JP2002540215A - グルココルチコイドアンタゴニストｒｕ４８６の肝特異的胆汁酸誘導体 - Google Patents
グルココルチコイドアンタゴニストｒｕ４８６の肝特異的胆汁酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
新規グルココルチコイドのレセプターリガンドであって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエステル、アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノハロゲン、またはシアノ、または薬学的に許容し得るその塩を示し、ＷはＲ、Ｓ、またはラセミ体の立体化学を有するメチン炭素原子（ＣＨ）を示し、ＸおよびＺは同一または異なる、結合、アミド（−ＣＯＮＲ’−または−ＮＲ’ＣＯ−）、アミン（−ＮＲ’−）、およびエーテル（−Ｏ−）、またはチオエーテル（−Ｓ−）を示し、Ｒ’は水素原子、脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素を示し、下付き文字ｎ、ｏは同一または異なる、１と６の間の整数を示し、ｍは０と６の間の整数を示し、Ｙはヒドロキシル基、カルボン酸もしくはそのエステル、テトラゾール、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”または−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ”；ただし、Ｒ”は脂肪族または芳香族炭化水素である）を示す。）で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩が提供される。代謝機能障害関連疾患または糖尿病などのグルココルチコイド発現に依存する疾患の治療法。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、肝選択性グルココルチコイドレセプターアンタゴニストである新規
化合物、かかる化合物の製造法、および代謝調節におけるかかる化合物の使用法
、特に血清グルコースレベル低下方法に関する。
化合物、かかる化合物の製造法、および代謝調節におけるかかる化合物の使用法
、特に血清グルコースレベル低下方法に関する。
【０００２】 （背景技術） グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト ２型および１型糖尿病両方の抱える主要な問題は、肝臓によるグルコースの過
剰で不適切な産生があることである。この異常は空腹時高血糖症の主たる原因で
あり、インシュリン放出調節の欠損およびインシュリンに対する末梢感受性にお
ける欠損と共に生じる。従って、肝臓グルコース産生を低下させる薬剤が、２型
および１型糖尿病両方の治療にとって有益となる。
剰で不適切な産生があることである。この異常は空腹時高血糖症の主たる原因で
あり、インシュリン放出調節の欠損およびインシュリンに対する末梢感受性にお
ける欠損と共に生じる。従って、肝臓グルコース産生を低下させる薬剤が、２型
および１型糖尿病両方の治療にとって有益となる。
【０００３】 １型糖尿病の高血糖症を集中治療すると、眼、腎臓および末梢神経障害などの
合併症の発症が顕著に低下することが判明しており、集中治療は２型糖尿病にも
有益であるということが証明されている。入手し得るデータは、２型または１型
糖尿病いずれについても、現在は理想的で最先端の技術による治療を受けていな
いことを示している。２型および１型糖尿病両方の治療のために、数種の異なる
型のインシュリン製剤、さらには多くの様式の薬剤、例えば、インシュリン放出
を促進する薬剤（例、スルホニルウレア類）、肝臓グルコース産生に影響を及ぼ
す薬剤（例、メトホルミン）、インシュリン感受性に影響する薬剤（例、トログ
リタゾン）およびグルコース吸収に影響する薬剤（例、α−グルコシダーゼ阻害
剤）などが利用し得るにもかかわらず、こういった不備が存在する。血糖レベル
を低下させる数種の異なる経口活性薬剤が利用し得るにかかわらず、２型糖尿病
の多くの患者もまた血糖レベル調節のためにインシュリンを必要としている。全
般的に、２型糖尿病でのインシュリン使用は１型糖尿病での使用を超えており、
２型糖尿病の治療には、さらなる経口活性薬剤を必要とすることで一般に合意し
ている。
合併症の発症が顕著に低下することが判明しており、集中治療は２型糖尿病にも
有益であるということが証明されている。入手し得るデータは、２型または１型
糖尿病いずれについても、現在は理想的で最先端の技術による治療を受けていな
いことを示している。２型および１型糖尿病両方の治療のために、数種の異なる
型のインシュリン製剤、さらには多くの様式の薬剤、例えば、インシュリン放出
を促進する薬剤（例、スルホニルウレア類）、肝臓グルコース産生に影響を及ぼ
す薬剤（例、メトホルミン）、インシュリン感受性に影響する薬剤（例、トログ
リタゾン）およびグルコース吸収に影響する薬剤（例、α−グルコシダーゼ阻害
剤）などが利用し得るにもかかわらず、こういった不備が存在する。血糖レベル
を低下させる数種の異なる経口活性薬剤が利用し得るにかかわらず、２型糖尿病
の多くの患者もまた血糖レベル調節のためにインシュリンを必要としている。全
般的に、２型糖尿病でのインシュリン使用は１型糖尿病での使用を超えており、
２型糖尿病の治療には、さらなる経口活性薬剤を必要とすることで一般に合意し
ている。
【０００４】 副腎のグルココルチコイド分泌（ヒトではコルチゾールが最も強力である）が
そのように呼称されたのは、そこにグルコース代謝を調節する能力があるからで
ある。これらのステロイド類は糖新生を促進することにより、肝臓でのグルコー
ス産生を刺激するが、これが新グルコース（すなわち、グリコーゲンからのグル
コースではない）の生合成である。かくして、グルココルチコイドが不足すると
、肝臓でのグルコース産生が低下し、低血糖傾向となる。さらに糖尿病における
さらなるアジソン病の発症は一般に、グルコースレベルを低下させる。逆に、グ
ルココルチコイドの過剰は潜伏性糖尿病の個体で真性糖尿病を誘発し、顕在化し
た糖尿病で一般に血糖調節を悪化させる。同様の影響は種々の動物モデルで観察
されている。
そのように呼称されたのは、そこにグルコース代謝を調節する能力があるからで
ある。これらのステロイド類は糖新生を促進することにより、肝臓でのグルコー
ス産生を刺激するが、これが新グルコース（すなわち、グリコーゲンからのグル
コースではない）の生合成である。かくして、グルココルチコイドが不足すると
、肝臓でのグルコース産生が低下し、低血糖傾向となる。さらに糖尿病における
さらなるアジソン病の発症は一般に、グルコースレベルを低下させる。逆に、グ
ルココルチコイドの過剰は潜伏性糖尿病の個体で真性糖尿病を誘発し、顕在化し
た糖尿病で一般に血糖調節を悪化させる。同様の影響は種々の動物モデルで観察
されている。
【０００５】 グルココルチコイドに応答して増加したグルコースの産生は多くのタンパク質
に対する影響によるものである。これらの内重要なのは、アミノ酸をグルコース
前駆体に変換する種々のトランスアミナーゼに対する作用と、グルコース−６−
ホスファターゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣ
Ｋ）の誘発である。トランスジェニックマウスで得られるようなＰＥＰＣＫの適
度の増加であっても、高血糖を発症させる。２型糖尿病であって、コルチコステ
ロンレベルの上昇したマウス（その種の内因性グルココルチコイド）では、ＰＥ
ＰＣＫの発現が増大している。このＰＥＰＣＫの過剰発現はＧＲアンタゴニスト
ＲＵ４８６での処理により抑制されるが、それに伴って高血糖を低下させ得る。
に対する影響によるものである。これらの内重要なのは、アミノ酸をグルコース
前駆体に変換する種々のトランスアミナーゼに対する作用と、グルコース−６−
ホスファターゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣ
Ｋ）の誘発である。トランスジェニックマウスで得られるようなＰＥＰＣＫの適
度の増加であっても、高血糖を発症させる。２型糖尿病であって、コルチコステ
ロンレベルの上昇したマウス（その種の内因性グルココルチコイド）では、ＰＥ
ＰＣＫの発現が増大している。このＰＥＰＣＫの過剰発現はＧＲアンタゴニスト
ＲＵ４８６での処理により抑制されるが、それに伴って高血糖を低下させ得る。
【０００６】 上に概括した考察では、肝グルコース産生に対する内因性グルココルチコイド
作用を特異的な方法で遮断し得るならば、血糖の調節が糖尿病患者に有益となる
ように改善し得るであろうことを示している。しかし、これまでは、グルココル
チコイド作用をすべて遮断するすべての手段が一般的であった。かくして、副腎
切除は顕在性副腎不全の患者と、アジソン病の問題をもたらす。副腎ステロイド
