JP2003289889A - シュードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質ｆ - Google Patents
シュードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質ｆInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 シュードモナス・アエルギノザによる感染を
検出するための手段を提供すること。 【解決手段】 配列番号１に示したＤＮＡ配列を有す
る、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの
外部膜タンパク質Ｆ（ＯＭＰＦ）をコードするヌクレオ
チド、またはＥ．ｃｏｌｉ細胞に対して毒性である免疫
原性ポリペプチドをコードするそのフラグメント、この
ヌクレオチドおよびヌクレオチドフラグメントによって
コードされるタンパク質およびポリペプチド、およびそ
れに対する抗体、ならびにそれらを含む診断助剤および
組成物が提供される。
検出するための手段を提供すること。 【解決手段】 配列番号１に示したＤＮＡ配列を有す
る、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの
外部膜タンパク質Ｆ（ＯＭＰＦ）をコードするヌクレオ
チド、またはＥ．ｃｏｌｉ細胞に対して毒性である免疫
原性ポリペプチドをコードするそのフラグメント、この
ヌクレオチドおよびヌクレオチドフラグメントによって
コードされるタンパク質およびポリペプチド、およびそ
れに対する抗体、ならびにそれらを含む診断助剤および
組成物が提供される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シュードモナス・
アエルギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それをコードする
ＤＮＡ、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含
む診断助剤および組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】シュードモナス・アエルギノザ(Pseudom
onas aeruginosa)は至る所に存在する微生物であり、人
医学における「問題微生物」として知られている。それ
は主として衰弱した患者に感染し、しばしば抗生物質治
療による抑制が困難である。これが、集中介護装置(int
ensive care units)及び対麻痺にある患者及び火傷にあ
った或いは火傷の危険に曝された人々例えば消防士及び
鉄鋼労働者が特別の危険にあることの理由である。 【０００３】Ｗ．Ａ．ウッドラフ等（W.A.Woodruff et
a1., J. Bacterio1, 167(1986)473-479)は詳細には規定
されてないＰ．アエルギノザＰＡ０１を出発菌株として
用いるＥ．コリ(E.co1i)中における外部膜タンパク質Ｆ
（ＯＭＰＦ、ポリンＦ）の発現を記載している。クロー
ン化されたＤＮＡ配列は極めて大雑把な制限酵素地図に
よってのみ特性化されているにすぎず、ＤＮＡ配列或は
アミノ酸部分配列は述べられておらず、又クローン化物
質の認められた寄託所における寄託について何も述べら
れていない。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シュ
ードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それ
をコードするＤＮＡ、およびそれに対する抗体、ならび
にそれらを含む診断助剤および組成物を提供することに
ある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明によれば、表１に
示したアミノ酸配列を有するシュードモナス・アエルギ
ノザ（Pseudomonas aeruginosa）の外部膜タンパク質Ｆ
（ＯＭＰＦ）が提供される。 【０００６】本発明によれば、上記のＯＭＰＦの免疫原
性部分配列が提供される。 【０００７】本発明によれば、ＯＭＰＦをコード化し、
表１に示されたＤＮＡ配列（コード化鎖）を有するＤＮ
Ａが提供される。 【０００８】本発明によれば、上記のＤＮＡ或いはその
免疫原性部分を含有するベクター及びＤＮＡ構造体が提
供される。 【０００９】本発明によれば、上記のベクター或いはＤ
ＮＡ構造体を含有する原核或いは真核細胞が提供され
る。 【００１０】本発明によれば、上記のＯＭＰＦ及びタン
パク質の免疫原性部分配列を抗原として用いて得られた
ポリクローナル及びモノクローナル抗体並びに対応する
血清が提供される。 【００１１】本発明によれば、上記の抗体を含有する、
シュードモナス・アエルギノザ（Pseudomonas aerugino
sa）の感染を検出するための診断助剤が提供される。 【００１２】本発明によれば、上記のヌクレオチド配列
を全部或いは部分的に或いはそれから得られるヌクレオ
チド配列を含有する、シュードモナス・アエルギノザ
（Pseudomonas aeruginosa）の感染を検出するための診
断助剤が提供される。 【００１３】本発明によれば、リンパ球を誘発して抗体
を産生するための上記のタンパク質を含有する組成物が
提供される。 【００１４】本発明によれば、上記のタンパク質に対す
る抗体の産生に対してリンパ球を試験するための上記の
タンパク質を含有する組成物が提供される。 【００１５】 【発明の実施の形態】本発明はＰ．アエルギノザ、セロ
タイプ６、ＡＴＣＣ３３３５４からのＯＭＰＦに対する
遺伝子の完全な特性化に基づくものである。ＤＮＡ配列
及びそれに由来するアミノ酸配列は表１に示されてお
り、アミノ酸配列は関連トリプレットの下の１文字暗号
の下に配列されており、シグナルペプチドはイタリック
文字で強調されている。 【００１６】この目的のために、外部膜のタンパク質は
核菌株から得られ、それらからＯＭＰＦがＨＰＬＣによ
り濃縮された。初期配列はアミノ末端のものであり、ト
リプシンによる切断により得られたタンパク質断片のも
のであった。各種これらのオリゴペプチド類とコード化
するＤＮＡ配列が演繹され、これらのオリゴデキシヌク
レオチドが化学的に合成された。更にゲノムＤＮＡを菌
株から単離し、生成し、制限酵素Ｓａｕ３Ａで部分的に
消化した。約１５〜２０ｋｂのＤＮＡ断片を濃縮し、λ
ファージＥＭＢＬ３［Ａ．−Ｍ．フリッシャウフ等(A.
M. Frischauf eta1.)J. Mol. Bio1. 170(1983)827-84
2；Ｒ．Ｗ．ヘンドリックス等（R.W. Hendrix et al.)
