JP2003284570A - フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素 - Google Patents
フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ｖＷＦ特異的切断酵素を単離同定することを目
的とする。 【構成】ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの結合を
切断し、部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを含有す
るポリペプチド鎖よりなり、より好適にはAla-Ala-Gly-
Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Valの成熟
型蛋白質のＮ末端側アミノ酸部分配列を含有し、一態様
として還元あるいは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥに
おいて１０５〜１６０ｋＤａの分子量を有することが例
示されるポリペプチド鎖よりなるｖＷＦ特異的切断酵
素。 【効果】当該ｖＷＦ特異的切断酵素の単離・同定によ
り、血栓性血小板減少性紫斑病等の当該酵素の欠損に起
因する疾病患者への補充療法の可能性が拓かれる。
的とする。 【構成】ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの結合を
切断し、部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを含有す
るポリペプチド鎖よりなり、より好適にはAla-Ala-Gly-
Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Valの成熟
型蛋白質のＮ末端側アミノ酸部分配列を含有し、一態様
として還元あるいは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥに
おいて１０５〜１６０ｋＤａの分子量を有することが例
示されるポリペプチド鎖よりなるｖＷＦ特異的切断酵
素。 【効果】当該ｖＷＦ特異的切断酵素の単離・同定によ
り、血栓性血小板減少性紫斑病等の当該酵素の欠損に起
因する疾病患者への補充療法の可能性が拓かれる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は、医療用医薬品の分野
に係る血漿蛋白質に関する。詳細には、血液凝固に関与
するフォンビルブラント因子(von Willebrand Factor：
以下、ｖＷＦと称することがある)の特異的切断酵素に
関する。本願発明で提供されるｖＷＦ切断酵素により血
栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic
purpura : 以下、ＴＴＰと称することがある)等の当該
酵素の欠損に起因する疾病患者への補充療法の可能性が
拓かれる。加えて、新規な抗血小板血栓薬としての利用
も見込まれる。
に係る血漿蛋白質に関する。詳細には、血液凝固に関与
するフォンビルブラント因子(von Willebrand Factor：
以下、ｖＷＦと称することがある)の特異的切断酵素に
関する。本願発明で提供されるｖＷＦ切断酵素により血
栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic
purpura : 以下、ＴＴＰと称することがある)等の当該
酵素の欠損に起因する疾病患者への補充療法の可能性が
拓かれる。加えて、新規な抗血小板血栓薬としての利用
も見込まれる。
【０００２】
【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】ｖＷ
Ｆは、血管内皮細胞や骨髄巨核球で産生され、２０５０
アミノ酸残基(モノマー約２５０ｋＤａ)からなる単一サ
ブユニットがＳ−Ｓ結合にて結ばれたマルチマー構造
(分子量５００〜２０,０００ｋＤａ)を持って存在して
いる止血因子である。血中濃度は約１０μｇ/ｍｌで、
一般に高分子量のものほど比活性が高い。ｖＷＦには２
つの大きな止血因子としての機能があり、１つは血液凝
固第VIII因子と結合し、これを安定化させるキャリアー
蛋白質としての働き、もう１つは傷害血管壁の血管内皮
細胞下組織に血小板を粘着・凝集させ、血小板血栓を形
成する機能である。
Ｆは、血管内皮細胞や骨髄巨核球で産生され、２０５０
アミノ酸残基(モノマー約２５０ｋＤａ)からなる単一サ
ブユニットがＳ−Ｓ結合にて結ばれたマルチマー構造
(分子量５００〜２０,０００ｋＤａ)を持って存在して
いる止血因子である。血中濃度は約１０μｇ/ｍｌで、
一般に高分子量のものほど比活性が高い。ｖＷＦには２
つの大きな止血因子としての機能があり、１つは血液凝
固第VIII因子と結合し、これを安定化させるキャリアー
蛋白質としての働き、もう１つは傷害血管壁の血管内皮
細胞下組織に血小板を粘着・凝集させ、血小板血栓を形
成する機能である。
【０００３】血栓性血小板減少性紫斑病は、全身の体組
織細動脈と毛細血管に血小板血栓を生じる疾患であり、
今日の医療技術の進歩にもかかわらず、当該疾患での関
連死亡率は１９７１〜１９９１年にかけて約３倍に増加
している。病理学的に、ＴＴＰは血管内皮細胞障害や血
管内血小板凝集によって惹き起こされると考えられてお
り、免疫組織学的には生じた血小板血栓中に多量のｖＷ
Ｆの存在が認められ、ｖＷＦがこの成因に大きな役割を
果たしていると考えられている。ＴＴＰ患者のｖＷＦの
マルチマー構造は正常もしくは高分子量が優位となって
おり、特に通常では見られない超高分子量のｖＷＦ(unu
sually large vWF multimer：ＵＬｖＷＦＭ)や高分子量
ｖＷＦ重合体 (large vWF multimer：ＬｖＷＦＭ)が、
高ずり応力下での血小板凝集の促進と微小血栓形成に大
きな役割を果たしていることが推察される。一方で、ｖ
ＷＦは健常人の循環血液中で高ずり応力下、ｖＷＦ切断
酵素(ｖＷＦ-cleaving protease)の作用により８４２Ｔ
ｙｒ−８４３Ｍｅｔの位置で分解を受けることが知られ
ていた。したがって、ＴＴＰは血漿中の当該酵素活性が
何らかの原因で低下して、ＵＬｖＷＦＭ〜ＬｖＷＦＭが
増加して血小板凝集が亢進し、血管内に血小板血栓が形
成されるためというシナリオが描かれている。
織細動脈と毛細血管に血小板血栓を生じる疾患であり、
今日の医療技術の進歩にもかかわらず、当該疾患での関
連死亡率は１９７１〜１９９１年にかけて約３倍に増加
している。病理学的に、ＴＴＰは血管内皮細胞障害や血
管内血小板凝集によって惹き起こされると考えられてお
り、免疫組織学的には生じた血小板血栓中に多量のｖＷ
Ｆの存在が認められ、ｖＷＦがこの成因に大きな役割を
果たしていると考えられている。ＴＴＰ患者のｖＷＦの
マルチマー構造は正常もしくは高分子量が優位となって
おり、特に通常では見られない超高分子量のｖＷＦ(unu
sually large vWF multimer：ＵＬｖＷＦＭ)や高分子量
ｖＷＦ重合体 (large vWF multimer：ＬｖＷＦＭ)が、
高ずり応力下での血小板凝集の促進と微小血栓形成に大
きな役割を果たしていることが推察される。一方で、ｖ
ＷＦは健常人の循環血液中で高ずり応力下、ｖＷＦ切断
酵素(ｖＷＦ-cleaving protease)の作用により８４２Ｔ
ｙｒ−８４３Ｍｅｔの位置で分解を受けることが知られ
ていた。したがって、ＴＴＰは血漿中の当該酵素活性が
何らかの原因で低下して、ＵＬｖＷＦＭ〜ＬｖＷＦＭが
増加して血小板凝集が亢進し、血管内に血小板血栓が形
成されるためというシナリオが描かれている。
【０００４】最近、Ｆｕｒｌａｎら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏ
ｌ. ８７, ４２２３−４２３４：１９９６、特表２００
０−５０８９１８)、Ｔｓａｉら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ.
８７, ４２３５−４２４４：１９９６)によりｖＷＦ特
異的切断酵素の測定法が考案され、ＴＴＰでは、事実こ
の酵素活性が低下していることが報告された。そして前
記報告の著者等は当該酵素が血漿中のメタロプロテアー
ゼであることを示し、部分精製したことを報告したが、
当該酵素を特定化するようなアミノ酸配列の決定等には
至らずそれ以来進展がない。
ｌ. ８７, ４２２３−４２３４：１９９６、特表２００
０−５０８９１８)、Ｔｓａｉら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ.
８７, ４２３５−４２４４：１９９６)によりｖＷＦ特
異的切断酵素の測定法が考案され、ＴＴＰでは、事実こ
の酵素活性が低下していることが報告された。そして前
記報告の著者等は当該酵素が血漿中のメタロプロテアー
ゼであることを示し、部分精製したことを報告したが、
当該酵素を特定化するようなアミノ酸配列の決定等には
至らずそれ以来進展がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする問題点】ｖＷＦ特異的切断酵
素の先天的欠損患者および後天性の当該酵素に対する抗
体陽性患者の治療法として、現在までプラズマ交換療法
が施されており、当該酵素の精製品または遺伝子組換え
体等純品による補充療法の確立が望まれる。家族性ＴＴ
Ｐ患者は、先天的にｖＷＦ特異的切断酵素が欠損してお
り、非家族性では後天的に当該酵素に対する自己抗体の
産生が原因と報告されている。したがって、家族性ＴＴ
Ｐ患者には、本酵素の補充療法が望ましく(現実には血
漿投与が行われている)、非家族性では、血漿交換によ
る自己抗体の除去と本酵素の補充が必要である。さら
に、本酵素の利用は新規な抗血小板血栓薬としての応用
も見込まれる。しかし、ｖＷＦ切断酵素は、前述のごと
くＦｕｒｌａｎら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ. ８７, ４２２
３−４２３４：１９９６、特表２０００−５０８９１
８)、Ｔｓａｉら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ. ８７, ４２３５
−４２４４：１９９６)により、血漿中のメタロプロテ
アーゼであることが示唆され、部分精製したこと、そし
てその比活性において血漿から１,０００〜１０,０００
倍濃縮されたと報告されているが、この条件下でもな
お、これ以来現在までおよそ５年間に渡って、その蛋白
質のアミノ酸配列など本酵素本体の性状解析には進展が
無く、未だ本酵素に関しての具体的、生化学的情報は一
切得られていない。これは、Ｆｕｒｌａｎらの報告にも
あるように、目的蛋白質が巨大であることが示唆されて
おり、これに伴う、様々な問題点が考えられる。例え
ば、様々な相互作用分子やコファクターの存在など、本
酵素の存在様式の多様性が想定され、精製法の複雑化、
さらには、精製ステップでの非特異的な相互作用による
分離能の低下などから、Ｆｕｒｌａｎらのプラズマ画分
からの精製法では本酵素の単離同定に至るには大きな困
難性が立ちふさがっていたことが推察された。
素の先天的欠損患者および後天性の当該酵素に対する抗
体陽性患者の治療法として、現在までプラズマ交換療法
が施されており、当該酵素の精製品または遺伝子組換え
体等純品による補充療法の確立が望まれる。家族性ＴＴ
Ｐ患者は、先天的にｖＷＦ特異的切断酵素が欠損してお
り、非家族性では後天的に当該酵素に対する自己抗体の
産生が原因と報告されている。したがって、家族性ＴＴ
Ｐ患者には、本酵素の補充療法が望ましく(現実には血
漿投与が行われている)、非家族性では、血漿交換によ
る自己抗体の除去と本酵素の補充が必要である。さら
に、本酵素の利用は新規な抗血小板血栓薬としての応用
も見込まれる。しかし、ｖＷＦ切断酵素は、前述のごと
くＦｕｒｌａｎら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ. ８７, ４２２
３−４２３４：１９９６、特表２０００−５０８９１
８)、Ｔｓａｉら(Ｂｌｏｏｄ, ｖｏｌ. ８７, ４２３５
−４２４４：１９９６)により、血漿中のメタロプロテ
アーゼであることが示唆され、部分精製したこと、そし
てその比活性において血漿から１,０００〜１０,０００
倍濃縮されたと報告されているが、この条件下でもな
お、これ以来現在までおよそ５年間に渡って、その蛋白
質のアミノ酸配列など本酵素本体の性状解析には進展が
無く、未だ本酵素に関しての具体的、生化学的情報は一
切得られていない。これは、Ｆｕｒｌａｎらの報告にも
あるように、目的蛋白質が巨大であることが示唆されて
おり、これに伴う、様々な問題点が考えられる。例え
ば、様々な相互作用分子やコファクターの存在など、本
酵素の存在様式の多様性が想定され、精製法の複雑化、
さらには、精製ステップでの非特異的な相互作用による
分離能の低下などから、Ｆｕｒｌａｎらのプラズマ画分
からの精製法では本酵素の単離同定に至るには大きな困
難性が立ちふさがっていたことが推察された。
【０００６】
【課題を解決するための手段、発明の構成】上述の状況
の下、本願発明者等はｖＷＦ切断酵素の単離同定を達成
するべく、鋭意研究を重ねた結果、従来報告のなかった
所望のｖＷＦ切断酵素の精製単離に成功し、その成熟型
蛋白質のアミノ酸配列及び当該アミノ酸配列をコードす
る遺伝子を同定するに至った。本願発明のｖＷＦ切断酵
素は、ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの結合を切
断し得る性状を有し、一態様として還元あるいは非還元
条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて１０５〜１６０ｋＤ
ａまたは１６０〜２５０ｋＤａの分子量を有することが
例示され、部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを含有
するポリペプチド鎖よりなり、より好適にはAla-Ala-Gl
y-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Valの成
熟型蛋白質のＮ末端側アミノ酸部分配列を含有するポリ
ペプチド鎖よりなる。そして、下記の性状によって特徴
付けられる新規な物質である。
の下、本願発明者等はｖＷＦ切断酵素の単離同定を達成
するべく、鋭意研究を重ねた結果、従来報告のなかった
所望のｖＷＦ切断酵素の精製単離に成功し、その成熟型
蛋白質のアミノ酸配列及び当該アミノ酸配列をコードす
る遺伝子を同定するに至った。本願発明のｖＷＦ切断酵
素は、ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの結合を切
断し得る性状を有し、一態様として還元あるいは非還元
条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて１０５〜１６０ｋＤ
ａまたは１６０〜２５０ｋＤａの分子量を有することが
例示され、部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを含有
するポリペプチド鎖よりなり、より好適にはAla-Ala-Gl
y-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Valの成
熟型蛋白質のＮ末端側アミノ酸部分配列を含有するポリ
ペプチド鎖よりなる。そして、下記の性状によって特徴
付けられる新規な物質である。
【０００７】1)ｖＷＦ切断活性
本願発明酵素は、切断断片のＮ末端配列解析の結果、８
４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔのペプチド結合を切断する。 2)ゲル濾過による分画 ＦＩペーストを出発材料とした場合、ゲル濾過クロマト
グラフィーを用いて分画を行なうと、分子量が１５０kD
a〜３００kDaのサイズにほとんどの活性が回収される
が、実際に得られる本発明中の活性物質の一例では電気
泳動で１０５〜１６０kDa程度の分子量を示すことか
ら、二量体等の形成あるいは他の分子と結合しやすい可
能性のある物質、または易分解性、あるいは糖鎖付加の
不均一性を有しうる物質である。 3)硫安沈澱 例えば、ＦＩペーストを出発原料とした場合、粗精製画
分中で３３％飽和硫安で本酵素の大部分は沈殿画分とし
て回収される。 4)ＳＤＳ−ＰＡＧＥ 例えば、ヒトプールプラズマを原料としたＦＩペースト
あるいはクリオプレシピテート由来の本酵素は、SDS-PA
GEにおいて、主に、分子量マーカーの１０５kDa〜１６
０kDa程度の分子サイズを示す。そして、配列番号１５
記載の核酸配列を基に、４４５番目以降atgの開始コド
ンから４７２６番目以下のtgaまでの終結コドンを含ん
だフレームで表されるアミノ酸配列を遺伝子組換え技術
を用いて発現させた場合、宿主により多少の分子サイズ
は異なるものの、概ね、分子量マーカーの１６０kDa〜
２５０kDa程度の分子サイズを示す。そして、このサイ
ズのものは、ヒト健常者及び一部のＴＴＰ患者の血漿中
にも認められる。また、この酵素は、遺伝子のクローニ
ングの際に認められたalternative splicing産物（配列
番号16〜21）などの存在、糖鎖付加などの翻訳後修飾の
違い、あるいは精製工程中での分解に起因すると思われ
る複数の分子種がヒト血漿中では存在する。さらに、本
酵素は、非還元下のSDS-PAGE後、活性を有する状態で回
収可能である。
４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔのペプチド結合を切断する。 2)ゲル濾過による分画 ＦＩペーストを出発材料とした場合、ゲル濾過クロマト
グラフィーを用いて分画を行なうと、分子量が１５０kD
a〜３００kDaのサイズにほとんどの活性が回収される
が、実際に得られる本発明中の活性物質の一例では電気
泳動で１０５〜１６０kDa程度の分子量を示すことか
ら、二量体等の形成あるいは他の分子と結合しやすい可
能性のある物質、または易分解性、あるいは糖鎖付加の
不均一性を有しうる物質である。 3)硫安沈澱 例えば、ＦＩペーストを出発原料とした場合、粗精製画
分中で３３％飽和硫安で本酵素の大部分は沈殿画分とし
て回収される。 4)ＳＤＳ−ＰＡＧＥ 例えば、ヒトプールプラズマを原料としたＦＩペースト
あるいはクリオプレシピテート由来の本酵素は、SDS-PA
GEにおいて、主に、分子量マーカーの１０５kDa〜１６
０kDa程度の分子サイズを示す。そして、配列番号１５
記載の核酸配列を基に、４４５番目以降atgの開始コド
ンから４７２６番目以下のtgaまでの終結コドンを含ん
だフレームで表されるアミノ酸配列を遺伝子組換え技術
を用いて発現させた場合、宿主により多少の分子サイズ
は異なるものの、概ね、分子量マーカーの１６０kDa〜
２５０kDa程度の分子サイズを示す。そして、このサイ
ズのものは、ヒト健常者及び一部のＴＴＰ患者の血漿中
にも認められる。また、この酵素は、遺伝子のクローニ
ングの際に認められたalternative splicing産物（配列
番号16〜21）などの存在、糖鎖付加などの翻訳後修飾の
違い、あるいは精製工程中での分解に起因すると思われ
る複数の分子種がヒト血漿中では存在する。さらに、本
酵素は、非還元下のSDS-PAGE後、活性を有する状態で回
収可能である。
【０００８】5)アミノ酸配列分析
単離されたポリペプチド断片のアミノ酸配列の解析の結
果、部分アミノ酸配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valの配
列を有し、成熟型蛋白質のＮ末端側アミノ酸配列とし
て、Ala-Ala-Gly-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Va
l-Ala-Valの配列を有するポリペプチド鎖より例示され
ることが明らかとなった。そしてさらには、現在のバイ
オインフォーマティクスの方法（BIOINFORMATICS: A Pr
actical Guide to the Analysis of Genes and Protein
s edited by Andreas D. Baxevanisand B. F. Francis
Ouellette）により、前記部分配列を基に、データベー
スサーチにより、信頼性高く、本アミノ酸配列をコード
する核酸配列の同定を行うに至った。具体的には、プロ
グラムtblastnによりゲノムでのデータベースサーチを
行った結果、本願発明の酵素をコードしていると推察さ
れる染色体クローン（AL158826）が同定され、さらに、
ＥＳＴ（Expressed Sequence Tag）データベースとの照
合により、目的酵素の一部分及び上記ゲノムによりコー
ドされるポリペプチドの一部と推察されるクローン（AI
346761及びAJ011374）を同定した。これを基にｖＷＦ切
断酵素としての活性部位として配列番号３もしくは７に
示すアミノ酸配列を同定した。
果、部分アミノ酸配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valの配
列を有し、成熟型蛋白質のＮ末端側アミノ酸配列とし
て、Ala-Ala-Gly-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Va
l-Ala-Valの配列を有するポリペプチド鎖より例示され
ることが明らかとなった。そしてさらには、現在のバイ
オインフォーマティクスの方法（BIOINFORMATICS: A Pr
actical Guide to the Analysis of Genes and Protein
s edited by Andreas D. Baxevanisand B. F. Francis
Ouellette）により、前記部分配列を基に、データベー
スサーチにより、信頼性高く、本アミノ酸配列をコード
する核酸配列の同定を行うに至った。具体的には、プロ
グラムtblastnによりゲノムでのデータベースサーチを
行った結果、本願発明の酵素をコードしていると推察さ
れる染色体クローン（AL158826）が同定され、さらに、
ＥＳＴ（Expressed Sequence Tag）データベースとの照
合により、目的酵素の一部分及び上記ゲノムによりコー
ドされるポリペプチドの一部と推察されるクローン（AI
346761及びAJ011374）を同定した。これを基にｖＷＦ切
断酵素としての活性部位として配列番号３もしくは７に
示すアミノ酸配列を同定した。
【０００９】配列としてゲノムから想定されるGCT GCA
GGC GGC ATC CTA CAC CTGGAG CTG CTG GTG
GCC GTG、より好適にはＥＳＴによりそのトランスクリ
プトームが確認されている部分としてのCTG CTG GTG
GCC GTGが得られた。そして、得られた塩基の配列解
析、アミノ酸への推定からモチーフ解析を行い、本願発
明の酵素の一つの候補として、メタロプロテアーゼドメ
インを有していることが推察できた。上記知見により、
さらにより具体的な当該酵素の一つとしてのポリペプチ
ド鎖の配列を開示できるに至った。また、酵素は一般的
にそのアミノ酸配列の一部の置換あるい欠失、挿入、点
変異の導入等でその活性が変化することが知られている
(血液凝固第VII因子の改変体；副島ら特開２００１−６
１４７９)。それで、本願発明の酵素においてもこれら
と同様に１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしく
は付加されるなどの改変操作で、より最適化された酵素
の作製が可能である。
GGC GGC ATC CTA CAC CTGGAG CTG CTG GTG
GCC GTG、より好適にはＥＳＴによりそのトランスクリ
プトームが確認されている部分としてのCTG CTG GTG
GCC GTGが得られた。そして、得られた塩基の配列解
析、アミノ酸への推定からモチーフ解析を行い、本願発
明の酵素の一つの候補として、メタロプロテアーゼドメ
インを有していることが推察できた。上記知見により、
さらにより具体的な当該酵素の一つとしてのポリペプチ
ド鎖の配列を開示できるに至った。また、酵素は一般的
にそのアミノ酸配列の一部の置換あるい欠失、挿入、点
変異の導入等でその活性が変化することが知られている
(血液凝固第VII因子の改変体；副島ら特開２００１−６
１４７９)。それで、本願発明の酵素においてもこれら
と同様に１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしく
は付加されるなどの改変操作で、より最適化された酵素
の作製が可能である。
【００１０】さらなる本酵素蛋白質の大量調製を行い、
Ｎ末端から２９個のアミノ酸配列を決定した。そのアミ
ノ酸配列を配列番号８に示す。この結果は、バイオイン
フォーマティクスを用いて推定された配列番号３もしく
は７記載の配列とほぼ一致しており、唯一異なったのは
２７位のアミノ酸が、配列番号３もしくは７記載のもの
がＧｌｕであるのに対して、今回のＮ末端配列解析では
Ａｒｇであった点であるが、これは遺伝子多型（ポリモ
ルフィズム）と考えられた。これにより、本酵素はその
成熟体としてＮ末端に配列番号３もしくは７記載のアミ
ノ酸配列を有するポリペプチド鎖からなることが確認さ
れた。そこで、本酵素をコードする遺伝子断片を以下の
手順でクローニングした。
Ｎ末端から２９個のアミノ酸配列を決定した。そのアミ
ノ酸配列を配列番号８に示す。この結果は、バイオイン
フォーマティクスを用いて推定された配列番号３もしく
は７記載の配列とほぼ一致しており、唯一異なったのは
２７位のアミノ酸が、配列番号３もしくは７記載のもの
がＧｌｕであるのに対して、今回のＮ末端配列解析では
Ａｒｇであった点であるが、これは遺伝子多型（ポリモ
ルフィズム）と考えられた。これにより、本酵素はその
成熟体としてＮ末端に配列番号３もしくは７記載のアミ
ノ酸配列を有するポリペプチド鎖からなることが確認さ
れた。そこで、本酵素をコードする遺伝子断片を以下の
手順でクローニングした。
【００１１】配列番号７中の核酸配列に依拠し、図９中
の下線部位で示される核酸配列を基に、センスプライマ
ー（配列番号９）及びアンチセンスプライマー（配列番
号１０）を作製し、プライマーで挟まれた部分の遺伝子
を増幅した。その断片をクローニング後、塩基配列を確
認した。当該断片をプローブとし、ノーザンブロット解
析により、本酵素遺伝子の発現部位を確認した。その結
果、本酵素遺伝子は肝臓で特徴的に発現していることが
確認された。これにより、ヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリ
ーを購入し、ＲＡＣＥ法（Rapid Amplification of cDN
A Ends）を用いて、本酵素をコードする遺伝子を同定し
た。これらの結果、配列番号１５に示されるポリＡ付加
サイトまでのおよそ５キロベースのｍＲＮＡ（ｃＤＮ
Ａ）の配列を同定した。
の下線部位で示される核酸配列を基に、センスプライマ
ー（配列番号９）及びアンチセンスプライマー（配列番
号１０）を作製し、プライマーで挟まれた部分の遺伝子
を増幅した。その断片をクローニング後、塩基配列を確
認した。当該断片をプローブとし、ノーザンブロット解
析により、本酵素遺伝子の発現部位を確認した。その結
果、本酵素遺伝子は肝臓で特徴的に発現していることが
確認された。これにより、ヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリ
ーを購入し、ＲＡＣＥ法（Rapid Amplification of cDN
A Ends）を用いて、本酵素をコードする遺伝子を同定し
た。これらの結果、配列番号１５に示されるポリＡ付加
サイトまでのおよそ５キロベースのｍＲＮＡ（ｃＤＮ
Ａ）の配列を同定した。
【００１２】この遺伝子配列から推定されたアミノ酸配
列により、本酵素はプレプロ配列を有し、ディスインテ
グリンドメイン、メタロプロテアーゼドメイン等を有す
るＡＤＡＭ（A Disintegrin And Metalloprotease）フ
ァミリー、特にＴＳＰ-１（トロンボスポンジンType-
１）ドメインを有するＡＤＡＭ-ＴＳファミリーに属す
るものであると推察された。最終的に、一部の核酸配列
に挿入・欠失を生じたものを含めて、成熟体であるプレ
プロ配列が切断された以降のＮ末端に配列番号３および
７に示される配列を有する配列番号１６から２１に示さ
れるアイソフォームが同定された。したがって、本願発
明の酵素の要件としては、vWFを８４２Tyr-８４３Metで
切断し、かつアミノ酸の部分配列としてLeu-Leu-Val-Al
a-Valの配列を有するものとして表されるものである。
列により、本酵素はプレプロ配列を有し、ディスインテ
グリンドメイン、メタロプロテアーゼドメイン等を有す
るＡＤＡＭ（A Disintegrin And Metalloprotease）フ
ァミリー、特にＴＳＰ-１（トロンボスポンジンType-
１）ドメインを有するＡＤＡＭ-ＴＳファミリーに属す
るものであると推察された。最終的に、一部の核酸配列
に挿入・欠失を生じたものを含めて、成熟体であるプレ
プロ配列が切断された以降のＮ末端に配列番号３および
７に示される配列を有する配列番号１６から２１に示さ
れるアイソフォームが同定された。したがって、本願発
明の酵素の要件としては、vWFを８４２Tyr-８４３Metで
切断し、かつアミノ酸の部分配列としてLeu-Leu-Val-Al
a-Valの配列を有するものとして表されるものである。
【００１３】本願発明のｖＷＦ切断酵素は大略以下の方
法によって調製され得る。本願発明における当該酵素の
活性測定法の特徴は、短時間に活性の有無の評価が可能
な点にある。Ｆｕｒｌａｎら（Blood, vol. 87, 4223−
4234：1996 特表２０００−５０８９１８）の報告で
は、抗ｖＷＦ抗体を用いたウェスタンブロット法による
ｖＷＦ切断パターンの解析で行われるため、フィルター
へのトランスファーなど時間を要する。より具体的に
は、基質であるｖＷＦとの酵素反応に２４時間、さらに
その電気泳動に１７時間、フィルターへのトランスファ
ーに３時間その後の抗ｖＷＦ抗体を用いた検出反応が続
くもので少なくとも計４５時間程度を要する。これに比
し、本願発明者等の行った活性測定は、基質であるｖＷ
Ｆとの酵素反応に１６時間、さらにその電気泳動および
検出に２時間の計１８時間で完了し、３分の１弱の時間
短縮が可能である。これに伴い、精製工程の時間短縮が
可能となり、本酵素の活性失活を低減できる。したがっ
て、精製効率がＦｕｒｌａｎらの方法より向上してお
り、その結果、精製度の向上につながっている。
法によって調製され得る。本願発明における当該酵素の
活性測定法の特徴は、短時間に活性の有無の評価が可能
な点にある。Ｆｕｒｌａｎら（Blood, vol. 87, 4223−
4234：1996 特表２０００−５０８９１８）の報告で
は、抗ｖＷＦ抗体を用いたウェスタンブロット法による
ｖＷＦ切断パターンの解析で行われるため、フィルター
へのトランスファーなど時間を要する。より具体的に
は、基質であるｖＷＦとの酵素反応に２４時間、さらに
その電気泳動に１７時間、フィルターへのトランスファ
ーに３時間その後の抗ｖＷＦ抗体を用いた検出反応が続
くもので少なくとも計４５時間程度を要する。これに比
し、本願発明者等の行った活性測定は、基質であるｖＷ
Ｆとの酵素反応に１６時間、さらにその電気泳動および
検出に２時間の計１８時間で完了し、３分の１弱の時間
短縮が可能である。これに伴い、精製工程の時間短縮が
可能となり、本酵素の活性失活を低減できる。したがっ
て、精製効率がＦｕｒｌａｎらの方法より向上してお
り、その結果、精製度の向上につながっている。
【００１４】さらに、上述のアッセイ系を用いて、出発
材料の検討を行って、従来Ｆｕｒｌａｎらが報告したク
リオプレシピテートよりもＦＩペースト中に本酵素活性
が濃縮されていることを見出した。これを出発材料と
し、前述の迅速な活性測定系を組み合わせることによ
り、本酵素の単離同定が可能となった。具体的な態様と
して、ゲル濾過クロマトグラフィーおよびイオン交換ク
ロマトグラフィーを組み合わせる精製法を適用し前記活
性測定系を組み合わせる。より具体的には、ＦＩペース
トをバッファーにて可溶化し、これをゲル濾過クロマト
グラフィーを用いて分画する。本酵素活性はゲル濾過の
サイズマーカーから推定して分子量１５０kDa〜３００k
Daの溶出位置に分画され、この後、３３％飽和硫安にて
沈殿濃縮せしめる。この行程を計３回行い、３回目のゲ
ル濾過の活性画分をプールしたものを50mMTris-HCl pH
7.1にNaCl 50mM添加したバッファーで４℃一晩透析した
後、陰イオン交換クロマトグラフィー（DEAE）にかけ、
0.25M のNaClにてステップワイズに溶出する。本願発明
の酵素を単離同定するための方法として、鋭意研究した
結果、驚くべきことに、非還元下のSDS-PAGE後、活性を
有するバンドとして回収可能であることを見いだした。
これをもとにさらに大量調製するために、精製・濃縮さ
れた画分をSDS-PAGEの原理を利用したバイオフォレーシ
スに供した。これにより、泳動分離された画分でｖＷＦ
切断活性を有する画分を分取した。この段階までの比活
性を概算するとおよそ３０,０００〜１００,０００倍近
い精製度を達成したことになる。さらに、これを効率よ
く複数回に渡り迅速に行うことにより、現在のアミノ酸
配列分析の限界である０.５ピコモル程度のサンプルが
取得できた。これにより、アミノ酸配列分析が可能にな
った。つまりは、最終工程としてSDS-PAGEの原理に基づ
いた分離精製（バイオフォレーシス）が重要なステップ
であり、それは本願発明に至るまでの鋭意研究の結果得
られた知見に基づくものである。
材料の検討を行って、従来Ｆｕｒｌａｎらが報告したク
リオプレシピテートよりもＦＩペースト中に本酵素活性
が濃縮されていることを見出した。これを出発材料と
し、前述の迅速な活性測定系を組み合わせることによ
り、本酵素の単離同定が可能となった。具体的な態様と
して、ゲル濾過クロマトグラフィーおよびイオン交換ク
ロマトグラフィーを組み合わせる精製法を適用し前記活
性測定系を組み合わせる。より具体的には、ＦＩペース
トをバッファーにて可溶化し、これをゲル濾過クロマト
グラフィーを用いて分画する。本酵素活性はゲル濾過の
サイズマーカーから推定して分子量１５０kDa〜３００k
Daの溶出位置に分画され、この後、３３％飽和硫安にて
沈殿濃縮せしめる。この行程を計３回行い、３回目のゲ
ル濾過の活性画分をプールしたものを50mMTris-HCl pH
7.1にNaCl 50mM添加したバッファーで４℃一晩透析した
後、陰イオン交換クロマトグラフィー（DEAE）にかけ、
0.25M のNaClにてステップワイズに溶出する。本願発明
の酵素を単離同定するための方法として、鋭意研究した
結果、驚くべきことに、非還元下のSDS-PAGE後、活性を
有するバンドとして回収可能であることを見いだした。
これをもとにさらに大量調製するために、精製・濃縮さ
れた画分をSDS-PAGEの原理を利用したバイオフォレーシ
スに供した。これにより、泳動分離された画分でｖＷＦ
切断活性を有する画分を分取した。この段階までの比活
性を概算するとおよそ３０,０００〜１００,０００倍近
い精製度を達成したことになる。さらに、これを効率よ
く複数回に渡り迅速に行うことにより、現在のアミノ酸
配列分析の限界である０.５ピコモル程度のサンプルが
取得できた。これにより、アミノ酸配列分析が可能にな
った。つまりは、最終工程としてSDS-PAGEの原理に基づ
いた分離精製（バイオフォレーシス）が重要なステップ
であり、それは本願発明に至るまでの鋭意研究の結果得
られた知見に基づくものである。
【００１５】Ｆｕｒｌａｎらの報告では、１０,０００
倍近い比活性の向上を行ったにも拘わらず、本酵素の本
質的な単離同定に至らなかったのは、精製中の失活等あ
るいは、各種液体クロマトグラフィーに属する分離方法
では、本酵素のように巨大蛋白質で様々な他の蛋白質と
の相互作用が可能と考えられる分子では、単離同定まで
達するのが困難であったためであろうと考えられる。さ
らに、本酵素のプラズマ中での含量が微量であることが
想定され、本願発明の手法が確立されるのを待たねばな
らなかったのである。さらに、この方法を用いることに
より、遺伝子組み換え体も精製可能である。
倍近い比活性の向上を行ったにも拘わらず、本酵素の本
質的な単離同定に至らなかったのは、精製中の失活等あ
るいは、各種液体クロマトグラフィーに属する分離方法
では、本酵素のように巨大蛋白質で様々な他の蛋白質と
の相互作用が可能と考えられる分子では、単離同定まで
達するのが困難であったためであろうと考えられる。さ
らに、本酵素のプラズマ中での含量が微量であることが
想定され、本願発明の手法が確立されるのを待たねばな
らなかったのである。さらに、この方法を用いることに
より、遺伝子組み換え体も精製可能である。
【００１６】本願発明により得られた知見に基づき、得
られた配列を基に調製されるペプチドもしくは蛋白質を
抗原に、通常の免疫方法（Current Protocols in Molec
ularBiology、Antibody Engineering: A PRACTICAL APP
ROACH Edited by J.McCAFFERTY et al.あるいはANTIBOD
Y ENGINEERING second edition Edited by Carl A.K. B
ORREBAECK ）によってモノクローナルおよびポリクロー
ナル抗体等の作製あるいはこれらのヒト型抗体の作製が
可能となる。あるいは、ファージディスプレイ技術を利
用した抗体作製技術（Phage Display of Peptides and
Proteins: ALaboratory Manual Edited by Brian K. Ka
y et al.、Antibody Engineering: APRACTICAL APPROAC
H Edited by J.McCAFFERTY et al.あるいはANTIBODY EN
GINEERING second edition edited by Carl A. K. BORR
EBAECK）により当該蛋白質と結合する抗体の作出が可能
である。あるいは、これらの技術に基づき、本酵素に対
する自己抗体陽性であるＴＴＰ患者検体からの本酵素活
性の中和抗体もしくは単なる結合抗体の単離も可能であ
る。そして、これらの抗体を用いることで、例えばＴＴ
Ｐなどの疾患の診断及び治療への応用が可能となる。
られた配列を基に調製されるペプチドもしくは蛋白質を
抗原に、通常の免疫方法（Current Protocols in Molec
ularBiology、Antibody Engineering: A PRACTICAL APP
ROACH Edited by J.McCAFFERTY et al.あるいはANTIBOD
Y ENGINEERING second edition Edited by Carl A.K. B
ORREBAECK ）によってモノクローナルおよびポリクロー
ナル抗体等の作製あるいはこれらのヒト型抗体の作製が
可能となる。あるいは、ファージディスプレイ技術を利
用した抗体作製技術（Phage Display of Peptides and
Proteins: ALaboratory Manual Edited by Brian K. Ka
y et al.、Antibody Engineering: APRACTICAL APPROAC
H Edited by J.McCAFFERTY et al.あるいはANTIBODY EN
GINEERING second edition edited by Carl A. K. BORR
EBAECK）により当該蛋白質と結合する抗体の作出が可能
である。あるいは、これらの技術に基づき、本酵素に対
する自己抗体陽性であるＴＴＰ患者検体からの本酵素活
性の中和抗体もしくは単なる結合抗体の単離も可能であ
る。そして、これらの抗体を用いることで、例えばＴＴ
Ｐなどの疾患の診断及び治療への応用が可能となる。
【００１７】さらには、得られたゲノムあるいはＥＳＴ
の配列を基に通常の方法（Molecular Cloning 2nd edit
ion）により、本願発明の酵素をコードするｃＤＮＡや
ゲノム遺伝子をクローニングすることが可能である。さ
らに、バイオインフォーマティックな解析（BIOINFORMA
TICS: A Practical Guide to the Analysis of Genesan
d Proteins edited by Andreas D. Baxevanis and B.
