定なアミノ酸ヒドラジドと反応させて、光に対して不安定なＮ-保護されたウレイド擬ペプチド（アシル酸）を生成させる。この化合物は、更に光分解し、且つ酸性化亜硝酸ナトリウムと接触して、Ｎ-保護されたウレイドアミノアジドが生成する。この中間体は、遮蔽された環境で光に対して不安定なアミノ酸ヒドラジドと更に反応して、図１８の下部に示す構造を有するＮ-保護されたウレイド擬ペプチドが生成する。
【００９９】
３ 二重結合を有する化学種と反応可能な反応性のニトリルイリドを生成するアジリンの光分解．
反応例を図１９に示す。
通常、ビニルアジド類の光分解、即ち、窒素生成を引き起こす反応によって、アジリン類を生成させる。熱的に実行すると、立体化学的に異なる結果となるが、加熱の不利益は、非常により多くの分解が発生することである。
歪んだアジリン環の変換は、（アゾメチンイリド類を生成する）アジリジン類の反応及び（カルボニルイリド類を生成する）エポキシド類の反応等の類似の反応の仲間の一つである。
【０１００】
４ 保護基の化学的性質．
広範囲の光開裂性保護基の化学的性質が知られており、合成的に利用されている。これに関連して、”有機合成における保護基”，グレー（Gree），ＴＷ ＆ ウッツ（Wuts），Ｐ.Ｇ.Ｍ，１９９１（第２版），ウィリー（Wiley）. ＆ ソンス（Sons），ＮＹを参照する。かかる保護基の化学的性質を、微小流体光分解／反応構造体を用いて応用できる。カルボン酸及びアミド基の保護に対して、スルホン酸エステル類及びｏ-ニトロベンジルエーテル類を、ヒドロキシル基（アルコール類）、ｏ-ニトロベンジルエステル類及びアミド類の保護に適用する。ｏ-ニトロベンジルオキシカルボニルを生成するグループをアミン類の保護に利用できる。
【０１０１】
アルコール類ＲＯＨを保護するために、開裂可能なスルホン酸エステル類を用いる。例えば、
ＡｒＳＯ2ＯＲ+ｈν→Ａｒ・+ＳＯ2+ＯＲ→ＳＯ2ＡｒＨ+ＲＯＨ（溶媒から２×Ｈ）
【０１０２】
同様に、アルコール類ＲＯＨを保護するために開裂可能なｏ-ニトロベンジルエーテル類を用い、カルボン酸ＲＣＯ２Ｈを保護するために開裂可能なｏ-ニトロベンジルエステル類を用いる。これらのプロセスを図２０に示す。
【０１０３】
かかる保護基の化学的性質を、先の図１５に示すタイプの反応シーケンスに従って、本発明に従う微小システムに一般的に適用してもよい。
【０１０４】
５ 光化学的に又は放電によって生成するフリーラジカル化学種．
気相では、ＮＨ3、Ｎ2Ｈ4、Ｈ2Ｏ、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2、Ｃｌ2、ＨＣｌ、Ｏ2、Ｎ2、Ｃ2Ｈ4、アセトン、ホルムアルデヒド等のような小分子からのフリーラジカルの寿命は、流通式システムにおいてそれらを検出するのを十分可能とする。それらを、生成し気相で運ばれるラジカルと共に気体／液体混合系に適用し、次に、液体の試薬と接触して反応させることができる。幾分更に大きく更に安定なラジカルを総ての液体系において使用でき、該系では、微細加工された装置における輸送時間及び混合時間をミリ秒に下げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１Ａ】本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示す。
【図１Ｂ】本発明を取り込む微細加工された反応器装置の２つの配置を図解的に示す。
【図２】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図３】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図４】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図５】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図６】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図７】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図８】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図９】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１０】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１１】本発明の実施態様を取り込む微細加工された反応器装置を図解的に示す。