（編）Lambda II、Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss(1983)］中にクローン化した。この様にして得られた
遺伝子バンクを合成オリゴデオキシヌクレオチド類を用
いて相補的配列のスクリーニングを行った。ＯＭＰＦに
対する遺伝子は陽性反応を用いて見出されたファージク
ローンの一つからの１５ｋｂ断片上に見出された。遺伝
子を２．５ｋｂ ＰｓｔＩ断片に局所化することはこの
断片及び見出されたその他の断片上に行うことが可能で
あった。しかしながら、この断片は遺伝子生成物が明ら
かに宿主細胞に対して毒性を有するために高コピー数の
ベクターにクローニングすることができなかった。従っ
て遺伝子を、約５００ｂｐの重複領域を有する二つの重
複断片にサブクローン化した。ＯＭＰＦ遺伝子と隣接領
域のＤＮＡ配列をこれらの二つのサブクローンから決定
した。遺伝子の両ＤＮＡ鎖を完全に配列決定した（Sang
er法による）。得られたＤＮＡ配列に対応するアミノ酸
配列を推定した。タンパク質のトリプシン切断により得
られた全てのオリゴペプチド類のアミノ酸配列を割当て
ることが明確に可能であった。ＯＭＰＦ ｍＲＮＡの
５’末端はｍＲＮＡのＳ１より分析及び逆転写により決
定された。 【００１７】この遺伝子の特性化は今やＯＭＰＦ及びこ
のタンパク質の免疫原性部分配列をワクチンの製造に使
用するために必要な量及び純度で調製することを可能に
する。 従って、本発明は表１に示されたアミノ酸配列
を有するＯＭＰＦ、それをコード化するＤＮＡ、表１に
示されたタンパク質コード化鎖、ＯＭＰＦの免疫原性部
分配列、ＯＭＰＦ及びタンパク質の免疫原性部分配列を
用いて得られたポリクローナル及びモノクローナル抗体
及び対応する血清、並びにその様な抗体或いは対応する
ヌクレオチド配列を含有する診断助剤及びその様な診断
剤を用いる診断方法に関する。 【００１８】更に、本発明は人モノクローナル抗体を用
いる受動的免疫化方法を開示するものである。従って、
本発明は又リンパ球を誘発して対応するモノクローナル
抗体を産生するための及びリンパ球をその様な抗体の産
生に試験するための本発明により得られた抗原の使用に
も関するものである。 【００１９】血清或いは抗体の処理、精製、免疫化及び
取得はそれ自体公知の方法により行うことができる。例
えば、Ｍ．Ｅ．ギレランド等（M.E. Gilleland et a
1.)、Infection and Immunity 44 No.1(1984年４月)49-
54；Ｒ．Ｅ．Ｗ．ハンコック等(R.E.W. Hancock et a
1.)、J. Infectious Diseases 149 No.２(1984年２
月)、220-226；Ｓ．サワダ等、J. Infectious Diseases
150 No.4(1984年10月)570-576を参照。 【００２０】以下の例により本発明を詳細に説明する。
特に断りのない限り、部数及びパーセントデータは重量
基準である。 【００２１】 【実施例】例１： ＯＭＰＦ及びトリプシン処理断片の単離 シュードモナス・アエルギノザＡＴＣＣ ３３３５４の
外部膜タンパク質をミズノ及びカゲヤマの方法（J.Bioc
hem. 86, 979-989, 1987年）により単離する。細菌培養
物を成長の後期対数期に採取し、１０ｍＭ Ｎａリン酸
（ｐＨ７．２；「崩壊緩衝液」）に懸濁し、ホモジナイ
ザー（RWoring blender）中でガラスビーズにより４℃
で５分間崩壊する。細胞壁を１００，０００×ｇの遠心
分離により４℃で６０分間ペレット化し、次いで崩壊緩
衝液で２回洗浄する。４００ｍｌのＳＤＳ緩衝液（２％
ＳＤＳ，１０％グリセロール，１０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ，ｐＨ７．８）をシュードモナス各１５０ｇ湿潤重量
に対してペレットに添加し、混合物を３０℃で６０分間
撹絆する。それを次いで１００，０００×ｇで６０分間
遠心分離する。沈澱を再びＳＤＳ緩衝液の半量で抽出
し、再び遠心分離する。可溶性画分を廃棄する。不溶性
沈澱を３００ｍｌのＮａＣｌ／ＳＤＳ緩衝液（２％ＳＤ
Ｓ，１０％グリセロール，０．１ＭＮａＣｌ、１０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．８）と３０℃で６０分間撹拌
する。混合物を次いで１００，０００×ｇで２５℃にお
いて６０分間遠心分離する。ペレットを４℃で二重蒸溜
Ｈ2Ｏで２回洗浄する。不溶画分は主としてタンパク質
Ｆ及びＨ2、及び少量のタンパク質Ｉを含有する。 【００２２】１ｍｇの外部膜タンパク質を１ｍｌの２０
％蟻酸／６Ｍ尿素中に溶解し、２０％蟻酸中の１５０μ
ｌ部分内のＴＳＫ３０００（ＬＫＢ）上でクロマトグラ
フィを行なう（流速１ｍｌ／分）。これらの条件下にお
いてタンパク質画分中に得られた物質をプールし、ＳＤ
Ｓゲル電気泳動中において分子量でＯＭＰＦに対応する
単一バンドを示す。 【００２３】この物質を凍結乾燥し、２００μｌの０．
１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中に取り、２０μｇ
のトリプシン−ＴＲＣＫ（Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルア
ラニンクロロメチルケトンで処理）(Cooper Bischemica
1 GmbH)により３７℃で１８時間切断する。切断混合物
を蟻酸でｐＨ３．５に調整し、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィにより分別する。 クロマトグラフィ条件： カラム：RＶｙｄａｃ ＴＰＲＰ−１８（１０μｍ）、
２５０×４ｍｍ(Chrompack) 溶媒系： 溶媒Ａ：水中０．１％（Ｖ／Ｖ）トリフルオロ酢酸（Ｆ
１ｕｋａ、配列分析用） 溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％（Ｖ／Ｖ）トリフル
オロ酢酸（E.Merck,RLickrosolv) 流速：1．５ｍl／分 室温 得られたペプチド断片のいくつかをアミノ酸分析及び配
列分析において特性化する。幾つかの得られたピーク画
分を０．１％トリフルオロ酢酸中においてＴＳＫ２００
０上で再クロマトグラフ化し、次いで気相配列決定器(A
pplied Biosystems ４７０Ａ）中で分析する。アミノ酸
のフェニルヒダントイン誘導体をアイソクラチックＨＰ
ＬＣシステム(Lottspeich, J. Chromatography 326, 32
1-327, 1985年)を用いて同定した。 【００２４】例２： ＯＭＰＦ ＤＮＡの単離及び特性化 シュードモナス・アエルギノザ遺伝子バンクの構築：λ
ＥＭＢＬ３アームをマニアティス等(Maniatis et e1.,
Mo1ecular C1oning, Cold Spring Harbor Pub1ications
1982)により記載されているようにして調整する。Ｐ．
アエルギノザＤＮＡを５００ｍｌの培養液［ロドリゲス
及びテイト（Rodriguez and Tait），組換えＤＮＡ技
術、Addison-Wesley，１９８３］から単離する。２０×
３０μｇのＤＮＡを部分的に制限酵素Ｓａｕ３Ａで切断
し、スクロース勾配遠心分離（マニアティス等、上記参
照）により分別する。１５〜２０ｋｂの大きさの断片を
λＥＭＢＬ３アームで連結する（マニアティス等、上記
参照）。この連結ＤＮＡをファージ粒子(Amersham)中に
包装する。２×１０6個の組換えファージがＤＮＡのμ
ｇ当り得られる。 【００２５】遺伝子バンクのＯＭＰＦ配列のスクリーニ
ング：組換えファージをＮＭ５３９細菌芝地上に５００
ｐｆｕの密度で培養する。ファージプラークをベントン
及びデービス(Benton and Davis)の方法（Science 196,
180-182, 1977年）によりナイロン膜に移す。ペプチド
配列ＮＬＡＤＦＭＫ及びＮＭＫＮＡＤに従って合成され
たオリゴヌクレオチド類５’ＡＡＣ／ＴＣ／ＴＴＡ／Ｇ