産生を例えばメチラポンにより遮断するか、またはグルココルチコイドの作用を
例えばＲＵ４８６により遮断すると、効果の持続は通常限られたものとなり、そ
れが有効な場合にはまた全身的な副腎不全症に至る。長期間の補償的ＡＣＴＨ過
剰分泌と、遮断を無効とするコルチゾール放出の増大が、一般にこれらの治療を
無効にする。対照的に、肝特異的ＧＲアンタゴニストは、これらの問題をもつこ
とがなく、糖尿病での肝グルコース産生増加に逆に作用し、また２型糖尿病の治
療にも有用となるであろう。
作用を特異的な方法で遮断し得るならば、血糖の調節が糖尿病患者に有益となる
ように改善し得るであろうことを示している。しかし、これまでは、グルココル
チコイド作用をすべて遮断するすべての手段が一般的であった。かくして、副腎
切除は顕在性副腎不全の患者と、アジソン病の問題をもたらす。副腎ステロイド
産生を例えばメチラポンにより遮断するか、またはグルココルチコイドの作用を
例えばＲＵ４８６により遮断すると、効果の持続は通常限られたものとなり、そ
れが有効な場合にはまた全身的な副腎不全症に至る。長期間の補償的ＡＣＴＨ過
剰分泌と、遮断を無効とするコルチゾール放出の増大が、一般にこれらの治療を
無効にする。対照的に、肝特異的ＧＲアンタゴニストは、これらの問題をもつこ
とがなく、糖尿病での肝グルコース産生増加に逆に作用し、また２型糖尿病の治
療にも有用となるであろう。
【０００７】 肝臓選択性ＧＲアンタゴニストは多くの利点を提供する。先ず、肝グルコース
の産生を減少させる。この作用は血糖調節に有意な影響をもつ。事実、過剰の肝
グルコース産生は２型糖尿病での主要な欠陥であり得る。第二に、かかる薬物は
代謝環境の全般的な改善をもたらし、インシュリン作用と分泌における高血糖誘
発の欠陥を改善するために、インシュリン感受性を高めるはずである。血糖低下
の結果として、β−細胞分泌での要求性が低下して、２型糖尿病の特徴である進
行性のβ−細胞機能不全を遅延させることになる。スルホニルウレアまたはイン
シュリンでの治療と比較して、ＧＲアンタゴニストによる治療のもう一つの利点
は、患者の低血糖の危険性が低くなることである。
の産生を減少させる。この作用は血糖調節に有意な影響をもつ。事実、過剰の肝
グルコース産生は２型糖尿病での主要な欠陥であり得る。第二に、かかる薬物は
代謝環境の全般的な改善をもたらし、インシュリン作用と分泌における高血糖誘
発の欠陥を改善するために、インシュリン感受性を高めるはずである。血糖低下
の結果として、β−細胞分泌での要求性が低下して、２型糖尿病の特徴である進
行性のβ−細胞機能不全を遅延させることになる。スルホニルウレアまたはイン
シュリンでの治療と比較して、ＧＲアンタゴニストによる治療のもう一つの利点
は、患者の低血糖の危険性が低くなることである。
【０００８】 以前になされた糖尿病でのグルココルチコイド作用を遮断する努力は、使用さ
れた化合物がすべての組織においてグルココルチコイド作用を全般に遮断するこ
と、またグルココルチコイド不全の潜在的問題、例えば、低血圧、生体を十分に
強いストレス状態に曝した場合のショックおよび究極的な死などに通じるという
事実により妨げられてきた。対照的に、肝臓外では作用が最少である肝選択性Ｇ
Ｒアンタゴニストは２型糖尿病に対する最先端治療薬として使用し得るか、また
は他の既存治療薬と組合わせて使用し得るはずである。
れた化合物がすべての組織においてグルココルチコイド作用を全般に遮断するこ
と、またグルココルチコイド不全の潜在的問題、例えば、低血圧、生体を十分に
強いストレス状態に曝した場合のショックおよび究極的な死などに通じるという
事実により妨げられてきた。対照的に、肝臓外では作用が最少である肝選択性Ｇ
Ｒアンタゴニストは２型糖尿病に対する最先端治療薬として使用し得るか、また
は他の既存治療薬と組合わせて使用し得るはずである。
【０００９】 肝臓選択性化合物を得るための戦略はコール酸塩などの胆汁酸と目的の化合物
とを接合することである。この戦略は最近KramerとWess(「医薬標的としての胆
汁酸輸送システム」、Eur. J. Clin. Invest. 1996, 26, 715-732）が概説して
いる。例えば、胆汁酸接合体は甲状腺ホルモンＴ3により、またＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤により調製されている。両クラスの接合体は血清コレステロ
ールレベルを低下させるが、望ましくない末梢作用は最少であることを示した。
これらの結果は、胆汁酸接合体が肝臓選択性であり、治療有用濃度の薬物を肝臓
に送達し得ることを証明している。胆汁酸接合体の興味深い側面は、吸収、排泄
、再吸収が１２回まで繰り返されることである。従って、胆汁酸は非常に効率的
な持続性放出送達メカニズムの代表である。
とを接合することである。この戦略は最近KramerとWess(「医薬標的としての胆
汁酸輸送システム」、Eur. J. Clin. Invest. 1996, 26, 715-732）が概説して
いる。例えば、胆汁酸接合体は甲状腺ホルモンＴ3により、またＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤により調製されている。両クラスの接合体は血清コレステロ
ールレベルを低下させるが、望ましくない末梢作用は最少であることを示した。
これらの結果は、胆汁酸接合体が肝臓選択性であり、治療有用濃度の薬物を肝臓
に送達し得ることを証明している。胆汁酸接合体の興味深い側面は、吸収、排泄
、再吸収が１２回まで繰り返されることである。従って、胆汁酸は非常に効率的
な持続性放出送達メカニズムの代表である。
【００１０】 胆汁酸接合体戦略が以前に数種の薬物に適用されたが、グルココルチコイドの
リガンドに応用したことはこれまでにないことである。効果的なグルココルチコ
イド胆汁酸接合体については、グルココルチコイドレセプターと胆汁酸輸送体の
両方に高い親和性を維持していなければならず、これを達成する手段は当業者に
とって自明でない。
リガンドに応用したことはこれまでにないことである。効果的なグルココルチコ
イド胆汁酸接合体については、グルココルチコイドレセプターと胆汁酸輸送体の
両方に高い親和性を維持していなければならず、これを達成する手段は当業者に
とって自明でない。
【００１１】 （発明の説明） 本発明によると、グルココルチコイドのリガンドであり、一般式Ｉ：
【００１２】
【化３】
【００１３】 （式中、 Ｒは水素原子、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエ
ステル、アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、
またはシアノハロゲン、またはシアノ、または薬学的に許容し得るその塩を示し
、 ＷはＲ配置、Ｓ配置、またはラセミ配置を有するメチン炭素原子（ＣＨ）を示
し、 ＸおよびＺは同一または異なる、結合、アミド（−ＣＯＮＲ’−または−ＮＲ
’ＣＯ−）、アミン（−ＮＲ’−）、エーテル（−Ｏ−）、またはチオエーテル
（−Ｓ−）を、Ｒ’は水素原子、脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素を示し
、 下付き文字ｎ、ｏは同一または異なる、１と６の間の整数を示し、ｍは０と６
の間の整数を示し、 Ｙはヒドロキシル基、カルボン酸もしくはそのエステル、テトラゾール、アシ
ルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”または−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ”；ただし、
Ｒ”は脂肪族または芳香族炭化水素である）を示す） で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩が提供される。
ステル、アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、
またはシアノハロゲン、またはシアノ、または薬学的に許容し得るその塩を示し
、 ＷはＲ配置、Ｓ配置、またはラセミ配置を有するメチン炭素原子（ＣＨ）を示
し、 ＸおよびＺは同一または異なる、結合、アミド（−ＣＯＮＲ’−または−ＮＲ
’ＣＯ−）、アミン（−ＮＲ’−）、エーテル（−Ｏ−）、またはチオエーテル
（−Ｓ−）を、Ｒ’は水素原子、脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素を示し
、 下付き文字ｎ、ｏは同一または異なる、１と６の間の整数を示し、ｍは０と６
の間の整数を示し、 Ｙはヒドロキシル基、カルボン酸もしくはそのエステル、テトラゾール、アシ
ルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”または−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ”；ただし、
