ES2197091T3 - Acidos boliares especificos del higado derivaos del antagonista de glucocorticoides ru486. - Google Patents
Acidos boliares especificos del higado derivaos del antagonista de glucocorticoides ru486.Info
- Publication number
- ES2197091T3 ES2197091T3 ES00922530T ES00922530T ES2197091T3 ES 2197091 T3 ES2197091 T3 ES 2197091T3 ES 00922530 T ES00922530 T ES 00922530T ES 00922530 T ES00922530 T ES 00922530T ES 2197091 T3 ES2197091 T3 ES 2197091T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound according
- liver
- ester
- diabetes
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un compuesto con la fórmula en la que R es un átomo de hidrógeno, un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, ácido carboxílico o éster del mismo, ácido carboxílico alquenilo o éster del mismo, hidroxi, halógeno o ciano halógeno, o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. W es un átomo de carbono metino (CH) con estereoquímica R, S o racémica. X y Z son iguales o diferentes y son un enlace, una amida (-CONR¿- o ¿NR¿CO-), una amina (-NR¿-), un éter (-O- ), o un tioéter (-S-) y R¿ es un átomo de hidrógeno, un hidrocarburo alifático, o un hidrocarburo aromático, los subíndices n, son iguales o diferentes y son números enteros desde uno (1) a seis (6), y m es un número entero desde cero (0) a seis (6); Y es un grupo hidroxil, un ácido carboxílico o éster del mismo, un tetrazol, una acilsulfonamida (-CONHSO2R¿¿ o ¿SO2NHCOR¿¿ donde R¿¿ es un hidrocarburo alifático o aromático), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Ácidos biliares específicos del hígado derivados
del antagonista de glucocorticoides RU486.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas de receptores de glucocorticoides
selectivos del hígado, a procedimientos para preparar dichos
compuestos, y a procedimientos para usar dichos compuestos en la
regulación del metabolismo, especialmente disminuyendo los niveles
de glucosa en suero.
Un problema importante que se da tanto con la
diabetes de Tipo 2 como con la de Tipo 1 es que hay una producción
excesiva e inapropiada de glucosa por parte del hígado. Esta
anormalidad es la causa principal de la hiperglicemia por ayuno y
tiene lugar además de los defectos en la regulación de la
liberación de insulina y en la sensibilidad periférica a la
insulina. Así, agentes que disminuyen la producción de glucosa del
hígado serían beneficiosos para tratar tanto la diabetes de Tipo 2
como la de Tipo 1.
Se ha demostrado que el tratamiento intensivo de
la hiperglicemia de Tipo 1 diabetes mellitus disminuye notablemente
el desarrollo de complicaciones oculares, renales y neuropáticas, y
existen pruebas de que el tratamiento intensivo es también
beneficioso para la diabetes de Tipo 2. Los datos disponibles
indican también que la mayoría de los pacientes no están recibiendo
actualmente el tratamiento ideal y correspondiente con el estado de
la técnica tanto para la diabetes Tipo 2 como para la Tipo 1. Esta
insuficiencia existe a pesar de la disponibilidad de varios tipos
diferentes de preparaciones de insulina para tratamiento tanto de
la diabetes de Tipo 2 como la de Tipo 1, y de un número de
modalidades adicionales, incluyendo agentes que estimulan la
liberación de insulina (por ejemplo, sulfonilureas), influencian la
producción de glucosa del hígado (por ejemplo, metmorfina), afectan
la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, troglitazone) y la
absorción de glucosa (por ejemplo, inhibidores de la
\alpha-glucosidasa). A pesar de la disponibilidad
de varios agentes activos oralmente diferentes que disminuyen los
niveles de glucosa en sangre, muchos pacientes con diabetes de Tipo
2 también requieren insulina para el control de sus niveles de
azúcar en la sangre. Sobre todo, el uso de insulina en diabetes de
Tipo 2, excede el de la diabetes de Tipo 1, y hay acuerdo general en
que existe la necesidad de agentes activos oralmente adicionales
para tratar la diabetes de Tipo 2.
Las secreciones de glucocorticoides de la
glándula adrenal (dominantemente cortisol en humanos) se llamaron
así debido a su capacidad para regular el metabolismo de la
glucosa. Estos esteroides estimulan la producción de glucosa en el
hígado promoviendo la gluconeogénesis, que es la biosíntesis de
glucosa nueva (es decir, no la glucosa del glicógeno). Así, en la
insuficiencia de glucocorticoides existe una tendencia a la
hipoglicemia, con una disminución de la producción de glucosa del
hígado. Un desarrollo adicional de la enfermedad de Addison en los
diabéticos generalmente conduce a una disminución de los niveles de
glucosa. A la inversa, el exceso de glucocorticoides puede provocar
diabetes franca en individuos con diabetes mellitus latente, y
generalmente agrava el control glicémico en diabéticos establecidos.