ＧＣＣ／ＴＧＡＣ／ＴＴＴＣ／ＴＡＴＧＡＡ３’及び
５’ＴＣＮＧＣＡ／ＧＴＴＣ／ＴＴＴＣＡＴＡ／ＧＡＡ
３’によるハイブリダイゼーションの結果２５００個の
組換えファージプラークから単離された６個の陽性の候
補者が得られた。 【００２６】ＯＭＰＦ遺伝子及びその隣接領域の配列分
析：単離ファージの一つを大規模（１ｌ）培養し、ＤＮ
Ａをこれから調製する（マニアティス等、上記参照）。
後者を制限酵素ＳａｌＩ及びＳａｕ３Ａで切断する（部
分的）。得られた制限酵索断片をｐＵＣ１８及びｐＵＣ
１９にショットガンサブクローニングする［ヤニッシュ
−ペロン等（Yanisch-Perron et a1.)、Gene 33,103-11
9, 1985年］。プラスミドＤＮＡをハイブリダイゼーシ
ョン−陽性クローンから単離し、及び更にサブクローニ
ング及びＥｘｏIII及びＥｘｏＶII消化（ヤニッシュ−
ペロン等、上記参照）後、チェン及びシーブルグ(Chen
and Seeburg, DNA 4, 165-170, 1985年）の方法により
配列決定する。 【表１】 【００２７】例３： ＯＭＰＦの発現 ＯＭＰＦのＥ．コリにおける発現は、構造遺伝子がその
自らのプロモータの制御下の中−コピー（ｐＢＲ３２
２）或いは高−コピー（ｐＵＣプラスミド）上に存在す
る場合には細菌に対して毒性を示すため、構造遺伝子は
先ず誘導性プロモータの制御下におかれる。プロモータ
及び構造遺伝子の５’−末端部分を含有するＯＭＰＦ遺
伝子の部分断片はＳａｌ−切断Ｍ１３ｍｐ１９二本鎖Ｄ
ＮＡ（ヤニッシュ−ぺロン、上記参照）におけるＳａｌ
Ｉ制限酵素断片として連結され、標準条件下に用いら
れて［ハナーン(Hanahan)、J. Mol. Biol. 166, 557-58
0, 1983年］、Ｅ．コリＪＭ１０９を形質転換する（ヤ
ニッシュ−ペロン等、上記参照）。ファージが形質転換
細菌の５ｍｌ液体培養機からの上澄液から単離され、一
本鎖ＤＮＡを調製するために用いられる。ニューマン等
（Newman et a1., Ce11 42, 335-344, 1985年）の方法
をオリゴデオキシヌクレオチドの助けにより使用して、
ＡＴＧ翻訳開始コドンの直前にＥｃｏＲＩ制限酵素切断
部位を導入するためにこの一本鎖ＤＮＡ上に目標とする
突然変異誘発を行う、即ち配列ＡＴＴＴＡＡＣＧＧＡＴ
Ｇ（表１のヌクレオチド類５５〜６６）を配列ＡＴＴＧ
ＡＡＴＴＣＡＴＧに形質転換する。この構造遺伝子の
５’末端部分を今度はこの新しい構築物から切出し、誘
発性ｔａｃプロモータ［ドボワール等(de Boer et a1.)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 21以降、1983年］の
制御下におく。この目的のために、ＥｃｏＲＩ−Ｓａｌ
Ｉ断片をベクターｐｋｋ２２３−３(Pharmacia)のＥｃ
ｏＲＩ及びＳａｌＩの断片部位中に連結する。このクロ
ーン化された中問体をＳａｌＩ及びＰｓｔＩで切断し、
ターミネータ領域を含むＯＭＰＦ構造遺伝子の残存部分
をＳａｌＩ−ＰｓｔＩ断片としてこれらの切断部位中に
挿入する。このＯＭＰＦ構造遺伝子は今や誘発性ｔａｃ
プロモータの制御下にある。ＩＰＴＧ（イソプロピル−
β−Ｄ−チオガラクトシド）を形質転換細胞の培養液
（ＪＭ１０５，ヤニッシュ−ペロン等、上記参照）に添
加すると、ｔａｃプロモータの抑制解除となり、従って
ＯＭＰＦの発現の誘発を生ずる。 【００２８】例４： 抗血清の調製 その医学履歴がアレルギー、糖尿病、免疫不全病、貧血
或いは皮膚病を示さない健康な成人を異種的に発現され
たＯＭＰＦ或いはその部分配列により免疫化する。ワク
チン化は１日目、８日目及び１５日目に行なう。最終注
射後、３週間後に血液をボランティアの候補者から採取
し、Ｂ型肝炎表面抗原及びＨＩＶ抗原の試験を行なう。
陰性反応の供与プラズマのみがプールに入り、それは画
分に分割され、制御された殺菌条件下に包装される。 【００２９】例５： モノクローナル抗体の調製 フロイントのアジュバント或いはＡｌ（ＯＨ）3中の精
製ＯＭＰＦ或いはＯＭＰＦ部分−ペプチドをＢａｌｂ／
ｃマウスの腹腔内に注射する。６週間後、溶解抗原の
「ブースター」を与えた。抗体力価をＥＬＩＳＡにより
１週間後に検定する。免疫応答が不十分な場合には更に
注射を与える。細胞融合の３日前に１０μｇの溶解抗原
の静脈内「ブースター」をマウスに与える。脾臓細胞を
ＮＳ１細胞と標準的方法［ケーラー及びミルシュタイン
(Kohler and Mi1stein)］により融合した。ＨＡＴ培地
中で選択後、個々のコロニーはマイクロウェル中で育成
し、それらの培養上澄液を次いでＥＬＩＳＡにおけるＯ
ＭＰＦに対する抗体の検定を行なう。陽性のコロニーを
サブクローニングする。培養上澄液及びＢａｌｂ／ｃマ
ウス内に誘発された腹水から得られた抗体を通常の生化
学的方法により精製し、特性化する。 【００３０】 【発明の効果】本発明により、シュードモナス・アエル
ギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それをコードするＤＮ
Ａ、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。 【００３１】 【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Chiron Behring GmbH & Co. <120> Outer membrane protein F of Pseudomonas aeruginosa <150> JP 63-137206 <151> 1988-06-03 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 1253 <212> DNA <213> Pseudomonas aeruginosa <220> <221> CDS <222> (64)..(1113) <400> 1 gccacccaag ttgtgcggtg attgttggac aactaactga ccatcaagat ggggatttaa 60 cgg atg aaa ctg aag aac acc tta ggc gtt gtc atc ggc tcg ctg gtt 108 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val 1 5 10 15 gcc gct tcg gca atg aac gcc ttc gcc cag ggc cag aac tcg gta gag 156 Ala Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu 20 25 30 atc gaa gcc ttc ggc aag cgc tac ttc acc gac agc gtt cgc aac atg 204 Ile Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met 35 40 45 aag aac gct gac ctg tac ggc ggc tcg atc ggc tac ttc ctg acc gac 252 Lys Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp 50 55 60 gac gtc gag ctg gct ctg tcc tac ggt gag tac cac gat gtt cgt ggc 300 Asp Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly 65 70 75 acc tac gaa acc ggc aac aag aag gtc cat ggc aac ctg acc tcc ctg 348 Thr Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu 80 85 90 95 gac gcc atc tac cac ttc ggt acc ccg ggc gta ggt ctg cgt ccg