JP2003128539A - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤 - Google Patents

ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 天然物由来のペルオキシソーム増殖剤応答性
受容体γ(PPARγ)リガンド剤、及びそれを有効成
分として含有することを特徴とするインスリン抵抗性症
候群、糖尿病、肥満または内臓脂肪型肥満の予防・改善
用組成物を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のPPARγリガンド剤は、クル
クミンまたはその誘導体である。本発明のPPARγリ
ガンド剤を有効成分として含有する組成物は、インスリ
ン抵抗性症候群、糖尿病、肥満または内臓脂肪型肥満の
予防・改善用組成物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペルオキシソーム
増殖剤応答性受容体リガンド剤、及びペルオキシソーム
増殖剤応答性受容体リガンド剤を有効成分として含有す
ることを特徴とするインスリン抵抗性症候群(2型糖尿
病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、
動脈硬化性疾患)の予防・改善用組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
(peroxisome proliferator-activatedreceptor:PP
AR)は、脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担
う転写制御因子として同定された核内受容体ファミリー
に属するリガンド依存性転写制御因子である。哺乳動物
ではPPARα、PPARδ(PPARβ、NUC−
1、FAAR)、PPARγの3種のサブタイプの存在
が知られており、PPARαは主に肝臓で、PPARδ
は普遍的に発現している。PPARγにはPPARγ1
とPPARγ2の2種のアイソフォームが存在してお
り、PPARγ1は脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、
小腸で発現している。PPARγ2は脂肪組織で特異的
に発現しており、脂肪細胞の分化・成熟を制御するマス
ターレギュレーターである(河田照雄、医学のあゆみ,
184, 519〜523, 1998)。
【0003】PPARγリガンドとしては、15−デオ
キシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2やΔ12
−プロスタグランジンJ2などのアラキドン酸代謝物、
ω−3多価不飽和脂肪酸、α−リノレン酸、エイコサペ
ンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)
などの不飽和脂肪酸、9−ヒドロキシオクタデカジエン
酸や13−ヒドロキシオクタデカジエン酸などのエイコ
サノイド類などが知られている(J. Auwerx, Diabetolo
gia, 42, 1033〜1049, 1999)。また、共役トリエン構
造または共役テトラエン構造を有する炭素数10〜26
の共役不飽和脂肪酸などがPPARγリガンドであるこ
とが開示されている(特開2000−355538)。
さらに、合成化合物では、トログリタゾン、ピオグリタ
ゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体がPP
ARγリガンドであることが知られている。
【0004】PPARγリガンドであるチアゾリジン誘
導体は、そのアゴニスト活性と血糖降下作用が相関する
ことからインスリン抵抗性改善作用との関連が注目さ
れ、2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病:NIDD
M)に対するインスリン抵抗性改善薬として開発され
た。すなわち、PPARγリガンドであるチアゾリジン
誘導体はPPARγを活性化することにより、前駆脂肪
細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細胞を増加
させ、インスリン抵抗性を惹起するTNFαや遊離脂肪
酸の産生や分泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトー
シスにより減少させることで、インスリン抵抗性を改善
する(A. Okuno, et al., Journal of Clinical Invest
igation, 101, 1354〜1361, 1998)。またPPARγリ
ガンドは、インスリン抵抗性を改善することから、2型
糖尿病だけでなく、高インスリン血症、脂質代謝異常、
肥満、高血圧、動脈硬化性疾患といったインスリン抵抗
性症候群(R. A. Degronze, et al., Diabetes Care, 1
4, 173〜194, 1991)の予防・改善にも有効である。肥
満に対する効果としては、2型糖尿病患者にトログリタ
ゾンを投与することにより内臓脂肪が減少することが報
告されており(I. E. Kelly, et al., Diabetes Care,
22, 288〜293, 1999;Y. Mori, et al., Diabetes Car
e, 22, 908〜912, 1999)、内臓脂肪型肥満の予防・改
善にも有効である。
【0005】クルクミン及びその誘導体は、ショウガ科
多年生草ウコン(Curcuma longa)に代表される熱帯、
亜熱帯系の植物群に含まれている成分である。ウコン
は、一般的にはカレーのスパイスの一つであるターメリ
ックとして知られているが、食用として利用されるだけ
でなく、食用及び衣料用の着色料としても利用され、ま
た中国の漢方、インドのアーユルヴェーダ、インドネシ
アのジャムーなどの伝統療法では止血作用、健胃作用、
抗菌作用、抗炎症作用があることから薬用としても利用