Se han observado influencias similares en varios modelos
animales.
El aumento de la producción de glucosa en
respuesta a glucocorticoides se debe a efectos sobre un grupo de
proteínas. Entre ellos son importantes efectos sobre varias
transaminasas que convierten aminoácidos en precursores de glucosa,
y la inducción de la glucosa-6 fosfatasa y la
fosfoenolpiruvato carboxi-quinasa (PEPCK). Incluso
un aumento moderado de PEPCK, como el obtenido en ratones
transgénicos, produce la aparición de hiperglicemia. En ratones con
diabetes de Tipo 2 y niveles aumentados de corticosterona (el
glucocorticoide endógeno de esa especie) se da un aumento en la
expresión de PEPCK. Esta sobreexpresión de PEPCK se puede reprimir
por tratamiento con el antagonista de GR RU486 con una disminución
concomitante en la hiperglicemia.
Las consideraciones resumidas anteriormente
indican que si pudieran bloquearse acciones de glucocorticoides
endógenos sobre la producción de glucosa en el hígado de una forma
específica, el control glicérico podría mejorarse para beneficio de
los pacientes diabéticos. Sin embargo, hasta la fecha, todos los
medios para bloquear la acción de los glucocorticoides han sido
generales. Así, la adrenalectomía deja al paciente con insuficiencia
adrenal franca y los problemas de la enfermedad de Addison. El
bloqueo de la producción esteroide adrenal, por ejemplo por medio de
metirapone, o de la acción de glucocorticoides, por ejemplo con
RU486 es ordinariamente de eficacia de duración limitada y cuando
es eficaz también resulta en insuficiencia adrenal generalizada. A
largo plazo, la hipersecreción de ACTH compensatoria y el aumento de
liberación de cortisol que anula el bloqueo generalmente vencen a
estos tratamientos. Por contraste, un antagonista de GR específico
de hígado no tendría estos problemas, debería contrarrestar el
aumento de la producción de glucosa del hígado en diabetes mellitus
y debería ser útil para el tratamiento de la diabetes Tipo 2.
Un antagonista de GR selectivo de hígado ofrece
un número de ventajas. En primer lugar, disminuiría la producción
de glucosa del hígado. Está acción tendrá un efecto significativo
sobre el control glicérico. De hecho, una producción de glucosa del
hígado excesiva puede ser el defecto más importante en la diabetes
Tipo 2. En segundo lugar, este tipo de medicamento debería aumentar
la sensibilidad a la insulina debido a la mejora total en el medio
metabólico y a la mejora de los defectos inducidos por la
hiperglicemia en la acción y secreción de insulina. La disminución
en la demanda sobre la secreción de células \beta, como resultado
de una reducción en la glicemia, retardaría la disfunción de las
células \beta progresiva característica de la diabetes Tipo 2.
Otra ventaja del tratamiento con antagonistas de GR comparado con
el tratamiento con sulfonilurea o insulina es que el paciente
correría un menor riesgo de hipoglicemia.
Esfuerzos previos para bloquear la acción de
glucocorticoides en la diabetes han sido obstaculizados por el
hecho de que cualquier compuesto usado generalmente bloquearía la
acción de glucocorticoides en todos los tejidos y conduciría a
problemas potenciales de insuficiencia glucocorticoide, tales como
hipotensión, shock y finalmente la muerte si el organismo se expone
a condiciones de estrés lo suficientemente fuertes. En contraste,
un antagonista de GR selectivo de hígado con efectos mínimos fuera
del hígado se podría usar como una terapia de primera línea para la
diabetes de Tipo 2, o podría usarse conjuntamente con otras
terapias existentes.
Una estrategia para obtener compuestos selectivos
de hígado es conjugarlos con un ácido biliar tal como el colato.