F. Francis Ouellette）により、これと相同な他動物種
の当該蛋白質のクローニングも可能となり、その遺伝子
を通常の方法（Gene Targeting: A Practial Approach
First EditionEdited by A.L.Joyner、Teratocarcinoma
s and embryonic stem cell a practical approach、
トランスジェニック動物 山村研一他編 共立出版な
ど）によって遺伝子破壊することにより、ＴＴＰ様モデ
ル動物の作出が可能となる。とりわけマウス由来の本蛋
白質をコードする遺伝子配列を同定することにより、こ
の遺伝子のノックアウトマウスの作出が可能となる。こ
れにより、先天的ＴＴＰなどの疾患モデルマウスが作製
できる。または、ヒトなどの本酵素遺伝子を発現する動
物等の作出が可能になる。
の配列を基に通常の方法（Molecular Cloning 2nd edit
ion）により、本願発明の酵素をコードするｃＤＮＡや
ゲノム遺伝子をクローニングすることが可能である。さ
らに、バイオインフォーマティックな解析（BIOINFORMA
TICS: A Practical Guide to the Analysis of Genesan
d Proteins edited by Andreas D. Baxevanis and B.
F. Francis Ouellette）により、これと相同な他動物種
の当該蛋白質のクローニングも可能となり、その遺伝子
を通常の方法（Gene Targeting: A Practial Approach
First EditionEdited by A.L.Joyner、Teratocarcinoma
s and embryonic stem cell a practical approach、
トランスジェニック動物 山村研一他編 共立出版な
ど）によって遺伝子破壊することにより、ＴＴＰ様モデ
ル動物の作出が可能となる。とりわけマウス由来の本蛋
白質をコードする遺伝子配列を同定することにより、こ
の遺伝子のノックアウトマウスの作出が可能となる。こ
れにより、先天的ＴＴＰなどの疾患モデルマウスが作製
できる。または、ヒトなどの本酵素遺伝子を発現する動
物等の作出が可能になる。
【００１８】さらには、通常の方法（J. Sambrook et a
l.著 Molecular Cloning 2nd edition、またはCURRENT
PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGYなど）により、これら
の遺伝子を適当な発現ベクターに組み込み、適当な宿主
細胞に形質転換し、当該酵素の遺伝子組み換え産物を調
製することが可能である。この時、組み込む遺伝子は、
必ずしも当該蛋白質の全域をコードした遺伝子である必
要はなく、用途に応じてドメインで定義されるような当
該蛋白質の一部分の発現も含まれる。例えば、本願発明
のポリヌクレオチドを形質導入、トランスフェクショ
ン、およびトランスフォーメーションの公知の技術を用
いて宿主細胞中に導入する。ポリヌクレオチドは単独ま
たは他のポリヌクレオチドと共に導入される。このよう
な他のポリヌクレオチドは、独立して導入されるか、同
時導入されるか、または本発明のポリヌクレオチドと合
わせて導入される。
l.著 Molecular Cloning 2nd edition、またはCURRENT
PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGYなど）により、これら
の遺伝子を適当な発現ベクターに組み込み、適当な宿主
細胞に形質転換し、当該酵素の遺伝子組み換え産物を調
製することが可能である。この時、組み込む遺伝子は、
必ずしも当該蛋白質の全域をコードした遺伝子である必
要はなく、用途に応じてドメインで定義されるような当
該蛋白質の一部分の発現も含まれる。例えば、本願発明
のポリヌクレオチドを形質導入、トランスフェクショ
ン、およびトランスフォーメーションの公知の技術を用
いて宿主細胞中に導入する。ポリヌクレオチドは単独ま
たは他のポリヌクレオチドと共に導入される。このよう
な他のポリヌクレオチドは、独立して導入されるか、同
時導入されるか、または本発明のポリヌクレオチドと合
わせて導入される。
【００１９】このように、例えば本発明のポリヌクレオ
チドを宿主細胞中に選択マーカーをコードする他の別の
ポリヌクレオチドで、例えば哺乳動物細胞中、同時トラ
ンスフェクションおよび選択についての標準的技術を用
いてトランスフェクションする。この場合、ポリヌクレ
オチドは一般的に宿主細胞ゲノム中に安定に組み込まれ
るであろう。
チドを宿主細胞中に選択マーカーをコードする他の別の
ポリヌクレオチドで、例えば哺乳動物細胞中、同時トラ
ンスフェクションおよび選択についての標準的技術を用
いてトランスフェクションする。この場合、ポリヌクレ
オチドは一般的に宿主細胞ゲノム中に安定に組み込まれ
るであろう。
【００２０】別法として、ポリヌクレオチドを宿主中の
増殖用選択マーカーを含有するベクターと結合させても
よい。ベクター構築物は前記技術により宿主細胞中に導
入される。一般に、プラスミドベクターは、沈殿物、例
えばリン酸カルシウム沈殿物、または荷電脂質との複合
体などのＤＮＡとして導入される。エレクトロポレーシ
ョンもポリヌクレオチドを宿主中に導入するために用い
られる。ベクターがウイルスの場合、これはin vitroで
パッケージされるか、またはパッケージング細胞中に導
入され、パッケージされたウイルスを細胞中に導入す
る。
増殖用選択マーカーを含有するベクターと結合させても
よい。ベクター構築物は前記技術により宿主細胞中に導
入される。一般に、プラスミドベクターは、沈殿物、例
えばリン酸カルシウム沈殿物、または荷電脂質との複合
体などのＤＮＡとして導入される。エレクトロポレーシ
ョンもポリヌクレオチドを宿主中に導入するために用い
られる。ベクターがウイルスの場合、これはin vitroで
パッケージされるか、またはパッケージング細胞中に導
入され、パッケージされたウイルスを細胞中に導入す
る。
【００２１】本発明のこの態様にしたがって、ポリヌク
レオチドを産生し、ポリヌクレオチドを細胞中に導入す
るのに適した広範囲に及ぶ技術は当業界で周知であり慣
例的である。このような技術は、Ｓambrookら（前掲）
に記載され、これはこれらの技術を詳述した多くの標準
的実験マニュアルを説明するものである。本発明のこの
態様に関して、ベクターは、例えばプラスミドベクタ
ー、一本または二本鎖ファージベクター、一本または二
本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターである。この
ようなベクターは、ポリヌクレオチド、好ましくはＤＮ
Ａとして、ＤＮＡおよびＲＮＡの細胞中への導入につい
て周知の技術により細胞中に導入される。ベクターは、
ファージおよびウイルスベクターの場合、好ましくは、
感染および形質導入について周知の技術によりパッケー
ジされたまたは封入されたウイルスとして細胞中に導入
される。ウイルスベクターは複製受容または複製欠陥の
いずれであってもよい。
レオチドを産生し、ポリヌクレオチドを細胞中に導入す
るのに適した広範囲に及ぶ技術は当業界で周知であり慣
例的である。このような技術は、Ｓambrookら（前掲）
に記載され、これはこれらの技術を詳述した多くの標準
的実験マニュアルを説明するものである。本発明のこの
態様に関して、ベクターは、例えばプラスミドベクタ
ー、一本または二本鎖ファージベクター、一本または二
本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターである。この
ようなベクターは、ポリヌクレオチド、好ましくはＤＮ
Ａとして、ＤＮＡおよびＲＮＡの細胞中への導入につい
て周知の技術により細胞中に導入される。ベクターは、
ファージおよびウイルスベクターの場合、好ましくは、
感染および形質導入について周知の技術によりパッケー
ジされたまたは封入されたウイルスとして細胞中に導入
される。ウイルスベクターは複製受容または複製欠陥の
いずれであってもよい。
【００２２】ベクターのうち好ましいものは、ある点に
おいて、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチド
を発現するベクターである。一般に、このようなベクタ
ーは、発現されるポリヌクレオチドと操作可能に結合し
た宿主中の発現に有効なシス−作用制御領域を含む。適
当なトランス−作用ファクターは（例えば、シグナルペ
プチダーゼあるいはフーリンなどの翻訳後のプロセッシ
ングに関与する酵素群など）、宿主細胞中に導入される
際、宿主により供給されるか、補足ベクターにより供給
されるかまたはベクターそれ自身により供給されるかの
いずれかである。
おいて、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチド
を発現するベクターである。一般に、このようなベクタ
ーは、発現されるポリヌクレオチドと操作可能に結合し
た宿主中の発現に有効なシス−作用制御領域を含む。適
当なトランス−作用ファクターは（例えば、シグナルペ
プチダーゼあるいはフーリンなどの翻訳後のプロセッシ
ングに関与する酵素群など）、宿主細胞中に導入される
際、宿主により供給されるか、補足ベクターにより供給
されるかまたはベクターそれ自身により供給されるかの
いずれかである。
【００２３】この点に関して好ましい一態様において、
ベクターは特異的発現を提供する。このような特異的発
現は、誘発性発現またはある型の細胞でのみ発現する
か、または誘発性かつ細胞特異性なものである。誘発性
ベクターの中で特に好ましいのは、操作が簡単な環境因
子、例えば温度および栄養添加物により発現を誘発でき
るベクターである。原核および真核細胞宿主における使
用についての構成および誘発可能な発現ベクターを含む
本発明のこの態様に適した種々のベクターは、周知であ
り、当業者により慣例的に用いられるものである。
ベクターは特異的発現を提供する。このような特異的発
現は、誘発性発現またはある型の細胞でのみ発現する
か、または誘発性かつ細胞特異性なものである。誘発性
ベクターの中で特に好ましいのは、操作が簡単な環境因
子、例えば温度および栄養添加物により発現を誘発でき
るベクターである。原核および真核細胞宿主における使
用についての構成および誘発可能な発現ベクターを含む
本発明のこの態様に適した種々のベクターは、周知であ
り、当業者により慣例的に用いられるものである。
【００２４】遺伝子操作した宿主細胞は、通常の栄養培
地中で培養でき、これは、特にプロモーターの活性化、
形質転換体の選択または遺伝子の増幅に適するように修
飾される。一般に発現のために選択された宿主細胞につ
いて今までに用いられている温度、ｐＨなどの培養条件
は、当業者に明らかなように、本発明のポリペプチドの
発現に適しているであろう。
地中で培養でき、これは、特にプロモーターの活性化、
形質転換体の選択または遺伝子の増幅に適するように修
飾される。一般に発現のために選択された宿主細胞につ
いて今までに用いられている温度、ｐＨなどの培養条件
は、当業者に明らかなように、本発明のポリペプチドの
発現に適しているであろう。
【００２５】非常に多種の発現ベクターを本発明のポリ
ペプチドの発現に用いることができる。このようなベク
ターは、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベク
ター、例えばバクテリアプラスミド、バクテリオファー
ジ、酵母エピソーム、酵母染色体エレメント、バクロウ
イルス、シミアンウイルス４０（「ＳＶ４０」）などの
パポバウイルス、ワクチニアウイルス、アデノウイル
ス、鶏痘ウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロウイ
ルスなどのウイルス由来のベクター、およびその組み合
わせ由来のベクター、例えばプラスミドおよびバクテリ
オファージ遺伝子エレメント由来のもの、例えばコスミ
ッドおよびファージミッドを包含し、これらはすべて本
発明のこの態様にしたがって発現に用いられる。一般
に、宿主においてポリペプチドを発現するため、ポリヌ
クレオチドの維持、増殖または発現に適したいかなるベ
クターもこの点に関して発現に用いることができる。適
当なＤＮＡ配列は種々の周知の慣例技術よりベクター中
に挿入される。一般に、発現用ＤＮＡ配列は、ＤＮＡ配
列および１またはそれ以上の制限エンドヌクレアーゼを
有する発現ベクターの開裂により発現ベクターに結合さ
せ、次に制限フラグメントをＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て一緒に結合させる。この目的に用いることができる制
限およびライゲーション法は当業者には周知であり、慣
例的である。この点に関して、また当業者に周知であり
慣例的である別の技術を用いた発現ベクターの構築に適
当な方法は、Ｓambrookら（前掲）に非常に詳しく説明
されている。
ペプチドの発現に用いることができる。このようなベク
ターは、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベク
ター、例えばバクテリアプラスミド、バクテリオファー
ジ、酵母エピソーム、酵母染色体エレメント、バクロウ
イルス、シミアンウイルス４０（「ＳＶ４０」）などの
パポバウイルス、ワクチニアウイルス、アデノウイル
ス、鶏痘ウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロウイ
ルスなどのウイルス由来のベクター、およびその組み合
わせ由来のベクター、例えばプラスミドおよびバクテリ
オファージ遺伝子エレメント由来のもの、例えばコスミ
ッドおよびファージミッドを包含し、これらはすべて本
発明のこの態様にしたがって発現に用いられる。一般
に、宿主においてポリペプチドを発現するため、ポリヌ
クレオチドの維持、増殖または発現に適したいかなるベ
クターもこの点に関して発現に用いることができる。適
当なＤＮＡ配列は種々の周知の慣例技術よりベクター中
に挿入される。一般に、発現用ＤＮＡ配列は、ＤＮＡ配
列および１またはそれ以上の制限エンドヌクレアーゼを
有する発現ベクターの開裂により発現ベクターに結合さ
せ、次に制限フラグメントをＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て一緒に結合させる。この目的に用いることができる制
限およびライゲーション法は当業者には周知であり、慣
例的である。この点に関して、また当業者に周知であり
慣例的である別の技術を用いた発現ベクターの構築に適
当な方法は、Ｓambrookら（前掲）に非常に詳しく説明
されている。
【００２６】発現ベクター中のＤＮＡ配列を、例えば、
プロモーターを含む適当な発現調整配列に操作可能に結
合させ、ｍＲＮＡ転写を方向付ける。このようなプロモ
ーターの代表例は、ごく僅かの周知のプロモーターを列
挙すると、ファージラムダＰＬプロモーター、大腸菌ｌ
ａｃ、ｔｒｐ、ｔｒｃおよびｔａｃプロモーター、ＳＶ
４０初期および後期プロモーターおよびレトロウイルス
ＬＴＲのプロモーターを包含する。記載していない多く
のプロモーターが本発明のこの態様における使用に適
し、周知であり、本明細書の考察および実施例により説
明されたようにしてより容易に用いられると考えられ
る。一般に、発現構築物は、転写開始または終止部位、
および転写された領域に、翻訳のためのリボソーム結合
部位を含有する。構築物により発現された成熟転写物の
コーディング部分は翻訳されるポリペプチドのほぼ末端
に位置する開始および終止コドンに翻訳開始ＡＵＧを含
む。加えて、構築物は、発現を調節し、引き起こす調節
領域を含む。一般に、多くの通常実施されている方法に
したがって、このような領域は、レプレッサー結合部位
およびエンハンサーなどの転写を調節することにより作
用する。
プロモーターを含む適当な発現調整配列に操作可能に結
合させ、ｍＲＮＡ転写を方向付ける。このようなプロモ
ーターの代表例は、ごく僅かの周知のプロモーターを列
挙すると、ファージラムダＰＬプロモーター、大腸菌ｌ
ａｃ、ｔｒｐ、ｔｒｃおよびｔａｃプロモーター、ＳＶ
４０初期および後期プロモーターおよびレトロウイルス
ＬＴＲのプロモーターを包含する。記載していない多く
のプロモーターが本発明のこの態様における使用に適
し、周知であり、本明細書の考察および実施例により説
明されたようにしてより容易に用いられると考えられ
る。一般に、発現構築物は、転写開始または終止部位、
および転写された領域に、翻訳のためのリボソーム結合
部位を含有する。構築物により発現された成熟転写物の
コーディング部分は翻訳されるポリペプチドのほぼ末端
に位置する開始および終止コドンに翻訳開始ＡＵＧを含
む。加えて、構築物は、発現を調節し、引き起こす調節
領域を含む。一般に、多くの通常実施されている方法に
したがって、このような領域は、レプレッサー結合部位
およびエンハンサーなどの転写を調節することにより作
用する。
【００２７】増殖および発現用ベクターは、選択マーカ
ーを含む。このようなマーカーは増殖に適しているか、
またはベクターはこの目的のために付加的なマーカーを
含有する。この点に関して、発現ベクターは、形質転換
された宿主細胞の選択のための表現型特質を提供するた
めに好ましくは１またはそれ以上の選択マーカー遺伝子
を含む。好ましいマーカーは、真核細胞培養について、
ジヒドロ葉酸還元酵素またはネオマイシン耐性、あるい
は大腸菌および他のバクテリアの培養に関して、テトラ
サイクリンまたはアンピシリン耐性を含む。本明細書に
記載するような適当なＤＮＡ配列を含むベクター、なら
びに適当なプロモーターまたは調節配列を、所望のポリ
ペプチドの発現に適した種々の周知の技術を用いて適当
な宿主中に導入する。
ーを含む。このようなマーカーは増殖に適しているか、
またはベクターはこの目的のために付加的なマーカーを
含有する。この点に関して、発現ベクターは、形質転換
された宿主細胞の選択のための表現型特質を提供するた
めに好ましくは１またはそれ以上の選択マーカー遺伝子
を含む。好ましいマーカーは、真核細胞培養について、
ジヒドロ葉酸還元酵素またはネオマイシン耐性、あるい
は大腸菌および他のバクテリアの培養に関して、テトラ
サイクリンまたはアンピシリン耐性を含む。本明細書に
記載するような適当なＤＮＡ配列を含むベクター、なら
びに適当なプロモーターまたは調節配列を、所望のポリ
ペプチドの発現に適した種々の周知の技術を用いて適当
な宿主中に導入する。
【００２８】適当な宿主の代表例は、大腸菌、ストレプ
トマイセスおよびサルモネラ・チフィムリウム細胞など
の細菌細胞；酵母細胞などの真菌細胞；ドロソフィラＳ
２およびスポドプテラＳｆ９細胞などの昆虫細胞；ＣＨ
Ｏ、ＣＯＳおよびＢowes黒色腫細胞など、さらにはＳＰ
２／０など接着性、浮遊性いずれの動物細胞および植物
細胞を包含する。種々の発現構築物に対する宿主は周知
であり、当業者は本発明の開示により本発明のこの態様
にしたがってポリペプチドを発現するための宿主を容易
に選択できる。
トマイセスおよびサルモネラ・チフィムリウム細胞など
の細菌細胞；酵母細胞などの真菌細胞；ドロソフィラＳ
２およびスポドプテラＳｆ９細胞などの昆虫細胞；ＣＨ
Ｏ、ＣＯＳおよびＢowes黒色腫細胞など、さらにはＳＰ
２／０など接着性、浮遊性いずれの動物細胞および植物
細胞を包含する。種々の発現構築物に対する宿主は周知
であり、当業者は本発明の開示により本発明のこの態様
にしたがってポリペプチドを発現するための宿主を容易
に選択できる。
【００２９】より詳細には、本発明は組換え構築物、例
えば１またはそれ以上の前記配列を含む発現構築物も包
含する。構築物は、ベクター、例えばプラスミドまたは
ウイルスベクターであって、その中に本発明の配列が挿
入されているものを含む。配列を正または逆の順序に挿
入する。この点に関して好ましい具体例において、構築
物はさらに、例えば配列に操作可能に結合したプロモー
ターなどを含む調節配列を有する。多数の適当なベクタ
ーおよびプロモーターが当業者に公知であり、本発明に
おける使用に適した多くの商業上入手可能なベクターが
ある。
えば１またはそれ以上の前記配列を含む発現構築物も包
含する。構築物は、ベクター、例えばプラスミドまたは
ウイルスベクターであって、その中に本発明の配列が挿
入されているものを含む。配列を正または逆の順序に挿
入する。この点に関して好ましい具体例において、構築
物はさらに、例えば配列に操作可能に結合したプロモー
ターなどを含む調節配列を有する。多数の適当なベクタ
ーおよびプロモーターが当業者に公知であり、本発明に
おける使用に適した多くの商業上入手可能なベクターが
ある。
【００３０】以下の商業的に入手可能なベクターを例示
のために記載する。細菌においての使用に好ましいベク
ターはＱiagenから入手可能なｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０、ｐＱＥ−９；Ｓtratageneから入手可能なｐＢＳベ
クター、ファージスクリプトベクター、ブルースクリプ
トベクター、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８
Ａ、ｐＮＨ４６Ａ；Ｐharmaciaから入手可能なｐｔｒｃ
９９ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ
５４０、ｐＲＩＴ５である。好ましい真核細胞ベクター
は、Ｓtratageneから入手可能なｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ
２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐＸＴ１およびｐＳＧ；および
Ｐharmaciaから入手可能なｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭ
ＳＧ、ｐＳＶＬである。これらのベクターは、本発明の
態様にしたがって用いるために、当業者に利用可能な商
業上入手可能であり、かつ周知のベクターを単に例示と
して列挙したものである。例えば本発明のポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドの導入、維持、増殖または発現
に適した他のプラスミドまたはベクターも本発明のこの
態様において宿主にて用いることができる。
のために記載する。細菌においての使用に好ましいベク
ターはＱiagenから入手可能なｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０、ｐＱＥ−９；Ｓtratageneから入手可能なｐＢＳベ
クター、ファージスクリプトベクター、ブルースクリプ
トベクター、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８
Ａ、ｐＮＨ４６Ａ；Ｐharmaciaから入手可能なｐｔｒｃ
９９ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ
５４０、ｐＲＩＴ５である。好ましい真核細胞ベクター
は、Ｓtratageneから入手可能なｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ
２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐＸＴ１およびｐＳＧ；および
Ｐharmaciaから入手可能なｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭ
ＳＧ、ｐＳＶＬである。これらのベクターは、本発明の
態様にしたがって用いるために、当業者に利用可能な商
業上入手可能であり、かつ周知のベクターを単に例示と
して列挙したものである。例えば本発明のポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドの導入、維持、増殖または発現
に適した他のプラスミドまたはベクターも本発明のこの
態様において宿主にて用いることができる。
【００３１】プロモーター領域は、例えば候補プロモー
ターフラグメント；すなわちプロモーターを含有するフ
ラグメントを導入するための制限部位（複数）の下流の
クロランフェニコールアセチルトランスフェラーゼ
（「ＣＡＴ」）転写単位などのプロモーター領域を欠く
リポーター転写単位を含有するベクターを用いて所望の
遺伝子から選択できる。周知のように、ｃａｔ遺伝子の
上流の制限部位でプロモーター含有フラグメントのベク
ター中に導入すると、標準ＣＡＴアッセイにより検出可
能なＣＡＴ活性の産生を引き起こす。この目的に適した
ベクターは周知で容易に入手可能である。２つのこのよ
うなベクターはｐＫＫ２３２−８およびｐＣＭ７であ
る。したがって、本発明のポリヌクレオチドの発現用プ
ロモーターは、周知で容易に入手可能なプロモーターだ
けでなく、前記技術により、リポーター遺伝子を用いて
容易に得られるプロモーターも包含する。
ターフラグメント；すなわちプロモーターを含有するフ
ラグメントを導入するための制限部位（複数）の下流の
クロランフェニコールアセチルトランスフェラーゼ
（「ＣＡＴ」）転写単位などのプロモーター領域を欠く
リポーター転写単位を含有するベクターを用いて所望の
遺伝子から選択できる。周知のように、ｃａｔ遺伝子の
上流の制限部位でプロモーター含有フラグメントのベク
ター中に導入すると、標準ＣＡＴアッセイにより検出可
能なＣＡＴ活性の産生を引き起こす。この目的に適した
ベクターは周知で容易に入手可能である。２つのこのよ
うなベクターはｐＫＫ２３２−８およびｐＣＭ７であ
る。したがって、本発明のポリヌクレオチドの発現用プ
ロモーターは、周知で容易に入手可能なプロモーターだ
けでなく、前記技術により、リポーター遺伝子を用いて
容易に得られるプロモーターも包含する。
【００３２】そのうち、本発明にしたがってポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドの発現に適した公知の細菌プ
ロモーターは、大腸菌ｌａｃＩおよびｌａｃＺプロモー
ター、Ｔ３およびＴ７プロモーター、ｇｐｔプロモータ
ー、ラムダＰＲ、ＰＬプロモーターおよびｔｒｐ、ｔｒ
ｃプロモーターである。そのうち、この点に関して適当
な公知の真核細胞プロモーターは、サイトメガロウイル
ス（「ＣＭＶ」）即時型プロモーター、ＨＳＶチミジン
キナーゼプロモーター、初期および後期ＳＶ４０プロモ
ーター、レトロウイルスＬＴＲのプロモーター、例えば
ラウス肉腫ウイルス（「ＲｏＳＶ」）のプロモーター、
およびメタロチオネイン−Ｉプロモーターなどのメタロ
チオネインプロモーターを包含する。
オチドおよびポリペプチドの発現に適した公知の細菌プ
ロモーターは、大腸菌ｌａｃＩおよびｌａｃＺプロモー
ター、Ｔ３およびＴ７プロモーター、ｇｐｔプロモータ
ー、ラムダＰＲ、ＰＬプロモーターおよびｔｒｐ、ｔｒ
ｃプロモーターである。そのうち、この点に関して適当
な公知の真核細胞プロモーターは、サイトメガロウイル
ス（「ＣＭＶ」）即時型プロモーター、ＨＳＶチミジン
キナーゼプロモーター、初期および後期ＳＶ４０プロモ
ーター、レトロウイルスＬＴＲのプロモーター、例えば
ラウス肉腫ウイルス（「ＲｏＳＶ」）のプロモーター、
およびメタロチオネイン−Ｉプロモーターなどのメタロ
チオネインプロモーターを包含する。
【００３３】宿主細胞における発現についての適当なベ
クターおよびプロモーターの選択は、公知方法であり、
発現ベクター構築、ベクターの宿主細胞中への導入およ
び宿主における発現に必要な技術は当業界で慣例の技術
である。本発明はまた前記構築物を有する宿主細胞に関
する。宿主細胞は、哺乳動物細胞などのより高等な真核
細胞、または酵母細胞などのより低級な真核細胞、ある
いは宿主細胞は細菌細胞などの原核細胞とすることがで
きる。
クターおよびプロモーターの選択は、公知方法であり、
発現ベクター構築、ベクターの宿主細胞中への導入およ
び宿主における発現に必要な技術は当業界で慣例の技術
である。本発明はまた前記構築物を有する宿主細胞に関
する。宿主細胞は、哺乳動物細胞などのより高等な真核
細胞、または酵母細胞などのより低級な真核細胞、ある
いは宿主細胞は細菌細胞などの原核細胞とすることがで
きる。
【００３４】構築物の宿主細胞中への導入はリン酸カル
シウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン
媒介トランスフェクション、カチオン性脂質−媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、形質導
入、感染または他の方法により行うことができる。この
ような方法は、多くの標準実験室マニュアル、例えば、
Ｓambrookらの本に記載されている。宿主細胞中の構築
物は常法で用いることができ、組換え体配列によりコー
ドされる遺伝子産物を生じる。別法として、本発明中の
部分ポリペプチドは通常のペプチド合成機により合成で
きる。成熟蛋白質は、哺乳動物細胞、酵母、細菌、また
は他の細胞において適当なプロモーターの調節下で発現
できる。また、細胞を含まない翻訳系を用い、本発明の
ＤＮＡ構築物由来のＲＮＡを用いてこのような蛋白質を
産生することもできる。原核および真核宿主について用
いる適当なクローニングおよび発現ベクターは、Ｓambr
ookら（前掲）に記載されている。
シウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン
媒介トランスフェクション、カチオン性脂質−媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、形質導
入、感染または他の方法により行うことができる。この
ような方法は、多くの標準実験室マニュアル、例えば、
Ｓambrookらの本に記載されている。宿主細胞中の構築
物は常法で用いることができ、組換え体配列によりコー
ドされる遺伝子産物を生じる。別法として、本発明中の
部分ポリペプチドは通常のペプチド合成機により合成で
きる。成熟蛋白質は、哺乳動物細胞、酵母、細菌、また
は他の細胞において適当なプロモーターの調節下で発現
できる。また、細胞を含まない翻訳系を用い、本発明の
ＤＮＡ構築物由来のＲＮＡを用いてこのような蛋白質を
産生することもできる。原核および真核宿主について用
いる適当なクローニングおよび発現ベクターは、Ｓambr
ookら（前掲）に記載されている。
【００３５】一般に、組換え発現ベクターは、複製起
点、下流構造配列の転写を方向付けるために高度に発現
された遺伝子由来のプロモーター、およびベクターに接
触させた後ベクターを含有する細胞の単離を行うための
選択マーカーを含む。そのうち、適当なプロモーター
は、３−ホスホグリセレートキナーゼ（「ＰＧＫ」）、
α−ファクター、酸ホスファターゼ、および熱ショック
蛋白質などの糖分解酵素をコードする遺伝子から誘導で
きるものである。選択マーカーは大腸菌のアンピシリン
耐性遺伝子およびエス・セレビシエのｔｒｐ１遺伝子を
包含する。
点、下流構造配列の転写を方向付けるために高度に発現
された遺伝子由来のプロモーター、およびベクターに接
触させた後ベクターを含有する細胞の単離を行うための
選択マーカーを含む。そのうち、適当なプロモーター
は、３−ホスホグリセレートキナーゼ（「ＰＧＫ」）、
α−ファクター、酸ホスファターゼ、および熱ショック
蛋白質などの糖分解酵素をコードする遺伝子から誘導で
きるものである。選択マーカーは大腸菌のアンピシリン
耐性遺伝子およびエス・セレビシエのｔｒｐ１遺伝子を
包含する。
【００３６】高等な真核細胞による本発明のポリペプチ
ドをコードするＤＮＡの転写はエンハンサー配列をベク
ター中に挿入することにより増加させてもよい。エンハ
ンサーは、所定の宿主細胞型においてプロモーターの転
写活性を増加させるように作用する、通常、ＤＮＡのシ
ス−作用エレメントである。エンハンサーの例は、ＳＶ
４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモー
ターエンハンサー、複製起点の後側のポリオーマエンハ
ンサー、βアクチンエンハンサーおよびアデノウイルス
エンハンサーなどを包含する。
ドをコードするＤＮＡの転写はエンハンサー配列をベク
ター中に挿入することにより増加させてもよい。エンハ
ンサーは、所定の宿主細胞型においてプロモーターの転
写活性を増加させるように作用する、通常、ＤＮＡのシ
ス−作用エレメントである。エンハンサーの例は、ＳＶ
４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモー
ターエンハンサー、複製起点の後側のポリオーマエンハ
ンサー、βアクチンエンハンサーおよびアデノウイルス
エンハンサーなどを包含する。
【００３７】本発明のポリペプチドのヘテロローガスな
構造配列をコードする本発明のポリヌクレオチドは一般
に標準的技術を用いて、これが発現用プロモーターに操
作可能に結合するようにベクター中に挿入される。ポリ
ペプチドは転写開始部位が適当にリボソーム結合部位の
５’に位置するように配置される。リボソーム結合部位
は発現されるポリペプチドの翻訳を開始するＡＵＧに対
して５’である。一般に、開始コドン、通常はＡＵＧで
始まり、リボソーム結合部位と開始ＡＵＧの間にある他
のオープンリーディングフレームは存在しない。また、
一般に、ポリペプチドの末端に翻訳終止コドンがあり、
転写領域の３’末端に適切に配置されたアデニル化シグ
ナルおよび転写終止シグナルが存在する。
構造配列をコードする本発明のポリヌクレオチドは一般
に標準的技術を用いて、これが発現用プロモーターに操
作可能に結合するようにベクター中に挿入される。ポリ
ペプチドは転写開始部位が適当にリボソーム結合部位の
５’に位置するように配置される。リボソーム結合部位
は発現されるポリペプチドの翻訳を開始するＡＵＧに対