【図１２】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１３】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１４】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１５】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を示す。
【図１６】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１７】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１８】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図１９】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
【図２０】本発明を取り込む微細加工された反応器装置を用いて進行される、反応スキーム及び手順を採用し得る化学プロセスの例を示す。
Claims (42)
- 微細加工され独立した、第１化学物質の流体（Ａ）を受けるための第１流路であって、該第１流路の中で流体が刺激を受けることによって該流体中での化学変化又は反応を開始することが可能であり、該第１流路（１１）の中又は該第１流路（１１）に隣接して刺激手段（１３）が配置されており、該刺激手段（１３）が第１流体（Ａ）中で化学変化又は反応を刺激して刺激生成物（Ｒ１）を生成することが可能であることを特徴とする第１流路と、
微細加工され独立した、前記刺激生成物（Ｒ１）と接触した際に該刺激生成物（Ｒ１）と相互作用する第２化学物質の流体（Ｂ）を受けるための第２流路とを備え、
前記第１及び第２流路（１１，１５）は、第１領域（１９）で合流して、出口路（２１）を形成し、該出口路内で前記第１流体（Ａ）及び生成物（Ｒ１）が互いに接触して生成物（Ｃ）を生成することを特徴とする化学反応器。 - 前記第１流体（Ａ）が電磁放射線に曝された際に化学変化又は反応するものであって、前記刺激手段（１３）が電磁放射線源であることを特徴とする請求項１に記載の化学反応器。
- 前記第１流体（Ａ）が光に曝された際に化学変化又は反応するものであって、前記刺激手段（１３）が光源を含むことを特徴とする請求項１に記載の化学反応器。
- 前記第１流体（Ａ）が熱源に曝された際に化学変化又は反応するものであって、前記刺激手段（１３）が熱源であることを特徴とする請求項１に記載の化学反応器。
- 前記第１流体（Ａ）が熱分解し易いものであって、前記刺激手段（１３）が該第１流体の熱分解が起こる温度に加熱された熱源であることを特徴とする請求項４に記載の化学反応器。
- 前記化学変化又は反応が前記第１流体（Ａ）の化学的特性の劣化であって、該劣化が、前記第２流体（Ｂ）と接触した際に前記第１流体（Ａ）を前記生成物（Ｒ１）と更に反応し易くすることを特徴とする請求項３又は４に記載の化学反応器。
- 前記第１流体（Ａ）が電気化学セルの影響を受けた際に化学変化又は反応するものであって、前記刺激手段（１３）が作動中に電界を発生する間隔の開いた一対の電極（）を備え、該電界を前記第１流体（Ａ）が通ることを特徴とする請求項１に記載の化学反応器。
- 前記第１及び第２流体（Ａ，Ｂ）が相互に接触した際に、前記第１及び第２流体（Ａ，Ｂ）の一方の流体中の成分又は化学種が他方の流体中に拡散することを特徴とする請求項１に記載の化学反応器。
- 拡散が起こる前記産出通路（２１）の長さが、式：
Ｄｔ／ｄ2＝0.1〜1.0
（式中、Ｄｔ／ｄ2＝0.01は、前記第１領域からの距離（ｌ）に達する拡散前端にほぼ相当し、Ｄｔ／ｄ2＝1.0は、拡散プロセスの完結にほぼ相当する）から算出されることを特徴とする請求項８に記載の化学反応器。 - 少なくともその近傍（１７）において、使用中、流路に沿って流れる流体が刺激に曝される前記第１流路（）の該流路を横切って測定された第１寸法（ｄ）が10〜1000μmの範囲にあることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記寸法（ｄ）が30〜300μmの範囲にあることを特徴とする請求項１０に記載の化学反応器。
- 前記第１領域（１７）を通る流体の流れ方向に沿って測定した該第１領域（１７）の長さが、0.1〜10cmの範囲にあることを特徴とする請求項１０又は請求項１１に記載の化学反応器。
- 前記長さが0.1〜3cmの範囲にあることを特徴とする請求項１２に記載の化学反応器。