されている。
【0006】クルクミンの生理作用として、抗酸化作
用、胆汁分泌促進作用(利胆作用)、内臓(肝臓、膵
臓)機能増強作用、発癌抑制作用、脂質代謝改善作用、
美白作用などが明らかにされてきている。P. Suresh Ba
buとK. Srinivasanは、ストレプトゾトシンで誘導した
糖尿病ラットにクルクミンを0.5%含有させた餌を与
えると、血中コレステロール、トリグリセリド、リン脂
質が低下すること(Molecular and Cellular Biochemis
try, 166, 169〜175, 1997)、糖尿病に合併した腎臓障
害が改善すること(Molecular and Cellular Biochemis
try, 181, 87〜96,1998)を報告している。また、特開
平11−246399号公報には、クルクミンを摂取し
たラットにおけるβ−酸化促進系酵素であるアシルCo
Aオキシダーゼ活性の増強効果及び肝臓中トリグリセリ
ドの蓄積抑制効果が開示されている。しかし、クルクミ
ン及び/またはその誘導体がPPARγリガンドである
こと、血糖降下作用または内臓脂肪低減作用を有するこ
とは未だ知られていない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、PPAR
γリガンドはインスリン抵抗性を改善し、2型糖尿病を
はじめ、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満(特に
内臓脂肪型肥満)、高血圧、動脈硬化性疾患などのイン
スリン抵抗性症候群を予防・改善する効果を有する。よ
って本発明は、天然物由来のPPARγリガンド、及び
それを有効成分として含有することを特徴とするインス
リン抵抗性症候群、糖尿病、肥満または内臓脂肪型肥満
の予防・改善剤を提供することを課題とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ウコン抽
出物が血糖降下作用を有することを見出し、さらに鋭意
研究を行った結果、ウコンに含まれる特定成分がPPA
Rγリガンド活性を有し、その特定成分がクルクミン及
びその誘導体であることを見出し、さらにその特定成分
が血糖降下作用及び内臓脂肪低減効果を有することを見
出し、本発明を完成するに至った。
【0009】すなわち本発明は、クルクミンまたはその
誘導体からなるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リ
ガンド剤に関する。
【0010】また本発明は、クルクミン及びその誘導体
からなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分とし
て含有することを特徴とするインスリン抵抗性症候群、
糖尿病、あるいは肥満または内臓脂肪型肥満の予防・改
善用組成物に関する。
【0011】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態を詳
しく説明する。本発明のPPARγリガンド剤は、クル
クミンまたはその誘導体である。また、本発明のクルク
ミン及びその誘導体からなる群より選ばれた少なくとも
1種を有効成分として含有する組成物は、血糖降下作用
及び内臓脂肪低減作用を有しており、インスリン抵抗性
症候群、糖尿病、肥満または内臓脂肪型肥満の予防・改
善用組成物として有用である。
【0012】本発明に用いるクルクミンは、1,7−ビ
ス(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェルニ)−1,6
−ヘプタジエン−3,5−ジオンであり、またクルクミ
ン誘導体(クルクミノイド)としては、例えば、デメト
キシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ジヒドロ
クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロク
ルクミン、ジヒドロキシテトラヒドロクルクミン、ヤク
チノンA、ヤクチノンBなどが挙げられ、さらにこれら
の化合物の塩、酸化体、還元体、配糖体、エステル化体
などが挙げられる。これらは、植物由来の化合物、ある
いは化学合成した化合物でも使用することができる。植
物由来のクルクミン及び/またはその誘導体は、例え
ば、ショウガ科多年生草のウコン(Curcuma longa)、
キョウオウ(春ウコン:Curcuma aromatica)、ガジュ
ツ(紫ウコン:Curcuma zedoaria)、クスリウコン(Cu
rcuma xanthorrhiza)などの他、マンゴージンジャー、
インド産アロールート、黄色ガジュツ、黒色ガジュツ、
ガランガールなどの植物から抽出することができる。
【0013】本発明に用いるクルクミン及びその誘導体
を調製する方法は、特に限定されず、従来から公知の方
法を採用できる。例えば、食品添加物であるウコン色素
(主成分はクルクミン)の製法として、ウコンの根茎の
乾燥品より、温時エタノールで、熱時油脂もしくはプロ
ピレングリコールで、または室温時〜熱時ヘキサンもし
くはアセトンで抽出する方法が挙げられる。また、特開
2000−236843号公報、特開平11−2351
92号公報、特開平6−9479号公報、特表平11−
502232号公報、特表平9−503528号公報な
どに開示された方法も挙げられる。本発明では、クルク
ミン及びその誘導体から選ばれた少なくとも1種は、純
粋な化合物を使用することができるが、これに限定され
るものではなく、医薬品や食品として不適当な不純物を
含有しない限り半精製または粗製のものを使用すること
もできる。
【0014】本発明のインスリン抵抗性症候群、糖尿
病、肥満または内臓脂肪型肥満の予防・改善用組成物
は、PPARγリガンドを含有する組成物であって、ク
ルクミン及びその誘導体からなる群より選ばれた少なく
とも1種を有効成分として含有することを特徴としてお
り、その形態は限定されず、例えば、保健機能食品(特
定保健用食品、栄養機能食品)や健康食品などの飲食