して５’である。一般に、開始コドン、通常はＡＵＧで
始まり、リボソーム結合部位と開始ＡＵＧの間にある他
のオープンリーディングフレームは存在しない。また、
一般に、ポリペプチドの末端に翻訳終止コドンがあり、
転写領域の３’末端に適切に配置されたアデニル化シグ
ナルおよび転写終止シグナルが存在する。
【００３８】翻訳された蛋白質の小胞体のルーメン中、
細胞質隙中または細胞外環境への分泌については、適当
な分泌シグナルが発現されたポリペプチド中に組み込ま
れている。シグナルはポリペプチドに対して内因性であ
るかまたはヘテロローガスなシグナルであってもよい。
さらには、シグナル配列に続くプロ配列に関しても内因
性のものであっても良いし、その他のヘテロローガスな
もの（例えば他のメタロプロテアーゼのプレ／プロ配列
など）を用いても良い。
細胞質隙中または細胞外環境への分泌については、適当
な分泌シグナルが発現されたポリペプチド中に組み込ま
れている。シグナルはポリペプチドに対して内因性であ
るかまたはヘテロローガスなシグナルであってもよい。
さらには、シグナル配列に続くプロ配列に関しても内因
性のものであっても良いし、その他のヘテロローガスな
もの（例えば他のメタロプロテアーゼのプレ／プロ配列
など）を用いても良い。
【００３９】ポリペプチドは例えば融合蛋白質などの修
飾された形態で発現され、分泌シグナルだけでなく、付
加的なヘテロローガスな機能領域も包含する。したがっ
て、例えば付加的アミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域
は、精製中またはそれに続く操作および保存中、宿主細
胞における安定性および保存性を向上させるためにポリ
ペプチドに添加される。また、ある領域をポリペプチド
に付加して精製を促進してもよい。このような領域は、
ポリペプチドの最終調製の前に除去してもよい。ペプチ
ド部をポリペプチドに付加し、分泌または排出を誘起す
るか、または安定性を向上させるかまたは精製を容易に
することは、当業界で周知の慣例的技術である。
飾された形態で発現され、分泌シグナルだけでなく、付
加的なヘテロローガスな機能領域も包含する。したがっ
て、例えば付加的アミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域
は、精製中またはそれに続く操作および保存中、宿主細
胞における安定性および保存性を向上させるためにポリ
ペプチドに添加される。また、ある領域をポリペプチド
に付加して精製を促進してもよい。このような領域は、
ポリペプチドの最終調製の前に除去してもよい。ペプチ
ド部をポリペプチドに付加し、分泌または排出を誘起す
るか、または安定性を向上させるかまたは精製を容易に
することは、当業界で周知の慣例的技術である。
【００４０】本発明によるポリヌクレオチドおよびポリ
ペプチドの増殖、維持または発現に適当な原核宿主は、
大腸菌、バチルス・サチリスおよびサルモネラ・チフィ
ムリウムを包含する。種々のシュードモナス、ストレプ
トマイセスおよびスタフィロコッカスがこの点で適当な
宿主である。さらにまた、この点に関して当業者に公知
の多数の他の宿主も用いうる。代表的であるが制限的で
ない例として、細菌の用途に有用な発現ベクターは、選
択可能なマーカーおよび周知のクローニングベクターｐ
ＢＲ３２２（ＡＴＣＣ３７０１７）の遺伝子エレメント
を含む市販のプラスミド由来の細菌の複製起源を含みう
る。このような市販のベクターは、例えばｐＫＫ２２３
−３（Ｐharmacia Ｆine Ｃhemicals、ウプサラ、スウ
ェーデン）およびＧＥＭ１（Ｐromega Ｂiotec，マディ
ソン、ウイスコンシン州、米国）を包含する。これらの
ｐＢＲ３２２「主鎖」セクションを、適当なプロモータ
ーおよび発現させる構造配列と合す。
ペプチドの増殖、維持または発現に適当な原核宿主は、
大腸菌、バチルス・サチリスおよびサルモネラ・チフィ
ムリウムを包含する。種々のシュードモナス、ストレプ
トマイセスおよびスタフィロコッカスがこの点で適当な
宿主である。さらにまた、この点に関して当業者に公知
の多数の他の宿主も用いうる。代表的であるが制限的で
ない例として、細菌の用途に有用な発現ベクターは、選
択可能なマーカーおよび周知のクローニングベクターｐ
ＢＲ３２２（ＡＴＣＣ３７０１７）の遺伝子エレメント
を含む市販のプラスミド由来の細菌の複製起源を含みう
る。このような市販のベクターは、例えばｐＫＫ２２３
−３（Ｐharmacia Ｆine Ｃhemicals、ウプサラ、スウ
ェーデン）およびＧＥＭ１（Ｐromega Ｂiotec，マディ
ソン、ウイスコンシン州、米国）を包含する。これらの
ｐＢＲ３２２「主鎖」セクションを、適当なプロモータ
ーおよび発現させる構造配列と合す。
【００４１】適当な宿主株の形質転換および宿主株の至
適細胞濃度への増殖後、選択されたプロモーターを適当
な手段（例えば、温度シフトまたは化学誘発因子）によ
り誘発させ、細胞をさらなる期間培養する。細胞を典型
的には遠心分離により収穫し、物理的または化学的手段
により破砕し、得られた粗抽出物をさらに精製する。蛋
白質の発現に用いた微生物細胞は、凍結−解凍サイク
ル、超音波処理、機械的破砕、または細胞溶解剤を含む
いずれか都合のよい方法で破砕することができ、このよ
うな方法は当業者には周知である。
適細胞濃度への増殖後、選択されたプロモーターを適当
な手段（例えば、温度シフトまたは化学誘発因子）によ
り誘発させ、細胞をさらなる期間培養する。細胞を典型
的には遠心分離により収穫し、物理的または化学的手段
により破砕し、得られた粗抽出物をさらに精製する。蛋
白質の発現に用いた微生物細胞は、凍結−解凍サイク
ル、超音波処理、機械的破砕、または細胞溶解剤を含む
いずれか都合のよい方法で破砕することができ、このよ
うな方法は当業者には周知である。
【００４２】種々の哺乳動物細胞培養系はまた、発現に
も用いることができる。哺乳動物発現系の例は、Ｇluzm
anら、Ｃell 23：１７５（１９８１）に記載されている
サル腎臓線維芽細胞のＣＯＳ−６系統を包含する。適合
性ベクターの発現能を有する他の細胞系は、例えば、Ｃ
１２７、３Ｔ３、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ヒト腎臓２９３お
よびＢＨＫ細胞系を包含する。さらには、浮遊系の細胞
株であるSP2/0等のミエローマも用いることが出来る。
も用いることができる。哺乳動物発現系の例は、Ｇluzm
anら、Ｃell 23：１７５（１９８１）に記載されている
サル腎臓線維芽細胞のＣＯＳ−６系統を包含する。適合
性ベクターの発現能を有する他の細胞系は、例えば、Ｃ
１２７、３Ｔ３、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ヒト腎臓２９３お
よびＢＨＫ細胞系を包含する。さらには、浮遊系の細胞
株であるSP2/0等のミエローマも用いることが出来る。
【００４３】哺乳動物発現ベクターは、複製起点、適当
なプロモーターおよびエンハンサー、ならびに必要なリ
ボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスド
ナーおよびアクセプター部位、転写終止配列、および発
現に必要な５’フランキング非転写配列を含む。あるい
は、ＳＶ４０スプライス部位、およびＳＶ４０ポリアデ
ニル部位由来のＤＮＡ配列は、これらのタイプの所望の
非形質転換転写遺伝子エレメントについて用いられる。
これらの一例として、CAG系の発現ベクター（H. Niwa e
t al., Gene, 108, 193-199, (1991)）などが挙げられ
る。
なプロモーターおよびエンハンサー、ならびに必要なリ
ボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスド
ナーおよびアクセプター部位、転写終止配列、および発
現に必要な５’フランキング非転写配列を含む。あるい
は、ＳＶ４０スプライス部位、およびＳＶ４０ポリアデ
ニル部位由来のＤＮＡ配列は、これらのタイプの所望の
非形質転換転写遺伝子エレメントについて用いられる。
これらの一例として、CAG系の発現ベクター（H. Niwa e
t al., Gene, 108, 193-199, (1991)）などが挙げられ
る。
【００４４】また、当該酵素の遺伝子配列を基に通常の
方法により、プローブやプライマーあるいはアンチセン
ス(アンチセンス技術は、アンチセンスＤＮＡまたはＲ
ＮＡにより、あるいは三重らせんの形成により、遺伝子
発現を制御するのに用いることができる。アンチセンス
技術は、例えば、Ｏkano，Ｊ.、Ｎeurochem.、５６：５
６０（１９９１）；OLIGODEOXYNUCLEOTIDES AS ANTISEN
SE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION，ＣＲＣ Ｐress，
ＢocaＲaton，ＦＬ（１９８８）に記載されている。三
重らせんの形成は、例えば、Ｌeeら、Ｎucleic Ａcids
Ｒesearch ６：３０７３（１９７９）；Ｃooneyら、Ｓc
ience ２４１：４５６（１９８８）；およびＤervan
ら、Ｓcience ２５１：１３６０（１９９１）において
考察されている。方法はポリヌクレオチドの相補ＤＮＡ
またはＲＮＡに対する結合に基づく。)をデザインする
ことによって、遺伝子診断あるいは遺伝子治療が可能と
なる。
方法により、プローブやプライマーあるいはアンチセン
ス(アンチセンス技術は、アンチセンスＤＮＡまたはＲ
ＮＡにより、あるいは三重らせんの形成により、遺伝子
発現を制御するのに用いることができる。アンチセンス
技術は、例えば、Ｏkano，Ｊ.、Ｎeurochem.、５６：５
６０（１９９１）；OLIGODEOXYNUCLEOTIDES AS ANTISEN
SE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION，ＣＲＣ Ｐress，
ＢocaＲaton，ＦＬ（１９８８）に記載されている。三
重らせんの形成は、例えば、Ｌeeら、Ｎucleic Ａcids
Ｒesearch ６：３０７３（１９７９）；Ｃooneyら、Ｓc
ience ２４１：４５６（１９８８）；およびＤervan
ら、Ｓcience ２５１：１３６０（１９９１）において
考察されている。方法はポリヌクレオチドの相補ＤＮＡ
またはＲＮＡに対する結合に基づく。)をデザインする
ことによって、遺伝子診断あるいは遺伝子治療が可能と
なる。
【００４５】例えば患者からの細胞をex vivoでポリペ
プチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌク
レオチドで遺伝子操作し、その遺伝子操作をした細胞を
次にポリペプチドで処置すべき患者に提供する。例え
ば、細胞を本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡを
含有するレトロウイルスプラスミドベクターを用いてex
vivoで遺伝子操作できる。このような方法は当業界で周
知であり、本発明におけるその使用は本明細書の記載か
ら明らかである。同様に、in vivoでのポリペプチドの
発現に関して、当業界で公知の手順により細胞をin vit
roで操作する。例えば、本発明のポリヌクレオチドを前
記のように複製欠陥レトロウイルスベクターにおける発
現用に操作する。ついで、レトロウイルス発現構築物を
単離し、パッケージング細胞中に導入し、そのパッケー
ジング細胞が対照となる遺伝子を含有する感染性ウイル
ス粒子を産生するように、本発明のポリペプチドをコー
ドするＲＮＡを含有するレトロウイルスプラスミドベク
ターで形質導入する。これらのプロデューサー細胞を、
in vitroにて細胞を操作し、in vivoにてポリペプチド
を発現させるために患者に投与する。このような方法に
よるこれらおよび他の本発明のポリペプチドの投与法は
本発明の教示により当業者には明らかである。
プチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌク
レオチドで遺伝子操作し、その遺伝子操作をした細胞を
次にポリペプチドで処置すべき患者に提供する。例え
ば、細胞を本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡを
含有するレトロウイルスプラスミドベクターを用いてex
vivoで遺伝子操作できる。このような方法は当業界で周
知であり、本発明におけるその使用は本明細書の記載か
ら明らかである。同様に、in vivoでのポリペプチドの
発現に関して、当業界で公知の手順により細胞をin vit
roで操作する。例えば、本発明のポリヌクレオチドを前
記のように複製欠陥レトロウイルスベクターにおける発
現用に操作する。ついで、レトロウイルス発現構築物を
単離し、パッケージング細胞中に導入し、そのパッケー
ジング細胞が対照となる遺伝子を含有する感染性ウイル
ス粒子を産生するように、本発明のポリペプチドをコー
ドするＲＮＡを含有するレトロウイルスプラスミドベク
ターで形質導入する。これらのプロデューサー細胞を、
in vitroにて細胞を操作し、in vivoにてポリペプチド
を発現させるために患者に投与する。このような方法に
よるこれらおよび他の本発明のポリペプチドの投与法は
本発明の教示により当業者には明らかである。
【００４６】前記したレトロウイルスプラスミドベクタ
ーが由来するレトロウイルスは、例えば、モロニーネズ
ミ白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ラウス肉腫ウイ
ルス、ハーベイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血症ウイル
ス、テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイル
ス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳房腫瘍ウイルス
を包含するが、これに限定されない。このようなベクタ
ーはポリペプチドの発現に関して１またはそれ以上のプ
ロモーターを含む。用いられる適当なプロモーターは、
レトロウイルスＬＴＲ；ＳＶ４０プロモーター；および
Ｍillerら、Ｂiotechniques ７：９８０−９９０（１９
８９）に記載されているＣＭＶプロモーター、または他
のプロモーター（例えば、ヒストン、ＲＮＡポリメラー
ゼＩＩＩおよびβ−アクチンプロモーターを包含するが
これに限定されない真核細胞プロモーターなどの細胞プ
ロモーター）を包含するが、これに限定されない。用い
られる他のウイルスプロモーターは、アデノウイルスプ
ロモーター、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター、
およびＢ１９パルボウイルスプロモーターを包含する
が、これに限定されない。適当なプロモーターの選択
は、本明細書に含まれる教示から当業者には自明であ
る。
ーが由来するレトロウイルスは、例えば、モロニーネズ
ミ白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ラウス肉腫ウイ
ルス、ハーベイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血症ウイル
ス、テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイル
ス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳房腫瘍ウイルス
を包含するが、これに限定されない。このようなベクタ
ーはポリペプチドの発現に関して１またはそれ以上のプ
ロモーターを含む。用いられる適当なプロモーターは、
レトロウイルスＬＴＲ；ＳＶ４０プロモーター；および
Ｍillerら、Ｂiotechniques ７：９８０−９９０（１９
８９）に記載されているＣＭＶプロモーター、または他
のプロモーター（例えば、ヒストン、ＲＮＡポリメラー
ゼＩＩＩおよびβ−アクチンプロモーターを包含するが
これに限定されない真核細胞プロモーターなどの細胞プ
ロモーター）を包含するが、これに限定されない。用い
られる他のウイルスプロモーターは、アデノウイルスプ
ロモーター、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター、
およびＢ１９パルボウイルスプロモーターを包含する
が、これに限定されない。適当なプロモーターの選択
は、本明細書に含まれる教示から当業者には自明であ
る。
【００４７】本発明のポリペプチドをコードする核酸配
列は、適当なプロモーターの制御下にある。用いること
のできる適当なプロモーターは、アデノウイルスメジャ
ーレイトプロモーターなどのアデノウイルスプロモータ
ー；またはＣＭＶプロモーターなどのヘテロローガスプ
ロモーター；呼吸器合胞体ウイルス（「ＲＳＶ」）プロ
モーター；ＭＭＴプロモーター、メチタルチオネインプ
ロモーターなどの誘導プロモーター；熱ショックプロモ
ータ；アルブミンプロモーター；ＡｐｏＡＩプロモータ
ー；ヒトグロビンプロモーター；単純ヘルペスチミジン
キナーゼプロモーターなどのウイルスチミジンキナーゼ
プロモーター；レトロ ウイルスＬＴＲ（前記修飾レト
ロウイルスＬＴＲを包含する）；β−アクチンプロモー
ター；およびヒト成長ホルモンプロモーターを包含する
が、これに限定されない。プロモーターはまたポリペプ
チドをコードする遺伝子を制御するネイティブプロモー
ターであってもよい。レトロウイルスプラスミドベクタ
ーをパッケージング細胞系の形質導入に用いて、プロデ
ューサー細胞系を形成する。
列は、適当なプロモーターの制御下にある。用いること
のできる適当なプロモーターは、アデノウイルスメジャ
ーレイトプロモーターなどのアデノウイルスプロモータ
ー；またはＣＭＶプロモーターなどのヘテロローガスプ
ロモーター；呼吸器合胞体ウイルス（「ＲＳＶ」）プロ
モーター；ＭＭＴプロモーター、メチタルチオネインプ
ロモーターなどの誘導プロモーター；熱ショックプロモ
ータ；アルブミンプロモーター；ＡｐｏＡＩプロモータ
ー；ヒトグロビンプロモーター；単純ヘルペスチミジン
キナーゼプロモーターなどのウイルスチミジンキナーゼ
プロモーター；レトロ ウイルスＬＴＲ（前記修飾レト
ロウイルスＬＴＲを包含する）；β−アクチンプロモー
ター；およびヒト成長ホルモンプロモーターを包含する
が、これに限定されない。プロモーターはまたポリペプ
チドをコードする遺伝子を制御するネイティブプロモー
ターであってもよい。レトロウイルスプラスミドベクタ
ーをパッケージング細胞系の形質導入に用いて、プロデ
ューサー細胞系を形成する。
【００４８】トランスフェクションされるパッケージン
グ細胞の例は、ＰＥ５０１、ＰＡ３１７、Ｙ-２、Ｙ-Ａ
Ｍ、ＰＡ１２、Ｔ１９-１４Ｘ、ＶＴ-１９-１７-Ｈ２、
ＹＣＲＥ、ＹＣＲＩＰ、ＧＰ+Ｅ−８６、ＧＰ+ｅｎｖＡ
ｍ１２、およびＭiller、Ｈuman Ｇene Ｔherapy １：
５−１４頁（１９９０）に記載されているＤＡＮ細胞系
を包含するが、これに限定されない。
グ細胞の例は、ＰＥ５０１、ＰＡ３１７、Ｙ-２、Ｙ-Ａ
Ｍ、ＰＡ１２、Ｔ１９-１４Ｘ、ＶＴ-１９-１７-Ｈ２、
ＹＣＲＥ、ＹＣＲＩＰ、ＧＰ+Ｅ−８６、ＧＰ+ｅｎｖＡ
ｍ１２、およびＭiller、Ｈuman Ｇene Ｔherapy １：
５−１４頁（１９９０）に記載されているＤＡＮ細胞系
を包含するが、これに限定されない。
【００４９】ベクターはパッケージング細胞中に当業界
で公知の手段により形質導入される。このような手段
は、エレクトポレーション、リポソームの使用、および
ＣaＰＯ4沈降を包含するが、これに限定されない。別法
として、レトロウイルスプラスミドベクターをリポソー
ム中に封入するか、または脂質と結合させ、宿主に投与
する。プロデューサー細胞系は、ポリペプチドをコード
する核酸配列（複数）を含む感染性レトロウイルスベク
ター粒子を生成する。このようなレトロウイルスベクタ
ー粒子を用いて、真核細胞をin vitroまたはin vivoの
いずれかで形質導入する。
で公知の手段により形質導入される。このような手段
は、エレクトポレーション、リポソームの使用、および
ＣaＰＯ4沈降を包含するが、これに限定されない。別法
として、レトロウイルスプラスミドベクターをリポソー
ム中に封入するか、または脂質と結合させ、宿主に投与
する。プロデューサー細胞系は、ポリペプチドをコード
する核酸配列（複数）を含む感染性レトロウイルスベク
ター粒子を生成する。このようなレトロウイルスベクタ
ー粒子を用いて、真核細胞をin vitroまたはin vivoの
いずれかで形質導入する。
【００５０】形質導入された真核細胞はポリペプチドを
コードする核酸配列を発現する。形質導入されてもよい
真核細胞は胚幹細胞、胎生期癌細胞、ならびに造血幹細
胞、肝細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、ケラチノサイト、
内皮細胞、および気管支上皮細胞を包含するが、これに
限定されない。
コードする核酸配列を発現する。形質導入されてもよい
真核細胞は胚幹細胞、胎生期癌細胞、ならびに造血幹細
胞、肝細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、ケラチノサイト、
内皮細胞、および気管支上皮細胞を包含するが、これに
限定されない。
【００５１】本発明の蛋白質分解酵素、該蛋白質分解酵
素に対する抗体、該分解酵素のアンタゴニスト、阻害
剤、アゴニスト、活性調節剤等を生理食塩水、緩衝液等
で希釈して製剤化し、医薬組成物を得ることができる。
製剤のｐＨは体液のｐＨに近い弱酸性〜中性域のｐＨが
望ましく、その下限は5.0〜6.4が望ましく、その上限は
ｐＨ6.4〜7.4が望ましい。また、凍結乾燥形態等の長期
間保存可能な形態で提供することもでき、この場合使用
時に水、生理食塩水、緩衝液等で所望の濃度になるよう
に溶解して使用することができる。本発明の製剤は、通
常医薬品に用いられる薬理的に許容される添加剤（例え
ば担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤または製薬上必
要な成分を含有していてもよい。安定化剤としては、グ
ルコース等の単糖類、サッカロース、マルトース等の二
糖類、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール、
塩化ナトリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ酸、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体（プルロニック）、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン）等の非
イオン系界面活性剤、ヒトアルブミン等が例示され、１
〜１０ｗ／ｖ％程度が添加されていることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下
注射等により有効量で投与することができ、１回または
数回に分けて投与される。その投与量は、症状、年齢、
体重などによって異なるが、１回あたり、0.001mg〜100
mgが好ましい。また、本発明の蛋白質分解酵素をコード
するDNAのセンスDNAまたはアンチセンスDNAも同様にし
て製剤化し、医薬組成物を得ることができる。
素に対する抗体、該分解酵素のアンタゴニスト、阻害
剤、アゴニスト、活性調節剤等を生理食塩水、緩衝液等
で希釈して製剤化し、医薬組成物を得ることができる。
製剤のｐＨは体液のｐＨに近い弱酸性〜中性域のｐＨが
望ましく、その下限は5.0〜6.4が望ましく、その上限は
ｐＨ6.4〜7.4が望ましい。また、凍結乾燥形態等の長期
間保存可能な形態で提供することもでき、この場合使用
時に水、生理食塩水、緩衝液等で所望の濃度になるよう
に溶解して使用することができる。本発明の製剤は、通
常医薬品に用いられる薬理的に許容される添加剤（例え
ば担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤または製薬上必
要な成分を含有していてもよい。安定化剤としては、グ
ルコース等の単糖類、サッカロース、マルトース等の二
糖類、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール、
塩化ナトリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ酸、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体（プルロニック）、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン）等の非
イオン系界面活性剤、ヒトアルブミン等が例示され、１
〜１０ｗ／ｖ％程度が添加されていることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下
注射等により有効量で投与することができ、１回または
数回に分けて投与される。その投与量は、症状、年齢、
体重などによって異なるが、１回あたり、0.001mg〜100
mgが好ましい。また、本発明の蛋白質分解酵素をコード
するDNAのセンスDNAまたはアンチセンスDNAも同様にし
て製剤化し、医薬組成物を得ることができる。
【００５２】さらに、本発明は、本願発明のペプチド、
蛋白質、DNAを投与して、心筋梗塞、脳梗塞における血
小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣＡにおける再
狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにおける再塞栓の
防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血小板血栓の予
防の方法をも含む。さらに、本発明は、心筋梗塞、脳梗
塞における血小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣ
Ａにおける再狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにお
ける再塞栓の防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血
小板血栓の予防のための医薬の製造における本願発明の
ペプチド、蛋白質、DNAの使用をも含む。
蛋白質、DNAを投与して、心筋梗塞、脳梗塞における血
小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣＡにおける再
狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにおける再塞栓の
防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血小板血栓の予
防の方法をも含む。さらに、本発明は、心筋梗塞、脳梗
塞における血小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣ
Ａにおける再狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにお
ける再塞栓の防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血
小板血栓の予防のための医薬の製造における本願発明の
ペプチド、蛋白質、DNAの使用をも含む。
【００５３】さらに、本願発明のペプチドまたは蛋白質
をリード物質としてアミノ酸を改変することにより、本
願発明酵素の活性を変化させた分子を調製することが可
能である。一例としてメタロプロテアーゼドメイン内の
活性中心近傍のアミノ酸残基を他のアミノ酸に置換する
等して不活性化された変異体を作製するなどして得られ
るアンタゴニストの作製あるいは分子認識部位と触媒部
位を分離あるいはその一部あるいは両方を変化させるこ
とにより得られる変異体分子などが例示される。
をリード物質としてアミノ酸を改変することにより、本
願発明酵素の活性を変化させた分子を調製することが可
能である。一例としてメタロプロテアーゼドメイン内の
活性中心近傍のアミノ酸残基を他のアミノ酸に置換する
等して不活性化された変異体を作製するなどして得られ
るアンタゴニストの作製あるいは分子認識部位と触媒部
位を分離あるいはその一部あるいは両方を変化させるこ
とにより得られる変異体分子などが例示される。
【００５４】また、本願発明中に述べられているｖＷＦ
切断活性の評価系を利用することによりアンタゴニスト
・アゴニストの作出が可能である。例えば、有効なアン
タゴニストとは、小さな有機分子、ペプチド、ポリペプ
チド等で本発明のポリペプチドと結合し、これによりそ
の活性を抑制または消失させるもので抗体を包含する。
切断活性の評価系を利用することによりアンタゴニスト
・アゴニストの作出が可能である。例えば、有効なアン
タゴニストとは、小さな有機分子、ペプチド、ポリペプ
チド等で本発明のポリペプチドと結合し、これによりそ
の活性を抑制または消失させるもので抗体を包含する。
【００５５】
【発明の効果】本願発明によりもたらされた知見によ
り、血栓性血小板減少性紫斑病等の当該酵素の欠損に起
因する疾病患者への補充療法の可能性が拓かれる。遺伝
子のクローニング及び、血清、血漿からの効率的な精製
法の確立が可能となる。とりわけ今回の情報により、得
られた塩基配列をもとに、遺伝子組み換え化が可能とな
り、従来困難であった本願発明の酵素の安定的な生産、
供給が可能となり、ＴＴＰの患者への当該酵素の補充療
法、あるいは新規な抗血小板薬として心筋梗塞、脳梗塞
における血小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣＡ
における再狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにおけ
る再塞栓の防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血小
板血栓の予防への応用が可能となる。また、本酵素をコ
ードする遺伝子あるいは当該酵素に対する抗体を用いた
診断及び治療が可能となる。
り、血栓性血小板減少性紫斑病等の当該酵素の欠損に起
因する疾病患者への補充療法の可能性が拓かれる。遺伝
子のクローニング及び、血清、血漿からの効率的な精製
法の確立が可能となる。とりわけ今回の情報により、得
られた塩基配列をもとに、遺伝子組み換え化が可能とな
り、従来困難であった本願発明の酵素の安定的な生産、
供給が可能となり、ＴＴＰの患者への当該酵素の補充療
法、あるいは新規な抗血小板薬として心筋梗塞、脳梗塞
における血小板血栓抑制、動脈硬化症の抑制、ＰＴＣＡ
における再狭窄や再塞栓・梗塞の防止、ＰＴＣＲにおけ
る再塞栓の防止、ＨＵＳやＯ−１５７が原因となる血小
板血栓の予防への応用が可能となる。また、本酵素をコ
ードする遺伝子あるいは当該酵素に対する抗体を用いた
診断及び治療が可能となる。
【００５６】以下に、実施例に従って本願発明を詳説す
るが、本願発明はこれら実施例に何等限定されるもので
はない。
るが、本願発明はこれら実施例に何等限定されるもので
はない。
【実施例】実施例１
(ｖＷＦの調製)ｖＷＦは、セファクリルS-500HR(アマシ
ャムファルマシア)の2.6×90 cmカラムにより、プラズ
マクリオ画分2gを20 mLのバッファー(0.01% Tween-80 /
50 mMTris-HCl / 100mM NaCl pH 7.4)に溶解したもの
をゲル濾過することにより調製した。流速は2 mL / mi
n.でフラクションは6 mLづつ回収した。 ｖＷＦは、ペ
ルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒトｖＷＦ抗体(DAKO社製)
を用いたウェスタンブロット法により確認し、高分子量
ｖＷＦ画分をプールした。これを後述するアガロース電
気泳動法を利用したマルチマー解析に供した。本来、ｖ
ＷＦは図１に示されるようにｖＷＦモノマー分子が、Ｎ
末端、Ｃ末端同士で重合し、マルチマー構造をとってお
り、ｖＷＦ特異的切断酵素により図中に示されるような
限定分解を受けることが知られている。解析の結果、図
２に示されるように、精製したｖＷＦは健常人血漿中の
それと同等程度のアガロース電気泳動上でのマルチマー
パターンを示した（図中のラダーがマルチマー構造を有
するｖＷＦの泳動パターンで、上位の方がより重合が進
んだｖＷＦであることを示す）。これにより、本質的に
ｖＷＦを分解する夾雑物を含まないｖＷＦを調製するこ
とができ、この画分は後述するｖＷＦ切断活性を測定す
る際の基質として使用した。
ャムファルマシア)の2.6×90 cmカラムにより、プラズ
マクリオ画分2gを20 mLのバッファー(0.01% Tween-80 /
50 mMTris-HCl / 100mM NaCl pH 7.4)に溶解したもの
をゲル濾過することにより調製した。流速は2 mL / mi
n.でフラクションは6 mLづつ回収した。 ｖＷＦは、ペ
ルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒトｖＷＦ抗体(DAKO社製)
を用いたウェスタンブロット法により確認し、高分子量
ｖＷＦ画分をプールした。これを後述するアガロース電
気泳動法を利用したマルチマー解析に供した。本来、ｖ
ＷＦは図１に示されるようにｖＷＦモノマー分子が、Ｎ
末端、Ｃ末端同士で重合し、マルチマー構造をとってお
り、ｖＷＦ特異的切断酵素により図中に示されるような
限定分解を受けることが知られている。解析の結果、図
２に示されるように、精製したｖＷＦは健常人血漿中の
それと同等程度のアガロース電気泳動上でのマルチマー