- 前記第１寸法（ｄ）に対して横軸方向に測定した前記流路（１５，２０，２１）の幅が1μm〜1.0cmの範囲にあることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記流路（１５，２０，２１）の各切断面が円形で、最大径が200μmであることを特徴とする請求項９〜１４のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記流路（１５，２０，２１）が、使用中に該流路中を流れる流体の流速が1〜0.01cm/sの範囲になるように構成され、寸法合わせされ及び配置されていることを特徴とする請求項９〜１５のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記流路（１５，２０，２１）が、使用中に該流路中を流れる流体の流速が0.2〜0.08cm/sの範囲になるように構成され、寸法合わせされ及び配置されていることを特徴とする請求項１６に記載の化学反応器。
- 前記産出通路（２１）の長さ（Ｌ）が0.1〜3cmの範囲にあることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の化学反応器。
- 前記流体が、層流として前記産出通路（２１）に沿って流れることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第１及び第２流体（Ａ，Ｂ）の部分的な混合又は完全な混合を促進するために、前記産出通路（２１）中に混合手段（）が設けられていることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第２流路（２０）が前記刺激手段から遮蔽されていることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第１流路（１５）に窓（１４）が配設されており、該窓（１４）を刺激が通過して前記第１流体を刺激することを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第１流路１１の上流に、該第１流路１１中に放出する２つ以上の合流したコンジット（２３，２４）が配設されており、それによって、別個の試薬（Ｘ，Ｙ）を反応させて前記第１流体（Ａ）を生成させることが可能な請求項１〜２２のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第２流路（１５）の上流に、該第２流路（１５）中に放出する２つ以上の合流したコンジット（２３，２４）が配設されており、それによって、別個の試薬を反応させて前記第２流体Ｂを生成させることが可能な請求項１〜２３のいずれかに記載の化学反応器。
- 前記第２流路（１５）中又は該第２流路（１５）の近くに刺激手段（１３）が配設されており、それによって、前記第２流体（Ｂ）を刺激して、試薬（Ｒ１）と反応して生成物（Ｃ）を生成する試薬（Ｒ２）を生成させることを特徴とする請求項１〜２４のいずれかに記載の化学反応器。
- 複数の化学反応器を備え、各化学反応器が請求項１〜２５のいずれかに従って構成されており、該化学反応器が互いに直列に連結され、連続体の第１の化学反応器の出口路（２１）が連続体の第２の化学反応器の第１又は第２流路１１，１５に連結されていることを特徴とする化学反応器。
- 直列接続した化学反応器の個々の配列を、一般的な構造体（２５，２６）の上に互いに近接して配置することを特徴とする請求項２６に記載の化学反応器。
- 一対以上のシート（２５，２６）を備える化学反応器であって、各シートが、各シート（２５，２６）の一以上の面中に形成された化学反応器の第１流路（１１）、第２流路（２０）及び出口路（２１）を有しており、該シート（２５，２６）を互いに積層し且つ互いに関連して位置合わせして、各反応器の前記第１流路（１１）、第２流路（１５）及び出口路（２１）を規定することを特徴とする請求項２６又は請求項２７に記載の化学反応器。
- 複数対のシート（２５，２６）を積層して設置し、マニフォールドを配設して、各対のシート（２５，２６）の夫々の流路（１１，１５，２１）に流体を供給することを特徴とする請求項２８に記載の化学反応器。
- 少なくとも前記第１流体（Ａ）が刺激に曝された際に化学変化又は反応するものであって、一般的な反応器を規定するシート（２５，２６）の各対の少なくとも一方が放射された刺激を通し、該放射された刺激を受けないために流路（１５）が該放射された刺激を通さないマスク（１６）によって遮蔽されていることを特徴とする請求項２８又は２９に記載の化学反応器。
- ａ）請求項１〜２６のいずれかに従って構成された化学反応器を準備する工程と、