Ｒ”は脂肪族または芳香族炭化水素である）を示す） で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩が提供される。
【００１４】 さらに、本発明によると、代謝機能障害関連疾患またはグルココルチコイドレ
セプター制御遺伝子の発現に依存する疾患の予防、阻害または治療法であって、
式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法が提供される。式Ｉの化
合物は、好ましくは肝臓選択性でもある。かかる代謝機能障害関連疾患またはグ
ルココルチコイドレセプター制御遺伝子の発現に依存する疾患の例は、以下に述
べるが、糖尿病と炎症を包含する。
セプター制御遺伝子の発現に依存する疾患の予防、阻害または治療法であって、
式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法が提供される。式Ｉの化
合物は、好ましくは肝臓選択性でもある。かかる代謝機能障害関連疾患またはグ
ルココルチコイドレセプター制御遺伝子の発現に依存する疾患の例は、以下に述
べるが、糖尿病と炎症を包含する。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本明細書全般にわたり使用される用語には、特に例示して制限しない限り、以
下の定義が適用される。
下の定義が適用される。
【００１６】 本明細書にて使用される用語「グルココルチコイドレセプターリガンド」は、
グルココルチコイドレセプターに結合するいずれの部分にも及ぶものとする。そ
のリガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト、または部分的ア
ンタゴニストとして作用する。
グルココルチコイドレセプターに結合するいずれの部分にも及ぶものとする。そ
のリガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト、または部分的ア
ンタゴニストとして作用する。
【００１７】 本明細書にて使用される用語「脂肪族炭化水素（類）」は、非環状直鎖または
分枝鎖基を意味し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を包含する。
分枝鎖基を意味し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を包含する。
【００１８】 本明細書にて使用される用語「芳香族」 炭化水素（類）は、本明細書にて定
義されるアリール基を包含する基をいう。本明細書にて単独でまたは他の基の一
部として使用される用語「アリール」は、環状部分に６から１０個の炭素を含む
単環性および二環性芳香族基をいい（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナ
フチルを含むナフチルなど）、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメチルオキシ、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、または
シアノから選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。
義されるアリール基を包含する基をいう。本明細書にて単独でまたは他の基の一
部として使用される用語「アリール」は、環状部分に６から１０個の炭素を含む
単環性および二環性芳香族基をいい（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナ
フチルを含むナフチルなど）、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメチルオキシ、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、または
シアノから選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。
【００１９】 特に断りのない限り、本明細書にて使用される用語「低級アルケニル」または
「アルケニル」とは、それ自体または他の基の部分として、その直鎖に２から１
２個の炭素、好ましくは２から５個の炭素を有し、その直鎖に１から６個の二重
結合を含む直鎖状または分枝鎖状基をいい、例えば、ビニル、２−プロペニル、
３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−
オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル
、などを包含する。
「アルケニル」とは、それ自体または他の基の部分として、その直鎖に２から１
２個の炭素、好ましくは２から５個の炭素を有し、その直鎖に１から６個の二重
結合を含む直鎖状または分枝鎖状基をいい、例えば、ビニル、２−プロペニル、
３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−
オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル
、などを包含する。
【００２０】 特に断りのない限り、本明細書にて使用される用語「低級アルキニル」または
「アルキニル」とは、それ自体または他の基の部分として、その直鎖に２から１
２個の炭素、好ましくは２から８個の炭素を有し、その直鎖に１個の三重結合を
含む直鎖状または分枝鎖状基をいい、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、
２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシ
ニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３
−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル、などを包含す
る。
「アルキニル」とは、それ自体または他の基の部分として、その直鎖に２から１
２個の炭素、好ましくは２から８個の炭素を有し、その直鎖に１個の三重結合を
含む直鎖状または分枝鎖状基をいい、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、
２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシ
ニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３
−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル、などを包含す
る。
【００２１】 本明細書にて使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、それ自体また
は他の基の部分として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、並びにＣＦ３をいい
、塩素または臭素が好ましい。
は他の基の部分として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、並びにＣＦ３をいい
、塩素または臭素が好ましい。
【００２２】 本明細書にて使用される用語「アミノ」は、それ自体または他の基の部分とし
て、１個または２個の置換基により任意に独立して置換されていてもよく、その
置換基は同一でも異なっていてもよく、例えば、アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルま
たはチオアルキルなどである。これらの置換基はさらにカルボン酸または上述の
アルキルに対する置換基のいずれかにより置換されていてもよい。さらに、その
アミノ置換基は一緒になってその結合する窒素原子と共に、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル
、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル
−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルなどを形成してもよく、これ
らは任意にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシにより置換されていてもよい。
て、１個または２個の置換基により任意に独立して置換されていてもよく、その
置換基は同一でも異なっていてもよく、例えば、アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルま
たはチオアルキルなどである。これらの置換基はさらにカルボン酸または上述の