パターンを示した（図中のラダーがマルチマー構造を有
するｖＷＦの泳動パターンで、上位の方がより重合が進
んだｖＷＦであることを示す）。これにより、本質的に
ｖＷＦを分解する夾雑物を含まないｖＷＦを調製するこ
とができ、この画分は後述するｖＷＦ切断活性を測定す
る際の基質として使用した。
【００５７】実施例２
(ｖＷＦ切断反応)ｖＷＦ切断活性のアッセイは、終濃度
10mMの塩化バリウムを加えたサンプルを37℃で5分間プ
レインキュベートし、プロテアーゼの活性化を行った。
50ｍLのファルコンチューブにバッファー(15〜20ｍLの
1.5M Urea / 5mM Tris-HCl pH8.0)を入れた。次にミリ
ポア社製のメンブレンフィルター(0.025μm)を浮遊さ
せ、50μLのｖＷＦ基質溶液を加えて混合した活性化サ
ンプルを100μL添加した。37℃のインキュベーターに一
晩静置して翌日フィルターから回収した。回収したサン
プルを、以下のSDS-PAGEの項に示すｖＷＦの切断パター
ンにより評価した。
10mMの塩化バリウムを加えたサンプルを37℃で5分間プ
レインキュベートし、プロテアーゼの活性化を行った。
50ｍLのファルコンチューブにバッファー(15〜20ｍLの
1.5M Urea / 5mM Tris-HCl pH8.0)を入れた。次にミリ
ポア社製のメンブレンフィルター(0.025μm)を浮遊さ
せ、50μLのｖＷＦ基質溶液を加えて混合した活性化サ
ンプルを100μL添加した。37℃のインキュベーターに一
晩静置して翌日フィルターから回収した。回収したサン
プルを、以下のSDS-PAGEの項に示すｖＷＦの切断パター
ンにより評価した。
【００５８】SDS-PAGE
SDS-5%ポリアクリルアミドゲルを自家調製し使用した。
ｖＷＦ切断活性のアッセイ項で述べたサンプル10μL
に、SDS泳動バッファー(還元剤2-メルカプトエタノール
存在下または不在下)2μLを加え3分間煮沸したものを泳
動サンプルとした。30mAで1時間電気泳動したのち、ゲ
ルはCBB染色を利用したGel Code Blue Stain Reagent(P
IERCE社)にて染色した。活性の有無の解釈は図１に示さ
れるように還元下、非還元下での切断断片の出現及び切
れ残る残存断片の有無で評価される。より具体的には、
後述する「実施例３」の項、図３を参照されたい。
ｖＷＦ切断活性のアッセイ項で述べたサンプル10μL
に、SDS泳動バッファー(還元剤2-メルカプトエタノール
存在下または不在下)2μLを加え3分間煮沸したものを泳
動サンプルとした。30mAで1時間電気泳動したのち、ゲ
ルはCBB染色を利用したGel Code Blue Stain Reagent(P
IERCE社)にて染色した。活性の有無の解釈は図１に示さ
れるように還元下、非還元下での切断断片の出現及び切
れ残る残存断片の有無で評価される。より具体的には、
後述する「実施例３」の項、図３を参照されたい。
【００５９】アガロース電気泳動法を利用したマルチマ
ー解析 ゲルの作製、電気泳動 375 mM Tris-HCl(pH6.8)にLow Gelling Temperature(シ
グマ TypeVII)を1.4%になるように加え電子レンジで加
熱し完全に溶解した後、0.1% SDSを加え、一旦56℃にな
るように保った。ゲル型に流し4℃で一晩冷やし固めた
(Running gel)。翌日、375 mMTris-HCl(pH6.8)にHigh G
elling Temperature(SeaKem)を0.8%になるように混じ、
電子レンジで煮沸溶解した後、一旦56℃に保った(Stack
ing gel)。前日に調製したゲルは端から１０ｃｍを残し
切り取った。切り取ったところに上述のゲルを流し込
み、4℃で3時間以上流し固めた。ｖＷＦ切断活性のアッ
セイ項で述べたサンプルに、パイロニンYを加え、非還
元、煮沸をせずに調製後、SDS-PAGEバッファーを用いて
10mA、24時間以上泳動した。
ー解析 ゲルの作製、電気泳動 375 mM Tris-HCl(pH6.8)にLow Gelling Temperature(シ
グマ TypeVII)を1.4%になるように加え電子レンジで加
熱し完全に溶解した後、0.1% SDSを加え、一旦56℃にな
るように保った。ゲル型に流し4℃で一晩冷やし固めた
(Running gel)。翌日、375 mMTris-HCl(pH6.8)にHigh G
elling Temperature(SeaKem)を0.8%になるように混じ、
電子レンジで煮沸溶解した後、一旦56℃に保った(Stack
ing gel)。前日に調製したゲルは端から１０ｃｍを残し
切り取った。切り取ったところに上述のゲルを流し込
み、4℃で3時間以上流し固めた。ｖＷＦ切断活性のアッ
セイ項で述べたサンプルに、パイロニンYを加え、非還
元、煮沸をせずに調製後、SDS-PAGEバッファーを用いて
10mA、24時間以上泳動した。
【００６０】ウェスタンブロット
電気泳動後、ゲルを転写緩衝液(0.005%SDS、50mMリン酸
緩衝液pH7.4)に10分間浸し、転写装置を用いて4℃、0.5
Aで一晩ニトロセルロース膜に転写した。ブロット液(5%
スキムミルク、PBS)でブロッキングを30分した後、ブロ
ット液で1000倍希釈したペルオキシダーゼ標識ウサギ抗
ヒトｖＷＦ抗体(DAKO社製)と6時間以上反応させた。こ
の後ブロット液にて3回、PBSにて1回洗浄してペルオキ
シダーゼの基質反応液であるコニカイムノステインHRP-
1000(コニカ社製)で発色を行った。本アッセイを用いて
確認された精製ｖＷＦは、分解を受けたものではなく十
分、本願発明中で利用された基質として用いるに値する
ことが確認された（図２）。
緩衝液pH7.4)に10分間浸し、転写装置を用いて4℃、0.5
Aで一晩ニトロセルロース膜に転写した。ブロット液(5%
スキムミルク、PBS)でブロッキングを30分した後、ブロ
ット液で1000倍希釈したペルオキシダーゼ標識ウサギ抗
ヒトｖＷＦ抗体(DAKO社製)と6時間以上反応させた。こ
の後ブロット液にて3回、PBSにて1回洗浄してペルオキ
シダーゼの基質反応液であるコニカイムノステインHRP-
1000(コニカ社製)で発色を行った。本アッセイを用いて
確認された精製ｖＷＦは、分解を受けたものではなく十
分、本願発明中で利用された基質として用いるに値する
ことが確認された（図２）。
【００６１】実施例３
(ｖＷＦ切断酵素の調製)プラズマをコーンのエタノール
分画に供し、出発プラズマ、クリオプレシピテート、フ
ラクションＩ(ＦＩ)上清及びペーストの４つの画分につ
いて、タンパク量を等しくした場合のｖＷＦ切断活性の
高いもの(比活性の高いもの)を選定した。図３に示すご
とく本酵素活性はFIペーストで最も活性が高かった。こ
の切断断片のＮ末端配列解析を行ったところ、クリオ、
FIペースト由来の活性本体は842Tyr-843Metのペプチド
結合を切断することが判った。そこで、これ以降FIペー
ストを主な精製の出発原料とした。
分画に供し、出発プラズマ、クリオプレシピテート、フ
ラクションＩ(ＦＩ)上清及びペーストの４つの画分につ
いて、タンパク量を等しくした場合のｖＷＦ切断活性の
高いもの(比活性の高いもの)を選定した。図３に示すご
とく本酵素活性はFIペーストで最も活性が高かった。こ
の切断断片のＮ末端配列解析を行ったところ、クリオ、
FIペースト由来の活性本体は842Tyr-843Metのペプチド
結合を切断することが判った。そこで、これ以降FIペー
ストを主な精製の出発原料とした。
【００６２】FIペーストの可溶化
FIペーストは12gずつに小分けし凍結保存した。使用す
る前日に４℃に出して融解させ、翌日、可溶化バッファ
ー(0.05% アザイド、50 mM Tris-HCl pH7.4、100 mM Na
Cl)を10 mg/mLになるよう、120mL加え37℃で２時間攪拌
した。10000rpmで10分間遠心した後、上清を回収し、プ
レフィルター、5.0μmフィルター、0.8μmフィルターの
順でろ過したものを可溶化サンプルとした。図４に可溶
化サンプルのSDS-PAGEを示す。
る前日に４℃に出して融解させ、翌日、可溶化バッファ
ー(0.05% アザイド、50 mM Tris-HCl pH7.4、100 mM Na
Cl)を10 mg/mLになるよう、120mL加え37℃で２時間攪拌
した。10000rpmで10分間遠心した後、上清を回収し、プ
レフィルター、5.0μmフィルター、0.8μmフィルターの
順でろ過したものを可溶化サンプルとした。図４に可溶
化サンプルのSDS-PAGEを示す。
【００６３】ｖＷＦ切断酵素のゲルろ過クロマトグラフ
ィー 可溶化したF１ペーストを、セファクリルS-300HR（アマ
シャムファルマシア）の5×90cmカラムにかけ、1回目の
ゲルろ過を行った。可溶化バッファーと同じ0.05% Azai
d、50 mM Tris-HCl pH7.4、100 mM NaCl(以後溶出バッ
ファー)を用い、流速は5 mL/min.、分取はサンプルアプ
ライ後600mL目から、フラクションは10 mLづつ回収し
た。フラクションはvWF切断反応後、SDS−PAGEで活性を
確認した。酵素活性のあったフラクションをプールし、
これに、終濃度33％飽和となるよう飽和硫安を少量ずつ
滴下した。これをさらに一晩4℃に静置した。翌日10000
rpm、10分遠心し、目的の活性画分を沈殿として回収し
た。以上の可溶化・ゲルろ過・硫安沈澱の操作を５バッ
チ行い、−20℃で凍結保存した。
ィー 可溶化したF１ペーストを、セファクリルS-300HR（アマ
シャムファルマシア）の5×90cmカラムにかけ、1回目の
ゲルろ過を行った。可溶化バッファーと同じ0.05% Azai
d、50 mM Tris-HCl pH7.4、100 mM NaCl(以後溶出バッ
ファー)を用い、流速は5 mL/min.、分取はサンプルアプ
ライ後600mL目から、フラクションは10 mLづつ回収し
た。フラクションはvWF切断反応後、SDS−PAGEで活性を
確認した。酵素活性のあったフラクションをプールし、
これに、終濃度33％飽和となるよう飽和硫安を少量ずつ
滴下した。これをさらに一晩4℃に静置した。翌日10000
rpm、10分遠心し、目的の活性画分を沈殿として回収し
た。以上の可溶化・ゲルろ過・硫安沈澱の操作を５バッ
チ行い、−20℃で凍結保存した。
【００６４】１回目のゲルろ過によって得られた硫安沈
殿物2〜3バッチ分を、溶出バッファー50mLに溶解し１回
目と同様セファクリルS-300HRカラム(5×90cm)に通液
し、２回目のゲルろ過を行った。溶出バッファー、条
件、操作等については１回目と同様である。フラクショ
ンはｖＷＦ切断反応後、SDS−PAGEで活性を確認した。
活性のあったフラクションをプールし、硫安沈澱を同様
に行った。この操作を２回実施した。
殿物2〜3バッチ分を、溶出バッファー50mLに溶解し１回
目と同様セファクリルS-300HRカラム(5×90cm)に通液
し、２回目のゲルろ過を行った。溶出バッファー、条
件、操作等については１回目と同様である。フラクショ
ンはｖＷＦ切断反応後、SDS−PAGEで活性を確認した。
活性のあったフラクションをプールし、硫安沈澱を同様
に行った。この操作を２回実施した。
【００６５】２回目のゲルろ過によって得られた硫安沈
殿物２回分を、溶出バッファー50mLに溶解し、１、２回
目と同様、セファクリルS-300HRカラム(5×90cm)にか
け、３回目のゲルろ過を実施した。溶出バッファー、条
件、操作等については１、２回目と同様である。得られ
たフラクションは、ｖＷＦ切断反応後、SDS−PAGEで活
性を確認したのちプールした。図５にフラクションのSD
S-PAGE及びｖＷＦ切断活性のSDS-PAGEを示す。ゲル濾過
のパターンと活性のデータよりフラクション３７番から
４７番に渡って本酵素が溶出されてきていることが確認
できた。この溶出位置は、別途行った高分子量ゲル濾過
マーカー（アマシャムファルマシア）の溶出実験から、
分子量として推定１５０kDa〜３００kDaに相当すること
が示唆された。この段階では、まだかなりの夾雑物が大
量に存在していることが明らかとなった。
殿物２回分を、溶出バッファー50mLに溶解し、１、２回
目と同様、セファクリルS-300HRカラム(5×90cm)にか
け、３回目のゲルろ過を実施した。溶出バッファー、条
件、操作等については１、２回目と同様である。得られ
たフラクションは、ｖＷＦ切断反応後、SDS−PAGEで活
性を確認したのちプールした。図５にフラクションのSD
S-PAGE及びｖＷＦ切断活性のSDS-PAGEを示す。ゲル濾過
のパターンと活性のデータよりフラクション３７番から
４７番に渡って本酵素が溶出されてきていることが確認
できた。この溶出位置は、別途行った高分子量ゲル濾過
マーカー（アマシャムファルマシア）の溶出実験から、
分子量として推定１５０kDa〜３００kDaに相当すること
が示唆された。この段階では、まだかなりの夾雑物が大
量に存在していることが明らかとなった。
【００６６】ＤＥＡＥ陰イオン交換クロマトグラフィー
ゲルろ過を３回かけて得られたプールフラクションを、
50mM Tris-HCl、50mMNaCl pH7.1バッファーで一晩透析
した。透析後、ハイトラップDEAEファストフローセファ
ロースカラム(ファルマシア)5mLを用い、陰イオン交換
クロマトグラフィーを行い、さらなる精製及び濃縮を行
った。平衡化及び洗浄バッファーは50mMTris-HCl pH7.1
にて行い、溶出は0.25MのNaCl で溶出させた。流速は5
mL/min、フラクションは5mLずつ５本回収しプールし
た。図６に溶出フラクションのSDS-PAGE及びｖＷＦ切断
活性のSDS-PAGEを示す。活性の測定のSDS-PAGEから、か
なり効率よく溶出画分にｖＷＦを切断する活性を有する
本酵素が濃縮されていることが明らかとなった。
50mM Tris-HCl、50mMNaCl pH7.1バッファーで一晩透析
した。透析後、ハイトラップDEAEファストフローセファ
ロースカラム(ファルマシア)5mLを用い、陰イオン交換
クロマトグラフィーを行い、さらなる精製及び濃縮を行
った。平衡化及び洗浄バッファーは50mMTris-HCl pH7.1
にて行い、溶出は0.25MのNaCl で溶出させた。流速は5
mL/min、フラクションは5mLずつ５本回収しプールし
た。図６に溶出フラクションのSDS-PAGE及びｖＷＦ切断
活性のSDS-PAGEを示す。活性の測定のSDS-PAGEから、か
なり効率よく溶出画分にｖＷＦを切断する活性を有する
本酵素が濃縮されていることが明らかとなった。
【００６７】SDS-PAGEを利用した分画
DEAE陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製・濃縮
されたサンプル5 mlをさらに、分子量カット１０,００
０Daのセントリコン（アミコン社製）にて０．５ｍＬま
で濃縮し、SDS-PAGEを利用したアトー社製バイオ・フォ
レーシスIIIにより、本酵素の単離を行った。Laemmli法
(Nature, vol. 227, 680-685 : 1970)に従い、泳動槽用
緩衝液を調製し、ポリアクリルアミド8％ゲルにて展開
し、泳動画分を回収した。図７に回収画分のSDS-PAGEを
示す。回収バッファーは50 mMTris-HCl、10％グリセロ
ール pH 8.8を用いた。図７からも理解されるように、
本願発明の当該工程は高分離能を有する分離法であるこ
とが判る。図８に活性の結果の電気泳動及び活性画分の
SDS-PAGEを示す。本酵素はSDS-PAGE後も活性を有する分
子として回収することができ、この段階で、比活性とし
てプラズマ中での本酵素活性を1とした場合、プラズマ
の平均的なタンパク含量（60mg/ml）から推定して、３
０,０００〜１００,０００倍の精製度に達したことが推
定された。
されたサンプル5 mlをさらに、分子量カット１０,００
０Daのセントリコン（アミコン社製）にて０．５ｍＬま
で濃縮し、SDS-PAGEを利用したアトー社製バイオ・フォ
レーシスIIIにより、本酵素の単離を行った。Laemmli法
(Nature, vol. 227, 680-685 : 1970)に従い、泳動槽用
緩衝液を調製し、ポリアクリルアミド8％ゲルにて展開
し、泳動画分を回収した。図７に回収画分のSDS-PAGEを
示す。回収バッファーは50 mMTris-HCl、10％グリセロ
ール pH 8.8を用いた。図７からも理解されるように、
本願発明の当該工程は高分離能を有する分離法であるこ
とが判る。図８に活性の結果の電気泳動及び活性画分の
SDS-PAGEを示す。本酵素はSDS-PAGE後も活性を有する分
子として回収することができ、この段階で、比活性とし
てプラズマ中での本酵素活性を1とした場合、プラズマ
の平均的なタンパク含量（60mg/ml）から推定して、３
０,０００〜１００,０００倍の精製度に達したことが推
定された。
【００６８】実施例４
（部分アミノ酸配列の決定）単離した本酵素の部分アミ
ノ酸配列を決定した。バイオフォレシスにて単離された
本酵素を常法により、SDS-PAGE後、PVDF膜へトランスフ
ァーし、風乾したのち、PEアプライドバイオシステムズ
社のオートプロテインシークエンサー492にて、解析を
行った。その結果、上記条件で単離した本願発明のｖＷ
Ｆ切断酵素の一態様は、分子量がSDS-PAGEにおいて還元
下105〜160kDaの範囲にあるポリペプチド鎖よりなり、
部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを、好適にはAla-A
la-Gly-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Val
を有することが明らかとなった。
ノ酸配列を決定した。バイオフォレシスにて単離された
本酵素を常法により、SDS-PAGE後、PVDF膜へトランスフ
ァーし、風乾したのち、PEアプライドバイオシステムズ
社のオートプロテインシークエンサー492にて、解析を
行った。その結果、上記条件で単離した本願発明のｖＷ
Ｆ切断酵素の一態様は、分子量がSDS-PAGEにおいて還元
下105〜160kDaの範囲にあるポリペプチド鎖よりなり、
部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valを、好適にはAla-A
la-Gly-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Val
を有することが明らかとなった。
【００６９】バイオインフォーマティクスを利用した単
離酵素の推定 現在は、バイオインフォーマティクスの技法を用いるこ
とで、今まで蓄積されたデータベースとの照合により、
実質的な遺伝子のクローニングなしに当該ポリペプチド
をコードする全塩基配列の推定が可能となっている（BI
OINFORMATICS:A Practical Guide to the Analysis of
Genes and Proteins edited by Andreas D. Baxevanis
and B. F. Francis Ouellette）。上述した手法により
決定されたアミノ酸部分配列（Ala-Ala-Gly-Gly-Ile-Le
u-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Val）を基に、プログ
ラムtblastnによりデータベースサーチを行った結果、
ゲノムでのデータベースサーチにより、本酵素をコード
していると推察される染色体クローン（AL158826）が同
定され、さらに、EST（Expressed Sequence Tag）とし
て目的酵素の一部分及び上記ゲノムによりコードされる
ポリペプチドの一部と推察されるクローン（AI346761及
びAJ011374）を同定した。これをもとにｖＷＦ切断酵素
としての活性部位として配列番号３もしくは７に示すア
ミノ酸配列を推定した。
離酵素の推定 現在は、バイオインフォーマティクスの技法を用いるこ
とで、今まで蓄積されたデータベースとの照合により、
実質的な遺伝子のクローニングなしに当該ポリペプチド
をコードする全塩基配列の推定が可能となっている（BI
OINFORMATICS:A Practical Guide to the Analysis of
Genes and Proteins edited by Andreas D. Baxevanis
and B. F. Francis Ouellette）。上述した手法により
決定されたアミノ酸部分配列（Ala-Ala-Gly-Gly-Ile-Le
u-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Ala-Val）を基に、プログ
ラムtblastnによりデータベースサーチを行った結果、
ゲノムでのデータベースサーチにより、本酵素をコード
していると推察される染色体クローン（AL158826）が同
定され、さらに、EST（Expressed Sequence Tag）とし
て目的酵素の一部分及び上記ゲノムによりコードされる
ポリペプチドの一部と推察されるクローン（AI346761及
びAJ011374）を同定した。これをもとにｖＷＦ切断酵素
としての活性部位として配列番号３もしくは７に示すア
ミノ酸配列を推定した。
【００７０】実施例５
（遺伝子の同定）以下、全ての合成プライマーはグライ
ナージャパン（株）に依頼した。さらに、遺伝子組換え
に関する試薬類は、特に断りのない限り、TAKARA、TOYO
BOおよびNew England Biolabs社製を用いた。
ナージャパン（株）に依頼した。さらに、遺伝子組換え
に関する試薬類は、特に断りのない限り、TAKARA、TOYO
BOおよびNew England Biolabs社製を用いた。
【００７１】ノザンブロットプローブ用遺伝子断片の調
製 センスプライマー（配列番号９）及びアンチセンスプラ
イマー（配列番号１０）を作製し、正常ヒト組織由来ｃ
ＤＮＡの混合物であるUniversal QUICK-CloneT M cDNA
（CLONTECH社製）を鋳型として、TAKARA LA Taq with G
C rich bufferにてＰＣＲ反応し、プライマーで挟まれ
た部分の遺伝子を増幅し、その断片をInvitrogen社製TO
PO TA cloningTMキットにてクローニングした。数個の
クローンから配列番号６記載の塩基配列を有するものを
単離した。このクローン化ＤＮＡからEcoRI消化により
ベクター部分を取り除き、アガロース電気泳動により分
離・精製し、ノザンブロットのプローブ調製用の鋳型と
した。
製 センスプライマー（配列番号９）及びアンチセンスプラ
イマー（配列番号１０）を作製し、正常ヒト組織由来ｃ
ＤＮＡの混合物であるUniversal QUICK-CloneT M cDNA
（CLONTECH社製）を鋳型として、TAKARA LA Taq with G
C rich bufferにてＰＣＲ反応し、プライマーで挟まれ
た部分の遺伝子を増幅し、その断片をInvitrogen社製TO
PO TA cloningTMキットにてクローニングした。数個の
クローンから配列番号６記載の塩基配列を有するものを
単離した。このクローン化ＤＮＡからEcoRI消化により
ベクター部分を取り除き、アガロース電気泳動により分
離・精製し、ノザンブロットのプローブ調製用の鋳型と
した。
【００７２】ノザンブロット
上述により調製された遺伝子断片を鋳型として、[α-
３２Ｐ]dCTP（Amershampharmacia 社製）およびBcaBEST
TMラベリングキット（TAKARA社製）により、放射性プロ
ーブを調製した。そして、Human 12-lane Mutiple Tiss
ue Northern BlotsTM（CLONTECH社製）フィルターを用
いて、Molecular Cloning 2nd editionpp 9.52-9.55記
載の方法により、ハイブリダイズし、オートラジオグラ
フィーにより検出した。図１０に示されるように、本酵
素をコードするｍＲＮＡの発現部位は、主に肝臓である
ことが確認された。そして、そのｍＲＮＡのサイズは、
４.４キロベース以上に及ぶことが明らかとなった。
３２Ｐ]dCTP（Amershampharmacia 社製）およびBcaBEST
TMラベリングキット（TAKARA社製）により、放射性プロ
ーブを調製した。そして、Human 12-lane Mutiple Tiss
ue Northern BlotsTM（CLONTECH社製）フィルターを用
いて、Molecular Cloning 2nd editionpp 9.52-9.55記
載の方法により、ハイブリダイズし、オートラジオグラ
フィーにより検出した。図１０に示されるように、本酵
素をコードするｍＲＮＡの発現部位は、主に肝臓である
ことが確認された。そして、そのｍＲＮＡのサイズは、
４.４キロベース以上に及ぶことが明らかとなった。
【００７３】本酵素コード遺伝子の単離・同定
ノザンブロットの結果、ｍＲＮＡの主要発現部位は肝臓
であることが確認されたため、正常ヒト肝臓由来のPoly
A+ RNA及びMarathon-ReadyTM cDNA （CLONTECH社製）
を用いて、ＲＡＣＥ法により本酵素遺伝子の単離・同定
を行った。より具体的には、５’RACEとして正常ヒト肝
臓由来Marathon-ReadyTM cDNA を用いて、製品マニュア
ルに基づき、添付のAP-1プライマーと図１１に示すGene
Specific Primer (GSP)プライマー群から最上流のプラ
イマー１位のものを除き、アンチセンスプライマーを任
意に選択し（配列番号１１〜１３）、1st PCRを行い、
さらにその内側のAP-2と図１１中の1st PCRで用いたプ
ライマーより内側の位置のアンチセンスプライマーにて
nested PCR（2nd PCR）を行ったのち、TA cloningを実
施した。出現したコロニーから常法により遺伝子を調製
し（Molecular Cloning 2nd edition pp 1.25-1.2
8）、自動ＤＮＡシークエンサーにて核酸配列の解読を
行った。シークエンシングに用いたプライマーは、ＰＣ
Ｒに用いたプライマーあるいはそれより内部のプライマ
ーを用いて行った。さらには、逐次解読後の配列を基に
設定した。
であることが確認されたため、正常ヒト肝臓由来のPoly
A+ RNA及びMarathon-ReadyTM cDNA （CLONTECH社製）
を用いて、ＲＡＣＥ法により本酵素遺伝子の単離・同定
を行った。より具体的には、５’RACEとして正常ヒト肝
臓由来Marathon-ReadyTM cDNA を用いて、製品マニュア
ルに基づき、添付のAP-1プライマーと図１１に示すGene
Specific Primer (GSP)プライマー群から最上流のプラ
イマー１位のものを除き、アンチセンスプライマーを任
意に選択し（配列番号１１〜１３）、1st PCRを行い、
さらにその内側のAP-2と図１１中の1st PCRで用いたプ
ライマーより内側の位置のアンチセンスプライマーにて
nested PCR（2nd PCR）を行ったのち、TA cloningを実
施した。出現したコロニーから常法により遺伝子を調製
し（Molecular Cloning 2nd edition pp 1.25-1.2
8）、自動ＤＮＡシークエンサーにて核酸配列の解読を
行った。シークエンシングに用いたプライマーは、ＰＣ
Ｒに用いたプライマーあるいはそれより内部のプライマ
ーを用いて行った。さらには、逐次解読後の配列を基に
設定した。
【００７４】３’RACEは、正常ヒト肝臓由来のPoly A+
RNAから、3'-Full RACE Core Set（TAKARA社製）を用い
て、添付マニュアルに基づき、添付のオリゴdTプライマ
ーにて逆転写反応を行った後、図１１中のプライマー２
の位置のセンスプライマー（配列番号１４）と添付のオ
リゴdTプライマーでのＰＣＲで増幅したバンドをアガロ
ース電気泳動により分離、そして抽出後TA cloningを行
った。出現したコロニーから遺伝子を調製し、自動ＤＮ
Ａシークエンサーにて核酸配列の解読を行った。シーク
エンシングに用いたプライマーは、逐次解読後の配列を
基に設定した。
RNAから、3'-Full RACE Core Set（TAKARA社製）を用い
て、添付マニュアルに基づき、添付のオリゴdTプライマ
ーにて逆転写反応を行った後、図１１中のプライマー２
の位置のセンスプライマー（配列番号１４）と添付のオ
リゴdTプライマーでのＰＣＲで増幅したバンドをアガロ
ース電気泳動により分離、そして抽出後TA cloningを行
った。出現したコロニーから遺伝子を調製し、自動ＤＮ
Ａシークエンサーにて核酸配列の解読を行った。シーク
エンシングに用いたプライマーは、逐次解読後の配列を
基に設定した。
【００７５】実施例６
（全長cDNAを含むベクターの調製１）当該蛋白質をコー
ドしているcDNAを例えば制限酵素サイトとしてXhoIを付
加し、開始コドンを含むセンスプライマー１（配列番号
２２）及びSalIサイトを付加した終結コドンを含むアン
チセンスプライマー２（配列番号２３）を用いて（図１
２参照）、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-ReadyTM c
DNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich buffe
rにて一段階PCRの後、前出のTA cloningを行い、その全
長を自動DNAシークエンサーにて確認した。
ドしているcDNAを例えば制限酵素サイトとしてXhoIを付
加し、開始コドンを含むセンスプライマー１（配列番号
２２）及びSalIサイトを付加した終結コドンを含むアン
チセンスプライマー２（配列番号２３）を用いて（図１
２参照）、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-ReadyTM c
DNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich buffe
rにて一段階PCRの後、前出のTA cloningを行い、その全
長を自動DNAシークエンサーにて確認した。
【００７６】実施例７
（全長cDNAを含むベクターの調製２）当該蛋白質をコー
ドしているcDNA（配列番号１５）の内部配列中で１点の
みで切断する制限酵素サイトAccI及びAvrIIを見い出し
た。これを利用して、図１２に示すように、全長cDNAを
３つのフラグメントに分割し、それぞれにセンスプライ
マー１（配列番号２２）及びアンチセンスプライマー３
（配列番号２４）で挟まれたフラグメント（フラグメン
ト１）、センスプライマー４（配列番号２５）及びアン
チセンスプライマー５（配列番号２６）で挟まれたフラ
グメント（フラグメント２）そして、センスプライマー
６（配列番号２７）及びアンチセンスプライマー２（配
列番号２３）で挟まれたフラグメント（フラグメント
３）を設定し、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-Ready
TM cDNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich b
ufferにてそれぞれPCRの後、前出のTA cloningを行い、
その全長を自動DNAシークエンサーにて確認した。さら
に、前出のTAクローニングキットに含まれるpCR2.1ベク
ターをセルフライゲーションしたものを、XhoI/HindIII
で切断後、XhoI/AccI/AvrII/HindIIIを含むリンカー
（配列番号２８及び２９に示す合成DNAをアニールさせ
たもの）をライゲーションし、上述の３つのフラグメン
トを逐次、常法によりライゲーションしてこれらのフラ
グメントを結合して全域を含むcDNAを調製した（図１３
参照）。
ドしているcDNA（配列番号１５）の内部配列中で１点の
みで切断する制限酵素サイトAccI及びAvrIIを見い出し
た。これを利用して、図１２に示すように、全長cDNAを
３つのフラグメントに分割し、それぞれにセンスプライ
マー１（配列番号２２）及びアンチセンスプライマー３
（配列番号２４）で挟まれたフラグメント（フラグメン
ト１）、センスプライマー４（配列番号２５）及びアン
チセンスプライマー５（配列番号２６）で挟まれたフラ
グメント（フラグメント２）そして、センスプライマー
６（配列番号２７）及びアンチセンスプライマー２（配
列番号２３）で挟まれたフラグメント（フラグメント
３）を設定し、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-Ready
TM cDNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich b
ufferにてそれぞれPCRの後、前出のTA cloningを行い、
その全長を自動DNAシークエンサーにて確認した。さら
に、前出のTAクローニングキットに含まれるpCR2.1ベク
ターをセルフライゲーションしたものを、XhoI/HindIII
で切断後、XhoI/AccI/AvrII/HindIIIを含むリンカー
（配列番号２８及び２９に示す合成DNAをアニールさせ
たもの）をライゲーションし、上述の３つのフラグメン
トを逐次、常法によりライゲーションしてこれらのフラ
グメントを結合して全域を含むcDNAを調製した（図１３
参照）。
【００７７】実施例８
（全長cDNAを含む発現ベクターの調製：動物細胞宿主
系）実施例６または７で得られたDNAをXhoI/SalIにて制
限酵素消化し、例えばpCAGベクター（Niwa, H., et al.
Gene vol.108, 193-199）中のSalIサイトにライゲーシ
ョンし、その挿入向きと全長配列を自動DNAシークエン
サーにて確認した。
系）実施例６または７で得られたDNAをXhoI/SalIにて制
限酵素消化し、例えばpCAGベクター（Niwa, H., et al.