品、医薬品、医薬部外品などとして用いることができ
る。
【0015】飲食品として用いる場合は、そのまま直接
摂取することができ、また、公知の担体や助剤などを使
用してカプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態
に成型して摂取することができる。これら成型剤におけ
る本発明のPPARγリガンド剤の含有量は0.1〜1
00重量%、好ましくは10〜90重量%がよい。さら
に、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレ
ート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカー
などの菓子類、アイスクリーム、氷菓などの冷菓類、
茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲
料、うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺
類、蒲鉾、竹輪、半片などの練り製品、ドレッシング、
マヨネーズ、ソースなどの調味料、マーガリン、バタ
ー、サラダ油などの油脂類、パン、ハム、スープ、レト
ルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用するこ
とができる。これら飲食用組成物を摂取する場合、その
摂取量は本発明のPPARγリガンドとして成人一人一
日当たり0.1〜3000mg/kg体重、好ましくは
1〜300mg/kg体重がよい。また、家畜やペット
用の飼料やペットフードとしても使用することができ、
その摂取量は本発明のPPARγリガンドとして一日当
たり0.1〜3000mg/kg体重が好ましい。
【0016】医薬品として用いる場合は、その剤形は特
に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注
射剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。製剤化において
は、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形
剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝
集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適
宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量
としては、本発明のPPARγリガンド換算で成人一人
一日当たり0.1〜3000mg/kg体重、好ましく
は1〜300mg/kg体重を1回ないし数回に分けて
投与する。また、家畜やペット用の医薬品としても使用
することができ、その投与量は本発明のPPARγリガ
ンドで一日当たり0.1〜3000mg/kg体重が好
ましい。
【0017】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
【0018】 (実施例1) ウコンからの化合物の抽出、単離 ウコンの粉末1.0kgをエタノール8.0Lに浸し室
温・遮光にて2日間抽出した後、濾過により抽出液を得
た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、抽出物1
18gを得た。その抽出物を多孔質イオン交換樹脂ダイ
アイオンHP−20カラムクロマトグラフィー(160
0ml)に付し、30%メタノール、50%メタノー
ル、80%メタノール(各1.5L)、メタノール、エ
タノール、酢酸エチル(各3L)にて順次溶出し、6つ
の画分を得た(画分1,2,3,4,5,6)。画分4
(63.5g)から、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーA(溶出溶媒はヘキサン:アセトン=2:1→3:
2→4:3,v/v)及びシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーB(溶出溶媒はクロロホルム:アセトン=9
9:1→19:1,v/v)を繰り返すことにより精製
し、化合物1(6.4g)、化合物2(1.2g)、化
合物3(1.1g)を得た。
【0019】構造解析の結果、化合物1〜3は既知化合
物であり、それぞれ化合物1はクルクミン(curcumi
n)、化合物2はデメトキシクルクミン(demethoxycurc
umin)、化合物3はビスデメトキシクルクミン(bisdem
ethoxycurcumin)と同定した。なお、これらの化合物の
構造同定にはM. Kuroyanagiらの報告(薬学雑誌,90, 1
467〜1470, 1970)に記載されたスペクトルデータを参
考にした。化合物1〜3の構造式を表1に示す。
【0020】
【表1】 (実施例2) PPARγリガンド活性 CV−1細胞(雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養
細胞)を96穴培養プレートに6×103cells/
wellとなるように植え込み、37℃、5%CO2
件下で24時間培養した。培地には、10%FBS(ウ
シ胎仔血清)、10ml/Lペニシリン・ストレプトマ
イシン溶液(それぞれ5000IU/ml、5000μg/ml、GIBCO
社)、37mg/Lアスコルビン酸(和光純薬工業株式
会社)を含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Me
dium:GIBCO社)を用いた。細胞をOPTI−MEM(G
IBCO社)で洗浄した後、pM−mPPARγと4×UA
Sg−lucをリポフェクトアミン・プラス(GIBCO
社)を用いてトランスフェクションした。なお、pM−
mPPARγは酵母由来転写因子GAL4遺伝子(アミ
ノ酸配列1〜147)とマウスPPARγリガンド結合
部位遺伝子(アミノ酸配列174〜475)を結合した
キメラ蛋白発現用プラスミドであり、4×UASg−l
ucはルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL4の応答配
列(UASg)を4回組み込んだレポーター・プラスミ
ドである。トランスフェクションの約24時間後、サン
プルを含む培地に交換し(n=4)、24時間培養し
た。サンプルはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶
解したものを、無処置対照にはDMSOを用い、培地に
1/1000量添加した。細胞をCa,Mg含有リン酸
緩衝生理食塩水(PBS+)で洗浄した後、ルックライ
ト(Packard社)を添加し、トップカウント・マイクロ
プレートシンチレーション/ルミネッセンスカウンター
(Packard社)にてルシフェラーゼの発光強度を測定し
た。
【0021】測定群と同様に、コントロール群としてp
M−mPPARγの代わりにpM(PPARγリガンド
結合部位遺伝子を除去したプラスミド)を用いて測定し
た。各サンプルについて、測定群及びコントロール群の
発光強度の平均値(n=4)の比(測定群/コントロー
ル群)を算出し、無処置対照に対する比活性をサンプル
のPPARγリガンド活性とした。結果を表2に示す。
【0022】
【表2】 陽性対照としてトログリタゾン(三共株式会社)を用
い、各化合物のPPARγリガンド活性を比較した。表
2から明らかなように、クルクミン、デメトキシクルク
ミン、ビスデメトキシクルクミンに、濃度依存的にPP
ARγリガンド活性が認められた。
【0023】 (実施例3) 2型糖尿病モデル・マウスにおける効果 遺伝的に肥満を呈し2型糖尿病を発症するモデル動物で
あるKK−Ayマウスを用いて、クルクミンの効果を評
価した。陽性対照には、糖尿病治療薬であるピオグリタ
ゾンを用いた。
【0024】KK−Ayマウス(雌,6週齡)を3群
(各群5匹)に分け、正常食(オリエンタル酵母株式会
社、表3)を基本飼料として、無添加群(対照群)、ピ
オグリタゾン添加群、クルクミン添加群を自由摂取にて
4週間与えた。ピオグリタゾンは、アクトス錠30(1
錠中ピオグリタゾン30mgを含有、武田薬品工業株式
会社)をメノウ乳鉢にて粉砕し、ピオグリタゾン添加量
が0.04%となるように正常食に添加した。クルクミ
ンは添加量0.5%となるように正常食に添加した。
【0025】
【表3】 給餌期間中1週間毎にマウス尾静脈より少量採血し、簡
易式血糖測定器グルテストエース(株式会社三和化学研
究所)を用いて、血糖値を測定した。
【0026】マウス体重を表4に示す。ピオグリタゾン
添加群及びクルクミン添加群のマウス体重は無添加群
(対照群)とほぼ同様に推移し、有意な差は認められな
かった。
【0027】
【表4】 血糖値の測定結果を表5に示す。給餌開始時の血糖値は
139〜151mg/dlであり、いずれの群において
も高血糖になっていなかった。無添加群(対照群)にお
いて、1週後から血糖値が上昇し、糖尿病の発症が確認
された。無添加群(対照群)に比し、糖尿病治療薬であ
るピオグリタゾン添加群では血糖上昇が有意に抑えられ
ており、強い血糖降下作用が認められた。クルクミン添
加群においても血糖上昇が有意に抑えられており、血糖
降下作用が認められた。
【0028】
【表5】 (実施例4) 食餌性肥満モデル・マウスにおける効果 C57BL/6Jマウス(雌,8週齢)に高脂肪・高糖
分食(オリエンタル酵母株式会社、表6)を自由摂取に
て8週間与え、食餌性の肥満状態にした。その後マウス
を各群7匹に分け、正常食(オリエンタル酵母株式会
社、表3)を基本飼料として、無添加群(対照群)及び
クルクミン添加群(添加量0.5%)を自由摂取にて4
週間与えた。一晩絶食したマウスをエーテル麻酔下で開
腹し、腹大動脈から採血して屠殺した。その後、子宮周
辺脂肪、腎臓周辺脂肪、腸間膜周辺脂肪を摘出し、重量
を測定した。子宮周辺脂肪量、腎臓周辺脂肪量、腸間膜
周辺脂肪量の和を腹腔内脂肪量とした。結果を表7に示
す。
【0029】
【表6】
【0030】
【表7】 表7から明らかなように、無添加群(対照群)に比し、
クルクミン添加群での摂餌量及び体重に有意な差は認め
られなかったが、子宮周辺脂肪量、腎臓周辺脂肪量、腸
間膜周辺脂肪量、及び腹腔内脂肪量が有意に減少した。
すなわち、高脂肪・高糖分食の摂取によって蓄積した内
臓脂肪が、クルクミンを含有した飼料を摂取することに
より低減することが判明した。
【0031】 (実施例5) クルクミン含有錠剤の調製 クルクミン 45重量部 乳糖 35重量部 結晶セルロース 15重量部 ショ糖脂肪酸エステル 5重量部 上記組成で常法によりクルクミンを含有する飲食用錠剤
を調製した。
【0032】 (実施例6) クルクミン含有ソフトカプセル剤の調製 クルクミン 40重量部 ゴマ油 55重量部 グリセリン脂肪酸エステル 5重量部 上記組成で常法によりクルクミンを含有する飲食用ソフ
トカプセル剤を調製した。
【0033】 (実施例7) クルクミン含有クラッカーの調製 クルクミン 1重量部 薄力粉 120重量部 食塩 1重量部 ベーキングパウダー 2重量部 バター 30重量部 水 40重量部 上記組成で常法によりクルクミンを含有するクラッカー
を調製した。
【0034】 (実施例8) クルクミン含有うどんの調製 クルクミン 1重量部 強力粉 100重量部 薄力粉 100重量部 食塩 10重量部 水 100重量部 上記組成で常法によりクルクミンを含有するうどんを調
製した。
【0035】 (実施例9) クルクミン含有ドレッシングの調製 クルクミン 10重量部 オリーブ油 80重量部 食酢 60重量部 食塩 3重量部 コショウ 1重量部 レモン汁 5重量部 上記組成で常法によりクルクミンを含有するドレッシン
グを調製した。
【0036】
【発明の効果】本発明によれば、ペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体γ(PPARγ)リガンド、及びそれを
含有する組成物が提供される。本発明の組成物は、イン
スリン抵抗性症候群、糖尿病、肥満または内臓脂肪型肥