Esta estrategia ha sido revisada recientemente por Kramer y Wess
(Kramer, W.; Wess, G.; ``Bile acid transport systems as
pharmaceutical targets''; Eur. J. Clin. Invest.} 1996. 26,
715-732). Por ejemplo, los conjugados de ácidos
biliares se han preparado con la hormona tiroidea T, y con
inhibidores de la reductasa HMG- CoA. Ambas clases de conjugados
mostraron reducir los niveles de colesterol en suero mientras que
minimizaban efectos periféricos indeseables. Estos resultados
demostraron que los conjugados de ácidos biliares son selectivos de
hígado y son capaces de liberar terapéuticamente concentraciones
útiles de medicamento al hígado. Un aspecto interesante de los
conjugados de ácidos biliares es que se absorben, excretan, y
reabsorben hasta 12 veces. Por lo tanto, los ácidos biliares
representan un mecanismo de liberación sostenida extremadamente
eficaz.
El término ``ligando de receptor de
glucocorticoides'' tal y como se usa en la presente invención se usa
con propósito de abarcar cualquier componente que se una a un
receptor de glucocorticoides. El ligando puede actuar como un
agonista, un antagonista, un agonista parcial, o un antagonista
parcial.
El término hidrocarburo(s)
``alifático(s)'' tal y como se usa en la presente invención
se refiere a grupos de cadena lineal acíclica o ramificada que
incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo.
El térmico hidrocarburo(s)
``aromático(s)'' tal y como se usa en la presente invención
se refiere a grupos que incluyen grupos arilo tal y como se definen
en la presente invención. El término ``aril'' tal y como se emplea
en la presente invención solo o como parte de otro grupo se refiere
a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a
10 carbonos en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo que
incluyen 1-naftil y 2-naftil) y
pueden sustituirse opcionalmente por átomos de carbono disponibles
con 1, 2 ó 3 grupos elegidos entre hidrógeno, halo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluoro metil,
trifluorometiloxi, alquinilo, hidroxi, nitro o ciano.
A no ser que se indique de otra forma, el término
``alquenilo inferior'' o ``alquenilo'' tal y como se usa en la
presente invención por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12
carbonos, preferiblemente de 2 a 5 carbonos, en la cadena normal,
que incluye de 1 a 6 dobles enlaces en la cadena normal, tales como
vinilo, 2-propenil, 3-butenil,
2-butenil, 4-pentenil,
3-pentenil, 2- hexenil, 3-hexenil,
2-heptenil, 3-heptenil,
4-heptenil, 3-octenil,
3-nonenil, 4-decenil,
3-undecenil, 4-dodecenil y
similares.
A no ser que se indique de otra forma, el término
``alquinilo inferior'' o ``alquinilo'' tal y como se usa en la
presente invención por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12
carbonos, preferiblemente de 2 a 8 carbonos, en la cadena normal,
que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como
2-propinil, 3-butinil,
2-butinil, 4-pentinil,
3-pentinil, 2-hexinil, 3- hexinil,
2-heptinil, 3-heptinil,
4-heptinil, 3-octinil,
3-noninil, 4-decinil,
3-undecinil, 4- dodecinil, y similares.
El término ``halógeno'' o ``halo'' tal y como se
usa en la presente invención solo o como parte de otro grupo se
refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como a CF_{3, }con cloro
o bromo como preferentes.
El término ``amino'' tal y como se usa en la
presente invención solo o como parte de otro grupo puede
opcionalmente sustituirse independientemente con uno o dos
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como
alquilo, arilo, arilalquilo, hidroxiarilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden además
sustituirse por un ácido carboxílico o cualquiera de los
sustituyentes para alquilo como se expone anteriormente. Además, los
sustituyentes amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos para formar 1-pirrolidinil,
1-piperidinil, 1-azepinil,
4-morfolinil, 4-tiamorfolinil,
1-piperazinil,
4-alquil-1-piperazinil,
4-arilalquil-1-piperazinil,
4-diarilalquil-1-
piperazinil,1-pirrodilinil,
1-piperidinil, o 1-azepinil,
opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo,
trifluorometilo o hidroxi.
Los compuestos de fórmula I se pueden presentar
como sales, en particular, sales farmacéuticamente aceptables. Si
los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, por lo menos un
centro básico, pueden formar sales de adición ácida. Éstas se
forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como
ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o
ácido halohídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales
como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están
insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo,
ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, masónico, succínico,
maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico,
láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por
ejemplo ácido glutámico o aspártico o lisina o arginina), o ácido
benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como
(C_{1}-C_{4})-alquil- o ácidos
aril- sulfónicos que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo
por halógeno, por ejemplo, metano o ácido
p-tolueno-sulfónico. Las sales de
adición ácidas correspondientes se pueden formar también, teniendo,
si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los
compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por
ejemplo, COOH) pueden también formar sales con bases. Sales
adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como
sales de metales álcali o de metales de tierras alcalinas, por
ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amonio o
una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina,
pirrolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo
etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-,
tributil-, o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi
alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina.