Gene vol.108, 193-199）中のSalIサイトにライゲーシ
ョンし、その挿入向きと全長配列を自動DNAシークエン
サーにて確認した。
【００７８】実施例９
（全長cDNAを含む発現ベクターの動物細胞への形質転
換）実施例８で調製した動物細胞用発現ベクターを293
細胞（ヒト胎児腎細胞株）、Hela細胞及びHepG2細胞を
用いて、以下の手順でトランスフェクトした。まず初め
にトランスフェクションの２４時間前に1−3×105個／3
5mm dishで細胞を捲き、その翌日に上記発現ベクターを
１μg当たり2μlのPolyamine TransfectionReagentであ
るTransIT（TAKARA社製）をとり、Opti-MEM等の無血清
培地100μlに添加して、試薬添付文書に従い、DNAとの
コンプレックスを調製後、準備しておいた前記各種細胞
へ滴下し、２−８時間インキュベーションし、その後、
培地交換し、さらにその３日後G418添加選択培地に交換
した。これからさらに３日毎に培地交換を行い、安定発
現株を作出した。一例として、C末端にFLAGエピトープ
タグを含むものの一時発現を図14に示す。検出は抗FLAG
-M2抗体（コダック社製）を用いたウエスタンブロット
法により、抗マウスIg-アルカリフォスファターゼ酵素
標識抗体系で染色して行った。この実施例に示すcDNAを
用いた組換え発現体は、還元下250kDa程度の分子サイズ
を示した。そして、この分子サイズは、ヒト健常人血漿
中にも存在することが認められた（後述する実施例14項
の図18）。また、この酵素は、遺伝子のクローニングの
際に認められたalternative splicing産物（配列番号16
〜21記載）などの存在、糖鎖付加などの翻訳後修飾の違
い、あるいは精製工程中での分解に起因すると思われる
複数の分子種がヒト血漿中では存在することが確認され
ている（後述する実施例14項の図17及びGerritsenら、B
lood vol.98, 1654-1661 (2001) 記載 ）。次に、組み
換え体のvWF切断活性を実施例２項に示した方法で確認
した（図15）。これらの結果、本願発明のヒトプラズマ
由来酵素及び遺伝子組換え産物は、同じvWFの切断活性
を示すことが確認された。
換）実施例８で調製した動物細胞用発現ベクターを293
細胞（ヒト胎児腎細胞株）、Hela細胞及びHepG2細胞を
用いて、以下の手順でトランスフェクトした。まず初め
にトランスフェクションの２４時間前に1−3×105個／3
5mm dishで細胞を捲き、その翌日に上記発現ベクターを
１μg当たり2μlのPolyamine TransfectionReagentであ
るTransIT（TAKARA社製）をとり、Opti-MEM等の無血清
培地100μlに添加して、試薬添付文書に従い、DNAとの
コンプレックスを調製後、準備しておいた前記各種細胞
へ滴下し、２−８時間インキュベーションし、その後、
培地交換し、さらにその３日後G418添加選択培地に交換
した。これからさらに３日毎に培地交換を行い、安定発
現株を作出した。一例として、C末端にFLAGエピトープ
タグを含むものの一時発現を図14に示す。検出は抗FLAG
-M2抗体（コダック社製）を用いたウエスタンブロット
法により、抗マウスIg-アルカリフォスファターゼ酵素
標識抗体系で染色して行った。この実施例に示すcDNAを
用いた組換え発現体は、還元下250kDa程度の分子サイズ
を示した。そして、この分子サイズは、ヒト健常人血漿
中にも存在することが認められた（後述する実施例14項
の図18）。また、この酵素は、遺伝子のクローニングの
際に認められたalternative splicing産物（配列番号16
〜21記載）などの存在、糖鎖付加などの翻訳後修飾の違
い、あるいは精製工程中での分解に起因すると思われる
複数の分子種がヒト血漿中では存在することが確認され
ている（後述する実施例14項の図17及びGerritsenら、B
lood vol.98, 1654-1661 (2001) 記載 ）。次に、組み
換え体のvWF切断活性を実施例２項に示した方法で確認
した（図15）。これらの結果、本願発明のヒトプラズマ
由来酵素及び遺伝子組換え産物は、同じvWFの切断活性
を示すことが確認された。
【００７９】実施例１０
（部分cDNAを含む発現ベクターの調製：大腸菌宿主系）
一例として当該蛋白質のメタロプロテアーゼドメイン領
域をコードしている部分cDNAを、例えば制限酵素サイト
としてNcoIを付加し、開始コドンを含むセンスプライマ
ー（配列番号３０）及びHindIIIサイトを付加した終結
コドンを含むアンチセンスプライマー（配列番号３１）
を用いて、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-ReadyTM c
DNAを鋳型として、もしくは実施例６または７で得られ
たcDNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich bu
fferにてPCRの後、NcoI/HindIIIにて消化、大腸菌発現
用ベクターである例えば、pUT1 (Soejima et al., J. B
iochem. (Tokyo) vol.130, 269-277 (2001)）のNcoI/Hi
ndIII消化物とライゲーションし、常法により、大腸菌
コンピテントセルJM109にトランスフォーメーションし
た。形成したコロニー群から数クローンをとり、それら
から遺伝子を調製したのち、そのプラスミドベクターの
インサート部位の核酸配列が配列番号表３２と同等ある
いは本質的に配列番号３３で表されるポリペプチドをコ
ードしている遺伝子であることを自動DNAシークエンサ
ーにて確認した。
一例として当該蛋白質のメタロプロテアーゼドメイン領
域をコードしている部分cDNAを、例えば制限酵素サイト
としてNcoIを付加し、開始コドンを含むセンスプライマ
ー（配列番号３０）及びHindIIIサイトを付加した終結
コドンを含むアンチセンスプライマー（配列番号３１）
を用いて、前出の正常ヒト肝臓由来Marathon-ReadyTM c
DNAを鋳型として、もしくは実施例６または７で得られ
たcDNAを鋳型として、TAKARA LA Taq with GC rich bu
fferにてPCRの後、NcoI/HindIIIにて消化、大腸菌発現
用ベクターである例えば、pUT1 (Soejima et al., J. B
iochem. (Tokyo) vol.130, 269-277 (2001)）のNcoI/Hi
ndIII消化物とライゲーションし、常法により、大腸菌
コンピテントセルJM109にトランスフォーメーションし
た。形成したコロニー群から数クローンをとり、それら
から遺伝子を調製したのち、そのプラスミドベクターの
インサート部位の核酸配列が配列番号表３２と同等ある
いは本質的に配列番号３３で表されるポリペプチドをコ
ードしている遺伝子であることを自動DNAシークエンサ
ーにて確認した。
【００８０】実施例１１
（部分cDNAを含む発現ベクターの大腸菌菌体内発現）実
施例１０により構築した発現ベクターを導入した宿主大
腸菌を50μg/mlのアンピシリンを含むLB培地200ml中に3
0℃一晩前培養し、それを8リットルのLB培地を含むファ
ーメンターに播種し、600nmの濁度が0.2-0.5になるまで
30℃にて培養した。その後、終濃度1mMとなるようにイ
ソプロピル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドを添加し
て、さらに一晩培養し、当該蛋白質のメタロプロテアー
ゼドメイン領域の発現を誘導した。そして、培養した大
腸菌を遠心機にて（30分4℃）集菌した。続いて、集菌
した大腸菌ペレットを蒸留水にて再懸濁し、終濃度0.6m
g/mlのリゾチームを添加して、室温30分撹拌後、一晩4
℃に静置し、菌体を破砕した。そして、さらに超音波処
理後、遠心機にて（20分4℃）遠心分離し、ペレットを
回収し、これを50mMトリス10mM EDTA 1% トライトンX-1
00 pH8.0にて再懸濁した。この遠心分離、超音波処理、
再懸濁操作を数回繰り返したのち、ペレットを蒸留水に
再懸濁し、同様に遠心分離、超音波処理、再懸濁操作を
数回繰り返し、インクルージョンボディーを回収した。
このインクルージョンボディは、抗体作製の際の抗原と
して用いられた。
施例１０により構築した発現ベクターを導入した宿主大
腸菌を50μg/mlのアンピシリンを含むLB培地200ml中に3
0℃一晩前培養し、それを8リットルのLB培地を含むファ
ーメンターに播種し、600nmの濁度が0.2-0.5になるまで
30℃にて培養した。その後、終濃度1mMとなるようにイ
ソプロピル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドを添加し
て、さらに一晩培養し、当該蛋白質のメタロプロテアー
ゼドメイン領域の発現を誘導した。そして、培養した大
腸菌を遠心機にて（30分4℃）集菌した。続いて、集菌
した大腸菌ペレットを蒸留水にて再懸濁し、終濃度0.6m
g/mlのリゾチームを添加して、室温30分撹拌後、一晩4
℃に静置し、菌体を破砕した。そして、さらに超音波処
理後、遠心機にて（20分4℃）遠心分離し、ペレットを
回収し、これを50mMトリス10mM EDTA 1% トライトンX-1
00 pH8.0にて再懸濁した。この遠心分離、超音波処理、
再懸濁操作を数回繰り返したのち、ペレットを蒸留水に
再懸濁し、同様に遠心分離、超音波処理、再懸濁操作を
数回繰り返し、インクルージョンボディーを回収した。
このインクルージョンボディは、抗体作製の際の抗原と
して用いられた。
【００８１】実施例１２
（他動物種ホモログ遺伝子の単離）配列番号１５記載の
核酸配列をプローブとして、GenomeNet WWW server(htt
p://www.genome.ad.jp/)においてプログラムBLASTNによ
り、ホモロジーサーチを行った結果、マウス染色体１０
番にマップされる染色体クローン AC091762及びAC09000
8が得られた。この配列を基に、配列番号３４に示す本
酵素のマウスホモログを推定した。この配列から新たに
プライマーを設計し、前述したヒトｖＷＦ切断酵素コー
ド遺伝子の単離同定で行った手法により、ノザンブロッ
ト解析を行い、ヒトと同様、肝臓で特異的に発現してい
ることを確認した。さらに、正常マウス肝臓由来のPoly
A+ RNA及びMarathon-ReadyTM cDNA （CLONTECH社製）
を用いて、ヒト同様、ＲＡＣＥ法により本酵素遺伝子の
単離・同定を行った。その結果、配列番号３５、３６に
示す本酵素のマウスホモログの遺伝子配列が決定され
た。決定されたこのマウスホモログ部分配列を基に、前
出のマウス染色体１０番の５’側のExon/Intron構造を
決定し、これを基に常法（Gene Targeting: A Practial
Approach First Edition Edited by A.L.Joyner、Ter
atocarcinomas and embryonic stem cell a practical
approachなど）に従い、ノックアウト（ノックイン）
マウス作出用のターゲッティングベクター作製が可能と
なり，遺伝子変異マウスの作製が可能となった。また、
さらには、本蛋白質を常法により組換え発現させること
も可能である。
核酸配列をプローブとして、GenomeNet WWW server(htt
p://www.genome.ad.jp/)においてプログラムBLASTNによ
り、ホモロジーサーチを行った結果、マウス染色体１０
番にマップされる染色体クローン AC091762及びAC09000
8が得られた。この配列を基に、配列番号３４に示す本
酵素のマウスホモログを推定した。この配列から新たに
プライマーを設計し、前述したヒトｖＷＦ切断酵素コー
ド遺伝子の単離同定で行った手法により、ノザンブロッ
ト解析を行い、ヒトと同様、肝臓で特異的に発現してい
ることを確認した。さらに、正常マウス肝臓由来のPoly
A+ RNA及びMarathon-ReadyTM cDNA （CLONTECH社製）
を用いて、ヒト同様、ＲＡＣＥ法により本酵素遺伝子の
単離・同定を行った。その結果、配列番号３５、３６に
示す本酵素のマウスホモログの遺伝子配列が決定され
た。決定されたこのマウスホモログ部分配列を基に、前
出のマウス染色体１０番の５’側のExon/Intron構造を
決定し、これを基に常法（Gene Targeting: A Practial
Approach First Edition Edited by A.L.Joyner、Ter
atocarcinomas and embryonic stem cell a practical
approachなど）に従い、ノックアウト（ノックイン）
マウス作出用のターゲッティングベクター作製が可能と
なり，遺伝子変異マウスの作製が可能となった。また、
さらには、本蛋白質を常法により組換え発現させること
も可能である。
【００８２】実施例１３
（抗体の作製及びその抗体を用いた本酵素の検出系の構
築）マウス・ウサギに常法により（Current Protocols
in Molecular Biology：Chapter 11 immunology、Antib
ody Engineering: A PRACTICAL APPROACH Editedby J.M
cCAFFERTY et al.あるいはANTIBODY ENGINEERING secon
d edition Edited by Carl A. K. BORREBAECKなど）、
ヒトプラズマより部分精製した抗原タンパク，あるいは
その一部のアミノ酸配列を有する合成ペプチド（一つの
例として、本酵素のアイソフォームの一つのＣ末端領域
のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pro-Ala-Pro-
Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-Glu-Asn-Se
r-Val-Gln-Ser-Ser）を場合によっては至適なキャリア
ー物質（KLH等）に結合させたもの（KLHを付加しやすく
するためにCysをN末端あるいはC末端などに付加したも
の）、上述の遺伝子組換えタンパク質またはそれをコー
ドする遺伝子を導入した発現ベクターを投与し、モノク
ローナル抗体発現ハイブリドーマの確立及びポリクロー
ナル抗体（抗血清）の作出を行った。
築）マウス・ウサギに常法により（Current Protocols
in Molecular Biology：Chapter 11 immunology、Antib
ody Engineering: A PRACTICAL APPROACH Editedby J.M
cCAFFERTY et al.あるいはANTIBODY ENGINEERING secon
d edition Edited by Carl A. K. BORREBAECKなど）、
ヒトプラズマより部分精製した抗原タンパク，あるいは
その一部のアミノ酸配列を有する合成ペプチド（一つの
例として、本酵素のアイソフォームの一つのＣ末端領域
のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pro-Ala-Pro-
Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-Glu-Asn-Se
r-Val-Gln-Ser-Ser）を場合によっては至適なキャリア
ー物質（KLH等）に結合させたもの（KLHを付加しやすく
するためにCysをN末端あるいはC末端などに付加したも
の）、上述の遺伝子組換えタンパク質またはそれをコー
ドする遺伝子を導入した発現ベクターを投与し、モノク
ローナル抗体発現ハイブリドーマの確立及びポリクロー
ナル抗体（抗血清）の作出を行った。
【００８３】続いて、上記種々の方法により調製された
抗体を用いて、常法により（Current Protocols in Mol
ecular Biology： Chapter 10 analysis of protein
s、Chapter 11 immunologyなど）、本酵素のウエスタン
ブロット法による検出を行った。具体的には、遺伝子組
み換え体の発現の確認として、実施例９に示す手順で得
られた組み換え体発現293細胞の培養上清の非還元状態
でのSDS-PAGEを行った後、PVDF膜への転写後、マウス、
ウサギ等の抗血清により確認した（図16）。その結果、
分子サイズとして１６０〜２５０kDaの範囲に本酵素由
来と想定されるバンドが検出された。そして、次に、原
料血漿等と組換え体での本酵素の検出を非還元下で行っ
たところ、１０５〜１６０kDaあるいは１６０〜２５０k
Daにバンドが確認された（図17）。また、組換え蛋白質
を免疫して確立したモノクローナル抗体（Clone No. CP
HSWH-10）においても同様な組換え体由来のバンドが検
出できた。さらに、本酵素のアイソフォームの一つのＣ
末端領域のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pro-
Ala-Pro-Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-Gl
u-Asn-Ser-Val-Gln-Ser-SerをKLHに結合したものを免疫
原として得られたペプチド抗体により、還元条件下、健
常人血漿、TTP患者血漿あるいは、組み換え体培養上清
中から本酵素の検出を行ったところ、一部のTTP患者血
漿では明瞭ではないが、概ね２５０kDa程度の本酵素由
来のシグナルと想定されるバンドが確認された（図1
8）。
抗体を用いて、常法により（Current Protocols in Mol
ecular Biology： Chapter 10 analysis of protein
s、Chapter 11 immunologyなど）、本酵素のウエスタン
ブロット法による検出を行った。具体的には、遺伝子組
み換え体の発現の確認として、実施例９に示す手順で得
られた組み換え体発現293細胞の培養上清の非還元状態
でのSDS-PAGEを行った後、PVDF膜への転写後、マウス、
ウサギ等の抗血清により確認した（図16）。その結果、
分子サイズとして１６０〜２５０kDaの範囲に本酵素由
来と想定されるバンドが検出された。そして、次に、原
料血漿等と組換え体での本酵素の検出を非還元下で行っ
たところ、１０５〜１６０kDaあるいは１６０〜２５０k
Daにバンドが確認された（図17）。また、組換え蛋白質
を免疫して確立したモノクローナル抗体（Clone No. CP
HSWH-10）においても同様な組換え体由来のバンドが検
出できた。さらに、本酵素のアイソフォームの一つのＣ
末端領域のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pro-
Ala-Pro-Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-Gl
u-Asn-Ser-Val-Gln-Ser-SerをKLHに結合したものを免疫
原として得られたペプチド抗体により、還元条件下、健
常人血漿、TTP患者血漿あるいは、組み換え体培養上清
中から本酵素の検出を行ったところ、一部のTTP患者血
漿では明瞭ではないが、概ね２５０kDa程度の本酵素由
来のシグナルと想定されるバンドが確認された（図1
8）。
【００８４】またさらには、得られた抗体を組み合わせ
ることで構築される酵素免疫測定法(ELISA)により、組
換えタンパク質の培養上清レベルでの濃度依存的な検量
線が作製できた（図19）。ＥＬＩＳＡとしては以下の記
述により例示されることができる。得られたマウス抗vW
F切断酵素抗体をNunc社製Maxisorpプレートに固相化
し、vWF切断酵素一時発現293細胞の培養上清を1/1、1/
2、 1/4希釈したもの（0として、Mock上清）を100μｌ
／ウェルで反応させ、例えば37℃１時間後、0.05％Twee
n20/TBSでプレートを洗浄後、ウサギ抗vWF切断酵素抗体
を例えば100倍希釈濃度で100μｌ／ウェルで反応させ、
例えば37℃１時間後、0.05％Tween20/TBSでプレートを
洗浄後、さらにパーオキシダーゼ標識抗ウサギIg抗体
（BioRad社製）を例えば1000倍希釈濃度で100μｌ／ウ
ェルで反応させ、例えば37℃１時間後、0.05％Tween20/
TBSでプレートを洗浄後、発色基質TMBZを用いて一定時
間の発色反応後、停止液として1 M硫酸にて反応を停止
させて、450nmの吸光度を測定する。これを応用するこ
とで、様々な検体での本酵素の定量が可能となった。
ることで構築される酵素免疫測定法(ELISA)により、組
換えタンパク質の培養上清レベルでの濃度依存的な検量
線が作製できた（図19）。ＥＬＩＳＡとしては以下の記
述により例示されることができる。得られたマウス抗vW
F切断酵素抗体をNunc社製Maxisorpプレートに固相化
し、vWF切断酵素一時発現293細胞の培養上清を1/1、1/
2、 1/4希釈したもの（0として、Mock上清）を100μｌ
／ウェルで反応させ、例えば37℃１時間後、0.05％Twee
n20/TBSでプレートを洗浄後、ウサギ抗vWF切断酵素抗体
を例えば100倍希釈濃度で100μｌ／ウェルで反応させ、
例えば37℃１時間後、0.05％Tween20/TBSでプレートを
洗浄後、さらにパーオキシダーゼ標識抗ウサギIg抗体
（BioRad社製）を例えば1000倍希釈濃度で100μｌ／ウ
ェルで反応させ、例えば37℃１時間後、0.05％Tween20/
TBSでプレートを洗浄後、発色基質TMBZを用いて一定時
間の発色反応後、停止液として1 M硫酸にて反応を停止
させて、450nmの吸光度を測定する。これを応用するこ
とで、様々な検体での本酵素の定量が可能となった。
【００８５】実施例１４
（抗体を用いた本酵素の精製）得られた抗体を適当な固
定化担体に結合させることでアフィニティーカラムを作
製し、当該酵素の精製に供した。アフィニティーカラム
の調製には、チッソ社製NHS活性化セルロファインを用
いて、添付文書に従い抗体を固定化した。これにより調
製した約１ｍｌの膨潤担体を用いて、実施例９に示す当
該酵素の２９３細胞を宿主とした遺伝子組換え体の発現
培養上清をアプライしたのち、50mM Tris-HCl 0.1M NaC
l pH7.5（以下TBS）でカラムを洗浄後、尿素を含んだ0.
1MグリシンpH3バッファーで溶出した。溶出された画分
を1M Tris-HCl pH8.5にて中和し、TBSに対して透析し
た。得られた精製酵素のSDS-PAGEを図２０に示す。ま
た、得られた精製画分にvWFを切断する活性が存在する
ことも確認された。そして、この組換え酵素により断片
化されたvWFの切断点は、その断片のN末端アミノ酸配列
解析から842Tyr-843Metの位置であることが確認され
た。また、実施例１３に示される方法により作製された
モノクローナル抗体を用いても同様に精製に供すること
が可能なクローン（Clone No. CPHSWH-7.2および10な
ど）が確立された。
定化担体に結合させることでアフィニティーカラムを作
製し、当該酵素の精製に供した。アフィニティーカラム
の調製には、チッソ社製NHS活性化セルロファインを用
いて、添付文書に従い抗体を固定化した。これにより調
製した約１ｍｌの膨潤担体を用いて、実施例９に示す当
該酵素の２９３細胞を宿主とした遺伝子組換え体の発現
培養上清をアプライしたのち、50mM Tris-HCl 0.1M NaC
l pH7.5（以下TBS）でカラムを洗浄後、尿素を含んだ0.
1MグリシンpH3バッファーで溶出した。溶出された画分
を1M Tris-HCl pH8.5にて中和し、TBSに対して透析し
た。得られた精製酵素のSDS-PAGEを図２０に示す。ま
た、得られた精製画分にvWFを切断する活性が存在する
ことも確認された。そして、この組換え酵素により断片
化されたvWFの切断点は、その断片のN末端アミノ酸配列
解析から842Tyr-843Metの位置であることが確認され
た。また、実施例１３に示される方法により作製された
モノクローナル抗体を用いても同様に精製に供すること
が可能なクローン（Clone No. CPHSWH-7.2および10な
ど）が確立された。
【００８６】続いて精製された本酵素の部分アミノ酸配
列を決定した。常法により、SDS-PAGE後、PVDF膜へトラ
ンスファーし、風乾したのち、PEアプライドバイオシス
テムズ社のオートプロテインシークエンサー492にて解
析を行った。その結果、部分N末端配列としてAla-Ala-G
ly-Gly-Ile-を有することが明らかとなった。この配列
は、遺伝子構造から推定された当該酵素の成熟体のＮ末
端配列に一致した。
列を決定した。常法により、SDS-PAGE後、PVDF膜へトラ
ンスファーし、風乾したのち、PEアプライドバイオシス
テムズ社のオートプロテインシークエンサー492にて解
析を行った。その結果、部分N末端配列としてAla-Ala-G
ly-Gly-Ile-を有することが明らかとなった。この配列
は、遺伝子構造から推定された当該酵素の成熟体のＮ末
端配列に一致した。
【００８７】実施例１５
（抗体による本酵素活性の中和）前述の家兎ポリクロー
ナル抗体によるvWF切断酵素の中和活性を評価した。遺
伝子組換えvWF切断酵素1〜10マイクログラム／ｍｌ（ブ
ラッドフォード法にて概算）に対して、正常家兎血清、
Ｃ末端領域のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pr
o-Ala-Pro-Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-
Glu-Asn-Ser-Val-Gln-Ser-SerをKLHに結合したものを免
疫原として得られた家兎抗血清、および実施例７、８に
示す発現ベクターにより発現された蛋白質により免疫誘
導された抗血清のそれぞれを体積比1対1あるいは５倍希
釈した抗血清を1対1で予め３７℃で1時間反応させた
後、前述した方法でvWFの切断活性を評価したところ、
図２１に示すごとく蛋白質により免疫誘導された抗血清
で本酵素の阻害活性（アンタゴニスト活性）を有するも
のが調製された（メタロプロテアーゼのインヒビターで
あるEDTAをコントロールとした。）。このことは、単に
中和抗体の作製が可能であるという知見のみならず、vW
F切断酵素に対する自己抗体陽性の後天的TTP患者様のモ
デルを構築できる可能性も示唆している。
ナル抗体によるvWF切断酵素の中和活性を評価した。遺
伝子組換えvWF切断酵素1〜10マイクログラム／ｍｌ（ブ
ラッドフォード法にて概算）に対して、正常家兎血清、
Ｃ末端領域のペプチド配列（配列番号３７）Phe-Ser-Pr
o-Ala-Pro-Gln-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Pro-Gly-Pro-Gln-
Glu-Asn-Ser-Val-Gln-Ser-SerをKLHに結合したものを免
疫原として得られた家兎抗血清、および実施例７、８に
示す発現ベクターにより発現された蛋白質により免疫誘
導された抗血清のそれぞれを体積比1対1あるいは５倍希
釈した抗血清を1対1で予め３７℃で1時間反応させた
後、前述した方法でvWFの切断活性を評価したところ、
図２１に示すごとく蛋白質により免疫誘導された抗血清
で本酵素の阻害活性（アンタゴニスト活性）を有するも
のが調製された（メタロプロテアーゼのインヒビターで
あるEDTAをコントロールとした。）。このことは、単に
中和抗体の作製が可能であるという知見のみならず、vW
F切断酵素に対する自己抗体陽性の後天的TTP患者様のモ
デルを構築できる可能性も示唆している。
【００８８】実施例１６
（C末端削除改変体の構築）図２２に示すストラテジー
により、実施例６，または７により得られた全長のvWF
切断酵素遺伝子クローニングベクター（pCR2.1vWFCP）
を利用して、C末端より逐次ドメインを欠失させた変異
体（T1135stop、W1016stop、W897stop、T581stop、Q449
stop：それぞれの数字は開始コドンATGのコードするMet
から終結コドンまでのアミノ酸の残基数を示し、FLAGエ
ピトープ（DNA配列:gactacaaggacgatgacgataagtga（配
列番号４７）、アミノ酸配列：Asp Tyr Lys Asp Asp As
p Asp Lys（配列番号４８））を付加した部位を示
す。）遺伝子を調製し、実施例８、９同様の方法によ
り、pCAG発現ベクターに組み込み、Hela細胞にその発現
ベクターを遺伝子導入した。一時発現の細胞培養上清
（図２３に抗FLAG抗体発現確認のウエスタンブロットを
示す。）を用いてvWF切断活性を実施例２中のSDS-PAGE
による方法で検出した。また、図２４に示されるように
培養上清レベルで変異体によって活性が変化することが
示唆された。この時点で、W897まで欠失させたもので
も、定性的にではあるがvWFを切断できることが確認さ
れた。同様にN末端からのアミノ酸の逐次欠失変異体の
作製、あるいは、中間のドメインを欠失させた変異体の
作製を行うことで、例えば、各ドメインの機能探索が可
能となり、こういったアプローチによりアンタゴニスト
の設計あるいはその逆にアゴニストの設計も可能になる
と考えられる。
により、実施例６，または７により得られた全長のvWF
切断酵素遺伝子クローニングベクター（pCR2.1vWFCP）
を利用して、C末端より逐次ドメインを欠失させた変異
体（T1135stop、W1016stop、W897stop、T581stop、Q449
stop：それぞれの数字は開始コドンATGのコードするMet
から終結コドンまでのアミノ酸の残基数を示し、FLAGエ
ピトープ（DNA配列:gactacaaggacgatgacgataagtga（配
列番号４７）、アミノ酸配列：Asp Tyr Lys Asp Asp As
p Asp Lys（配列番号４８））を付加した部位を示
す。）遺伝子を調製し、実施例８、９同様の方法によ
り、pCAG発現ベクターに組み込み、Hela細胞にその発現
ベクターを遺伝子導入した。一時発現の細胞培養上清
（図２３に抗FLAG抗体発現確認のウエスタンブロットを
示す。）を用いてvWF切断活性を実施例２中のSDS-PAGE
による方法で検出した。また、図２４に示されるように
培養上清レベルで変異体によって活性が変化することが
示唆された。この時点で、W897まで欠失させたもので
も、定性的にではあるがvWFを切断できることが確認さ
れた。同様にN末端からのアミノ酸の逐次欠失変異体の
作製、あるいは、中間のドメインを欠失させた変異体の
作製を行うことで、例えば、各ドメインの機能探索が可
能となり、こういったアプローチによりアンタゴニスト
の設計あるいはその逆にアゴニストの設計も可能になる
と考えられる。
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110>JURIDICAL FOUNDATION THE CHEMO-SERO-THERAPEUTIC RESEARCH INSTITUTE
<120>vWF-cleaving protease
<130>JP403PR4YS
<160>48
<210>1
<211>5
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>1
Leu Leu Val Ala Val
1 5
<210>2
<211>14
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>2
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val
1 5 10
<210>3
<211>161
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>3
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Lys Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp
155 160
<210>4
<211>15
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>4
ctgctggtgg ccgtg 15
<210>5
<211>42
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>5
gctgcaggcg gcatcctaca cctggagctg ctggtggccg tg 42
<210>6
<211>483
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>6
gctgcaggcg gcatcctaca cctggagctg ctggtggccg tgggccccga tgtcttccag 60
gctcaccaga aggacacaga gcgctatgtg ctcaccaacc tcaacatcgg ggcagaactg 120
cttcgggacc cgtccctggg ggctcagttt cgggtgcacc tggtgaagat ggtcattctg 180
acagagcctg agggtgctcc aaatatcaca gcaaacctca cctcgtccct gctgagcgtc 240
tgtgggtgga gccagaccat caaccctgag gacgacacgg atcctggcca tgctgacctg 300
gtcctctata tcactaggtt tgacctggag ttgcctgatg gtaaccggca ggtgcggggc 360
gtcacccagc tgggcggtgc ctgctcccca acctggagct gcctcattac cgaggacact 420
ggcttcgacc tgggagtcac cattgcccat gagattgggc acagcttcgg cctggagcac 480
gac 483
<210>7
<211>161
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>7
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag aag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Lys Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gca aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac 483
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp
155 160
<210>8
<211>29
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>8
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Lys Asp Thr Arg Arg Tyr
20 25
<210>9
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>9
gctgcaggcg gcatcctaca cctggagctg 30
<210>10
<211>21
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>10
cccaatctca tgggcaatgg t 21
<210>11
<211>21
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>11
cccaatctca tgggcaatgg t 21
<210>12
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>12
ccgatgttga ggttggtgag cacatagcgc 3
0
<210>13
<211>20
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>13
gtgtcgtcct cagggttgat 20
<210>14
<211>21
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>14
accattgccc atgagattgg g 21
<210>15
<211>4950
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>15
aaccacgatg tctttggcac agcctctcat ctgtcagatg ggagcgggga ccccggagag 60
ggagtcagcc gaggtcctgg cattccttgt gaacccccgt ctgtgggttt ctggtccagt 120
gtcccttctc cagattagat ggcttaggcc tcctctaagg gggtgggcgt gcacatccgg 180
agagctgtct ggtgtgcagg actgggctgc aggttaccct gaactgcaac catcttagag 240
caaggcccag cttgcagcag gaggagctgc aggccgccca ccctagccac ggcccctgcc 300
ctggcaggaa gcttccaaga gtaaacactg cctaatcgtc ccgcccagta gtgagcaggc 360
ctgtcccatt ccatactgac cagattccca gtcaccaagg ccccctctca ctccgctcca 420
ctcctcgggc tggctctcct gaggatgcac cagcgtcacc cccgggcaag atgccctccc 480
ctctgtgtgg ccggaatcct tgcctgtggc tttctcctgg gctgctgggg accctcccat 540
ttccagcaga gttgtcttca ggctttggag ccacaggccg tgtcttctta cttgagccct 600
ggtgctccct taaaaggccg ccctccttcc cctggcttcc agaggcagag gcagaggcag 660
aggcgggctg caggcggcat cctacacctg gagctgctgg tggccgtggg ccccgatgtc 720
ttccaggctc accaggagga cacagagcgc tatgtgctca ccaacctcaa catcggggca 780
gaactgcttc gggacccgtc cctgggggct cagtttcggg tgcacctggt gaagatggtc 840
attctgacag agcctgaggg tgctccaaat atcacagcca acctcacctc gtccctgctg 900
agcgtctgtg ggtggagcca gaccatcaac cctgaggacg acacggatcc tggccatgct 960
gacctggtcc tctatatcac taggtttgac ctggagttgc ctgatggtaa ccggcaggtg 1020
cggggcgtca cccagctggg cggtgcctgc tccccaacct ggagctgcct cattaccgag 1080
gacactggct tcgacctggg agtcaccatt gcccatgaga ttgggcacag cttcggcctg 1140
gagcacgacg gcgcgcccgg cagcggctgc ggccccagcg gacacgtgat ggcttcggac 1200
ggcgccgcgc cccgcgccgg cctcgcctgg tccccctgca gccgccggca gctgctgagc 1260
ctgctcagcg caggacgggc gcgctgcgtg tgggacccgc cgcggcctca acccgggtcc 1320
gcggggcacc cgccggatgc gcagcctggc ctctactaca gcgccaacga gcagtgccgc 1380
gtggccttcg gccccaaggc tgtcgcctgc accttcgcca gggagcacct ggatatgtgc 1440
caggccctct cctgccacac agacccgctg gaccaaagca gctgcagccg cctcctcgtt 1500
cctctcctgg atgggacaga atgtggcgtg gagaagtggt gctccaaggg tcgctgccgc 1560
tccctggtgg agctgacccc catagcagca gtgcatgggc gctggtctag ctggggtccc 1620
cgaagtcctt gctcccgctc ctgcggagga ggtgtggtca ccaggaggcg gcagtgcaac 1680
aaccccagac ctgcctttgg ggggcgtgca tgtgttggtg ctgacctcca ggccgagatg 1740
tgcaacactc aggcctgcga gaagacccag ctggagttca tgtcgcaaca gtgcgccagg 1800
accgacggcc agccgctgcg ctcctcccct ggcggcgcct ccttctacca ctggggtgct 1860
gctgtaccac acagccaagg ggatgctctg tgcagacaca tgtgccgggc cattggcgag 1920
agcttcatca tgaagcgtgg agacagcttc ctcgatggga cccggtgtat gccaagtggc 1980
ccccgggagg acgggaccct gagcctgtgt gtgtcgggca gctgcaggac atttggctgt 2040
gatggtagga tggactccca gcaggtatgg gacaggtgcc aggtgtgtgg tggggacaac 2100
agcacgtgca gcccacggaa gggctctttc acagctggca gagcgagaga atatgtcacg 2160
tttctgacag ttacccccaa cctgaccagt gtctacattg ccaaccacag gcctctcttc 2220
acacacttgg cggtgaggat cggagggcgc tatgtcgtgg ctgggaagat gagcatctcc 2280
cctaacacca cctacccctc cctcctggag gatggtcgtg tcgagtacag agtggccctc 2340
accgaggacc ggctgccccg cctggaggag atccgcatct ggggacccct ccaggaagat 2400
gctgacatcc aggtttacag gcggtatggc gaggagtatg gcaacctcac ccgcccagac 2460
atcaccttca cctacttcca gcctaagcca cggcaggcct gggtgtgggc cgctgtgcgt 2520
gggccctgct cggtgagctg tggggcaggg ctgcgctggg taaactacag ctgcctggac 2580
caggccagga aggagttggt ggagactgtc cagtgccaag ggagccagca gccaccagcg 2640
tggccagagg cctgcgtgct cgaaccctgc cctccctact gggcggtggg agacttcggc 2700
ccatgcagcg cctcctgtgg gggcggcctg cgggagcggc cagtgcgctg cgtggaggcc 2760
cagggcagcc tcctgaagac attgccccca gcccggtgca gagcaggggc ccagcagcca 2820
gctgtggcgc tggaaacctg caacccccag ccctgccctg ccaggtggga ggtgtcagag 2880
cccagctcat gcacatcagc tggtggagca ggcctggcct tggagaacga gacctgtgtg 2940
ccaggggcag atggcctgga ggctccagtg actgaggggc ctggctccgt agatgagaag 3000
ctgcctgccc ctgagccctg tgtcgggatg tcatgtcctc caggctgggg ccatctggat 3060
gccacctctg caggggagaa ggctccctcc ccatggggca gcatcaggac gggggctcaa 3120
gctgcacacg tgtggacccc tgcggcaggg tcgtgctccg tctcctgcgg gcgaggtctg 3180
atggagctgc gtttcctgtg catggactct gccctcaggg tgcctgtcca ggaagagctg 3240
tgtggcctgg caagcaagcc tgggagccgg cgggaggtct gccaggctgt cccgtgccct 3300
gctcggtggc agtacaagct ggcggcctgc agcgtgagct gtgggagagg ggtcgtgcgg 3360
aggatcctgt attgtgcccg ggcccatggg gaggacgatg gtgaggagat cctgttggac 3420
acccagtgcc aggggctgcc tcgcccggaa ccccaggagg cctgcagcct ggagccctgc 3480
ccacctaggt ggaaagtcat gtcccttggc ccatgttcgg ccagctgtgg ccttggcact 3540
gctagacgct cggtggcctg tgtgcagctc gaccaaggcc aggacgtgga ggtggacgag 3600
gcggcctgtg cggcgctggt gcggcccgag gccagtgtcc cctgtctcat tgccgactgc 3660
acctaccgct ggcatgttgg cacctggatg gagtgctctg tttcctgtgg ggatggcatc 3720
cagcgccggc gtgacacctg cctcggaccc caggcccagg cgcctgtgcc agctgatttc 3780
tgccagcact tgcccaagcc ggtgactgtg cgtggctgct gggctgggcc ctgtgtggga 3840
cagggtacgc ccagcctggt gccccacgaa gaagccgctg ctccaggacg gaccacagcc 3900
acccctgctg gtgcctccct ggagtggtcc caggcccggg gcctgctctt ctccccggct 3960
ccccagcctc ggcggctcct gcccgggccc caggaaaact cagtgcagtc cagtgcctgt 4020
ggcaggcagc accttgagcc aacaggaacc attgacatgc gaggcccagg gcaggcagac 4080
tgtgcagtgg ccattgggcg gcccctcggg gaggtggtga ccctccgcgt ccttgagagt 4140
tctctcaact gcagtgcggg ggacatgttg ctgctttggg gccggctcac ctggaggaag 4200
atgtgcagga agctgttgga catgactttc agctccaaga ccaacacgct ggtggtgagg 4260
cagcgctgcg ggcggccagg aggtggggtg ctgctgcggt atgggagcca gcttgctcct 4320
gaaaccttct acagagaatg tgacatgcag ctctttgggc cctggggtga aatcgtgagc 4380
ccctcgctga gtccagccac gagtaatgca gggggctgcc ggctcttcat taatgtggct 4440
ccgcacgcac ggattgccat ccatgccctg gccaccaaca tgggcgctgg gaccgaggga 4500
gccaatgcca gctacatctt gatccgggac acccacagct tgaggaccac agcgttccat 4560
gggcagcagg tgctctactg ggagtcagag agcagccagg ctgagatgga gttcagcgag 4620
ggcttcctga aggctcaggc cagcctgcgg ggccagtact ggaccctcca atcatgggta 4680
ccggagatgc aggaccctca gtcctggaag ggaaaggaag gaacctgagg gtcattgaac 4740
atttgttccg tgtctggcca gccctggagg gttgacccct ggtctcagtg ctttccaatt 4800
cgaacttttt ccaatcttag gtatctactt tagagtcttc tccaatgtcc aaaaggctag 4860
ggggttggag gtggggactc tggaaaagca gcccccattt cctcgggtac caataaataa 4920
aacatgcagg ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4950
<210>16
<211>1353
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>16
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc agc gca gga cgg gcg cgc tgc gtg tgg gac 630
Leu Leu Ser Leu Leu Ser Ala Gly Arg Ala Arg Cys Val Trp Asp
200 205 210
ccg ccg cgg cct caa ccc ggg tcc gcg ggg cac ccg ccg gat gcg 675
Pro Pro Arg Pro Gln Pro Gly Ser Ala Gly His Pro Pro Asp Ala
215 220 225
cag cct ggc ctc tac tac agc gcc aac gag cag tgc cgc gtg gcc 720
Gln Pro Gly Leu Tyr Tyr Ser Ala Asn Glu Gln Cys Arg Val Ala
230 235 240
ttc ggc ccc aag gct gtc gcc tgc acc ttc gcc agg gag cac ctg 765
Phe Gly Pro Lys Ala Val Ala Cys Thr Phe Ala Arg Glu His Leu