満の予防・改善剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (72)発明者 北原 幹郎 兵庫県神戸市北区鈴蘭台西町1−8−10 (72)発明者 中川 格 京都府京都市北区小山下花ノ木町19番地 (72)発明者 黒田 明平 東京都練馬区南田中3−31−6−209 (72)発明者 三巻 祥浩 東京都八王子市緑町899−12 (72)発明者 指田 豊 東京都八王子市南陽台3−20−7 Fターム(参考) 2B150 AA01 AA06 AA20 DA11 4B018 MD07 MD48 ME03 4C206 AA01 AA02 CA17 CA27 CA31 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC33 ZC35

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 クルクミンまたはその誘導体からなるペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
  2. 【請求項2】 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が
    ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γである請求項1
    記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド
    剤。
  3. 【請求項3】 クルクミン及びその誘導体からなる群よ
    り選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有するこ
    とを特徴とするインスリン抵抗性症候群の予防・改善用
    組成物。
  4. 【請求項4】 クルクミン及びその誘導体からなる群よ
    り選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする糖尿病の予防・改善用組成物。
  5. 【請求項5】 クルクミン及びその誘導体からなる群よ
    り選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする肥満または内臓脂肪型肥満の予防・改善
    用組成物。
  6. 【請求項6】 飲食用であることを特徴とする請求項3
    〜5のいずれか1項記載の組成物。
  7. 【請求項7】 医薬用であることを特徴とする請求項3
    〜5のいずれか1項記載の組成物。
  8. 【請求項8】 家畜またはペット用であることを特徴と
    する請求項3〜5のいずれか1項記載の組成物。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004100969A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Takara Bio Inc. 治療剤
WO2004110419A1 (ja) * 2003-06-12 2004-12-23 Kyoto University アゴニスト剤及び医薬組成物
WO2005115366A1 (ja) * 2004-05-31 2005-12-08 Kaneka Corporation ウコン精油成分を含有する生活習慣病予防・改善剤
JP2006151878A (ja) * 2004-11-30 2006-06-15 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 糖尿病血糖降下剤及び高脂血症治療剤
JP2006262896A (ja) * 2005-02-28 2006-10-05 Showa Sangyo Co Ltd 塩味増強方法と減塩方法、並びに減塩食品とその製造方法
JP2007063137A (ja) * 2005-08-29 2007-03-15 Daicho Kikaku:Kk 抗肥満薬
JP2007060905A (ja) * 2005-08-29 2007-03-15 Daicho Kikaku:Kk 健康食品
JP2007091737A (ja) * 2005-09-01 2007-04-12 Chieko Tanaka 口腔用組成物
JPWO2005067971A1 (ja) * 2004-01-16 2007-09-06 武田薬品工業株式会社 動脈硬化の予防・治療用医薬
JP2007314440A (ja) * 2006-05-24 2007-12-06 Daicho Kikaku:Kk 体力増強剤
JP2008120726A (ja) * 2006-11-10 2008-05-29 Univ Nagoya 抗老化転写因子活性化剤及びその利用
JP2014148474A (ja) * 2013-01-31 2014-08-21 Chube Univ Glp−1分泌促進剤
WO2017119416A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 綿引 一 黄杞葉又は黄杞葉抽出物を有効成分として含むシノビオリンの活性阻害剤
JP2020055902A (ja) * 2018-09-28 2020-04-09 株式会社東洋新薬 油脂組成物の製造方法および油脂組成物
JP7063803B2 (ja) 2015-08-28 2022-05-09 カリウェイ バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 局所脂肪の減少に用いる医薬組成物およびその用途

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
WO2005113069A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Research Development Foundation Use of circumin and analogues as inhibitors of acc2