アルキルに対する置換基のいずれかにより置換されていてもよい。さらに、その
アミノ置換基は一緒になってその結合する窒素原子と共に、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル
、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル
−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルなどを形成してもよく、これ
らは任意にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００２３】 式Ｉで示される化合物は塩、取分け薬学的に許容し得る塩として存在すること
ができる。もし式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有する
ならば、酸付加塩を形成し得る。これらは、鉱酸などの無機強酸、例えば、硫酸
、リン酸または塩酸等により形成され、また、非置換またはハロゲン等による置
換された1から４個の炭素原子からなる例えば酢酸などの強有機カルボン酸、例
えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフ
タル酸などの飽和または不飽和のジカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコ
ール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸、
またはアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまた
はアルギニン）など、または安息香酸など、または例えばメタンスルホン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸などの、非置換またはハロゲン等により置換された（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸により
形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに存在する塩基性中心
を有するように形成し得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有す
る式Ｉの化合物は塩基との塩をも形成し得る。適切な塩基との塩は、例えばナト
リウム、カリウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩などの金属塩、または例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン
、ピロリジン、そしてエチル−、tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル
−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチル−プロピルアミンなどのモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンなどのアンモニアもしくは有機アミ
ン、または例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンなどのモノ−、
ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン塩などである。さらに対応す
る内部塩を形成することができる。医薬用途には不適切であるが、例えば、遊離
の化合物Ｉまたはその薬学的に許容し得る塩の単離もしくは精製のために採用し
得る塩も包含する。
ができる。もし式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有する
ならば、酸付加塩を形成し得る。これらは、鉱酸などの無機強酸、例えば、硫酸
、リン酸または塩酸等により形成され、また、非置換またはハロゲン等による置
換された1から４個の炭素原子からなる例えば酢酸などの強有機カルボン酸、例
えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフ
タル酸などの飽和または不飽和のジカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコ
ール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸、
またはアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまた
はアルギニン）など、または安息香酸など、または例えばメタンスルホン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸などの、非置換またはハロゲン等により置換された（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸により
形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに存在する塩基性中心
を有するように形成し得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有す
る式Ｉの化合物は塩基との塩をも形成し得る。適切な塩基との塩は、例えばナト
リウム、カリウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩などの金属塩、または例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン
、ピロリジン、そしてエチル−、tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル
−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチル−プロピルアミンなどのモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンなどのアンモニアもしくは有機アミ
ン、または例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンなどのモノ−、
ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン塩などである。さらに対応す
る内部塩を形成することができる。医薬用途には不適切であるが、例えば、遊離
の化合物Ｉまたはその薬学的に許容し得る塩の単離もしくは精製のために採用し
得る塩も包含する。
【００２４】 塩基性基を有する式Ｉの化合物の好ましい塩は、一塩酸塩、酸性硫酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を包含する。
ンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を包含する。
【００２５】 酸性基を有する式Ｉの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマ
グネシウム塩、および薬学的に許容し得る有機アミン類を包含する。
グネシウム塩、および薬学的に許容し得る有機アミン類を包含する。
【００２６】 式Ｉで示される本発明の好ましい化合物は、Ｒがメチル基の化合物である。
【００２７】 式Ｉで示される本発明の好ましい化合物は、Ｙがカルボン酸（ＣＯＯＨ）、エ
ステル、または薬学的に許容し得るその塩の化合物である。
ステル、または薬学的に許容し得るその塩の化合物である。
【００２８】 式Ｉで示される本発明の好ましい化合物は、Ｘがアミド（−ＣＯＮＲ’）の化
合物である。
合物である。
【００２９】 式Ｉで示される本発明の好ましい化合物は、Ｚがアミド（−ＣＯＮＲ”−）の
化合物である。
化合物である。
【００３０】 式Ｉで示される本発明の好ましい化合物は、ｍがゼロ（０）、ｎが２（２）、
そしてｏが２（２）の化合物である。
そしてｏが２（２）の化合物である。
【００３１】 本発明の好ましい化合物は下記構造式を有する。
【００３２】
【化４】
【００３３】 式Ｉで示される化合物は、下記反応図に記載の代表的な方法により製造し得る
。これら反応についての代表的試薬と手法とを以下に、また実施例に示す。
。これら反応についての代表的試薬と手法とを以下に、また実施例に示す。
【００３４】 式Ｉで示される本発明の化合物は、下記工程図１から２に概略した工程に従い
製造することができる。
製造することができる。
【００３５】 本発明の化合物はグルココルチコイドレセプターアンタゴニストまたは甲状腺
レセプターアゴニストであり、好ましくは肝臓選択性であって、それ自体糖尿病
の治療に有用である（単独、またはスルホニルウレアなどのインシュリン放出を