245 250 255
gat atg tgc cag gcc ctc tcc tgc cac aca gac ccg ctg gac caa 810
Asp Met Cys Gln Ala Leu Ser Cys His Thr Asp Pro Leu Asp Gln
260 265 270
agc agc tgc agc cgc ctc ctc gtt cct ctc ctg gat ggg aca gaa 855
Ser Ser Cys Ser Arg Leu Leu Val Pro Leu Leu Asp Gly Thr Glu
275 280 285
tgt ggc gtg gag aag tgg tgc tcc aag ggt cgc tgc cgc tcc ctg 900
Cys Gly Val Glu Lys Trp Cys Ser Lys Gly Arg Cys Arg Ser Leu
290 295 300
gtg gag ctg acc ccc ata gca gca gtg cat ggg cgc tgg tct agc 945
Val Glu Leu Thr Pro Ile Ala Ala Val His Gly Arg Trp Ser Ser
305 310 315
tgg ggt ccc cga agt cct tgc tcc cgc tcc tgc gga gga ggt gtg 990
Trp Gly Pro Arg Ser Pro Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val
320 325 330
gtc acc agg agg cgg cag tgc aac aac ccc aga cct gcc ttt ggg 1035
Val Thr Arg Arg Arg Gln Cys Asn Asn Pro Arg Pro Ala Phe Gly
335 340 345
ggg cgt gca tgt gtt ggt gct gac ctc cag gcc gag atg tgc aac 1080
Gly Arg Ala Cys Val Gly Ala Asp Leu Gln Ala Glu Met Cys Asn
350 355 360
act cag gcc tgc gag aag acc cag ctg gag ttc atg tcg caa cag 1125
Thr Gln Ala Cys Glu Lys Thr Gln Leu Glu Phe Met Ser Gln Gln
365 370 375
tgc gcc agg acc gac ggc cag ccg ctg cgc tcc tcc cct ggc ggc 1170
Cys Ala Arg Thr Asp Gly Gln Pro Leu Arg Ser Ser Pro Gly Gly
380 385 390
gcc tcc ttc tac cac tgg ggt gct gct gta cca cac agc caa ggg 1215
Ala Ser Phe Tyr His Trp Gly Ala Ala Val Pro His Ser Gln Gly
395 400 405
gat gct ctg tgc aga cac atg tgc cgg gcc att ggc gag agc ttc 1260
Asp Ala Leu Cys Arg His Met Cys Arg Ala Ile Gly Glu Ser Phe
410 415 420
atc atg aag cgt gga gac agc ttc ctc gat ggg acc cgg tgt atg 1305
Ile Met Lys Arg Gly Asp Ser Phe Leu Asp Gly Thr Arg Cys Met
425 430 435
cca agt ggc ccc cgg gag gac ggg acc ctg agc ctg tgt gtg tcg 1350
Pro Ser Gly Pro Arg Glu Asp Gly Thr Leu Ser Leu Cys Val Ser
440 445 450
ggc agc tgc agg aca ttt ggc tgt gat ggt agg atg gac tcc cag 1395
Gly Ser Cys Arg Thr Phe Gly Cys Asp Gly Arg Met Asp Ser Gln
455 460 465
cag gta tgg gac agg tgc cag gtg tgt ggt ggg gac aac agc acg 1440
Gln Val Trp Asp Arg Cys Gln Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser Thr
470 475 480
tgc agc cca cgg aag ggc tct ttc aca gct ggc aga gcg aga gaa 1485
Cys Ser Pro Arg Lys Gly Ser Phe Thr Ala Gly Arg Ala Arg Glu
485 490 495
tat gtc acg ttt ctg aca gtt acc ccc aac ctg acc agt gtc tac 1530
Tyr Val Thr Phe Leu Thr Val Thr Pro Asn Leu Thr Ser Val Tyr
500 505 510
att gcc aac cac agg cct ctc ttc aca cac ttg gcg gtg agg atc 1575
Ile Ala Asn His Arg Pro Leu Phe Thr His Leu Ala Val Arg Ile
515 520 525
gga ggg cgc tat gtc gtg gct ggg aag atg agc atc tcc cct aac 1620
Gly Gly Arg Tyr Val Val Ala Gly Lys Met Ser Ile Ser Pro Asn
530 535 540
acc acc tac ccc tcc ctc ctg gag gat ggt cgt gtc gag tac aga 1665
Thr Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Asp Gly Arg Val Glu Tyr Arg
545 550 555
gtg gcc ctc acc gag gac cgg ctg ccc cgc ctg gag gag atc cgc 1710
Val Ala Leu Thr Glu Asp Arg Leu Pro Arg Leu Glu Glu Ile Arg
560 565 570
atc tgg gga ccc ctc cag gaa gat gct gac atc cag gtt tac agg 1755
Ile Trp Gly Pro Leu Gln Glu Asp Ala Asp Ile Gln Val Tyr Arg
575 580 585
cgg tat ggc gag gag tat ggc aac ctc acc cgc cca gac atc acc 1800
Arg Tyr Gly Glu Glu Tyr Gly Asn Leu Thr Arg Pro Asp Ile Thr
590 595 600
ttc acc tac ttc cag cct aag cca cgg cag gcc tgg gtg tgg gcc 1845
Phe Thr Tyr Phe Gln Pro Lys Pro Arg Gln Ala Trp Val Trp Ala
605 610 615
gct gtg cgt ggg ccc tgc tcg gtg agc tgt ggg gca ggg ctg cgc 1890
Ala Val Arg Gly Pro Cys Ser Val Ser Cys Gly Ala Gly Leu Arg
620 625 630
tgg gta aac tac agc tgc ctg gac cag gcc agg aag gag ttg gtg 1935
Trp Val Asn Tyr Ser Cys Leu Asp Gln Ala Arg Lys Glu Leu Val
635 640 645
gag act gtc cag tgc caa ggg agc cag cag cca cca gcg tgg cca 1980
Glu Thr Val Gln Cys Gln Gly Ser Gln Gln Pro Pro Ala Trp Pro
650 655 660
gag gcc tgc gtg ctc gaa ccc tgc cct ccc tac tgg gcg gtg gga 2025
Glu Ala Cys Val Leu Glu Pro Cys Pro Pro Tyr Trp Ala Val Gly
665 670 675
gac ttc ggc cca tgc agc gcc tcc tgt ggg ggc ggc ctg cgg gag 2070
Asp Phe Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Gly Gly Leu Arg Glu
680 685 690
cgg cca gtg cgc tgc gtg gag gcc cag ggc agc ctc ctg aag aca 2115
Arg Pro Val Arg Cys Val Glu Ala Gln Gly Ser Leu Leu Lys Thr
695 700 705
ttg ccc cca gcc cgg tgc aga gca ggg gcc cag cag cca gct gtg 2160
Leu Pro Pro Ala Arg Cys Arg Ala Gly Ala Gln Gln Pro Ala Val
710 715 720
gcg ctg gaa acc tgc aac ccc cag ccc tgc cct gcc agg tgg gag 2205
Ala Leu Glu Thr Cys Asn Pro Gln Pro Cys Pro Ala Arg Trp Glu
725 730 735
gtg tca gag ccc agc tca tgc aca tca gct ggt gga gca ggc ctg 2250
Val Ser Glu Pro Ser Ser Cys Thr Ser Ala Gly Gly Ala Gly Leu
740 745 750
gcc ttg gag aac gag acc tgt gtg cca ggg gca gat ggc ctg gag 2295
Ala Leu Glu Asn Glu Thr Cys Val Pro Gly Ala Asp Gly Leu Glu
755 760 765
gct cca gtg act gag ggg cct ggc tcc gta gat gag aag ctg cct 2340
Ala Pro Val Thr Glu Gly Pro Gly Ser Val Asp Glu Lys Leu Pro
770 775 780
gcc cct gag ccc tgt gtc ggg atg tca tgt cct cca ggc tgg ggc 2385
Ala Pro Glu Pro Cys Val Gly Met Ser Cys Pro Pro Gly Trp Gly
785 790 795
cat ctg gat gcc acc tct gca ggg gag aag gct ccc tcc cca tgg 2430
His Leu Asp Ala Thr Ser Ala Gly Glu Lys Ala Pro Ser Pro Trp
800 805 810
ggc agc atc agg acg ggg gct caa gct gca cac gtg tgg acc cct 2475
Gly Ser Ile Arg Thr Gly Ala Gln Ala Ala His Val Trp Thr Pro
815 820 825
gcg gca ggg tcg tgc tcc gtc tcc tgc ggg cga ggt ctg atg gag 2520
Ala Ala Gly Ser Cys Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Leu Met Glu
830 835 840
ctg cgt ttc ctg tgc atg gac tct gcc ctc agg gtg cct gtc cag 2565
Leu Arg Phe Leu Cys Met Asp Ser Ala Leu Arg Val Pro Val Gln
845 850 855
gaa gag ctg tgt ggc ctg gca agc aag cct ggg agc cgg cgg gag 2610
Glu Glu Leu Cys Gly Leu Ala Ser Lys Pro Gly Ser Arg Arg Glu
860 865 870
gtc tgc cag gct gtc ccg tgc cct gct cgg tgg cag tac aag ctg 2655
Val Cys Gln Ala Val Pro Cys Pro Ala Arg Trp Gln Tyr Lys Leu
875 880 885
gcg gcc tgc agc gtg agc tgt ggg aga ggg gtc gtg cgg agg atc 2700
Ala Ala Cys Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Val Val Arg Arg Ile
890 895 900
ctg tat tgt gcc cgg gcc cat ggg gag gac gat ggt gag gag atc 2745
Leu Tyr Cys Ala Arg Ala His Gly Glu Asp Asp Gly Glu Glu Ile
905 910 915
ctg ttg gac acc cag tgc cag ggg ctg cct cgc ccg gaa ccc cag 2790
Leu Leu Asp Thr Gln Cys Gln Gly Leu Pro Arg Pro Glu Pro Gln
920 925 930
gag gcc tgc agc ctg gag ccc tgc cca cct agg tgg aaa gtc atg 2835
Glu Ala Cys Ser Leu Glu Pro Cys Pro Pro Arg Trp Lys Val Met
935 940 945
tcc ctt ggc cca tgt tcg gcc agc tgt ggc ctt ggc act gct aga 2880
Ser Leu Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Leu Gly Thr Ala Arg
950 955 960
cgc tcg gtg gcc tgt gtg cag ctc gac caa ggc cag gac gtg gag 2925
Arg Ser Val Ala Cys Val Gln Leu Asp Gln Gly Gln Asp Val Glu
965 970 975
gtg gac gag gcg gcc tgt gcg gcg ctg gtg cgg ccc gag gcc agt 2970
Val Asp Glu Ala Ala Cys Ala Ala Leu Val Arg Pro Glu Ala Ser
980 985 990
gtc ccc tgt ctc att gcc gac tgc acc tac cgc tgg cat gtt ggc 3015
Val Pro Cys Leu Ile Ala Asp Cys Thr Tyr Arg Trp His Val Gly
995 1000 1005
acc tgg atg gag tgc tct gtt tcc tgt ggg gat ggc atc cag cgc 3060
Thr Trp Met Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Asp Gly Ile Gln Arg
1010 1015 1020
cgg cgt gac acc tgc ctc gga ccc cag gcc cag gcg cct gtg cca 3105
Arg Arg Asp Thr Cys Leu Gly Pro Gln Ala Gln Ala Pro Val Pro
1025 1030 1035
gct gat ttc tgc cag cac ttg ccc aag ccg gtg act gtg cgt ggc 3150
Ala Asp Phe Cys Gln His Leu Pro Lys Pro Val Thr Val Arg Gly
1040 1045 1050
tgc tgg gct ggg ccc tgt gtg gga cag ggt acg ccc agc ctg gtg 3195
Cys Trp Ala Gly Pro Cys Val Gly Gln Gly Thr Pro Ser Leu Val
1055 1060 1065
ccc cac gaa gaa gcc gct gct cca gga cgg acc aca gcc acc cct 3240
Pro His Glu Glu Ala Ala Ala Pro Gly Arg Thr Thr Ala Thr Pro
1070 1075 1080
gct ggt gcc tcc ctg gag tgg tcc cag gcc cgg ggc ctg ctc ttc 3285
Ala Gly Ala Ser Leu Glu Trp Ser Gln Ala Arg Gly Leu Leu Phe
1085 1090 1095
tcc ccg gct ccc cag cct cgg cgg ctc ctg ccc ggg ccc cag gaa 3330
Ser Pro Ala Pro Gln Pro Arg Arg Leu Leu Pro Gly Pro Gln Glu
1100 1105 1110
aac tca gtg cag tcc agt gcc tgt ggc agg cag cac ctt gag cca 3375
Asn Ser Val Gln Ser Ser Ala Cys Gly Arg Gln His Leu Glu Pro
1115 1120 1125
aca gga acc att gac atg cga ggc cca ggg cag gca gac tgt gca 3420
Thr Gly Thr Ile Asp Met Arg Gly Pro Gly Gln Ala Asp Cys Ala
1130 1135 1140
gtg gcc att ggg cgg ccc ctc ggg gag gtg gtg acc ctc cgc gtc 3465
Val Ala Ile Gly Arg Pro Leu Gly Glu Val Val Thr Leu Arg Val
1145 1150 1155
ctt gag agt tct ctc aac tgc agt gcg ggg gac atg ttg ctg ctt 3510
Leu Glu Ser Ser Leu Asn Cys Ser Ala Gly Asp Met Leu Leu Leu
1160 1165 1170
tgg ggc cgg ctc acc tgg agg aag atg tgc agg aag ctg ttg gac 3555
Trp Gly Arg Leu Thr Trp Arg Lys Met Cys Arg Lys Leu Leu Asp
1175 1180 1185
atg act ttc agc tcc aag acc aac acg ctg gtg gtg agg cag cgc 3600
Met Thr Phe Ser Ser Lys Thr Asn Thr Leu Val Val Arg Gln Arg
1190 1195 1200
tgc ggg cgg cca gga ggt ggg gtg ctg ctg cgg tat ggg agc cag 3645
Cys Gly Arg Pro Gly Gly Gly Val Leu Leu Arg Tyr Gly Ser Gln
1205 1210 1215
ctt gct cct gaa acc ttc tac aga gaa tgt gac atg cag ctc ttt 3690
Leu Ala Pro Glu Thr Phe Tyr Arg Glu Cys Asp Met Gln Leu Phe
1220 1225 1230
ggg ccc tgg ggt gaa atc gtg agc ccc tcg ctg agt cca gcc acg 3735
Gly Pro Trp Gly Glu Ile Val Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Thr
1235 1240 1245
agt aat gca ggg ggc tgc cgg ctc ttc att aat gtg gct ccg cac 3780
Ser Asn Ala Gly Gly Cys Arg Leu Phe Ile Asn Val Ala Pro His
1250 1255 1260
gca cgg att gcc atc cat gcc ctg gcc acc aac atg ggc gct ggg 3825
Ala Arg Ile Ala Ile His Ala Leu Ala Thr Asn Met Gly Ala Gly
1265 1270 1275
acc gag gga gcc aat gcc agc tac atc ttg atc cgg gac acc cac 3870
Thr Glu Gly Ala Asn Ala Ser Tyr Ile Leu Ile Arg Asp Thr His
1280 1285 1290
agc ttg agg acc aca gcg ttc cat ggg cag cag gtg ctc tac tgg 3915
Ser Leu Arg Thr Thr Ala Phe His Gly Gln Gln Val Leu Tyr Trp
1295 1300 1305
gag tca gag agc agc cag gct gag atg gag ttc agc gag ggc ttc 3960
Glu Ser Glu Ser Ser Gln Ala Glu Met Glu Phe Ser Glu Gly Phe
1310 1315 1320
ctg aag gct cag gcc agc ctg cgg ggc cag tac tgg acc ctc caa 4005
Leu Lys Ala Gln Ala Ser Leu Arg Gly Gln Tyr Trp Thr Leu Gln
1325 1330 1335
tca tgg gta ccg gag atg cag gac cct cag tcc tgg aag gga aag 4050
Ser Trp Val Pro Glu Met Gln Asp Pro Gln Ser Trp Lys Gly Lys
1340 1345 1350
gaa gga acc 4059
Glu Gly Thr
<210>17
<211>1297
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>17
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc agc gca gga cgg gcg cgc tgc gtg tgg gac 630
Leu Leu Ser Leu Leu Ser Ala Gly Arg Ala Arg Cys Val Trp Asp
200 205 210
ccg ccg cgg cct caa ccc ggg tcc gcg ggg cac ccg ccg gat gcg 675
Pro Pro Arg Pro Gln Pro Gly Ser Ala Gly His Pro Pro Asp Ala
215 220 225
cag cct ggc ctc tac tac agc gcc aac gag cag tgc cgc gtg gcc 720
Gln Pro Gly Leu Tyr Tyr Ser Ala Asn Glu Gln Cys Arg Val Ala
230 235 240
ttc ggc ccc aag gct gtc gcc tgc acc ttc gcc agg gag cac ctg 765
Phe Gly Pro Lys Ala Val Ala Cys Thr Phe Ala Arg Glu His Leu
245 250 255
gat atg tgc cag gcc ctc tcc tgc cac aca gac ccg ctg gac caa 810
Asp Met Cys Gln Ala Leu Ser Cys His Thr Asp Pro Leu Asp Gln
260 265 270
agc agc tgc agc cgc ctc ctc gtt cct ctc ctg gat ggg aca gaa 855
Ser Ser Cys Ser Arg Leu Leu Val Pro Leu Leu Asp Gly Thr Glu
275 280 285
tgt ggc gtg gag aag tgg tgc tcc aag ggt cgc tgc cgc tcc ctg 900
Cys Gly Val Glu Lys Trp Cys Ser Lys Gly Arg Cys Arg Ser Leu
290 295 300
gtg gag ctg acc ccc ata gca gca gtg cat ggg cgc tgg tct agc 945
Val Glu Leu Thr Pro Ile Ala Ala Val His Gly Arg Trp Ser Ser
305 310 315
tgg ggt ccc cga agt cct tgc tcc cgc tcc tgc gga gga ggt gtg 990
Trp Gly Pro Arg Ser Pro Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val
320 325 330
gtc acc agg agg cgg cag tgc aac aac ccc aga cct gcc ttt ggg 1035
Val Thr Arg Arg Arg Gln Cys Asn Asn Pro Arg Pro Ala Phe Gly
335 340 345
ggg cgt gca tgt gtt ggt gct gac ctc cag gcc gag atg tgc aac 1080
Gly Arg Ala Cys Val Gly Ala Asp Leu Gln Ala Glu Met Cys Asn
350 355 360
act cag gcc tgc gag aag acc cag ctg gag ttc atg tcg caa cag 1125
Thr Gln Ala Cys Glu Lys Thr Gln Leu Glu Phe Met Ser Gln Gln
365 370 375
tgc gcc agg acc gac ggc cag ccg ctg cgc tcc tcc cct ggc ggc 1170
Cys Ala Arg Thr Asp Gly Gln Pro Leu Arg Ser Ser Pro Gly Gly
380 385 390
gcc tcc ttc tac cac tgg ggt gct gct gta cca cac agc caa ggg 1215
Ala Ser Phe Tyr His Trp Gly Ala Ala Val Pro His Ser Gln Gly
395 400 405
gat gct ctg tgc aga cac atg tgc cgg gcc att ggc gag agc ttc 1260
Asp Ala Leu Cys Arg His Met Cys Arg Ala Ile Gly Glu Ser Phe
410 415 420
atc atg aag cgt gga gac agc ttc ctc gat ggg acc cgg tgt atg 1305
Ile Met Lys Arg Gly Asp Ser Phe Leu Asp Gly Thr Arg Cys Met
425 430 435
cca agt ggc ccc cgg gag gac ggg acc ctg agc ctg tgt gtg tcg 1350
Pro Ser Gly Pro Arg Glu Asp Gly Thr Leu Ser Leu Cys Val Ser
440 445 450
ggc agc tgc agg aca ttt ggc tgt gat ggt agg atg gac tcc cag 1395
Gly Ser Cys Arg Thr Phe Gly Cys Asp Gly Arg Met Asp Ser Gln
455 460 465
cag gta tgg gac agg tgc cag gtg tgt ggt ggg gac aac agc acg 1440
Gln Val Trp Asp Arg Cys Gln Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser Thr
470 475 480
tgc agc cca cgg aag ggc tct ttc aca gct ggc aga gcg aga gaa 1485
Cys Ser Pro Arg Lys Gly Ser Phe Thr Ala Gly Arg Ala Arg Glu
485 490 495
tat gtc acg ttt ctg aca gtt acc ccc aac ctg acc agt gtc tac 1530
Tyr Val Thr Phe Leu Thr Val Thr Pro Asn Leu Thr Ser Val Tyr
500 505 510
att gcc aac cac agg cct ctc ttc aca cac ttg gcg gtg agg atc 1575
Ile Ala Asn His Arg Pro Leu Phe Thr His Leu Ala Val Arg Ile
515 520 525
gga ggg cgc tat gtc gtg gct ggg aag atg agc atc tcc cct aac 1620
Gly Gly Arg Tyr Val Val Ala Gly Lys Met Ser Ile Ser Pro Asn
530 535 540
acc acc tac ccc tcc ctc ctg gag gat ggt cgt gtc gag tac aga 1665
Thr Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Asp Gly Arg Val Glu Tyr Arg
545 550 555
gtg gcc ctc acc gag gac cgg ctg ccc cgc ctg gag gag atc cgc 1710
Val Ala Leu Thr Glu Asp Arg Leu Pro Arg Leu Glu Glu Ile Arg
560 565 570
atc tgg gga ccc ctc cag gaa gat gct gac atc cag gtt tac agg 1755
Ile Trp Gly Pro Leu Gln Glu Asp Ala Asp Ile Gln Val Tyr Arg
575 580 585
cgg tat ggc gag gag tat ggc aac ctc acc cgc cca gac atc acc 1800
Arg Tyr Gly Glu Glu Tyr Gly Asn Leu Thr Arg Pro Asp Ile Thr
590 595 600
ttc acc tac ttc cag cct aag cca cgg cag gcc tgg gtg tgg gcc 1845
Phe Thr Tyr Phe Gln Pro Lys Pro Arg Gln Ala Trp Val Trp Ala
605 610 615
gct gtg cgt ggg ccc tgc tcg gtg agc tgt ggg gca ggg ctg cgc 1890
Ala Val Arg Gly Pro Cys Ser Val Ser Cys Gly Ala Gly Leu Arg
620 625 630
tgg gta aac tac agc tgc ctg gac cag gcc agg aag gag ttg gtg 1935
Trp Val Asn Tyr Ser Cys Leu Asp Gln Ala Arg Lys Glu Leu Val
635 640 645
gag act gtc cag tgc caa ggg agc cag cag cca cca gcg tgg cca 1980
Glu Thr Val Gln Cys Gln Gly Ser Gln Gln Pro Pro Ala Trp Pro
650 655 660
gag gcc tgc gtg ctc gaa ccc tgc cct ccc tac tgg gcg gtg gga 2025
Glu Ala Cys Val Leu Glu Pro Cys Pro Pro Tyr Trp Ala Val Gly
665 670 675
gac ttc ggc cca tgc agc gcc tcc tgt ggg ggc ggc ctg cgg gag 2070
Asp Phe Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Gly Gly Leu Arg Glu
680 685 690
cgg cca gtg cgc tgc gtg gag gcc cag ggc agc ctc ctg aag aca 2115
Arg Pro Val Arg Cys Val Glu Ala Gln Gly Ser Leu Leu Lys Thr
695 700 705
ttg ccc cca gcc cgg tgc aga gca ggg gcc cag cag cca gct gtg 2160
Leu Pro Pro Ala Arg Cys Arg Ala Gly Ala Gln Gln Pro Ala Val
710 715 720
gcg ctg gaa acc tgc aac ccc cag ccc tgc cct gcc agg tgg gag 2205
Ala Leu Glu Thr Cys Asn Pro Gln Pro Cys Pro Ala Arg Trp Glu
725 730 735
gtg tca gag ccc agc tca tgc aca tca gct ggt gga gca ggc ctg 2250
Val Ser Glu Pro Ser Ser Cys Thr Ser Ala Gly Gly Ala Gly Leu
740 745 750
gcc ttg gag aac gag acc tgt gtg cca ggg gca gat ggc ctg gag 2295
Ala Leu Glu Asn Glu Thr Cys Val Pro Gly Ala Asp Gly Leu Glu
755 760 765
gct cca gtg act gag ggg cct ggc tcc gta gat gag aag ctg cct 2340
Ala Pro Val Thr Glu Gly Pro Gly Ser Val Asp Glu Lys Leu Pro
770 775 780
gcc cct gag ccc tgt gtc ggg atg tca tgt cct cca ggc tgg ggc 2385
Ala Pro Glu Pro Cys Val Gly Met Ser Cys Pro Pro Gly Trp Gly
785 790 795
cat ctg gat gcc acc tct gca ggg gag aag gct ccc tcc cca tgg 2430
His Leu Asp Ala Thr Ser Ala Gly Glu Lys Ala Pro Ser Pro Trp
800 805 810
ggc agc atc agg acg ggg gct caa gct gca cac gtg tgg acc cct 2475
Gly Ser Ile Arg Thr Gly Ala Gln Ala Ala His Val Trp Thr Pro
815 820 825
gcg gca ggg tcg tgc tcc gtc tcc tgc ggg cga ggt ctg atg gag 2520
Ala Ala Gly Ser Cys Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Leu Met Glu
830 835 840
ctg cgt ttc ctg tgc atg gac tct gcc ctc agg gtg cct gtc cag 2565
Leu Arg Phe Leu Cys Met Asp Ser Ala Leu Arg Val Pro Val Gln
845 850 855
gaa gag ctg tgt ggc ctg gca agc aag cct ggg agc cgg cgg gag 2610
Glu Glu Leu Cys Gly Leu Ala Ser Lys Pro Gly Ser Arg Arg Glu
860 865 870
gtc tgc cag gct gtc ccg tgc cct gct cgg tgg cag tac aag ctg 2655
Val Cys Gln Ala Val Pro Cys Pro Ala Arg Trp Gln Tyr Lys Leu
875 880 885
gcg gcc tgc agc gtg agc tgt ggg aga ggg gtc gtg cgg agg atc 2700
Ala Ala Cys Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Val Val Arg Arg Ile
890 895 900
ctg tat tgt gcc cgg gcc cat ggg gag gac gat ggt gag gag atc 2745
Leu Tyr Cys Ala Arg Ala His Gly Glu Asp Asp Gly Glu Glu Ile
905 910 915
ctg ttg gac acc cag tgc cag ggg ctg cct cgc ccg gaa ccc cag 2790
Leu Leu Asp Thr Gln Cys Gln Gly Leu Pro Arg Pro Glu Pro Gln
920 925 930
gag gcc tgc agc ctg gag ccc tgc cca cct agg tgg aaa gtc atg 2835
Glu Ala Cys Ser Leu Glu Pro Cys Pro Pro Arg Trp Lys Val Met
935 940 945
tcc ctt ggc cca tgt tcg gcc agc tgt ggc ctt ggc act gct aga 2880
Ser Leu Gly Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Leu Gly Thr Ala Arg
950 955 960
cgc tcg gtg gcc tgt gtg cag ctc gac caa ggc cag gac gtg gag 2925
Arg Ser Val Ala Cys Val Gln Leu Asp Gln Gly Gln Asp Val Glu
965 970 975
gtg gac gag gcg gcc tgt gcg gcg ctg gtg cgg ccc gag gcc agt 2970
Val Asp Glu Ala Ala Cys Ala Ala Leu Val Arg Pro Glu Ala Ser
980 985 990
gtc ccc tgt ctc att gcc gac tgc acc tac cgc tgg cat gtt ggc 3015
Val Pro Cys Leu Ile Ala Asp Cys Thr Tyr Arg Trp His Val Gly
995 1000 1005
acc tgg atg gag tgc tct gtt tcc tgt ggg gat ggc atc cag cgc 3060
Thr Trp Met Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Asp Gly Ile Gln Arg
1010 1015 1020
cgg cgt gac acc tgc ctc gga ccc cag gcc cag gcg cct gtg cca 3105
Arg Arg Asp Thr Cys Leu Gly Pro Gln Ala Gln Ala Pro Val Pro
1025 1030 1035
gct gat ttc tgc cag cac ttg ccc aag ccg gtg act gtg cgt ggc 3150
Ala Asp Phe Cys Gln His Leu Pro Lys Pro Val Thr Val Arg Gly
1040 1045 1050
tgc tgg gct ggg ccc tgt gtg gga cag ggt gcc tgt ggc agg cag 3195
Cys Trp Ala Gly Pro Cys Val Gly Gln Gly Ala Cys Gly Arg Gln
1055 1060 1065
cac ctt gag cca aca gga acc att gac atg cga ggc cca ggg cag 3240
His Leu Glu Pro Thr Gly Thr Ile Asp Met Arg Gly Pro Gly Gln
1070 1075 1080
gca gac tgt gca gtg gcc att ggg cgg ccc ctc ggg gag gtg gtg 3285
Ala Asp Cys Ala Val Ala Ile Gly Arg Pro Leu Gly Glu Val Val
1085 1090 1095
acc ctc cgc gtc ctt gag agt tct ctc aac tgc agt gcg ggg gac 3330
Thr Leu Arg Val Leu Glu Ser Ser Leu Asn Cys Ser Ala Gly Asp
1100 1105 1110
atg ttg ctg ctt tgg ggc cgg ctc acc tgg agg aag atg tgc agg 3375
Met Leu Leu Leu Trp Gly Arg Leu Thr Trp Arg Lys Met Cys Arg
1115 1120 1125
aag ctg ttg gac atg act ttc agc tcc aag acc aac acg ctg gtg 3420
Lys Leu Leu Asp Met Thr Phe Ser Ser Lys Thr Asn Thr Leu Val
1130 1135 1140
gtg agg cag cgc tgc ggg cgg cca gga ggt ggg gtg ctg ctg cgg 3465
Val Arg Gln Arg Cys Gly Arg Pro Gly Gly Gly Val Leu Leu Arg
1145 1150 1155
tat ggg agc cag ctt gct cct gaa acc ttc tac aga gaa tgt gac 3510
Tyr Gly Ser Gln Leu Ala Pro Glu Thr Phe Tyr Arg Glu Cys Asp
1160 1165 1170
atg cag ctc ttt ggg ccc tgg ggt gaa atc gtg agc ccc tcg ctg 3555
Met Gln Leu Phe Gly Pro Trp Gly Glu Ile Val Ser Pro Ser Leu
1175 1180 1185
agt cca gcc acg agt aat gca ggg ggc tgc cgg ctc ttc att aat 3600
Ser Pro Ala Thr Ser Asn Ala Gly Gly Cys Arg Leu Phe Ile Asn
1190 1195 1200
gtg gct ccg cac gca cgg att gcc atc cat gcc ctg gcc acc aac 3645
Val Ala Pro His Ala Arg Ile Ala Ile His Ala Leu Ala Thr Asn
1205 1210 1215
atg ggc gct ggg acc gag gga gcc aat gcc agc tac atc ttg atc 3690
Met Gly Ala Gly Thr Glu Gly Ala Asn Ala Ser Tyr Ile Leu Ile
1220 1225 1230
cgg gac acc cac agc ttg agg acc aca gcg ttc cat ggg cag cag 3735
Arg Asp Thr His Ser Leu Arg Thr Thr Ala Phe His Gly Gln Gln
1235 1240 1245
gtg ctc tac tgg gag tca gag agc agc cag gct gag atg gag ttc 3780
Val Leu Tyr Trp Glu Ser Glu Ser Ser Gln Ala Glu Met Glu Phe
1250 1255 1260
agc gag ggc ttc ctg aag gct cag gcc agc ctg cgg ggc cag tac 3825
Ser Glu Gly Phe Leu Lys Ala Gln Ala Ser Leu Arg Gly Gln Tyr
1265 1270 1275
tgg acc ctc caa tca tgg gta ccg gag atg cag gac cct cag tcc 3870
Trp Thr Leu Gln Ser Trp Val Pro Glu Met Gln Asp Pro Gln Ser
1280 1285 1290
tgg aag gga aag gaa gga acc 3891
Trp Lys Gly Lys Glu Gly Thr
1295
<210>18
<211>1378
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>18
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc agg acg ggc gcg ctg cgt gtg gga ccc gcc 630
Leu Leu Ser Leu Leu Arg Thr Gly Ala Leu Arg Val Gly Pro Ala
200 205 210
gcg gcc tca acc cgg gtc cgc ggg gca ccc gcc gga tgc gca gcc 675
Ala Ala Ser Thr Arg Val Arg Gly Ala Pro Ala Gly Cys Ala Ala
215 220 225
tgg cct cta cta cag cgc caa cga gca gtg ccg cgt ggc ctt cgg 720
Trp Pro Leu Leu Gln Arg Gln Arg Ala Val Pro Arg Gly Leu Arg
230 235 240
ccc caa ggc tgt cgc ctg cac ctt cgc cag gga gca cct ggt gag 765
Pro Gln Gly Cys Arg Leu His Leu Arg Gln Gly Ala Pro Gly Glu
245 250 255
tct gcc ggc ggt ggc ctg gga ttg gct gtg agg tcc ctc cgc atc 810
Ser Ala Gly Gly Gly Leu Gly Leu Ala Val Arg Ser Leu Arg Ile
260 265 270
acc cag ctc acg tcc ccc caa acg tgc atg gat atg tgc cag gcc 855
Thr Gln Leu Thr Ser Pro Gln Thr Cys Met Asp Met Cys Gln Ala
275 280 285
ctc tcc tgc cac aca gac ccg ctg gac caa agc agc tgc agc cgc 900
Leu Ser Cys His Thr Asp Pro Leu Asp Gln Ser Ser Cys Ser Arg
290 295 300
ctc ctc gtt cct ctc ctg gat ggg aca gaa tgt ggc gtg gag aag 945
Leu Leu Val Pro Leu Leu Asp Gly Thr Glu Cys Gly Val Glu Lys
305 310 315
tgg tgc tcc aag ggt cgc tgc cgc tcc ctg gtg gag ctg acc ccc 990
Trp Cys Ser Lys Gly Arg Cys Arg Ser Leu Val Glu Leu Thr Pro
320 325 330
ata gca gca gtg cat ggg cgc tgg tct agc tgg ggt ccc cga agt 1035
Ile Ala Ala Val His Gly Arg Trp Ser Ser Trp Gly Pro Arg Ser
335 340 345
cct tgc tcc cgc tcc tgc gga gga ggt gtg gtc acc agg agg cgg 1080
Pro Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Val Thr Arg Arg Arg
350 355 360
cag tgc aac aac ccc aga cct gcc ttt ggg ggg cgt gca tgt gtt 1125
Gln Cys Asn Asn Pro Arg Pro Ala Phe Gly Gly Arg Ala Cys Val
365 370 375
ggt gct gac ctc cag gcc gag atg tgc aac act cag gcc tgc gag 1170
Gly Ala Asp Leu Gln Ala Glu Met Cys Asn Thr Gln Ala Cys Glu
380 385 390
aag acc cag ctg gag ttc atg tcg caa cag tgc gcc agg acc gac 1215
Lys Thr Gln Leu Glu Phe Met Ser Gln Gln Cys Ala Arg Thr Asp
395 400 405
ggc cag ccg ctg cgc tcc tcc cct ggc ggc gcc tcc ttc tac cac 1260
Gly Gln Pro Leu Arg Ser Ser Pro Gly Gly Ala Ser Phe Tyr His