tac 396 Asp Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr 100 105 110 gtg tcg gct ggt ctg gct cac cag aac atc acc aac atc aac agc gac 444 Val Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp 115 120 125 agc caa ggc cgt cag cag atg acc atg gcc aac atc ggc gct ggt ctg 492 Ser Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu 130 135 140 aag tac tac ttc acc gag aac ttc ttc gcc aag gcc agc ctc gac ggc 540 Lys Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly 145 150 155 cag tac ggc ctg gag aag cgt gac aac ggt cac cag ggt gag tgg atg 588 Gln Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met 160 165 170 175 gct ggc ctg ggc gtc ggc ttc aac ttc ggt ggt tcg aaa gcc gct ccg 636 Ala Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro 180 185 190 gct ccg gaa ccg gtt gcc gac gtt tgc tcc gac tcc gac aac gac ggc 684 Ala Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly 195 200 205 gtc tgc gac aac gtc gac aag tgc ccg gac acc ccg gcc aac gtc acc 732 Val Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr 210 215 220 gtt gac gcc aac ggc tgc ccg gct gtc gcc gaa gtc gta cgc gta cag 780 Val Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln 225 230 235 ctg gac gtg aag ttc gac ttc gac aag tcc aag gtc aaa gag aac agc 828 Leu Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser 240 245 250 255 tac gct gac atc aag aac ctg gcc gac ttc atg aag cag tac ccg tcc 876 Tyr Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser 260 265 270 act tcc acc acc gtt gaa ggt cat acc gac tcc gtc ggt acc gac gct 924 Thr Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala 275 280 285 tac aac cag aag ctg tcc gag cgt cgt gcc aac gcc gtt cgt gac gta 972 Tyr Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val 290 295 300 ctg gtc aac gag tac ggt gtg gaa ggt ggt cgc gtg aac gct gtc ggt 1020 Leu Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly 305 310 315 tac ggc gag tcc cgc ccg gtt gcc gac aac gcc acc gct gaa ggc cgc 1068 Tyr Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg 320 325 330 335 gct atc aac cgt cgc gtt gaa gcc gaa gta gaa gcc gaa gcc aag 1113 Ala Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350 taatcggctg agccttcaaa gaaaaaccgg cccaggccgg gtttttcttt gcctggaaaa 1173 agaccgctcg tcaggcgctc agggaaaccg gttgcgacac gatgccgcgg gccacttcgc 1233 cgatctgggt cgacctgcag 1253 <210> 2 <211> 350 <212> PRT <213> Pseudomonas aeruginosa <400> 2 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val Ala 1 5 10 15 Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu Ile 20 25 30 Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met Lys 35 40 45 Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp Asp 50 55 60 Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly Thr 65 70 75 80 Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu Asp 85 90 95 Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr Val 100 105 110 Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp Ser 115 120 125 Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu Lys 130 135 140 Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly Gln 145 150 155 160 Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met Ala 165 170 175 Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro Ala 180 185 190 Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly Val 195 200 205 Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr Val 210 215 220 Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln Leu 225 230 235 240 Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser Tyr 245 250 255 Al a Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser Thr 260 265 270 Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala Tyr 275 280 285 Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val Leu 290 295 300 Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly Tyr 305 310 315 320 Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg Ala 325 330 335 Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350
アエルギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それをコードする
ＤＮＡ、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含
む診断助剤および組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】シュードモナス・アエルギノザ(Pseudom
onas aeruginosa)は至る所に存在する微生物であり、人
医学における「問題微生物」として知られている。それ
は主として衰弱した患者に感染し、しばしば抗生物質治
療による抑制が困難である。これが、集中介護装置(int
ensive care units)及び対麻痺にある患者及び火傷にあ
った或いは火傷の危険に曝された人々例えば消防士及び
鉄鋼労働者が特別の危険にあることの理由である。 【０００３】Ｗ．Ａ．ウッドラフ等（W.A.Woodruff et
a1., J. Bacterio1, 167(1986)473-479)は詳細には規定
されてないＰ．アエルギノザＰＡ０１を出発菌株として
用いるＥ．コリ(E.co1i)中における外部膜タンパク質Ｆ
（ＯＭＰＦ、ポリンＦ）の発現を記載している。クロー
ン化されたＤＮＡ配列は極めて大雑把な制限酵素地図に
よってのみ特性化されているにすぎず、ＤＮＡ配列或は
アミノ酸部分配列は述べられておらず、又クローン化物
質の認められた寄託所における寄託について何も述べら
れていない。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シュ
ードモナス・アエルギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それ
をコードするＤＮＡ、およびそれに対する抗体、ならび
にそれらを含む診断助剤および組成物を提供することに
ある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明によれば、表１に
示したアミノ酸配列を有するシュードモナス・アエルギ
ノザ（Pseudomonas aeruginosa）の外部膜タンパク質Ｆ
（ＯＭＰＦ）が提供される。 【０００６】本発明によれば、上記のＯＭＰＦの免疫原
性部分配列が提供される。 【０００７】本発明によれば、ＯＭＰＦをコード化し、
表１に示されたＤＮＡ配列（コード化鎖）を有するＤＮ
Ａが提供される。 【０００８】本発明によれば、上記のＤＮＡ或いはその
免疫原性部分を含有するベクター及びＤＮＡ構造体が提
供される。 【０００９】本発明によれば、上記のベクター或いはＤ
ＮＡ構造体を含有する原核或いは真核細胞が提供され
る。 【００１０】本発明によれば、上記のＯＭＰＦ及びタン
パク質の免疫原性部分配列を抗原として用いて得られた
ポリクローナル及びモノクローナル抗体並びに対応する
血清が提供される。 【００１１】本発明によれば、上記の抗体を含有する、
シュードモナス・アエルギノザ（Pseudomonas aerugino
sa）の感染を検出するための診断助剤が提供される。 【００１２】本発明によれば、上記のヌクレオチド配列
を全部或いは部分的に或いはそれから得られるヌクレオ
チド配列を含有する、シュードモナス・アエルギノザ
（Pseudomonas aeruginosa）の感染を検出するための診
断助剤が提供される。 【００１３】本発明によれば、リンパ球を誘発して抗体
を産生するための上記のタンパク質を含有する組成物が
提供される。 【００１４】本発明によれば、上記のタンパク質に対す
る抗体の産生に対してリンパ球を試験するための上記の
タンパク質を含有する組成物が提供される。 【００１５】 【発明の実施の形態】本発明はＰ．アエルギノザ、セロ
タイプ６、ＡＴＣＣ３３３５４からのＯＭＰＦに対する
遺伝子の完全な特性化に基づくものである。ＤＮＡ配列
及びそれに由来するアミノ酸配列は表１に示されてお
り、アミノ酸配列は関連トリプレットの下の１文字暗号
の下に配列されており、シグナルペプチドはイタリック
文字で強調されている。 【００１６】この目的のために、外部膜のタンパク質は
核菌株から得られ、それらからＯＭＰＦがＨＰＬＣによ
り濃縮された。初期配列はアミノ末端のものであり、ト
リプシンによる切断により得られたタンパク質断片のも
のであった。各種これらのオリゴペプチド類とコード化
するＤＮＡ配列が演繹され、これらのオリゴデキシヌク
レオチドが化学的に合成された。更にゲノムＤＮＡを菌
株から単離し、生成し、制限酵素Ｓａｕ３Ａで部分的に
消化した。約１５〜２０ｋｂのＤＮＡ断片を濃縮し、λ
ファージＥＭＢＬ３［Ａ．−Ｍ．フリッシャウフ等(A.
M. Frischauf eta1.)J. Mol. Bio1. 170(1983)827-84
2；Ｒ．Ｗ．ヘンドリックス等（R.W. Hendrix et al.)
（編）Lambda II、Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss(1983)］中にクローン化した。この様にして得られた
遺伝子バンクを合成オリゴデオキシヌクレオチド類を用
いて相補的配列のスクリーニングを行った。ＯＭＰＦに
対する遺伝子は陽性反応を用いて見出されたファージク
ローンの一つからの１５ｋｂ断片上に見出された。遺伝
子を２．５ｋｂ ＰｓｔＩ断片に局所化することはこの
断片及び見出されたその他の断片上に行うことが可能で
あった。しかしながら、この断片は遺伝子生成物が明ら
かに宿主細胞に対して毒性を有するために高コピー数の
ベクターにクローニングすることができなかった。従っ
て遺伝子を、約５００ｂｐの重複領域を有する二つの重
複断片にサブクローン化した。ＯＭＰＦ遺伝子と隣接領
域のＤＮＡ配列をこれらの二つのサブクローンから決定
した。遺伝子の両ＤＮＡ鎖を完全に配列決定した（Sang
er法による）。得られたＤＮＡ配列に対応するアミノ酸
配列を推定した。タンパク質のトリプシン切断により得
られた全てのオリゴペプチド類のアミノ酸配列を割当て
ることが明確に可能であった。ＯＭＰＦ ｍＲＮＡの
５’末端はｍＲＮＡのＳ１より分析及び逆転写により決
定された。 【００１７】この遺伝子の特性化は今やＯＭＰＦ及びこ
のタンパク質の免疫原性部分配列をワクチンの製造に使
用するために必要な量及び純度で調製することを可能に
する。 従って、本発明は表１に示されたアミノ酸配列
を有するＯＭＰＦ、それをコード化するＤＮＡ、表１に
示されたタンパク質コード化鎖、ＯＭＰＦの免疫原性部
分配列、ＯＭＰＦ及びタンパク質の免疫原性部分配列を
用いて得られたポリクローナル及びモノクローナル抗体
及び対応する血清、並びにその様な抗体或いは対応する
ヌクレオチド配列を含有する診断助剤及びその様な診断
剤を用いる診断方法に関する。 【００１８】更に、本発明は人モノクローナル抗体を用
いる受動的免疫化方法を開示するものである。従って、
本発明は又リンパ球を誘発して対応するモノクローナル
抗体を産生するための及びリンパ球をその様な抗体の産
生に試験するための本発明により得られた抗原の使用に
も関するものである。 【００１９】血清或いは抗体の処理、精製、免疫化及び