Además se pueden formar las sales internas correspondientes.
También se incluyen sales que no son adecuadas para usos
farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el
aislamiento o purificación de compuestos libres I o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferentes de los compuestos de la
fórmula I que incluyen un grupo básico incluyen monohidrocloruro,
hidrogensulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
Las sales preferentes de los compuestos de
fórmula I que incluyen un grupo ácido incluyen sales de sodio,
potasio y magnesio y aminas orgánicas aceptables
farmacéuticamente.
Se prefieren compuestos de la invención de
fórmula I donde R es un grupo metilo.
Se prefieren compuestos de la invención de
fórmula I donde Y es un ácido carboxílico (COOH), éster, o sal del
mismo farmacéuticamente aceptable.
Se prefieren compuestos de la invención de
fórmula I donde X es una amida (- CONR').
Se prefieren compuestos de la invención de
fórmula I en los que Z es una amida (-CONR''-).
Se prefieren compuestos de la invención de
fórmula I en los que m es cero (0), n es dos (2), y o es dos
(2).
Compuestos preferidos de la invención tienen las
estructuras
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por medio de procedimientos ejemplares descritos en los siguientes
esquemas de reacción. Los reactivos ejemplares y los procedimientos
para estas reacciones aparecen en lo sucesivo y en los Ejemplos de
trabajo.
Los compuestos de fórmula I de la invención se
pueden preparar usando la secuencia de pasos resumidos en los
esquemas 1 a 2 expuestos a continuación.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de receptores de glucocorticoides o agonistas de receptores de
tiroides, que son preferiblemente selectivos de hígado, y como
tales son útiles en el tratamiento de diabetes (solos o en
combinación con agentes que estimulan la liberación de insulina
tales como sulfonilureas, influencian la producción de glucosa del
hígado tales como metmorfina, afectan a la sensibilidad a la
insulina tales como troglitazone, o inhiben la absorción de glucosa
tales como inhibidores de
\alpha-glucosidasa).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente o parenteralmente ya sea subcutáneamente o
por vía intravenosa, así como por aplicación nasal, por vía rectal
o sublingualmente a diversas especies de mamíferos que se saben
sometidas a dichas enfermedades, por ejemplo, humanos, gatos,
perros y animales de este tipo en una cantidad eficaz dentro del
intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100
mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50
mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
25 mg/kg (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg,
preferiblemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 2000 mg)
en un régimen de una única dosis o dividida de dos a cuatro
diarias.
La sustancia activa se puede usar en una
composición tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión o en
otro tipo de materiales vehículo tales como dispositivos
transdermales, dispositivos iontoforéticos, supositorios rectales,
dispositivos para inhalar y similares. La composición o vehículo
contendrá de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por unidad
de dosis de un compuesto de fórmula I. Pueden estar compuestos por
sustancias convencionales con un vehículo fisiológicamente
aceptable, excipiente, aglutinante, preservativo, estabilizador,
sabor, etc., como lo exige la práctica farmacéutica aceptada.
Los siguientes Ejemplos de trabajo representan
formas de realización preferentes de la presente invención.
Ejemplo
1
(a)
11\beta-(4-metilaminofenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-
propinil)estra-4,9-dien-
3-ona. Una suspensión de
11\beta-(4-dimetilaminofenil)-17\beta-hidroxi-
17\alpha-(1-
propinil)estra-4,9-dien-3-ona
(0,94 g, 2,2 mmol), óxido de calcio (1,23 g, 22,2 mmol) en metanol
(12 ml) y DMF (12 ml) se enfrió a 0ºC y una solución de yodo (1,67
g, 6,6 mmol) en DMF (4ml) se añadió lentamente. La mezcla se agitó
a la misma temperatura durante una hora y se vertió en agua helada.
Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se purificó por medio
de una columna de gel de sílice (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar
0,9 g de producto deseado. EM: (M+1)^{+} 417,0;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,53 (s,
3H, H- 18); 1,87 (s, 3H, CH_{3} de propinil); 2,79 (s, 3H,
N-CH_{3}); 4,33 (d, 1H, H- 11); 5,74 (s, 1H,
H-4); 6,51-7,00 (2xd, 4H,
arom.).