410 415 420
tgg ggt gct gct gta cca cac agc caa ggg gat gct ctg tgc aga 1305
Trp Gly Ala Ala Val Pro His Ser Gln Gly Asp Ala Leu Cys Arg
425 430 435
cac atg tgc cgg gcc att ggc gag agc ttc atc atg aag cgt gga 1350
His Met Cys Arg Ala Ile Gly Glu Ser Phe Ile Met Lys Arg Gly
440 445 450
gac agc ttc ctc gat ggg acc cgg tgt atg cca agt ggc ccc cgg 1395
Asp Ser Phe Leu Asp Gly Thr Arg Cys Met Pro Ser Gly Pro Arg
455 460 465
gag gac ggg acc ctg agc ctg tgt gtg tcg ggc agc tgc agg aca 1440
Glu Asp Gly Thr Leu Ser Leu Cys Val Ser Gly Ser Cys Arg Thr
470 475 480
ttt ggc tgt gat ggt agg atg gac tcc cag cag gta tgg gac agg 1485
Phe Gly Cys Asp Gly Arg Met Asp Ser Gln Gln Val Trp Asp Arg
485 490 495
tgc cag gtg tgt ggt ggg gac aac agc acg tgc agc cca cgg aag 1530
Cys Gln Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser Thr Cys Ser Pro Arg Lys
500 505 510
ggc tct ttc aca gct ggc aga gcg aga gaa tat gtc acg ttt ctg 1575
Gly Ser Phe Thr Ala Gly Arg Ala Arg Glu Tyr Val Thr Phe Leu
515 520 525
aca gtt acc ccc aac ctg acc agt gtc tac att gcc aac cac agg 1620
Thr Val Thr Pro Asn Leu Thr Ser Val Tyr Ile Ala Asn His Arg
530 535 540
cct ctc ttc aca cac ttg gcg gtg agg atc gga ggg cgc tat gtc 1665
Pro Leu Phe Thr His Leu Ala Val Arg Ile Gly Gly Arg Tyr Val
545 550 555
gtg gct ggg aag atg agc atc tcc cct aac acc acc tac ccc tcc 1710
Val Ala Gly Lys Met Ser Ile Ser Pro Asn Thr Thr Tyr Pro Ser
560 565 570
ctc ctg gag gat ggt cgt gtc gag tac aga gtg gcc ctc acc gag 1755
Leu Leu Glu Asp Gly Arg Val Glu Tyr Arg Val Ala Leu Thr Glu
575 580 585
gac cgg ctg ccc cgc ctg gag gag atc cgc atc tgg gga ccc ctc 1800
Asp Arg Leu Pro Arg Leu Glu Glu Ile Arg Ile Trp Gly Pro Leu
590 595 600
cag gaa gat gct gac atc cag gtt tac agg cgg tat ggc gag gag 1845
Gln Glu Asp Ala Asp Ile Gln Val Tyr Arg Arg Tyr Gly Glu Glu
605 610 615
tat ggc aac ctc acc cgc cca gac atc acc ttc acc tac ttc cag 1890
Tyr Gly Asn Leu Thr Arg Pro Asp Ile Thr Phe Thr Tyr Phe Gln
620 625 630
cct aag cca cgg cag gcc tgg gtg tgg gcc gct gtg cgt ggg ccc 1935
Pro Lys Pro Arg Gln Ala Trp Val Trp Ala Ala Val Arg Gly Pro
635 640 645
tgc tcg gtg agc tgt ggg gca ggg ctg cgc tgg gta aac tac agc 1980
Cys Ser Val Ser Cys Gly Ala Gly Leu Arg Trp Val Asn Tyr Ser
650 655 660
tgc ctg gac cag gcc agg aag gag ttg gtg gag act gtc cag tgc 2025
Cys Leu Asp Gln Ala Arg Lys Glu Leu Val Glu Thr Val Gln Cys
665 670 675
caa ggg agc cag cag cca cca gcg tgg cca gag gcc tgc gtg ctc 2070
Gln Gly Ser Gln Gln Pro Pro Ala Trp Pro Glu Ala Cys Val Leu
680 685 690
gaa ccc tgc cct ccc tac tgg gcg gtg gga gac ttc ggc cca tgc 2115
Glu Pro Cys Pro Pro Tyr Trp Ala Val Gly Asp Phe Gly Pro Cys
695 700 705
agc gcc tcc tgt ggg ggc ggc ctg cgg gag cgg cca gtg cgc tgc 2160
Ser Ala Ser Cys Gly Gly Gly Leu Arg Glu Arg Pro Val Arg Cys
710 715 720
gtg gag gcc cag ggc agc ctc ctg aag aca ttg ccc cca gcc cgg 2205
Val Glu Ala Gln Gly Ser Leu Leu Lys Thr Leu Pro Pro Ala Arg
725 730 735
tgc aga gca ggg gcc cag cag cca gct gtg gcg ctg gaa acc tgc 2250
Cys Arg Ala Gly Ala Gln Gln Pro Ala Val Ala Leu Glu Thr Cys
740 745 750
aac ccc cag ccc tgc cct gcc agg tgg gag gtg tca gag ccc agc 2295
Asn Pro Gln Pro Cys Pro Ala Arg Trp Glu Val Ser Glu Pro Ser
755 760 765
tca tgc aca tca gct ggt gga gca ggc ctg gcc ttg gag aac gag 2340
Ser Cys Thr Ser Ala Gly Gly Ala Gly Leu Ala Leu Glu Asn Glu
770 775 780
acc tgt gtg cca ggg gca gat ggc ctg gag gct cca gtg act gag 2385
Thr Cys Val Pro Gly Ala Asp Gly Leu Glu Ala Pro Val Thr Glu
785 790 795
ggg cct ggc tcc gta gat gag aag ctg cct gcc cct gag ccc tgt 2430
Gly Pro Gly Ser Val Asp Glu Lys Leu Pro Ala Pro Glu Pro Cys
800 805 810
gtc ggg atg tca tgt cct cca ggc tgg ggc cat ctg gat gcc acc 2475
Val Gly Met Ser Cys Pro Pro Gly Trp Gly His Leu Asp Ala Thr
815 820 825
tct gca ggg gag aag gct ccc tcc cca tgg ggc agc atc agg acg 2520
Ser Ala Gly Glu Lys Ala Pro Ser Pro Trp Gly Ser Ile Arg Thr
830 835 840
ggg gct caa gct gca cac gtg tgg acc cct gcg gca ggg tcg tgc 2565
Gly Ala Gln Ala Ala His Val Trp Thr Pro Ala Ala Gly Ser Cys
845 850 855
tcc gtc tcc tgc ggg cga ggt ctg atg gag ctg cgt ttc ctg tgc 2610
Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Leu Met Glu Leu Arg Phe Leu Cys
860 865 870
atg gac tct gcc ctc agg gtg cct gtc cag gaa gag ctg tgt ggc 2655
Met Asp Ser Ala Leu Arg Val Pro Val Gln Glu Glu Leu Cys Gly
875 880 885
ctg gca agc aag cct ggg agc cgg cgg gag gtc tgc cag gct gtc 2700
Leu Ala Ser Lys Pro Gly Ser Arg Arg Glu Val Cys Gln Ala Val
890 895 900
ccg tgc cct gct cgg tgg cag tac aag ctg gcg gcc tgc agc gtg 2745
Pro Cys Pro Ala Arg Trp Gln Tyr Lys Leu Ala Ala Cys Ser Val
905 910 915
agc tgt ggg aga ggg gtc gtg cgg agg atc ctg tat tgt gcc cgg 2790
Ser Cys Gly Arg Gly Val Val Arg Arg Ile Leu Tyr Cys Ala Arg
920 925 930
gcc cat ggg gag gac gat ggt gag gag atc ctg ttg gac acc cag 2835
Ala His Gly Glu Asp Asp Gly Glu Glu Ile Leu Leu Asp Thr Gln
935 940 945
tgc cag ggg ctg cct cgc ccg gaa ccc cag gag gcc tgc agc ctg 2880
Cys Gln Gly Leu Pro Arg Pro Glu Pro Gln Glu Ala Cys Ser Leu
950 955 960
gag ccc tgc cca cct agg tgg aaa gtc atg tcc ctt ggc cca tgt 2925
Glu Pro Cys Pro Pro Arg Trp Lys Val Met Ser Leu Gly Pro Cys
965 970 975
tcg gcc agc tgt ggc ctt ggc act gct aga cgc tcg gtg gcc tgt 2970
Ser Ala Ser Cys Gly Leu Gly Thr Ala Arg Arg Ser Val Ala Cys
980 985 990
gtg cag ctc gac caa ggc cag gac gtg gag gtg gac gag gcg gcc 3015
Val Gln Leu Asp Gln Gly Gln Asp Val Glu Val Asp Glu Ala Ala
995 1000 1005
tgt gcg gcg ctg gtg cgg ccc gag gcc agt gtc ccc tgt ctc att 3060
Cys Ala Ala Leu Val Arg Pro Glu Ala Ser Val Pro Cys Leu Ile
1010 1015 1020
gcc gac tgc acc tac cgc tgg cat gtt ggc acc tgg atg gag tgc 3105
Ala Asp Cys Thr Tyr Arg Trp His Val Gly Thr Trp Met Glu Cys
1025 1030 1035
tct gtt tcc tgt ggg gat ggc atc cag cgc cgg cgt gac acc tgc 3150
Ser Val Ser Cys Gly Asp Gly Ile Gln Arg Arg Arg Asp Thr Cys
1040 1045 1050
ctc gga ccc cag gcc cag gcg cct gtg cca gct gat ttc tgc cag 3195
Leu Gly Pro Gln Ala Gln Ala Pro Val Pro Ala Asp Phe Cys Gln
1055 1060 1065
cac ttg ccc aag ccg gtg act gtg cgt ggc tgc tgg gct ggg ccc 3240
His Leu Pro Lys Pro Val Thr Val Arg Gly Cys Trp Ala Gly Pro
1070 1075 1080
tgt gtg gga cag ggt acg ccc agc ctg gtg ccc cac gaa gaa gcc 3285
Cys Val Gly Gln Gly Thr Pro Ser Leu Val Pro His Glu Glu Ala
1085 1090 1095
gct gct cca gga cgg acc aca gcc acc cct gct ggt gcc tcc ctg 3330
Ala Ala Pro Gly Arg Thr Thr Ala Thr Pro Ala Gly Ala Ser Leu
1100 1105 1110
gag tgg tcc cag gcc cgg ggc ctg ctc ttc tcc ccg gct ccc cag 3375
Glu Trp Ser Gln Ala Arg Gly Leu Leu Phe Ser Pro Ala Pro Gln
1115 1120 1125
cct cgg cgg ctc ctg ccc ggg ccc cag gaa aac tca gtg cag tcc 3420
Pro Arg Arg Leu Leu Pro Gly Pro Gln Glu Asn Ser Val Gln Ser
1130 1135 1140
agt gcc tgt ggc agg cag cac ctt gag cca aca gga acc att gac 3465
Ser Ala Cys Gly Arg Gln His Leu Glu Pro Thr Gly Thr Ile Asp
1145 1150 1155
atg cga ggc cca ggg cag gca gac tgt gca gtg gcc att ggg cgg 3510
Met Arg Gly Pro Gly Gln Ala Asp Cys Ala Val Ala Ile Gly Arg
1160 1165 1170
ccc ctc ggg gag gtg gtg acc ctc cgc gtc ctt gag agt tct ctc 3555
Pro Leu Gly Glu Val Val Thr Leu Arg Val Leu Glu Ser Ser Leu
1175 1180 1185
aac tgc agt gcg ggg gac atg ttg ctg ctt tgg ggc cgg ctc acc 3600
Asn Cys Ser Ala Gly Asp Met Leu Leu Leu Trp Gly Arg Leu Thr
1190 1195 1200
tgg agg aag atg tgc agg aag ctg ttg gac atg act ttc agc tcc 3645
Trp Arg Lys Met Cys Arg Lys Leu Leu Asp Met Thr Phe Ser Ser
1205 1210 1215
aag acc aac acg ctg gtg gtg agg cag cgc tgc ggg cgg cca gga 3690
Lys Thr Asn Thr Leu Val Val Arg Gln Arg Cys Gly Arg Pro Gly
1220 1225 1230
ggt ggg gtg ctg ctg cgg tat ggg agc cag ctt gct cct gaa acc 3735
Gly Gly Val Leu Leu Arg Tyr Gly Ser Gln Leu Ala Pro Glu Thr
1235 1240 1245
ttc tac aga gaa tgt gac atg cag ctc ttt ggg ccc tgg ggt gaa 3780
Phe Tyr Arg Glu Cys Asp Met Gln Leu Phe Gly Pro Trp Gly Glu
1250 1255 1260
atc gtg agc ccc tcg ctg agt cca gcc acg agt aat gca ggg ggc 3825
Ile Val Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Thr Ser Asn Ala Gly Gly
1265 1270 1275
tgc cgg ctc ttc att aat gtg gct ccg cac gca cgg att gcc atc 3870
Cys Arg Leu Phe Ile Asn Val Ala Pro His Ala Arg Ile Ala Ile
1280 1285 1290
cat gcc ctg gcc acc aac atg ggc gct ggg acc gag gga gcc aat 3915
His Ala Leu Ala Thr Asn Met Gly Ala Gly Thr Glu Gly Ala Asn
1295 1300 1305
gcc agc tac atc ttg atc cgg gac acc cac agc ttg agg acc aca 3960
Ala Ser Tyr Ile Leu Ile Arg Asp Thr His Ser Leu Arg Thr Thr
1310 1315 1320
gcg ttc cat ggg cag cag gtg ctc tac tgg gag tca gag agc agc 4005
Ala Phe His Gly Gln Gln Val Leu Tyr Trp Glu Ser Glu Ser Ser
1325 1330 1335
cag gct gag atg gag ttc agc gag ggc ttc ctg aag gct cag gcc 4050
Gln Ala Glu Met Glu Phe Ser Glu Gly Phe Leu Lys Ala Gln Ala
1340 1345 1350
agc ctg cgg ggc cag tac tgg acc ctc caa tca tgg gta ccg gag 4095
Ser Leu Arg Gly Gln Tyr Trp Thr Leu Gln Ser Trp Val Pro Glu
1355 1360 1365
atg cag gac cct cag tcc tgg aag gga aag gaa gga acc 4134
Met Gln Asp Pro Gln Ser Trp Lys Gly Lys Glu Gly Thr
1370 1375
<210>19
<211>1322
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>19
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc agg acg ggc gcg ctg cgt gtg gga ccc gcc 630
Leu Leu Ser Leu Leu Arg Thr Gly Ala Leu Arg Val Gly Pro Ala
200 205 210
gcg gcc tca acc cgg gtc cgc ggg gca ccc gcc gga tgc gca gcc 675
Ala Ala Ser Thr Arg Val Arg Gly Ala Pro Ala Gly Cys Ala Ala
215 220 225
tgg cct cta cta cag cgc caa cga gca gtg ccg cgt ggc ctt cgg 720
Trp Pro Leu Leu Gln Arg Gln Arg Ala Val Pro Arg Gly Leu Arg
230 235 240
ccc caa ggc tgt cgc ctg cac ctt cgc cag gga gca cct ggt gag 765
Pro Gln Gly Cys Arg Leu His Leu Arg Gln Gly Ala Pro Gly Glu
245 250 255
tct gcc ggc ggt ggc ctg gga ttg gct gtg agg tcc ctc cgc atc 810
Ser Ala Gly Gly Gly Leu Gly Leu Ala Val Arg Ser Leu Arg Ile
260 265 270
acc cag ctc acg tcc ccc caa acg tgc atg gat atg tgc cag gcc 855
Thr Gln Leu Thr Ser Pro Gln Thr Cys Met Asp Met Cys Gln Ala
275 280 285
ctc tcc tgc cac aca gac ccg ctg gac caa agc agc tgc agc cgc 900
Leu Ser Cys His Thr Asp Pro Leu Asp Gln Ser Ser Cys Ser Arg
290 295 300
ctc ctc gtt cct ctc ctg gat ggg aca gaa tgt ggc gtg gag aag 945
Leu Leu Val Pro Leu Leu Asp Gly Thr Glu Cys Gly Val Glu Lys
305 310 315
tgg tgc tcc aag ggt cgc tgc cgc tcc ctg gtg gag ctg acc ccc 990
Trp Cys Ser Lys Gly Arg Cys Arg Ser Leu Val Glu Leu Thr Pro
320 325 330
ata gca gca gtg cat ggg cgc tgg tct agc tgg ggt ccc cga agt 1035
Ile Ala Ala Val His Gly Arg Trp Ser Ser Trp Gly Pro Arg Ser
335 340 345
cct tgc tcc cgc tcc tgc gga gga ggt gtg gtc acc agg agg cgg 1080
Pro Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Val Thr Arg Arg Arg
350 355 360
cag tgc aac aac ccc aga cct gcc ttt ggg ggg cgt gca tgt gtt 1125
Gln Cys Asn Asn Pro Arg Pro Ala Phe Gly Gly Arg Ala Cys Val
365 370 375
ggt gct gac ctc cag gcc gag atg tgc aac act cag gcc tgc gag 1170
Gly Ala Asp Leu Gln Ala Glu Met Cys Asn Thr Gln Ala Cys Glu
380 385 390
aag acc cag ctg gag ttc atg tcg caa cag tgc gcc agg acc gac 1215
Lys Thr Gln Leu Glu Phe Met Ser Gln Gln Cys Ala Arg Thr Asp
395 400 405
ggc cag ccg ctg cgc tcc tcc cct ggc ggc gcc tcc ttc tac cac 1260
Gly Gln Pro Leu Arg Ser Ser Pro Gly Gly Ala Ser Phe Tyr His
410 415 420
tgg ggt gct gct gta cca cac agc caa ggg gat gct ctg tgc aga 1305
Trp Gly Ala Ala Val Pro His Ser Gln Gly Asp Ala Leu Cys Arg
425 430 435
cac atg tgc cgg gcc att ggc gag agc ttc atc atg aag cgt gga 1350
His Met Cys Arg Ala Ile Gly Glu Ser Phe Ile Met Lys Arg Gly
440 445 450
gac agc ttc ctc gat ggg acc cgg tgt atg cca agt ggc ccc cgg 1395
Asp Ser Phe Leu Asp Gly Thr Arg Cys Met Pro Ser Gly Pro Arg
455 460 465
gag gac ggg acc ctg agc ctg tgt gtg tcg ggc agc tgc agg aca 1440
Glu Asp Gly Thr Leu Ser Leu Cys Val Ser Gly Ser Cys Arg Thr
470 475 480
ttt ggc tgt gat ggt agg atg gac tcc cag cag gta tgg gac agg 1485
Phe Gly Cys Asp Gly Arg Met Asp Ser Gln Gln Val Trp Asp Arg
485 490 495
tgc cag gtg tgt ggt ggg gac aac agc acg tgc agc cca cgg aag 1530
Cys Gln Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser Thr Cys Ser Pro Arg Lys
500 505 510
ggc tct ttc aca gct ggc aga gcg aga gaa tat gtc acg ttt ctg 1575
Gly Ser Phe Thr Ala Gly Arg Ala Arg Glu Tyr Val Thr Phe Leu
515 520 525
aca gtt acc ccc aac ctg acc agt gtc tac att gcc aac cac agg 1620
Thr Val Thr Pro Asn Leu Thr Ser Val Tyr Ile Ala Asn His Arg
530 535 540
cct ctc ttc aca cac ttg gcg gtg agg atc gga ggg cgc tat gtc 1665
Pro Leu Phe Thr His Leu Ala Val Arg Ile Gly Gly Arg Tyr Val
545 550 555
gtg gct ggg aag atg agc atc tcc cct aac acc acc tac ccc tcc 1710
Val Ala Gly Lys Met Ser Ile Ser Pro Asn Thr Thr Tyr Pro Ser
560 565 570
ctc ctg gag gat ggt cgt gtc gag tac aga gtg gcc ctc acc gag 1755
Leu Leu Glu Asp Gly Arg Val Glu Tyr Arg Val Ala Leu Thr Glu
575 580 585
gac cgg ctg ccc cgc ctg gag gag atc cgc atc tgg gga ccc ctc 1800
Asp Arg Leu Pro Arg Leu Glu Glu Ile Arg Ile Trp Gly Pro Leu
590 595 600
cag gaa gat gct gac atc cag gtt tac agg cgg tat ggc gag gag 1845
Gln Glu Asp Ala Asp Ile Gln Val Tyr Arg Arg Tyr Gly Glu Glu
605 610 615
tat ggc aac ctc acc cgc cca gac atc acc ttc acc tac ttc cag 1890
Tyr Gly Asn Leu Thr Arg Pro Asp Ile Thr Phe Thr Tyr Phe Gln
620 625 630
cct aag cca cgg cag gcc tgg gtg tgg gcc gct gtg cgt ggg ccc 1935
Pro Lys Pro Arg Gln Ala Trp Val Trp Ala Ala Val Arg Gly Pro
635 640 645
tgc tcg gtg agc tgt ggg gca ggg ctg cgc tgg gta aac tac agc 1980
Cys Ser Val Ser Cys Gly Ala Gly Leu Arg Trp Val Asn Tyr Ser
650 655 660
tgc ctg gac cag gcc agg aag gag ttg gtg gag act gtc cag tgc 2025
Cys Leu Asp Gln Ala Arg Lys Glu Leu Val Glu Thr Val Gln Cys
665 670 675
caa ggg agc cag cag cca cca gcg tgg cca gag gcc tgc gtg ctc 2070
Gln Gly Ser Gln Gln Pro Pro Ala Trp Pro Glu Ala Cys Val Leu
680 685 690
gaa ccc tgc cct ccc tac tgg gcg gtg gga gac ttc ggc cca tgc 2115
Glu Pro Cys Pro Pro Tyr Trp Ala Val Gly Asp Phe Gly Pro Cys
695 700 705
agc gcc tcc tgt ggg ggc ggc ctg cgg gag cgg cca gtg cgc tgc 2160
Ser Ala Ser Cys Gly Gly Gly Leu Arg Glu Arg Pro Val Arg Cys
710 715 720
gtg gag gcc cag ggc agc ctc ctg aag aca ttg ccc cca gcc cgg 2205
Val Glu Ala Gln Gly Ser Leu Leu Lys Thr Leu Pro Pro Ala Arg
725 730 735
tgc aga gca ggg gcc cag cag cca gct gtg gcg ctg gaa acc tgc 2250
Cys Arg Ala Gly Ala Gln Gln Pro Ala Val Ala Leu Glu Thr Cys
740 745 750
aac ccc cag ccc tgc cct gcc agg tgg gag gtg tca gag ccc agc 2295
Asn Pro Gln Pro Cys Pro Ala Arg Trp Glu Val Ser Glu Pro Ser
755 760 765
tca tgc aca tca gct ggt gga gca ggc ctg gcc ttg gag aac gag 2340
Ser Cys Thr Ser Ala Gly Gly Ala Gly Leu Ala Leu Glu Asn Glu
770 775 780
acc tgt gtg cca ggg gca gat ggc ctg gag gct cca gtg act gag 2385
Thr Cys Val Pro Gly Ala Asp Gly Leu Glu Ala Pro Val Thr Glu
785 790 795
ggg cct ggc tcc gta gat gag aag ctg cct gcc cct gag ccc tgt 2430
Gly Pro Gly Ser Val Asp Glu Lys Leu Pro Ala Pro Glu Pro Cys
800 805 810
gtc ggg atg tca tgt cct cca ggc tgg ggc cat ctg gat gcc acc 2475
Val Gly Met Ser Cys Pro Pro Gly Trp Gly His Leu Asp Ala Thr
815 820 825
tct gca ggg gag aag gct ccc tcc cca tgg ggc agc atc agg acg 2520
Ser Ala Gly Glu Lys Ala Pro Ser Pro Trp Gly Ser Ile Arg Thr
830 835 840
ggg gct caa gct gca cac gtg tgg acc cct gcg gca ggg tcg tgc 2565
Gly Ala Gln Ala Ala His Val Trp Thr Pro Ala Ala Gly Ser Cys
845 850 855
tcc gtc tcc tgc ggg cga ggt ctg atg gag ctg cgt ttc ctg tgc 2610
Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Leu Met Glu Leu Arg Phe Leu Cys
860 865 870
atg gac tct gcc ctc agg gtg cct gtc cag gaa gag ctg tgt ggc 2655
Met Asp Ser Ala Leu Arg Val Pro Val Gln Glu Glu Leu Cys Gly
875 880 885
ctg gca agc aag cct ggg agc cgg cgg gag gtc tgc cag gct gtc 2700
Leu Ala Ser Lys Pro Gly Ser Arg Arg Glu Val Cys Gln Ala Val
890 895 900
ccg tgc cct gct cgg tgg cag tac aag ctg gcg gcc tgc agc gtg 2745
Pro Cys Pro Ala Arg Trp Gln Tyr Lys Leu Ala Ala Cys Ser Val
905 910 915
agc tgt ggg aga ggg gtc gtg cgg agg atc ctg tat tgt gcc cgg 2790
Ser Cys Gly Arg Gly Val Val Arg Arg Ile Leu Tyr Cys Ala Arg
920 925 930
gcc cat ggg gag gac gat ggt gag gag atc ctg ttg gac acc cag 2835
Ala His Gly Glu Asp Asp Gly Glu Glu Ile Leu Leu Asp Thr Gln
935 940 945
tgc cag ggg ctg cct cgc ccg gaa ccc cag gag gcc tgc agc ctg 2880
Cys Gln Gly Leu Pro Arg Pro Glu Pro Gln Glu Ala Cys Ser Leu
950 955 960
gag ccc tgc cca cct agg tgg aaa gtc atg tcc ctt ggc cca tgt 2925
Glu Pro Cys Pro Pro Arg Trp Lys Val Met Ser Leu Gly Pro Cys
965 970 975
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Ser Ala Ser Cys Gly Leu Gly Thr Ala Arg Arg Ser Val Ala Cys
980 985 990
gtg cag ctc gac caa ggc cag gac gtg gag gtg gac gag gcg gcc 3015
Val Gln Leu Asp Gln Gly Gln Asp Val Glu Val Asp Glu Ala Ala
995 1000 1005
tgt gcg gcg ctg gtg cgg ccc gag gcc agt gtc ccc tgt ctc att 3060
Cys Ala Ala Leu Val Arg Pro Glu Ala Ser Val Pro Cys Leu Ile
1010 1015 1020
gcc gac tgc acc tac cgc tgg cat gtt ggc acc tgg atg gag tgc 3105
Ala Asp Cys Thr Tyr Arg Trp His Val Gly Thr Trp Met Glu Cys
1025 1030 1035
tct gtt tcc tgt ggg gat ggc atc cag cgc cgg cgt gac acc tgc 3150
Ser Val Ser Cys Gly Asp Gly Ile Gln Arg Arg Arg Asp Thr Cys
1040 1045 1050
ctc gga ccc cag gcc cag gcg cct gtg cca gct gat ttc tgc cag 3195
Leu Gly Pro Gln Ala Gln Ala Pro Val Pro Ala Asp Phe Cys Gln
1055 1060 1065
cac ttg ccc aag ccg gtg act gtg cgt ggc tgc tgg gct ggg ccc 3240
His Leu Pro Lys Pro Val Thr Val Arg Gly Cys Trp Ala Gly Pro
1070 1075 1080
tgt gtg gga cag ggt gcc tgt ggc agg cag cac ctt gag cca aca 3285
Cys Val Gly Gln Gly Ala Cys Gly Arg Gln His Leu Glu Pro Thr
1085 1090 1095
gga acc att gac atg cga ggc cca ggg cag gca gac tgt gca gtg 3330
Gly Thr Ile Asp Met Arg Gly Pro Gly Gln Ala Asp Cys Ala Val
1100 1105 1110
gcc att ggg cgg ccc ctc ggg gag gtg gtg acc ctc cgc gtc ctt 3375
Ala Ile Gly Arg Pro Leu Gly Glu Val Val Thr Leu Arg Val Leu
1115 1120 1125
gag agt tct ctc aac tgc agt gcg ggg gac atg ttg ctg ctt tgg 3420
Glu Ser Ser Leu Asn Cys Ser Ala Gly Asp Met Leu Leu Leu Trp
1130 1135 1140
ggc cgg ctc acc tgg agg aag atg tgc agg aag ctg ttg gac atg 3465
Gly Arg Leu Thr Trp Arg Lys Met Cys Arg Lys Leu Leu Asp Met
1145 1150 1155
act ttc agc tcc aag acc aac acg ctg gtg gtg agg cag cgc tgc 3510
Thr Phe Ser Ser Lys Thr Asn Thr Leu Val Val Arg Gln Arg Cys
1160 1165 1170
ggg cgg cca gga ggt ggg gtg ctg ctg cgg tat ggg agc cag ctt 3555
Gly Arg Pro Gly Gly Gly Val Leu Leu Arg Tyr Gly Ser Gln Leu
1175 1180 1185
gct cct gaa acc ttc tac aga gaa tgt gac atg cag ctc ttt ggg 3600
Ala Pro Glu Thr Phe Tyr Arg Glu Cys Asp Met Gln Leu Phe Gly
1190 1195 1200
ccc tgg ggt gaa atc gtg agc ccc tcg ctg agt cca gcc acg agt 3645
Pro Trp Gly Glu Ile Val Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Thr Ser
1205 1210 1215
aat gca ggg ggc tgc cgg ctc ttc att aat gtg gct ccg cac gca 3690
Asn Ala Gly Gly Cys Arg Leu Phe Ile Asn Val Ala Pro His Ala
1220 1225 1230
cgg att gcc atc cat gcc ctg gcc acc aac atg ggc gct ggg acc 3735
Arg Ile Ala Ile His Ala Leu Ala Thr Asn Met Gly Ala Gly Thr
1235 1240 1245
gag gga gcc aat gcc agc tac atc ttg atc cgg gac acc cac agc 3780
Glu Gly Ala Asn Ala Ser Tyr Ile Leu Ile Arg Asp Thr His Ser
1250 1255 1260
ttg agg acc aca gcg ttc cat ggg cag cag gtg ctc tac tgg gag 3825
Leu Arg Thr Thr Ala Phe His Gly Gln Gln Val Leu Tyr Trp Glu
1265 1270 1275
tca gag agc agc cag gct gag atg gag ttc agc gag ggc ttc ctg 3870
Ser Glu Ser Ser Gln Ala Glu Met Glu Phe Ser Glu Gly Phe Leu
1280 1285 1290
aag gct cag gcc agc ctg cgg ggc cag tac tgg acc ctc caa tca 3915
Lys Ala Gln Ala Ser Leu Arg Gly Gln Tyr Trp Thr Leu Gln Ser
1295 1300 1305
tgg gta ccg gag atg cag gac cct cag tcc tgg aag gga aag gaa 3960
Trp Val Pro Glu Met Gln Asp Pro Gln Ser Trp Lys Gly Lys Glu
1310 1315 1320
gga acc 3966
Gly Thr
<210>20
<211>312
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>20
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc agg acg ggc gcg ctg cgt gtg gga ccc gcc 630
Leu Leu Ser Leu Leu Arg Thr Gly Ala Leu Arg Val Gly Pro Ala
200 205 210
gcg gcc tca acc cgg gtc cgc ggg gca ccc gcc gga tgc gca gcc 675
Ala Ala Ser Thr Arg Val Arg Gly Ala Pro Ala Gly Cys Ala Ala
215 220 225
tgg cct cta cta cag cgc caa cga gca gtg ccg cgt ggc ctt cgg 720
Trp Pro Leu Leu Gln Arg Gln Arg Ala Val Pro Arg Gly Leu Arg
230 235 240
ccc caa ggc tgt cgc ctg cac ctt cgc cag gga gca cct gga tat 765
Pro Gln Gly Cys Arg Leu His Leu Arg Gln Gly Ala Pro Gly Tyr
245 250 255
gtg cca ggc cct ctc ctg cca cac aga ccc gct gga cca aag cag 810
Val Pro Gly Pro Leu Leu Pro His Arg Pro Ala Gly Pro Lys Gln
260 265 270
ctg cag ccg cct cct cgt tcc tct cct gga tgg gac aga atg tgg 855
Leu Gln Pro Pro Pro Arg Ser Ser Pro Gly Trp Asp Arg Met Trp
275 280 285
cgt gga gaa gtg gtg ctc caa ggg tcg ctg ccg ctc cct ggt gga 900
Arg Gly Glu Val Val Leu Gln Gly Ser Leu Pro Leu Pro Gly Gly
290 295 300
gct gac ccc cat agc agc agt gca tgg gcg ctg gtc 936
Ala Asp Pro His Ser Ser Ser Ala Trp Ala Leu Val
305 310
<210>21
<211>270
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>21
gct gca ggc ggc atc cta cac ctg gag ctg ctg gtg gcc gtg ggc 45
Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
ccc gat gtc ttc cag gct cac cag gag gac aca gag cgc tat gtg 90
Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Val
20 25 30
ctc acc aac ctc aac atc ggg gca gaa ctg ctt cgg gac ccg tcc 135
Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro Ser
35 40 45
ctg ggg gct cag ttt cgg gtg cac ctg gtg aag atg gtc att ctg 180
Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile Leu
50 55 60
aca gag cct gag ggt gct cca aat atc aca gcc aac ctc acc tcg 225
Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr Ser
65 70 75
tcc ctg ctg agc gtc tgt ggg tgg agc cag acc atc aac cct gag 270
Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro Glu
80 85 90
gac gac acg gat cct ggc cat gct gac ctg gtc ctc tat atc act 315
Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile Thr
95 100 105
agg ttt gac ctg gag ttg cct gat ggt aac cgg cag gtg cgg ggc 360
Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg Gly
110 115 120
gtc acc cag ctg ggc ggt gcc tgc tcc cca acc tgg agc tgc ctc 405
Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys Leu
125 130 135
att acc gag gac act ggc ttc gac ctg gga gtc acc att gcc cat 450
Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala His
140 145 150
gag att ggg cac agc ttc ggc ctg gag cac gac ggc gcg ccc ggc 495
Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro Gly
155 160 165
agc ggc tgc ggc ccc agc gga cac gtg atg gct tcg gac ggc gcc 540
Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly Ala
170 175 180
gcg ccc cgc gcc ggc ctc gcc tgg tcc ccc tgc agc cgc cgg cag 585
Ala Pro Arg Ala Gly Leu Ala Trp Ser Pro Cys Ser Arg Arg Gln
185 190 195
ctg ctg agc ctg ctc aga ccc gtc cct ccg tcg ccg ctc cct ctg 630
Leu Leu Ser Leu Leu Arg Pro Val Pro Pro Ser Pro Leu Pro Leu
200 205 210
ctg gcc acc cac ctc tgc gcc ggc agg agc ctt agt ctt ggt ccc 675
Leu Ala Thr His Leu Cys Ala Gly Arg Ser Leu Ser Leu Gly Pro
215 220 225
agc caa gag ccg gct cct ggt ggg ggg cgc ggg ccg aga act cct 720
Ser Gln Glu Pro Ala Pro Gly Gly Gly Arg Gly Pro Arg Thr Pro
230 235 240
gtt ccc act cac aaa agg cca cgc ttc caa acg ctt cca tcc tcg 765