刺激する薬剤、メトホルミンなどの肝グルコース産生に影響する薬剤、トログリ
タゾンなどのインシュリン感受性に影響を及ぼす薬剤、またはα−グルコシダー
ゼ阻害剤などのグルコース吸収を阻害する薬剤との併用）。
レセプターアゴニストであり、好ましくは肝臓選択性であって、それ自体糖尿病
の治療に有用である（単独、またはスルホニルウレアなどのインシュリン放出を
刺激する薬剤、メトホルミンなどの肝グルコース産生に影響する薬剤、トログリ
タゾンなどのインシュリン感受性に影響を及ぼす薬剤、またはα−グルコシダー
ゼ阻害剤などのグルコース吸収を阻害する薬剤との併用）。
【００３６】 本発明の化合物は経口的または非経口的に、例えば、皮下または静脈内、並び
に鼻腔投与、直腸または舌下経由で、かかる疾患に罹患していることの判明して
いる種々の哺乳動物種、例えば、ヒト、ネコ、イヌなどに、約０.１から約１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２から５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５
から約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１から約２５００ｍｇ、好ましくは約５から約
２０００ｍｇ）の用量範囲の有効量で、一日量１回または２から４回の分割処方
で投与することができる。
に鼻腔投与、直腸または舌下経由で、かかる疾患に罹患していることの判明して
いる種々の哺乳動物種、例えば、ヒト、ネコ、イヌなどに、約０.１から約１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２から５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５
から約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１から約２５００ｍｇ、好ましくは約５から約
２０００ｍｇ）の用量範囲の有効量で、一日量１回または２から４回の分割処方
で投与することができる。
【００３７】 上記活性物質は組成物として、例えば、錠剤、カプセル、溶液剤、または懸濁
剤、あるいは他のタイプの担体材料、例えば、経皮デバイス、イオン泳動デバイ
ス、直腸坐剤、吸入デバイスなどとして利用し得る。上記組成物または担体は式
Ｉで示される化合物を投与用量単位あたり約５から約５００ｍｇ含有する。これ
らは、許容されている薬事慣行の要件に応じて、薬学的に許容される賦形剤また
は担体、添加剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などの従来からの物質へ混合
するこができる。
剤、あるいは他のタイプの担体材料、例えば、経皮デバイス、イオン泳動デバイ
ス、直腸坐剤、吸入デバイスなどとして利用し得る。上記組成物または担体は式
Ｉで示される化合物を投与用量単位あたり約５から約５００ｍｇ含有する。これ
らは、許容されている薬事慣行の要件に応じて、薬学的に許容される賦形剤また
は担体、添加剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などの従来からの物質へ混合
するこができる。
【００３８】 以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す。
【００３９】 実施例１
【００４０】
【化５】
【００４１】 （ａ）１１β−(４−メチルアミノフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(
１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−(４−ジメチルアミノフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１
−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９４ｇ、２.２ｍｍｏ
ｌ）、酸化カルシウム（１.２３ｇ、２２.２ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍｌ
）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）からなる懸濁液を０℃に冷却し、ヨウ素（１.６７
ｇ、６.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）からなる溶液をゆっくり添加した
。この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、氷水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で
洗浄し、シリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、所望の産
物０.９ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１)-４１７.０、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、
ｐｐｍ）：０.５３（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、１.８７（ｓ、３Ｈ、プロピニルの
ＣＨ3）、２.７９（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ3）、４.３３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１）、
５.７４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、６.５１〜７.００（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）
。
１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−(４−ジメチルアミノフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１
−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９４ｇ、２.２ｍｍｏ
ｌ）、酸化カルシウム（１.２３ｇ、２２.２ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍｌ
）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）からなる懸濁液を０℃に冷却し、ヨウ素（１.６７
ｇ、６.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）からなる溶液をゆっくり添加した
。この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、氷水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で
洗浄し、シリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、所望の産
物０.９ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１)-４１７.０、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、
ｐｐｍ）：０.５３（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、１.８７（ｓ、３Ｈ、プロピニルの
ＣＨ3）、２.７９（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ3）、４.３３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１）、
５.７４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、６.５１〜７.００（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）
。
【００４２】
【化６】
【００４３】 （ｂ）１１β−｛４−((４(Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｓ)−メト
キシカルボニル）ブチリル−メチル−アミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ
−１７α−(１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−(４−メチルアミノフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−
プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９ｇ、２.１７ｍｍｏｌ
）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルグルタメート（０.６３ｇ、２.４２ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を０℃に冷却し、次いで、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０.８３ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）とＯ−(１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロ−ボレート（ＴＢＴＵ）（０.７７ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を室温とし、２日間攪拌を続けた。混合物を攪拌している氷水中にに注いだ
。沈殿物をろ過し、水洗した。乾燥した固形物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.９３ｇを得た
。ＭＳ：（Ｍ＋１)+６５９.５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４
６（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、１.３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１.８５（ｓ、３Ｈ
、プロピニルのＣＨ3）、３.１９（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ3）、３.６８（ｓ、３Ｈ
、ＯＣＨ3）、４.０８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４.１５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１）、
５.７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.０２〜７.２４（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）
。
キシカルボニル）ブチリル−メチル−アミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ
−１７α−(１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−(４−メチルアミノフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−
プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９ｇ、２.１７ｍｍｏｌ
）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルグルタメート（０.６３ｇ、２.４２ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を０℃に冷却し、次いで、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０.８３ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）とＯ−(１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロ−ボレート（ＴＢＴＵ）（０.７７ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を室温とし、２日間攪拌を続けた。混合物を攪拌している氷水中にに注いだ
。沈殿物をろ過し、水洗した。乾燥した固形物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.９３ｇを得た
。ＭＳ：（Ｍ＋１)+６５９.５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４
６（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、１.３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１.８５（ｓ、３Ｈ
、プロピニルのＣＨ3）、３.１９（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ3）、３.６８（ｓ、３Ｈ
、ＯＣＨ3）、４.０８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４.１５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１）、
５.７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.０２〜７.２４（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）
。
【００４４】
【化７】
【００４５】 （ｃ）１１β−[４−((４(Ｓ)−アミノ−４(Ｓ)−メトキシカルボニル）ブチリ
ル−メチル−アミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニ
ル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩 １１β−[４−((４(Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｓ)−メトキシ
カルボニル）ブチリル−メチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７
α−(１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９２ｇ、１.４
０ｍｍｏｌ）を新たに調製した飽和ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔにより１時間処理し、出
発原料の残っていないことをＴＬＣによりモニターした。すべての揮発性物質を
減圧下で除去し、所望の産物０.７５ｇを黄色固形物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋
１)+５５９.３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４７（ｓ、３Ｈ、
Ｈ−１８）、１.８６（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３.２１（ｓ、３Ｈ、
Ｎ−ＣＨ3）、３.７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４.２１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４
.４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１１）、５.７７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.２４（ｍ、
４Ｈ、ａｒｏｍ）、８.９７（ｂ、２Ｈ、ＮＨ2）。
ル−メチル−アミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニ
ル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩 １１β−[４−((４(Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｓ)−メトキシ
カルボニル）ブチリル−メチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７
α−(１−プロピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.９２ｇ、１.４
０ｍｍｏｌ）を新たに調製した飽和ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔにより１時間処理し、出
発原料の残っていないことをＴＬＣによりモニターした。すべての揮発性物質を
減圧下で除去し、所望の産物０.７５ｇを黄色固形物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋
１)+５５９.３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４７（ｓ、３Ｈ、
Ｈ−１８）、１.８６（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３.２１（ｓ、３Ｈ、
Ｎ−ＣＨ3）、３.７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４.２１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４
.４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１１）、５.７７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.２４（ｍ、
４Ｈ、ａｒｏｍ）、８.９７（ｂ、２Ｈ、ＮＨ2）。
【００４６】
【化８】
【００４７】 （ｄ）１１β−[４−((４(Ｓ)−コール酸アミド−４(Ｓ)−メトキシカルボニル
）ブチリルメチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロ
ピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−[４−((４(Ｓ)−アミノ−４(Ｓ)−メトキシカルボニル）ブチリルメ
チルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニル)エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩（０.７４ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、コー
ル酸（０.６５ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を
０℃に冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.８３ｍＬ、４.７６ｍ
ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０.５１ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温と
し、２日間攪拌を続けた。混合物を攪拌している氷水に注いだ。沈殿物をろ過し
、水洗し、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.２９ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１) + ９４９.６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、
０.７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.８９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.９８（ｄ、３
Ｈ、ＣＨ3）、１.８５（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３.２０（ｓ、３Ｈ、
ＮＣＨ3）、３.４５（ｍ、１Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３.７４（
ｓ、１Ｈ）、３.９５（ｓ、１Ｈ）、４.４（ｍ、２Ｈ）、５.７５（ｓ、１Ｈ、
Ｈ−４）、６.８０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７.０５〜７.２５（２ｘｄ、４Ｈ、ａ
ｒｏｍ）。
）ブチリルメチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロ
ピニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−[４−((４(Ｓ)−アミノ−４(Ｓ)−メトキシカルボニル）ブチリルメ
チルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニル)エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン塩酸塩（０.７４ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、コー
ル酸（０.６５ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を
０℃に冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.８３ｍＬ、４.７６ｍ
ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０.５１ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温と
し、２日間攪拌を続けた。混合物を攪拌している氷水に注いだ。沈殿物をろ過し
、水洗し、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.２９ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１) + ９４９.６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、
０.７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.８９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.９８（ｄ、３
Ｈ、ＣＨ3）、１.８５（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３.２０（ｓ、３Ｈ、
ＮＣＨ3）、３.４５（ｍ、１Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３.７４（
ｓ、１Ｈ）、３.９５（ｓ、１Ｈ）、４.４（ｍ、２Ｈ）、５.７５（ｓ、１Ｈ、
Ｈ−４）、６.８０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７.０５〜７.２５（２ｘｄ、４Ｈ、ａ
ｒｏｍ）。
【００４８】
【化９】
【００４９】 （ｅ）１１β−[４−((４(Ｓ)−コール酸アミド−４(Ｓ)−カルボキシ）ブチリ
ルメチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニル)
エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−[４−((４(Ｓ)−コール酸アミド−４(Ｓ)−メトキシカルボニル）ブ
チリル−メチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピ
ニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.２９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を水
酸化リチウム（２Ｍ、８ｍＬ）とＴＨＦ（８ｍＬ）により２時間処理し、出発原
料の残っていないことをＴＬＣによりモニターした。すべての揮発性物質を減圧
下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸の存在下１０〜１
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.２３ｇを得た。ＭＳ
：（Ｍ＋１)+９３５.６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４９（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ3）、０.７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.９２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）
、０.９９（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、１.８６（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３
.２５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3）、３.７９（ｓ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、１Ｈ）、４
.１８（ｄ、１Ｈ）、４.５５（ｄ、１Ｈ）、５.７６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.