(b)
11\beta-[4-((4(S)-t-butoxicarbonilamino-4(S)-metoxicarbonil)butiril-metil-
amino)fenil]-
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
Una solución de
11\beta-(-4-metilaminofenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-
4,9-dien-3-ona (0,9
g, 2,17 mmol), N-t-butoxicarbonil
metil glutamato (0,63 g, 2,42 mmol) en DMF (10 ml) se enfrió a
0^{0}C y diisopropil-etilamina (0,83 ml, 4,8
mmol), O-(1H- benzotriazol-1-il)-
N,N,N',N'- tetrametiluronio tetrafluoro-borato
(TBTU) (0,77g, 2,42 mmol) se añadieron subsecuentemente. Se permitió
que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se continuó
agitando durante dos días. La mezcla se vertió en agua helada
agitándose. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido
seco se purificó por cromatografía en gel de sílice
(2-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,93 g de
producto deseado. EM: (M+1)^{+} 659,5.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,46 (s,
3H, H-18); 1,38 (s, 9H, Boc); 1,85 (s, 3H, CH_{3}
de propinil); 3,19 (s, 3H, N-CH_{3}); 3,68 (s, 3H,
OCH_{3}); 4,08 (m, 1H, CH); 4,15 (d, 1H, H-11);
5,75 (s, 1H, H-4); 7,02-7,24 (2xd,
4H, arom.).
(c)
11\beta-[4-((4(S)-amino-4(S)-metoxicarbonilbutiril-metilaminofenil-
17\beta-hidroxi-
17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
hidrocloruro. 11\beta-[4-((4(S)-t-
butoxicarbonil-
amino-4(S)-metoxicarbonil)butiril-metilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-
17\alpha-(1-prop- inil)estra-
4,9-dien-3-ona (0,92
g, 1,40 mmol)se trató con HCl/AcOEt saturado recién
preparado durante una hora y ningún material del comienzo quedó
monitorizado por TLC. Todos los materiales volátiles se retiraron
por aspiración para dar 0,75 g de producto deseado en forma de
sólido amarillento. EM: (M+1)^{+} 559,3.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta, ppm); 0,47 (s,
3H, H-18); 1,86 (s, 3H, CH_{3} de propinil); 3,21
(s, 3H, N-CH_{3}); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 4,21
(m, 1H, CH); 4,40 (m, 1H, H-11); 5,77 (s, 1H,
H-4); 7,24 (m, 4H, arom.); 8,97 (b, 2H,
NH_{2}).
(d)
11\beta-[4-((4(S)-colicamido-4(S)-metoxicarbonil)butiril-metilamino)-
fenil]-17\beta- hidroxi-
17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
Una solución de 11\beta-[4-
((4(S)-amino-4(S)-
metoxicarbonil)butiril-metilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-prop-
inil)estra-4,9-
dien-3-ona hidrocloruro (0,74 g,
1,24 mmol), ácido cólico (0,65 g, 1,60 mmol) en DMF (10 ml) se
enfrió a 0ºC y diisopropil etilamina (0,83 ml, 4,76 mmol), TBTU
(0,51 g, 1,60 mmol) se añadieron subsecuentemente. Se permitió que
la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se continuó
agitando durante dos días. La mezcla se vertió en agua helada
agitándose. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó.
El residuo se purificó en una columna de gel de sílice
(5-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,29 g. de
producto. EM: (M+1)^{+} 949,6. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, \delta, ppm); (s, 3H, CH_{3}); 0,72 (s, 3H,
CH_{3}); 0,89 (s, 3H, CH_{3}); 0,98 (d, 3H, CH_{3}); 1,85 (s,
3H, CH_{3} de propinil); 3,20 (s, 3H, NCH_{3}); 3,45 (m, 1H);
3,65 (s, 3H, OCH_{3}); 3,74 (s, 1H); 3,95 (s, 1H); 4,4 (m, 2H);
5,75 (s, 1H, H-4); 6,80 (d, 1H, NH);
7,05-7,25 (2xd, 4H, arom.).
(e)
11\beta-[4-((4(Si-colicamido-4(S)-carboxi)butiril-metilamino)fenil]-
17\beta-
hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
11\beta-[4-((4(S)- colicamido-4(S)-
metoxicarbonil)butiril-metilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-
propinil)estra-4,9-dien-
3-ona (0,29g, 0,3 mmol) se trató con hidróxido de
litio (2M, 8 ml) y THF (8 ml) durante dos horas y ningún material
de comienzo quedó monitorizado por TLC. Todas las sustancias
volátiles se evaporaron y el residuo se purificó en una columna de
gel de sílice(10-15% MeOH/CH_{2}Cl_{2},
en presencia de ácido acético al 2%) para dar 0,23 g de producto.