取得はそれ自体公知の方法により行うことができる。例
えば、Ｍ．Ｅ．ギレランド等（M.E. Gilleland et a
1.)、Infection and Immunity 44 No.1(1984年４月)49-
54；Ｒ．Ｅ．Ｗ．ハンコック等(R.E.W. Hancock et a
1.)、J. Infectious Diseases 149 No.２(1984年２
月)、220-226；Ｓ．サワダ等、J. Infectious Diseases
150 No.4(1984年10月)570-576を参照。 【００２０】以下の例により本発明を詳細に説明する。
特に断りのない限り、部数及びパーセントデータは重量
基準である。 【００２１】 【実施例】例１： ＯＭＰＦ及びトリプシン処理断片の単離 シュードモナス・アエルギノザＡＴＣＣ ３３３５４の
外部膜タンパク質をミズノ及びカゲヤマの方法（J.Bioc
hem. 86, 979-989, 1987年）により単離する。細菌培養
物を成長の後期対数期に採取し、１０ｍＭ Ｎａリン酸
（ｐＨ７．２；「崩壊緩衝液」）に懸濁し、ホモジナイ
ザー（RWoring blender）中でガラスビーズにより４℃
で５分間崩壊する。細胞壁を１００，０００×ｇの遠心
分離により４℃で６０分間ペレット化し、次いで崩壊緩
衝液で２回洗浄する。４００ｍｌのＳＤＳ緩衝液（２％
ＳＤＳ，１０％グリセロール，１０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ，ｐＨ７．８）をシュードモナス各１５０ｇ湿潤重量
に対してペレットに添加し、混合物を３０℃で６０分間
撹絆する。それを次いで１００，０００×ｇで６０分間
遠心分離する。沈澱を再びＳＤＳ緩衝液の半量で抽出
し、再び遠心分離する。可溶性画分を廃棄する。不溶性
沈澱を３００ｍｌのＮａＣｌ／ＳＤＳ緩衝液（２％ＳＤ
Ｓ，１０％グリセロール，０．１ＭＮａＣｌ、１０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．８）と３０℃で６０分間撹拌
する。混合物を次いで１００，０００×ｇで２５℃にお
いて６０分間遠心分離する。ペレットを４℃で二重蒸溜
Ｈ2Ｏで２回洗浄する。不溶画分は主としてタンパク質
Ｆ及びＨ2、及び少量のタンパク質Ｉを含有する。 【００２２】１ｍｇの外部膜タンパク質を１ｍｌの２０
％蟻酸／６Ｍ尿素中に溶解し、２０％蟻酸中の１５０μ
ｌ部分内のＴＳＫ３０００（ＬＫＢ）上でクロマトグラ
フィを行なう（流速１ｍｌ／分）。これらの条件下にお
いてタンパク質画分中に得られた物質をプールし、ＳＤ
Ｓゲル電気泳動中において分子量でＯＭＰＦに対応する
単一バンドを示す。 【００２３】この物質を凍結乾燥し、２００μｌの０．
１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中に取り、２０μｇ
のトリプシン−ＴＲＣＫ（Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルア
ラニンクロロメチルケトンで処理）(Cooper Bischemica
1 GmbH)により３７℃で１８時間切断する。切断混合物
を蟻酸でｐＨ３．５に調整し、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィにより分別する。 クロマトグラフィ条件： カラム：RＶｙｄａｃ ＴＰＲＰ−１８（１０μｍ）、
２５０×４ｍｍ(Chrompack) 溶媒系： 溶媒Ａ：水中０．１％（Ｖ／Ｖ）トリフルオロ酢酸（Ｆ
１ｕｋａ、配列分析用） 溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％（Ｖ／Ｖ）トリフル
オロ酢酸（E.Merck,RLickrosolv) 流速：1．５ｍl／分 室温 得られたペプチド断片のいくつかをアミノ酸分析及び配
列分析において特性化する。幾つかの得られたピーク画
分を０．１％トリフルオロ酢酸中においてＴＳＫ２００
０上で再クロマトグラフ化し、次いで気相配列決定器(A
pplied Biosystems ４７０Ａ）中で分析する。アミノ酸
のフェニルヒダントイン誘導体をアイソクラチックＨＰ
ＬＣシステム(Lottspeich, J. Chromatography 326, 32
1-327, 1985年)を用いて同定した。 【００２４】例２： ＯＭＰＦ ＤＮＡの単離及び特性化 シュードモナス・アエルギノザ遺伝子バンクの構築：λ
ＥＭＢＬ３アームをマニアティス等(Maniatis et e1.,
Mo1ecular C1oning, Cold Spring Harbor Pub1ications
1982)により記載されているようにして調整する。Ｐ．
アエルギノザＤＮＡを５００ｍｌの培養液［ロドリゲス
及びテイト（Rodriguez and Tait），組換えＤＮＡ技
術、Addison-Wesley，１９８３］から単離する。２０×
３０μｇのＤＮＡを部分的に制限酵素Ｓａｕ３Ａで切断
し、スクロース勾配遠心分離（マニアティス等、上記参
照）により分別する。１５〜２０ｋｂの大きさの断片を
λＥＭＢＬ３アームで連結する（マニアティス等、上記
参照）。この連結ＤＮＡをファージ粒子(Amersham)中に
包装する。２×１０6個の組換えファージがＤＮＡのμ
ｇ当り得られる。 【００２５】遺伝子バンクのＯＭＰＦ配列のスクリーニ
ング：組換えファージをＮＭ５３９細菌芝地上に５００
ｐｆｕの密度で培養する。ファージプラークをベントン
及びデービス(Benton and Davis)の方法（Science 196,
180-182, 1977年）によりナイロン膜に移す。ペプチド
配列ＮＬＡＤＦＭＫ及びＮＭＫＮＡＤに従って合成され
たオリゴヌクレオチド類５’ＡＡＣ／ＴＣ／ＴＴＡ／Ｇ
ＧＣＣ／ＴＧＡＣ／ＴＴＴＣ／ＴＡＴＧＡＡ３’及び
５’ＴＣＮＧＣＡ／ＧＴＴＣ／ＴＴＴＣＡＴＡ／ＧＡＡ
３’によるハイブリダイゼーションの結果２５００個の
組換えファージプラークから単離された６個の陽性の候
補者が得られた。 【００２６】ＯＭＰＦ遺伝子及びその隣接領域の配列分
析：単離ファージの一つを大規模（１ｌ）培養し、ＤＮ
Ａをこれから調製する（マニアティス等、上記参照）。
後者を制限酵素ＳａｌＩ及びＳａｕ３Ａで切断する（部
分的）。得られた制限酵索断片をｐＵＣ１８及びｐＵＣ
１９にショットガンサブクローニングする［ヤニッシュ
−ペロン等（Yanisch-Perron et a1.)、Gene 33,103-11
9, 1985年］。プラスミドＤＮＡをハイブリダイゼーシ
ョン−陽性クローンから単離し、及び更にサブクローニ
ング及びＥｘｏIII及びＥｘｏＶII消化（ヤニッシュ−
ペロン等、上記参照）後、チェン及びシーブルグ(Chen
and Seeburg, DNA 4, 165-170, 1985年）の方法により
配列決定する。 【表１】 【００２７】例３： ＯＭＰＦの発現 ＯＭＰＦのＥ．コリにおける発現は、構造遺伝子がその
自らのプロモータの制御下の中−コピー（ｐＢＲ３２
２）或いは高−コピー（ｐＵＣプラスミド）上に存在す
る場合には細菌に対して毒性を示すため、構造遺伝子は
先ず誘導性プロモータの制御下におかれる。プロモータ
及び構造遺伝子の５’−末端部分を含有するＯＭＰＦ遺
伝子の部分断片はＳａｌ−切断Ｍ１３ｍｐ１９二本鎖Ｄ
ＮＡ（ヤニッシュ−ぺロン、上記参照）におけるＳａｌ
Ｉ制限酵素断片として連結され、標準条件下に用いら
れて［ハナーン(Hanahan)、J. Mol. Biol. 166, 557-58
0, 1983年］、Ｅ．コリＪＭ１０９を形質転換する（ヤ
ニッシュ−ペロン等、上記参照）。ファージが形質転換
細菌の５ｍｌ液体培養機からの上澄液から単離され、一
本鎖ＤＮＡを調製するために用いられる。ニューマン等
（Newman et a1., Ce11 42, 335-344, 1985年）の方法
をオリゴデオキシヌクレオチドの助けにより使用して、
ＡＴＧ翻訳開始コドンの直前にＥｃｏＲＩ制限酵素切断
部位を導入するためにこの一本鎖ＤＮＡ上に目標とする