Val Pro Thr His Lys Arg Pro Arg Phe Gln Thr Leu Pro Ser Ser
245 250 255
tgc cca ctc ctc cgt ccc gcc tcc tcc cgg tgt aca ccc cgg gac 810
Cys Pro Leu Leu Arg Pro Ala Ser Ser Arg Cys Thr Pro Arg Asp
260 265 270
<210>22
<211>43
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>22
ggactcgagc caccaatgca ccagcgtcac ccccgggcaa gat 43
<210>23
<211>45
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>23
tccgtcgact cattatcagg ttccttcctt tcccttccag gactg 45
<210>24
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>24
ggttggcaat gtagacactg gtcaggttgg 30
<210>25
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>25
ccaacctgac cagtgtctac attgccaacc 30
<210>26
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>26
ctttccacct aggtgggcag ggctccaggc 30
<210>27
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>27
gcctggagcc ctgcccacct aggtggaaag 30
<210>28
<211>33
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>28
tcgagaaaaa gtctacgggg gcctaggttt tta 33
<210>29
<211>33
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>29
agcttaaaaa cctaggcccc cgtagacttt ttc 33
<210>30
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>30
tcggccatgg ccgcaggcgg catcctacac 30
<210>31
<211>28
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>31
ggcaagctta tcagcggggc gcggcgcc 28
<210>32
<211>564
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>32
ccatggccgc aggcggcatc ctacacctgg agctgctggt ggccgtgggc cccgatgtct 60
tccaggctca ccaggaggac acagagcgct atgtgctcac caacctcaac atcggggcag 120
aactgcttcg ggacccgtcc ctgggggctc agtttcgggt gcacctggtg aagatggtca 180
ttctgacaga gcctgagggt gctccaaata tcacagccaa cctcacctcg tccctgctga 240
gcgtctgtgg gtggagccag accatcaacc ctgaggacga cacggatcct ggccatgctg 300
acctggtcct ctatatcact aggtttgacc tggagttgcc tgatggtaac cggcaggtgc 360
ggggcgtcac ccagctgggc ggtgcctgct ccccaacctg gagctgcctc attaccgagg 420
acactggctt cgacctggga gtcaccattg cccatgagat tgggcacagc ttcggcctgg 480
agcacgacgg cgcgcccggc agcggctgcg gccccagcgg acacgtgatg gcttcggacg 540
gcgccgcgcc ccgctgataa gctt 564
<210>33
<211>184
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>33
Met Ala Ala Gly Gly Ile Leu His Leu Glu Leu Leu Val Ala Val
1 5 10 15
Gly Pro Asp Val Phe Gln Ala His Gln Glu Asp Thr Glu Arg Tyr
20 25 30
Val Leu Thr Asn Leu Asn Ile Gly Ala Glu Leu Leu Arg Asp Pro
35 40 45
Ser Leu Gly Ala Gln Phe Arg Val His Leu Val Lys Met Val Ile
50 55 60
Leu Thr Glu Pro Glu Gly Ala Pro Asn Ile Thr Ala Asn Leu Thr
65 70 75
Ser Ser Leu Leu Ser Val Cys Gly Trp Ser Gln Thr Ile Asn Pro
80 85 90
Glu Asp Asp Thr Asp Pro Gly His Ala Asp Leu Val Leu Tyr Ile
95 100 105
Thr Arg Phe Asp Leu Glu Leu Pro Asp Gly Asn Arg Gln Val Arg
110 115 120
Gly Val Thr Gln Leu Gly Gly Ala Cys Ser Pro Thr Trp Ser Cys
125 130 135
Leu Ile Thr Glu Asp Thr Gly Phe Asp Leu Gly Val Thr Ile Ala
140 145 150
His Glu Ile Gly His Ser Phe Gly Leu Glu His Asp Gly Ala Pro
155 160 165
Gly Ser Gly Cys Gly Pro Ser Gly His Val Met Ala Ser Asp Gly
170 175 180
Ala Ala Pro Arg
185
<210>34
<211>2529
<212>DNA
<213> Mus musculus
<400>34
atgagccagc tttgcctgtg gttgacgtgc cagccttgtt atgctgtcag 50
tgtcagagga atcctcactg gtgccatctt cattctgggc tgctgggggc 100
tctctgactt ccagaagagt cttcttcaag atctggagcc caaggatgtg 150
tcttcttact ttggccacca tgctgctcca ttcacaggcc atcctccctc 200
tcacctccag agactgagac ggagaaggac tttggaggac attctgcacc 250
tggaactcct ggtagctgtg ggccccgatg tttcccgggc tcatcaggag 300
gacacagaac gctacgtgct cactaatctc aatatcgggt cagaactgtt 350
gagaaaccca tccctgggag tccagttcca ggtgcacctg gtgaagctaa 400
tcaccctctc tgactcagag agtactccga atatcacggc caacatcacc 450
tcatccttga tgagcgtctg cgagtggagc cagacgatca acccccacga 500
tgacagggat ccaagtcacg ctgacctgat tctctatatc accagcaacg 550
tggctggtgc cactgtcctt gtgattcatt ttctcttatc aaggtttgac 600
ctggagttgc ctgatggcaa ccagcaggtt cggggtgtca cccagctggg 650
aggtgcctgc tccctttcct ggagttgcct tatcactgag gatactggct 700
ttgacctggg ggtcaccatc gcccatgaga ttgggcacag cttcgggctg 750
gaccatgatg gtgctccagg tagtggcagc acctgcaagg ccagtggcca 800
cgtgatggcg gctgatggcg caacacctac tggagggacc ctggagtggt 850
ctgcctgcag ccaaaggcag ttgcagcacc tactcagcac agggcaaatg 900
cactgcttcc aggacccacc tgggctgcag tcaggactta cacggcacca 950
gctgatggca cagcctggcc tctactacag tgcagatgat cagtgccgtg 1000
tggctttcgg ttctggggct gtcgcctgca ccttctccag ggagggtctg 1050
aacacagcac tcagtggtcc ttccaccttg atcctgtccg cagacccctg 1100
ccagaagtcc tggatggctc ctgaagctct caaattctcc ttctccacca 1150
aatccgacat ctggtctctg ggctgcatca ttctagacat ggccacttgc 1200
tccttcctga acgacacaga agccatgcaa ctgcggaagg ccatccgcca 1250
tcatccaggc agcctgaagc ccatcctgaa aaccatggag gagaagcaaa 1300
tccctggtac agatgtctac tatttgcttc tgcccttcat gttgcatatc 1350
aacccctccg atcgactggc aatcaaggat gtgatgcaag tcaccttcat 1400
gagcaactcc ttcaaaagct cctctgttgc gctgaatatg cagcggcaga 1450
aggtccccat cttcatcact gacgtgctgc ttgaaggcaa catggccaac 1500
atcttaggtg atggcagctg gctgtgtgct tcctttgtga acgacagcag 1550
gcactgtgac tcagggattg gctcgcagag acttgggttt gattttcagt 1600
cagtctcttg gacagagcac cctctgaaag atgtcatgca gaatttctcc 1650
agtcgaccag aggtccagct cagagccatt aacaagttgt tgacaatgcc 1700
agaggaccag ctagcactgg caaaggaccc agaagctgag atcccaagga 1750
gcagtttgat catctccttc ctgatggata ccttgcggag ccatcctaac 1800
tctgaaaggc ttgttaatgt ggtctacaac gtgcttgcca ttatttccag 1850
ccaaggacag atctcagaag agctggaaga ggaggggttg tttcagcttg 1900
cccaagagaa cctggagcac ttccaagagg acagggacat ctgcctctct 1950
atcctgagcc tgctctggtc cctcctggta gatgttgtca ctgtggacaa 2000
agagcccttg gagcagctct ctggcatggt cacctgggtg ctggctactc 2050
atccggagga cgtggaaata gcagaggctg gctgtgcggt gctctggctg 2100
ctgtccttgt tgggctgcat aaaggagagt cagtttgagc aggtggtagt 2150
gctgctcctg agaagcatcc agctgtgccc tggcagagta ctgctggtga 2200
acaatgcatt ccgtggcttg gccagcctcg caaaggtgtc cggcccaccc 2250
tcacagttag agccaaatga ctgggtatcc agccccagcc cccttttgtg 2300
gaatcagaga cttcactatg tgaacaagca aaagctgttc atgcctctgt 2350
gggtgctgag gcaagagcac cctcattact gctgtgctaa tgaccctaca 2400
tcagagcaca tccaggcagt actaagtgga ctaaatgggt ttgaaaagaa 2450
gcacagttgt gtggaatctt gtgtggaatg tggctgcagg cagcaggaga 2500
agaatagagg aggagcccca gggatttga 2529
<210>35
<211>2514
<212>DNA
<213> Mus musculus
<400>35
aggaagctcc caagagtaaa cactgcctga tgtcccgccc agccagcaag 50
tgaacattgc acactaacca gaatcccagt cactagggct cctgtccggc 100
catcaactgc cttttctaaa gatgagccag ctttgcctgt ggttgacgtg 150
ccagccttgt tatgctgtca gtgtcagagg aatcctcact ggtgccatct 200
tcattctggg ctgctggggg ctctctgact tccagaagag tcttcttcaa 250
gatctggagc ccaaggatgt gtcttcttac tttggccacc atgctgctcc 300
attcacaggc catcctccct ctcacctcca gagactgaga cggagaagga 350
ctttggagga cattctgcac ctggaactcc tggtagctgt gggccccgat 400
gtttcccggg ctcatcagga ggacacagaa cgctacgtgc tcactaatct 450
caatatcggg tcagaactgt tgagaaaccc atccctggga gtccagttcc 500
aggtgcacct ggtgaagcta atcaccctct ctgactcaga gagtactccg 550
aatatcacgg ccaacatcac ctcatccttg atgagcgtct gcgagtggag 600
ccagacgatc aacccccacg atgacaggga tccaagtcac gctgacctga 650
ttctctatat caccaggttt gacctggagt tgcctgatgg caaccagcag 700
gttcggggtg tcacccagct gggaggtgcc tgctcccttt cctggagttg 750
ccttatcact gaggatactg gctttgacct gggggtcacc atcgcccatg 800
agattgggca cagcttcggg ctggaccatg atggtgctcc aggtagtggc 850
agcacctgca aggccagtgg ccacgtgatg gcggctgatg gcgcaacacc 900
tactggaggg accctggagt ggtctgcctg cagccaaagg cagttgcagc 950
acctactcag cacagggcag atgcactgct tccaggaccc acctgggctg 1000
cagtcaggac ttacacggca ccagctgatg gcacagcctg gcctctacta 1050
cagtgcagat gatcagtgcc gtgtggcttt cggttctggg gctgtcgcct 1100
gcaccttctc cagggagggt ctggatgtat gccaggccct gtcctgccac 1150
acagaccccc tggaccaaag cagctgcagc cgcctccttg ttcctctcct 1200
ggatgggaca ggatgtggtg tggagaagtg gtgctccaag gctcgctgtc 1250
gctccctagc tgagctggct cctgtggctg cagtacatgg acactggtct 1300
agctggggcc cccatagtcc ctgctcccga tcctgtggag gaggtgtgat 1350
taccaggagg cggtggtgca acaaccccag gcctgcattt gggggacgtg 1400
catgtgtggg tgaagacctc caggctaaga tgtgcaacac gcaggcttgt 1450
gagaagactc agctggagtt catgtccgag cagtgtgccc agacagacag 1500
acaaccactg caactttccc aaggcactgc ctccttctac cactgggatg 1550
ctgctgtgca gtatagtcaa ggagataccc tgtgcagaca catgtgctgg 1600
gctgttggag aaagcttcat tgtcagccgt ggggacaggt tcctagatgg 1650
gacccgttgt gtgccaagtg gtccccagga tgatgggacc ctaagcctct 1700
gtttgttggg cagctgcagg acctttggct gtgatggcag gatggactcc 1750
cagaaggttt gggatgcgtg ccaggtgtgt ggaggagaca acagcacctg 1800
cagctcacgg aatggttctt tcacagctgg gagagccaga gaatatgtca 1850
cgttcctgat tgttactccc aacatgacca acgcacacat tgtcaaccgc 1900
aggcctctct tcacacactt ggcggtgagg atccagggcc actacattgt 1950
ggcagggaag actagcatct cacccaacac cacctaccct tcccttctgg 2000
aggactaccg tgtggaatac agagtgactc tcactgagga ccagctgccc 2050
cacttagagg agattcacat ccggggaccc gtccgggatg acattgagat 2100
tcaggtgtac agacgatatg gaggagaata tggggatctt acacacccag 2150
acatcacctt ttcctacttt caactgaagc agcaggcagc ctgggtatgg 2200
accgctaagc gtggaccctg ctcagtgagc tgtggggcag ggctgcgctg 2250
ggtgacctac agctgccagg atcaagctca agacaagtgg gtaaagaacg 2300
cccagtgcca agggagccca cagccacctg catggcaaga gccttgtgtc 2350
tctgccccct gctccccata ttgggtagct ggggacttca gcccatgtag 2400
cgtgtcttgt ggcgggggcc ttcgggagcg gtcactgcgc tgtgtagaga 2450
cccaagatgg cttcttaaag acactgccac ctgcccggtg cagagcagta 2500
gcccagcagc cagc 2514
<210>36
<211>3512
<212>DNA
<213> Mus musculus
<400>36
aggaagctcc caagagtaaa cactgcctga tgtcccgccc agccagcaag 50
tgaacattgc acactaacca gaatcccagt cactagggct cctgtccggc 100
catcaactgc cttttctaaa gatgagccag ctttgcctgt ggttgacgtg 150
ccagccttgt tatgctgtca gtgtcagagg aatcctcact ggtgccatct 200
tcattctggg ctgctggggg ctctctgact tccagaagag tcttcttcaa 250
gatctggagc ccaaggatgt gtcttcttac tttggccacc atgctgctcc 300
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ccagacgatc aacccccacg atgacaggga tccaagtcac gctgacctga 650
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cactggaggg accctggagt ggtctgcctg cagccaaagg cagttgcagc 950
acctactcag cacagggcaa atgcactgct tccaggaccc acctgggctg 1000
cagtcaggac ttacacggca ccagctgatg gcacagcctg gcctctacta 1050
cagtgcagat gatcagtgcc gtgtggcttt cggttctggg gctgtcgcct 1100
gcaccttctc cagggagggt ctggatgtat gccaggccct gtcctgccac 1150
acagacccct tggaccaaag cagctgcagc cgcctccttg ttcctctcct 1200
ggatgggaca gaatgtggtg tggagaagtg gtgctccaag gctcgctgtc 1250
gctccctagc tgagctggct cctgtggctg cagtacatgg acactggtct 1300
agctggggcc cccatagtcc ctgctcccga tcctgtggag gaggtgtgat 1350
taccaggagg cggtggtgca acaaccccag gcctgcattt gggggacgtg 1400
catgtgtggg tgaagacctc caggctaaga tgtgcaacac gcaggcttgt 1450
gagaagactc agctggagtt catgtccgag cagtgtgccc agacagacag 1500
acaaccactg caactttccc aaggcactgc ctccttctac cactgggatg 1550
ctgctgtgca gtatagtcaa ggagataccc tgtgcagaca catgtgctgg 1600
gctgttggag aaagcttcat tgtcagccgt ggggacaggt tcctagatgg 1650
gacccgttgt gtgccaagtg gtcctcagga tgatgggacc ctaagcctct 1700
gtttgttggg cagctgcagg acctttggct gtgatggcag gatggactcc 1750
cagaaggttt gggatgcgtg ccaggtgtgt ggaggagaca acagcacctg 1800
cagctcacgg aatggttctt tcacagctgg gagagccaga gaatatgtca 1850
cgttcctgat tgttactccc aacatgacca acgcacacat tgtcaaccgc 1900
aggcctctct tcacacactt ggcggtgagg atccagggcc actacattgt 1950
ggcagggaag actagcatct cacccaacac cacctaccct tcccttctgg 2000
aggactaccg tgtggaatac agagtgactc tcactgagga ccagctgccc 2050
cacttagagg agattcacat ccggggaccc gtccgggatg acattgagat 2100
tcaggtgtac agacgatatg gaggagaata tggggatctt acacacccag 2150
acatcacctt ttcctacttt caactgaagc agcaggcagc ctgggtatgg 2200
accgctaagc gtggaccctg ctcagtgagc tgtggggcag ggctgcgctg 2250
ggtgacctac agctgccagg atcaagctca agacaagtgg gtaaagaacg 2300
cccagtgcca agggagccca cagccacctg catggcaaga gccttgtgtc 2350
tctgccccct gctccccata ttgggtagct ggggacttca gcccatgtag 2400
cgtgtcttgt ggcgggggcc ttcgggagcg gtcactgcgc tgtgtagaga 2450
cccaagatgg cttcttaaag acactgccac ctgcccggtg cagagcagta 2500
gcccagcagc cagcagcaga agtggaaaac tgcaactccc agccctgtcc 2550
caccaggtgg gaggtgtcag accctggccc ttgcatgcca tctgcctgtg 2600
aggcaggtct ggactcaagg aatgtgacat gtgtgtccag ggcgggtgac 2650
ccggagaagc cagaaactgc aggcccctgc cgcaccgacg agatgtcagc 2700
tatgctggag ccctgctcca ggagcctgtg ttctccaggc ttgggtcagg 2750
tggacaacac catgtctctg ggcgaggagg ctccatcccc ggtgggcagt 2800
gacaagccag gggctcaggc tgagcatgtg tggacccctc tggtggggct 2850
gtgctccatc tcttgtggga gaggtctgaa ggaactgtat ttcctgtgca 2900
tggattctgt cctcaaaatg cctgtccagg aagagctatg cggcttggct 2950
agtaagcccc caagccggtg ggaggtctgc agggctcgcc cctgtcctgc 3000
tcggtgggag actcaagtct tggcaccgtg cccggtgacc tgtggtgggg 3050
ggcgagtgcc actgtctgtt cgttgtgtgc agctagaccg tggccacccg 3100
atatctgtac ctcactccaa gtgctcgcca gtgcctaagc caggctcctt 3150
cgaggactgc agccctgagc cttgtcctgc tagggcacta gtgtgggaag 3200
ccgcccccac attcgccgtc acaagatggc gctgacatcc tgtgttctaa 3250
gttggtaaac aaataatctg cgcatgagcc aagggtattt acgactactt 3300
gtactctgtt tttcccgtga acgtcagctc ggccatgggc tgcagccaat 3350
cagggagtga tgcgtcctag gcaattgttg ttctctttta aatagaaggg 3400
gtttcgtttt tctctttttc ttgcttctta cactctggcc ccaaaaagat 3450
gtaagcaata aagctttgcc gtaggaaaaa aaaaaaaaaa ggatccggta 3500
cctctagatc ag 3512
<210>37
<211>22
<212>PRT
<213> Homo sapiens
<400>37
Phe Ser Pro Ala Pro Gln Pro Arg Arg Leu Leu Pro Gly Pro Gln
1 5 10 15
Glu Asn Ser Val Gln Ser Ser
20
<210>38
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>38
atgtgcaaca ctcaggcctg cgagaagacc 30
<210>39
<211>30
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>39
ccaacctgac cagtgtctac attgccaacc 30
<210>40
<211>21
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>40
ctggagccct gcccacctag g 21
<210>41
<211>62
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>41
gccgtcgact cttatcactt atcgtcatcg tccttgtagt cttgcgacat gaactccagc 60
tg 62
<210>42
<211>62
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>42
gccgtcgact cttatcactt atcgtcatcg tccttgtagt ccaggttggg ggtaactgtc 60
ag 62
<210>43
<211>62
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>43
gccgtcgact cttatcactt atcgtcatcg tccttgtagt ccacgtgtgc agcttgagcc 60
cc 62
<210>44
<211>62
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>44
gccgtcgact cttatcactt atcgtcatcg tccttgtagt ccctaggtgg gcagggctcc 60
ag 62
<210>45
<211>62
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>45
gccgtcgact cttatcactt atcgtcatcg tccttgtagt caccctgtcc cacacagggc 60
cc 62
<210>46
<211>60
<212>DNA
<213> Homo sapiens
<400>46
tccaagcttg tcgactctta tcacttatcg tcatcgtcct tgtagtcggt tccttccttt 60
<210>47
<211>27
<212>DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Synthetic DNA
<400>47
gactacaagg acgatgacga taagtga 27
<210>48
<211>8
<212>RPT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:Synthetic
<400>48
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
5
【図１】 ｖＷＦのマルチマー構造とｖＷＦ切断酵素に
よる切断点を示す図である。
よる切断点を示す図である。
【図２】 ｖＷＦのマルチマー解析の結果(アガロース
電気泳動)を示す図である。
電気泳動)を示す図である。
【図３】 プラズマ各画分のｖＷＦ切断活性を還元条件
下のＳＤＳ−ＰＡＧＥで確認した結果を示す図である。
下のＳＤＳ−ＰＡＧＥで確認した結果を示す図である。
【図４】 フラクション１(Ｆ１)ペースト可溶化サンプ
ルの非還元下のＳＤＳ−ＰＡＧＥの泳動図である。
ルの非還元下のＳＤＳ−ＰＡＧＥの泳動図である。
【図５】 Ｆ１ペースト可溶化サンプルを出発原料とし
て３回のゲル濾過クロマトグラフィーに通液後のｖＷＦ
切断酵素画分の解析結果(ゲル濾過クロマトグラフィー
のチャート、非還元下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び還元条
件下でのｖＷＦ切断活性のＳＤＳ−ＰＡＧＥ)を示す図
である。
て３回のゲル濾過クロマトグラフィーに通液後のｖＷＦ
切断酵素画分の解析結果(ゲル濾過クロマトグラフィー
のチャート、非還元下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び還元条
件下でのｖＷＦ切断活性のＳＤＳ−ＰＡＧＥ)を示す図
である。
【図６】 ゲル濾過クロマトグラフィー回収画分をＤＥ
ＡＥ陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した
ｖＷＦ切断酵素画分の解析結果(ゲル濾過クロマトグラ
フィーのチャート、非還元下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び
還元条件下でのｖＷＦ切断活性のＳＤＳ−ＰＡＧＥ)を
示す図である。
ＡＥ陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した
ｖＷＦ切断酵素画分の解析結果(ゲル濾過クロマトグラ
フィーのチャート、非還元下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び
還元条件下でのｖＷＦ切断活性のＳＤＳ−ＰＡＧＥ)を
示す図である。
【図７】 ＤＥＡＥ陰イオン交換クロマトグラフィーに
よって精製・濃縮したｖＷＦ切断酵素画分をバイオフォ
レーシスに基づくＳＤＳ−ＰＡＧＥによってさらに精製
した時の泳動画分を示す図である。
よって精製・濃縮したｖＷＦ切断酵素画分をバイオフォ
レーシスに基づくＳＤＳ−ＰＡＧＥによってさらに精製
した時の泳動画分を示す図である。
【図８】 ｖＷＦ切断酵素画分をバイオフォレーシスに
基づくＳＤＳ−ＰＡＧＥによってさらに精製した画分の
ｖＷＦ切断酵素活性の確認及び活性画分の還元下でのＳ
ＤＳ−ＰＡＧＥの泳動図である。
基づくＳＤＳ−ＰＡＧＥによってさらに精製した画分の
ｖＷＦ切断酵素活性の確認及び活性画分の還元下でのＳ
ＤＳ−ＰＡＧＥの泳動図である。
【図９】 ｖＷＦ切断酵素遺伝子の同定に関し、ノザン
ブロットプローブ用遺伝子断片の増幅に用いたプライマ
ーを示す。
ブロットプローブ用遺伝子断片の増幅に用いたプライマ
ーを示す。
【図１０】 ｖＷＦ切断酵素遺伝子の同定に関し、ノザ
ンブロットのオートラジオグラフィーを示す。A:当該蛋
白質分解酵素コード遺伝子プローブ B:βアクチンプロ
ーブ（RNAコントロール）
ンブロットのオートラジオグラフィーを示す。A:当該蛋
白質分解酵素コード遺伝子プローブ B:βアクチンプロ
ーブ（RNAコントロール）
【図１１】 ｖＷＦ切断酵素遺伝子の同定に関し、ＲＡ
ＣＥ反応に用いたプライマーの位置と配列を示す。
ＣＥ反応に用いたプライマーの位置と配列を示す。
【図１２】 全長cDNAクローニング用に設計したプライ
マーの位置を示す。
マーの位置を示す。
【図１３】 全長cDNAを含むベクターの構築手順を示
す。
す。
【図１４】 各種細胞株での発現を示す （抗FLAG抗体
を用いた還元条件下のウエスタンブロット；Mockは遺伝
子を発現ベクターへ逆向きに挿入したもの）。
を用いた還元条件下のウエスタンブロット；Mockは遺伝
子を発現ベクターへ逆向きに挿入したもの）。
【図１５】 組換え発現酵素の活性測定を示す(非還元
下のSDS-PAGEによるvWF切断の確認；Mockは遺伝子を発
現ベクターへ逆向きに挿入したもの)。
下のSDS-PAGEによるvWF切断の確認；Mockは遺伝子を発
現ベクターへ逆向きに挿入したもの)。
【図１６】 本酵素に対して確立された抗体によるウエ
スタンブロットを示す。293細胞を宿主とした組換えvWF
切断酵素を用いた各種抗血清でのウェスタンブロット。
スタンブロットを示す。293細胞を宿主とした組換えvWF
切断酵素を用いた各種抗血清でのウェスタンブロット。
【図１７】 本酵素に対して確立された抗体によるウエ
スタンブロットを示す。vWF切断酵素全長のcDNA投与に
より得られたウサギ抗血清を用いてヒトプラズマ由来各
種サンプルと組換え発現体の検出。
スタンブロットを示す。vWF切断酵素全長のcDNA投与に
より得られたウサギ抗血清を用いてヒトプラズマ由来各
種サンプルと組換え発現体の検出。
【図１８】 本酵素に対して確立された抗体によるウエ
スタンブロットを示す。vWF切断酵素の部分合成ペプチ
ドを免疫して得られたウサギ抗血清を用いた健常人血漿
及びTTP患者血漿中のvWF切断酵素並びに遺伝子組換えvW
F切断酵素の確認。
スタンブロットを示す。vWF切断酵素の部分合成ペプチ
ドを免疫して得られたウサギ抗血清を用いた健常人血漿
及びTTP患者血漿中のvWF切断酵素並びに遺伝子組換えvW
F切断酵素の確認。
【図１９】 vWF切断酵素に対して調製された抗体を用
いたELISAを示す。
いたELISAを示す。
【図２０】 抗体を用いたアフィニティー精製vWF切断
酵素各画分の還元下でのSDS-PAGE（銀染色）。
酵素各画分の還元下でのSDS-PAGE（銀染色）。
【図２１】 抗体を用いた中和活性能の評価（非還元下
のvWF切断活性のSDS-PAGE）。
のvWF切断活性のSDS-PAGE）。
【図２２】 C末端ドメイン欠失発現ベクター構築図
【図２３】 C末端ドメイン欠失体の発現を示す。（抗F
LAG抗体を用いた還元条件下のウエスタンブロット）
LAG抗体を用いた還元条件下のウエスタンブロット）
【図２４】 C末端ドメイン欠失体のvWF切断活性を示
す。（還元SDS-PAGEによるvWF切断の検出）
す。（還元SDS-PAGEによるvWF切断の検出）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 48/00 ４Ｃ０８５
45/00 Ａ６１Ｐ 1/16 ４Ｃ０８６
48/00 7/02 ４Ｈ０４５
Ａ６１Ｐ 1/16 9/04
7/02 9/10
9/04 １０１
9/10 43/00 １０５
１０１ Ｃ０７Ｋ 16/40
43/00 １０５ Ｃ１２Ｎ 1/15
Ｃ０７Ｋ 16/40 1/19
Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21
1/19 9/50
1/21 Ｃ１２Ｑ 1/37
5/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
9/50 5/00 Ａ
Ｃ１２Ｑ 1/37 Ａ６１Ｋ 37/54
(31)優先権主張番号 特願2002−17596(P2002−17596)
(32)優先日 平成14年１月25日(2002．1．25)
(33)優先権主張国 日本（ＪＰ）
(72)発明者 前田 浩明
熊本県菊池郡旭志村川辺四の西沖1314−１
財団法人化学及血清療法研究所 菊池研
究所内
(72)発明者 野崎 周英
熊本県菊池郡旭志村川辺四の西沖1314−１
財団法人化学及血清療法研究所 菊池研
究所内
(72)発明者 濱本 高義
熊本県熊本市大窪一丁目６番１号 財団法
人化学及血清療法研究所内
(72)発明者 中垣 智弘
熊本県熊本市大窪一丁目６番１号 財団法
人化学及血清療法研究所内
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 BA14 BA41 CA04
DA03 DA06 EA04 GA11 HA01
HA04
4B050 CC01 CC04 DD11 FF14C
LL01
4B063 QA01 QQ03 QQ20 QQ36 QR57
QS12 QS16
4B065 AA93X AA93Y AB01 AC14
BA02 CA25 CA33 CA44 CA60
4C084 AA01 AA02 AA07 AA13 AA17
BA01 BA08 BA22 BA23 CA18
DC10 NA14 ZA361 ZA401
ZA451 ZA541 ZC192 ZC202
ZC412
4C085 AA13 AA14 BB11 CC05 DD23
DD33
4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01
MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45
ZA54 ZC19 ZC20 ZC41
4H045 AA11 BA10 CA40 DA76 DA89
EA24 FA72 FA74 GA26
Claims (34)
- 【請求項１】 フォンビルブラント因子(von Willebran
d Factor：以下、ｖＷＦと称することがある)の８４２
Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの結合を切断し得る性状を有し、
部分配列としてLeu-Leu-Val-Ala-Valのアミノ酸配列ま
たは当該アミノ酸配列のうち１もしくは数個のアミノ酸
が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列を含有す
るポリペプチド鎖よりなる蛋白質分解酵素。 - 【請求項２】 成熟型蛋白質のＮ末端側部分配列として
Ala-Ala-Gly-Gly-Ile-Leu-His-Leu-Glu-Leu-Leu-Val-Al
a-Valのアミノ酸配列または当該アミノ酸配列のうち１
もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され
たアミノ酸配列を含有するポリペプチド鎖よりなる、請
求項１に記載の蛋白質分解酵素。 - 【請求項３】 成熟型蛋白質のＮ末端側部分配列とし
て、配列番号３もしくは７で表されるアミノ酸配列のう
ち１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加
されたアミノ酸配列または前記のいずれかのアミノ酸配
列の部分配列もしくは前記アミノ酸配列を含有するポリ
ペプチド鎖よりなる、請求項１または請求項２のいずれ
かに記載の蛋白質分解酵素。 - 【請求項４】 配列番号１６から配列番号２１のいずれ
かに記載のアミノ酸配列のうち１もしくは数個のアミノ
酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列を含有
するポリペプチド鎖よりなる、請求項１ないし請求項３
のいずれかに記載の蛋白質分解酵素。 - 【請求項５】 還元あるいは非還元条件下のＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥにおいて１０５〜１６０ｋＤａあるいは１６０〜
２５０ｋＤａの分子量を有する請求項１ないし請求項４
のいずれかに記載の蛋白質分解酵素。 - 【請求項６】 ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔの
結合を切断する能力を有し、部分配列としてLeu-Leu-Va
l-Ala-Valのアミノ酸配列または当該アミノ酸配列のう
ち１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加
されたアミノ酸配列を含有するポリペプチド鎖よりなる
蛋白質分解酵素をコードする遺伝子断片。 - 【請求項７】 請求項２ないし請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素をコードする遺伝子断片。 - 【請求項８】 ｖＷＦの８４２Ｔｙｒ−８４３Ｍｅｔを
切断し得る活性を有するポリペプチドをコードする塩基
配列であって、ＣＴＧ ＣＴＧ ＧＴＧ ＧＣＣ ＧＴＧ
からなる塩基配列または当該配列のうち１もしくは数個
の塩基が欠失、置換もしくは付加された塩基配列を含有
する、前記請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記
載の蛋白質分解酵素をコードするＤＮＡ。 - 【請求項９】 ＧＣＴ ＧＣＡ ＧＧＣ ＧＧＣ ＡＴＣ
ＣＴＡ ＣＡＣ ＣＴＧ ＧＡＧ ＣＴＧ ＣＴＧ ＧＴＧ
ＧＣＣ ＧＴＧからなる塩基配列または当該配列のうち
１もしくは数個の塩基が欠失、置換もしくは付加された
塩基配列を含有する、請求項８記載の蛋白質分解酵素を
コードするＤＮＡ。 - 【請求項１０】 配列番号６で表される塩基配列のうち
１もしくは数個の塩基が欠失、置換もしくは付加された
塩基配列または前記のいずれかの塩基配列の部分配列ま
たは前記塩基配列を含有する請求項８または請求項９記
載の蛋白質分解酵素をコードするＤＮＡ。 - 【請求項１１】 配列番号１５で表される塩基配列のう
ち１もしくは数個の塩基が欠失、置換もしくは付加され
た塩基配列または前記のいずれかの塩基配列の部分配列
または前記塩基配列を含有する請求項８ないし請求項１
０のいずれか１項に記載の蛋白質分解酵素をコードする
ＤＮＡ。 - 【請求項１２】 配列番号６もしくは１５で表される塩
基配列のうち１もしくは数個の塩基が欠失、置換もしく
は付加された塩基配列または前記のいずれかの塩基配列
の部分配列または前記塩基配列を含有する請求項８ない
し請求項９記載の蛋白質分解酵素をコードするＤＮＡを
含むことを特徴とするベクター。 - 【請求項１３】 ポリペプチドコード領域を含み、当該
ポリペプチドの発現に特化されることを特徴とする請求
項１２記載のベクター。 - 【請求項１４】 請求項１２記載のベクターで形質転換
またはトランスフェクトされた細胞。 - 【請求項１５】 請求項１３記載の発現ベクターで形質
転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。 - 【請求項１６】 請求項１ないし請求項５記載の蛋白質
分解酵素を含有して成る医薬品組成物。 - 【請求項１７】 遺伝子異常もしくは肝臓の疾病に伴う
請求項１ないし請求項５記載の蛋白質分解酵素の活性低
下による疾病の改善に適用される、請求項１６記載の医
薬品組成物。 - 【請求項１８】 過剰量のｖＷＦ高分子マルチマーの生
成に起因する血小板凝集の抑制に適用される、請求項１
６または請求項１７に記載の医薬品組成物。 - 【請求項１９】 疾病が血栓性血小板減少性紫斑病であ
る請求項１７記載の医薬品組成物。 - 【請求項２０】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素に対する抗体。 - 【請求項２１】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素に対する抗体であって、当該酵
素の活性を阻害もしくは中和し得る請求項２０記載の抗
体。 - 【請求項２２】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素に対する抗体であって、当該酵
素のアフィニティー精製に用いられ得る請求項２０記載
の抗体。 - 【請求項２３】 請求項２２記載の抗体を使用してなる
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の蛋白質分
解酵素の精製方法。 - 【請求項２４】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素に対する抗体を含有してなる医
薬品組成物または診断薬。 - 【請求項２５】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素のアンタゴニストもしくは阻害
剤あるいはアゴニストもしくは活性調節剤。 - 【請求項２６】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素のアンタゴニストもしくは阻害
剤あるいはアゴニストもしくは活性調節剤を含有してな
る医薬品組成物または診断薬。 - 【請求項２７】 請求項８から請求項１１のいずれか１
項に記載のＤＮＡまたは当該ＤＮＡのアンチセンスＤＮ
Ａを含有して成る医薬品組成物または診断薬。 - 【請求項２８】 遺伝子異常もしくは肝臓の疾病に伴
う、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の蛋白
質分解酵素の活性低下による疾病の改善を目的とする遺
伝子治療に用いられる、請求項２７記載の医薬品組成
物。 - 【請求項２９】 メンブレンフィルター上でのｖＷＦ及
びｖＷＦ切断酵素による酵素・基質反応の後、当該フィ
ルターより基質サンプルを回収し、ウェスタンブロッテ
ィングに供することなく、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し解析
することを特徴とするｖＷＦ切断活性の測定方法。 - 【請求項３０】 請求項２９記載の方法により被験化合
物のｖＷＦ切断活性を測定することを含む、ｖＷＦを切
断し得る化合物をスクリーニングする方法。 - 【請求項３１】 ヒト血漿フラクションＩペーストを出
発材料とする、請求項１から請求項５のいずれか１項に
記載の蛋白質分解酵素の調製方法。 - 【請求項３２】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の蛋白質分解酵素の他動物種ホモログまたは相同
な蛋白質。 - 【請求項３３】 請求項３２記載の当該蛋白質の他動物
種ホモログまたは相同な蛋白質をコードする遺伝子。 - 【請求項３４】 請求項３２記載の当該蛋白質の他動物
種ホモログまたは相同な蛋白質をコードする遺伝子を改
変された動物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002123103A JP2003284570A (ja) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素 |
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP2001128342 | 2001-04-25 | ||
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| JP2001-227510 | 2001-07-27 | ||
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| JP2001302977 | 2001-09-28 | ||
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