US20050277657A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-15 Dusan Ninkov Method of protection of biologically active essential oils and pharmaceutical composition for weight control and enhance fat burning in adults, adolescents and children
WO2006048696A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-diabetic herbal formulation comprising glycine max
PL1993365T3 (pl) * 2006-03-06 2013-10-31 Univ California Preparaty z biodostępnych kurkuminoidów do leczenia choroby alzheimera oraz innych zaburzeń powiązanych z wiekiem
JP2010502719A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ロード アイランド ホスピタル アルコール誘発性脳疾患の治療、予防および回復
WO2008063513A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective proteasome inhibitors for treating diabetes
EP1974736A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-01 Phyto Health Pharma B.V. A composition for the treatment of diabetes mellitus
EP1974737A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-01 Phyto Health Pharma B.V. Composition for the treatment of diabetes mellitus and metabolic syndrome
ES2562205T3 (es) 2007-04-17 2016-03-03 Codman & Shurtleff, Inc. Hibrídos de curcumina resveratrol
US8383865B2 (en) * 2007-04-17 2013-02-26 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin derivatives
EP2044850A1 (en) * 2007-09-19 2009-04-08 Clara's ApS Method for altering the metabolism characteristic of food products
CN102406686A (zh) * 2007-10-24 2012-04-11 三得利控股株式会社 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)的配体剂
US7745670B2 (en) * 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
US7985776B2 (en) * 2008-06-27 2011-07-26 Codman & Shurtleff, Inc. Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease
EP2348868A4 (en) * 2008-10-22 2013-06-12 Metaproteomics Llc NOVEL METHODS OF MITOCHONDRIAL DECOUPLING AND COMPOSITIONS FOR INCREASING ADIPOCYTE THERMOGENESIS
US20100286585A1 (en) * 2009-01-26 2010-11-11 Codman & Shurtleff, Inc. Shunt Delivery of Curcumin
US7723515B1 (en) * 2009-01-26 2010-05-25 Codman & Shurtleff, Inc. Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease
FR2942964B1 (fr) * 2009-03-16 2012-08-17 Arkopharma Laboratoires Stimulateur metabolique des ppaps a base d'esters d'acides gras libres insatures, composition huileuse et complement alimentaire les contenant
US9187406B2 (en) 2009-05-15 2015-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Curcumin analogues as zinc chelators and their uses
CA2786255A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Organomed Corporation Formulations from natural products, turmeric, and aspirin
US20110300246A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Qinheng Huang Herbal Extracts for Treatment of Diabetic Complications and Oxidative Stress