１８〜７.３５（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）。
ルメチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピニル)
エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−[４−((４(Ｓ)−コール酸アミド−４(Ｓ)−メトキシカルボニル）ブ
チリル−メチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１−プロピ
ニル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン（０.２９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を水
酸化リチウム（２Ｍ、８ｍＬ）とＴＨＦ（８ｍＬ）により２時間処理し、出発原
料の残っていないことをＴＬＣによりモニターした。すべての揮発性物質を減圧
下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸の存在下１０〜１
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、所望の産物０.２３ｇを得た。ＭＳ
：（Ｍ＋１)+９３５.６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ、ｐｐｍ）：０.４９（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ3）、０.７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、０.９２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）
、０.９９（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、１.８６（ｓ、３Ｈ、プロピニルのＣＨ3）、３
.２５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3）、３.７９（ｓ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、１Ｈ）、４
.１８（ｄ、１Ｈ）、４.５５（ｄ、１Ｈ）、５.７６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７.
１８〜７.３５（２ｘｄ、４Ｈ、ａｒｏｍ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/38 Ａ６１Ｐ 5/38 13/12 13/12 29/00 29/00 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コーラー，コンラッド エフ． スウェーデン エス−141 50 フディン ゲ ビサトラバゲン 27 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA09 DA11 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB11 ZC08 ZC21 ZC35 ZC42 4C091 AA01 BB05 BB09 CC01 EE04 EE07 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK05 LL01 MM03 NN01 PA02 PA03 PA05 PB03 QQ01
Claims (13)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ｒは水素原子、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエ
ステル、アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、
またはシアノハロゲン、またはシアノ、または薬学的に許容し得るその塩を示し
、 ＷはＲ配置、Ｓ配置、またはラセミ配置を有するメチン炭素原子（ＣＨ）を示
し、 ＸおよびＺは同一または異なる、結合、アミド（−ＣＯＮＲ’−または−ＮＲ
’ＣＯ−）、アミン（−ＮＲ’−）、エーテル（−Ｏ−）、またはチオエーテル
（−Ｓ−）を示し、Ｒ’は水素原子、脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素を
示し、 下付き文字ｎ、ｍ、ｏは同一または異なる、０と６の間の整数を示し、 Ｙはヒドロキシル基、カルボン酸もしくはそのエステル、テトラゾール、アシ
ルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”または−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ”；ただし、
Ｒ”は脂肪族または芳香族炭化水素である）を示す。） で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - 【請求項２】 ｎが２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 ｏが２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒがメチル（ＣＨ3）である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｘが二級アミド（−ＣＯＮＨ−）である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 Ｙがカルボン酸、エステル、または薬学的に許容し得るその
塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｚが三級アミド（−ＣＯＮＭｅ−）である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項８】 １１β−[４−((４(Ｓ)−胆汁酸アミド−４(Ｓ)−カルボキ
シル）ブチリル−メチルアミノ）フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンまたは薬学的に許容し得る
その塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 構造式： 【化２】 で示される請求項１記載の化合物。
- 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の治療有効量を治療の必要な患者に
投与することを含む、代謝機能障害関連疾患またはグルココルチコイドレセプタ
ー制御遺伝子の発現に依存する疾患の予防、阻害または治療法。 - 【請求項１１】 代謝機能障害関連疾患またはグルココルチコイドレセプタ
ー制御遺伝子の発現に依存する疾患が、糖尿病、クッシング症候群、または炎症
である請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 グルココルチコイドレセプター制御遺伝子の発現に依存す
る疾患または障害の治療用医薬の製造における請求項１記載の使用。 - 【請求項１３】 前記疾患または障害が１型インシュリン依存性糖尿病、２
型インシュリン非依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、または他のグルココ
ルチコイドホルモン関連内分泌障害から選ばれる請求項１１記載の方法の使用。
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