ｂ）前記第１流路（１１）に沿って、流体を刺激に曝すことによって流体中での化学変化又は反応を開始させることが可能な第１流体（Ａ）を流す工程と、
ｃ）前記第１流体（Ａ）を該第１流体（Ａ）中での化学変化又は反応を刺激する刺激に曝し、刺激生成物（Ｒ１）を生成させる工程と、
ｄ）前記第２流路（２０）に沿って、前記刺激生成物（Ｒ１）と相互作用する第２流体（Ｂ）を流す工程と、
ｅ）前記第１領域（１９）中で、前記刺激生成物（Ｒ１）と前記第２流体（Ｂ）とを接触させる工程と、
ｆ）工程（ｅ）における前記刺激生成物（Ｒ１）と前記第２流体（Ｂ）との相互作用に由来する生成物を取り出す工程と
を含む化学変化又は反応の実行方法。 - 前記反応器が請求項２３〜２８のいずれかに従って構成され、前記方法が、
ａ）前記合流したコンジット（２３，２４）の第１コンジット（２３）に沿って第１反応物質Ｘを流す工程と、
ｂ）前記合流したコンジット（２３，２４）の第２コンジット（２４）に沿って第２反応物質Ｙを流す工程と、
ｃ）前記第１及び第２試薬（Ｘ，Ｙ）を反応させて、前記第１流体（Ａ）を生成させる工程と、
ｄ）前記第１流体（Ａ）を刺激（１３）に曝して、刺激生成物（Ｒ１）を生成させる工程と、
ｅ）第２流路（１５）に沿って第２流体（Ｂ）を流す工程と、
ｆ）前記第２流体（Ｂ）と前記刺激生成物（Ｒ１）とを反応させて、生成物（Ｃ）を生成させる工程と
を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。 - 置換アニリンを酸性化された亜硝酸ナトリウムと反応させて、前記第１流体（Ａ）として光に不安定なジアゾ化合物を生成させ、前記刺激が光であり、前記刺激生成物（Ｒ１）がベンザインであり、前記第２流体（Ｂ）がアルケンであり、前記刺激生成物（Ｒ１）と前記第２流体（Ｂ）との反応で生成した生成物（Ｒ２）がベンゾシクロブテンであることを特徴とするベンゾシクロブテンを製造するための請求項３１に記載の方法。
- 以下のプロセス従って実施することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
- 式：Ｒ−ＣＯＮ3 ＋ ｈν → Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
に従って反応性イソシアネート類を生成させるために、アシルアジドのクルチウス転位を実行するための請求項３１に記載の方法。 - 式：ＲＣＯＣｌ ＋ ＮａＮ3 → ＲＣＯＮ3
に従ってアシルクロライド類に対するアジ化ナトリウムの作用によってアシルアジドを生成させることを特徴とする請求項３１に記載の方法。 - 式：ＲＣＯＮＨＮＨ2 ＋ ＨＮＯ2 → ＲＣＯＮ3
に従ってアシルヒドラジドに対する亜硝酸の作用によってアシルアジドを生成させることを特徴とする請求項３１に記載の方法。 - 前記反応器が請求項２３〜３０のいずれかに従って構成され、前記方法が、
ａ）前記一連の反応器の第１の反応器の第１流路（２４）に沿って反応物質の流体を流す工程と、
ｂ）前記一連の反応器の第１の反応器の第２流路（２０）に沿って反応物質の流体を流す工程と、
ｃ）前記一連の反応器の第１の反応器の出口路（２１）中で前記反応物質を反応させる工程と、
ｄ）前記一連の反応器の第２の反応器の第１流路（１１）に沿って反応生成物を流す工程と、
ｅ）前記反応生成物を刺激に曝す工程と、それによって
ｆ）前記一連の反応器の第２の反応器の第２流路（１５）に沿って第３の流体を流す工程と、
ｇ）前記一連の反応器の第２の反応器の第１領域（１９）中で刺激生成物と前記第３の流体とを接触させて、反応生成物を生成させる工程と、
ｈ）前記一連の反応器の第２の反応器の出口路（２１）から、本請求項の工程（ｇ）に由来する反応生成物を取り出す工程と
を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。 - 以下の一連の反応を起こさせるための請求項３１に記載の方法。
- 各連続体の第１反応器の産出生成物の流体を連続体の次の反応器の第１流路に供給し、且つ前記第３の流体を前記次の反応器の第２流路に供給することを特徴とする請求項３８に記載の方法。
- 第１反応器の産出生成物の流体を連続体の次の反応器の第２流路に供給し、且つ前記第３の流体を前記次の反応器の第１流路に供給することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
- 以下のプロセスを実施するための請求項３１、３２及び３８のいずれかに記載の方法。
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