EP2866795A4 (en) 2012-06-29 2016-01-27 Univ New York State Res Found POLYENOLZIN BINDER FOR THE ACTIVE PROMOTION OF THE INACTIVATION OF CANCER STRAIN CELLS AND FOR THE POTENTIATING OF CYTOTOXIC ANTITUMOROUS SUBSTANCES
US11318110B2 (en) 2015-08-28 2022-05-03 Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for reducing local fat and uses thereof
US10716824B2 (en) 2016-08-26 2020-07-21 Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. Subcutaneous injection formulation for reducing body weight and uses thereof
US10300000B2 (en) 2016-09-12 2019-05-28 The Research Foundation For The State University Of New York Inhibition of melanogenesis by chemically modified curcumins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999022728A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
JPH11246399A (ja) * 1998-03-03 1999-09-14 Lion Corp 脂質代謝改善組成物
JP2000355538A (ja) 1999-04-15 2000-12-26 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ペルオキシゾーム活性化剤応答性受容体アゴニスト

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004100969A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Takara Bio Inc. 治療剤
WO2004110419A1 (ja) * 2003-06-12 2004-12-23 Kyoto University アゴニスト剤及び医薬組成物
JPWO2005067971A1 (ja) * 2004-01-16 2007-09-06 武田薬品工業株式会社 動脈硬化の予防・治療用医薬
JP4767019B2 (ja) * 2004-01-16 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 動脈硬化の予防・治療用医薬
WO2005115366A1 (ja) * 2004-05-31 2005-12-08 Kaneka Corporation ウコン精油成分を含有する生活習慣病予防・改善剤
JPWO2005115366A1 (ja) * 2004-05-31 2008-03-27 株式会社カネカ ウコン精油成分を含有する生活習慣病予防・改善剤
JP4604179B2 (ja) * 2004-11-30 2010-12-22 独立行政法人産業技術総合研究所 糖尿病血糖降下剤及び高脂血症治療剤
JP2006151878A (ja) * 2004-11-30 2006-06-15 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 糖尿病血糖降下剤及び高脂血症治療剤
JP2006262896A (ja) * 2005-02-28 2006-10-05 Showa Sangyo Co Ltd 塩味増強方法と減塩方法、並びに減塩食品とその製造方法
JP2007060905A (ja) * 2005-08-29 2007-03-15 Daicho Kikaku:Kk 健康食品
JP2007063137A (ja) * 2005-08-29 2007-03-15 Daicho Kikaku:Kk 抗肥満薬
JP2007091737A (ja) * 2005-09-01 2007-04-12 Chieko Tanaka 口腔用組成物
JP2007314440A (ja) * 2006-05-24 2007-12-06 Daicho Kikaku:Kk 体力増強剤
JP2008120726A (ja) * 2006-11-10 2008-05-29 Univ Nagoya 抗老化転写因子活性化剤及びその利用
JP2014148474A (ja) * 2013-01-31 2014-08-21 Chube Univ Glp−1分泌促進剤
JP7063803B2 (ja) 2015-08-28 2022-05-09 カリウェイ バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 局所脂肪の減少に用いる医薬組成物およびその用途
WO2017119416A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 綿引 一 黄杞葉又は黄杞葉抽出物を有効成分として含むシノビオリンの活性阻害剤
JP2020055902A (ja) * 2018-09-28 2020-04-09 株式会社東洋新薬 油脂組成物の製造方法および油脂組成物
JP7313029B2 (ja) 2018-09-28 2023-07-24 株式会社東洋新薬 油脂組成物の製造方法および油脂組成物

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