突然変異誘発を行う、即ち配列ＡＴＴＴＡＡＣＧＧＡＴ
Ｇ（表１のヌクレオチド類５５〜６６）を配列ＡＴＴＧ
ＡＡＴＴＣＡＴＧに形質転換する。この構造遺伝子の
５’末端部分を今度はこの新しい構築物から切出し、誘
発性ｔａｃプロモータ［ドボワール等(de Boer et a1.)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 21以降、1983年］の
制御下におく。この目的のために、ＥｃｏＲＩ−Ｓａｌ
Ｉ断片をベクターｐｋｋ２２３−３(Pharmacia)のＥｃ
ｏＲＩ及びＳａｌＩの断片部位中に連結する。このクロ
ーン化された中問体をＳａｌＩ及びＰｓｔＩで切断し、
ターミネータ領域を含むＯＭＰＦ構造遺伝子の残存部分
をＳａｌＩ−ＰｓｔＩ断片としてこれらの切断部位中に
挿入する。このＯＭＰＦ構造遺伝子は今や誘発性ｔａｃ
プロモータの制御下にある。ＩＰＴＧ（イソプロピル−
β−Ｄ−チオガラクトシド）を形質転換細胞の培養液
（ＪＭ１０５，ヤニッシュ−ペロン等、上記参照）に添
加すると、ｔａｃプロモータの抑制解除となり、従って
ＯＭＰＦの発現の誘発を生ずる。 【００２８】例４： 抗血清の調製 その医学履歴がアレルギー、糖尿病、免疫不全病、貧血
或いは皮膚病を示さない健康な成人を異種的に発現され
たＯＭＰＦ或いはその部分配列により免疫化する。ワク
チン化は１日目、８日目及び１５日目に行なう。最終注
射後、３週間後に血液をボランティアの候補者から採取
し、Ｂ型肝炎表面抗原及びＨＩＶ抗原の試験を行なう。
陰性反応の供与プラズマのみがプールに入り、それは画
分に分割され、制御された殺菌条件下に包装される。 【００２９】例５： モノクローナル抗体の調製 フロイントのアジュバント或いはＡｌ（ＯＨ）3中の精
製ＯＭＰＦ或いはＯＭＰＦ部分−ペプチドをＢａｌｂ／
ｃマウスの腹腔内に注射する。６週間後、溶解抗原の
「ブースター」を与えた。抗体力価をＥＬＩＳＡにより
１週間後に検定する。免疫応答が不十分な場合には更に
注射を与える。細胞融合の３日前に１０μｇの溶解抗原
の静脈内「ブースター」をマウスに与える。脾臓細胞を
ＮＳ１細胞と標準的方法［ケーラー及びミルシュタイン
(Kohler and Mi1stein)］により融合した。ＨＡＴ培地
中で選択後、個々のコロニーはマイクロウェル中で育成
し、それらの培養上澄液を次いでＥＬＩＳＡにおけるＯ
ＭＰＦに対する抗体の検定を行なう。陽性のコロニーを
サブクローニングする。培養上澄液及びＢａｌｂ／ｃマ
ウス内に誘発された腹水から得られた抗体を通常の生化
学的方法により精製し、特性化する。 【００３０】 【発明の効果】本発明により、シュードモナス・アエル
ギノザの外部膜タンパク質Ｆ、それをコードするＤＮ
Ａ、およびそれに対する抗体、ならびにそれらを含む診
断助剤および組成物が提供される。 【００３１】 【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Chiron Behring GmbH & Co. <120> Outer membrane protein F of Pseudomonas aeruginosa <150> JP 63-137206 <151> 1988-06-03 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 1253 <212> DNA <213> Pseudomonas aeruginosa <220> <221> CDS <222> (64)..(1113) <400> 1 gccacccaag ttgtgcggtg attgttggac aactaactga ccatcaagat ggggatttaa 60 cgg atg aaa ctg aag aac acc tta ggc gtt gtc atc ggc tcg ctg gtt 108 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val 1 5 10 15 gcc gct tcg gca atg aac gcc ttc gcc cag ggc cag aac tcg gta gag 156 Ala Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu 20 25 30 atc gaa gcc ttc ggc aag cgc tac ttc acc gac agc gtt cgc aac atg 204 Ile Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met 35 40 45 aag aac gct gac ctg tac ggc ggc tcg atc ggc tac ttc ctg acc gac 252 Lys Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp 50 55 60 gac gtc gag ctg gct ctg tcc tac ggt gag tac cac gat gtt cgt ggc 300 Asp Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly 65 70 75 acc tac gaa acc ggc aac aag aag gtc cat ggc aac ctg acc tcc ctg 348 Thr Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu 80 85 90 95 gac gcc atc tac cac ttc ggt acc ccg ggc gta ggt ctg cgt ccg tac 396 Asp Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr 100 105 110 gtg tcg gct ggt ctg gct cac cag aac atc acc aac atc aac agc gac 444 Val Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp 115 120 125 agc caa ggc cgt cag cag atg acc atg gcc aac atc ggc gct ggt ctg 492 Ser Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu 130 135 140 aag tac tac ttc acc gag aac ttc ttc gcc aag gcc agc ctc gac ggc 540 Lys Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly 145 150 155 cag tac ggc ctg gag aag cgt gac aac ggt cac cag ggt gag tgg atg 588 Gln Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met 160 165 170 175 gct ggc ctg ggc gtc ggc ttc aac ttc ggt ggt tcg aaa gcc gct ccg 636 Ala Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro 180 185 190 gct ccg gaa ccg gtt gcc gac gtt tgc tcc gac tcc gac aac gac ggc 684 Ala Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly 195 200 205 gtc tgc gac aac gtc gac aag tgc ccg gac acc ccg gcc aac gtc acc 732 Val Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr 210 215 220 gtt gac gcc aac ggc tgc ccg gct gtc gcc gaa gtc gta cgc gta cag 780 Val Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln 225 230 235 ctg gac gtg aag ttc gac ttc gac aag tcc aag gtc aaa gag aac agc 828 Leu Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser 240 245 250 255 tac gct gac atc aag aac ctg gcc gac ttc atg aag cag tac ccg tcc 876 Tyr Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser 260 265 270 act tcc acc acc gtt gaa ggt cat acc gac tcc gtc ggt acc gac gct 924 Thr Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala 275 280 285 tac aac cag aag ctg tcc gag cgt cgt gcc aac gcc gtt cgt gac gta 972 Tyr Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val 290 295 300 ctg gtc aac gag tac ggt gtg gaa ggt ggt cgc gtg aac gct gtc ggt 1020 Leu Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly 305 310 315 tac ggc gag tcc cgc ccg gtt gcc gac aac gcc acc gct gaa ggc cgc 1068 Tyr Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg 320 325 330 335 gct atc aac cgt cgc gtt gaa gcc gaa gta gaa gcc gaa gcc aag 1113 Ala Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350 taatcggctg agccttcaaa gaaaaaccgg cccaggccgg gtttttcttt gcctggaaaa 1173 agaccgctcg tcaggcgctc agggaaaccg gttgcgacac gatgccgcgg gccacttcgc 1233 cgatctgggt cgacctgcag 1253 <210> 2 <211> 350 <212> PRT <213> Pseudomonas aeruginosa <400> 2 Met Lys Leu Lys Asn Thr Leu Gly Val Val Ile Gly Ser Leu Val Ala 1 5 10 15 Ala Ser Ala Met Asn Ala Phe Ala Gln Gly Gln Asn Ser Val Glu Ile 20 25 30 Glu Ala Phe Gly Lys Arg Tyr Phe Thr Asp Ser Val Arg Asn Met Lys 35 40 45 Asn Ala Asp Leu Tyr Gly Gly Ser Ile Gly Tyr Phe Leu Thr Asp Asp 50 55 60 Val Glu Leu Ala Leu Ser Tyr Gly Glu Tyr His Asp Val Arg Gly Thr 65 70 75 80 Tyr Glu Thr Gly Asn Lys Lys Val His Gly Asn Leu Thr Ser Leu Asp 85 90 95 Ala Ile Tyr His Phe Gly Thr Pro Gly Val Gly Leu Arg Pro Tyr Val 100 105 110 Ser Ala Gly Leu Ala His Gln Asn Ile Thr Asn Ile Asn Ser Asp Ser 115 120 125 Gln Gly Arg Gln Gln Met Thr Met Ala Asn Ile Gly Ala Gly Leu Lys 130 135 140 Tyr Tyr Phe Thr Glu Asn Phe Phe Ala Lys Ala Ser Leu Asp Gly Gln 145 150 155 160 Tyr Gly Leu Glu Lys Arg Asp Asn Gly His Gln Gly Glu Trp Met Ala 165 170 175 Gly Leu Gly Val Gly Phe Asn Phe Gly Gly Ser Lys Ala Ala Pro Ala 180 185 190 Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly Val 195 200 205 Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr Val 210 215 220 Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln Leu 225 230 235 240 Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser Tyr 245 250 255 Al a Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser Thr 260 265 270 Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala Tyr 275 280 285 Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val Leu 290 295 300 Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly Tyr 305 310 315 320 Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg Ala 325 330 335 Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu Ala Lys 340 345 350
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 フリードリッヒ， ロットシュパイヒ
ドイツ連邦共和国ノイリート， ドロッセ
ルウェーク， １
(72)発明者 ベルント−ウルリッヒ， フォン， シュ
ペヒト
ドイツ連邦共和国アムバッハ， アム，
ワルトウェーク （番地なし)
(72)発明者 ミヒャエル， ドゥヒェネ
ドイツ連邦共和国ミュンヘン， ２， ガ
ーベルスベルガーシュトラーセ， 59
Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA04 DA05 GA11 HA01
HA03
4C085 AA13 AA14 BB11 DD61 EE01
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 配列番号１に示したＤＮＡ配列を有す
る、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの
外部膜タンパク質Ｆ（ＯＭＰＦ）をコードするヌクレオ
チド、またはＥ．ｃｏｌｉ細胞に対して毒性である免疫
原性ポリペプチドをコードするそのフラグメント。
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