EM: (M+1)^{+} 935,6. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,49 (s, 3H, CH_{3}); 0,70 (s, 3H,
CH_{3}); 0,92 (s, 3H, CH_{3}); 0,99 (d, 3H, CH_{3}); 1,86 (s,
3H, CH_{3} de propinil); 3,25 (s, 3H, NCH_{3}); 3,79 (s, 1H);
3,94 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 5,76 (s, 1H,
H-4); 7,18-7,35 (2xd, 4H,
arom.).
Claims (12)
1. Un compuesto con la fórmula
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un hidrocarburo
alifático, un hidrocarburo aromático, ácido carboxílico o éster del
mismo, ácido carboxílico alquenilo o éster del mismo, hidroxi,
halógeno o ciano halógeno, o ciano, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
W es un átomo de carbono metino (CH) con
estereoquímica R, S o racémica.
X y Z son iguales o diferentes y son un enlace,
una amida (-CONR'- o -NR'CO-), una amina (-NR'-), un éter (-O-), o
un tioéter (-S-) y R' es un átomo de hidrógeno, un hidrocarburo
alifático, o un hidrocarburo aromático,
los subíndices n, son iguales o diferentes y son
números enteros desde uno (1) a seis (6), y m es un número entero
desde cero (0) a seis (6);
Y es un grupo hidroxil, un ácido carboxílico o
éster del mismo, un tetrazol, una acilsulfonamida (-CONHSO_{2}R''
o -SO_{2}NHCOR'' donde R'' es un hidrocarburo alifático o
aromático), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que m es cero (0).
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que n es dos (2).
4. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que o es dos (2).
5. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que R es metil (CH_{3}).
6. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que X es una amida secundaria (- CONH-).
7. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que Y es un ácido carboxílico, un éster o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
8. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que Z es una amida terciaria (- CONMe-).
9. El compuesto según la reivindicación 1, que es
11\beta-[4-((4(S)- colicoamido-4(S)-
carboxil)butiril-metilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-
propinil)estra-4,9-dien-
3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El compuesto según la reivindicación 1 con la
estructura
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o alteración, que es dependiente de
la expresión de un gen regulado por el receptor de
glucocorticoides.
12. El uso según la reivindicación 11 en el que
la enfermedad o alteración se selecciona de entre la diabetes
dependiente de insulina Tipo 1, la diabetes no dependiente de
insulina Tipo 2, el síndrome de Cushing, inflamación u otras
alteraciones endocrinas relacionadas con hormonas
glucocorticoides.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9907048 | 1999-03-27 | ||
| GBGB9907048.4A GB9907048D0 (en) | 1999-03-27 | 1999-03-27 | Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of meta bolic disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197091T3 true ES2197091T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=10850457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00922530T Expired - Lifetime ES2197091T3 (es) | 1999-03-27 | 2000-03-18 | Acidos boliares especificos del higado derivaos del antagonista de glucocorticoides ru486. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6468975B1 (es) |
| EP (1) | EP1165595B1 (es) |
| JP (1) | JP2002540215A (es) |
| KR (1) | KR20020002486A (es) |
| AT (1) | ATE240346T1 (es) |
| AU (1) | AU758654B2 (es) |
| CA (1) | CA2367792A1 (es) |
| DE (1) | DE60002692T2 (es) |
| DK (1) | DK1165595T3 (es) |
| ES (1) | ES2197091T3 (es) |
| GB (1) | GB9907048D0 (es) |
| PT (1) | PT1165595E (es) |
| WO (1) | WO2000058337A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003530329A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | ユニヴァーシティ オブ メリーランド，ボルチモア | 増大したバイオアベイラビリティを有する胆汁酸含有プロドラッグ |
| KR101100826B1 (ko) * | 2002-06-19 | 2012-01-02 | 카로 바이오 아베 | 대사성 질병 치료용 글루코코티코이드 수용체 리간드 |
| US7141559B2 (en) | 2002-06-19 | 2006-11-28 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
| EP3607942A1 (en) | 2008-11-07 | 2020-02-12 | University of Sheffield | Medicament and method of diagnosis |
| MX350944B (es) | 2011-10-25 | 2017-09-26 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulación antisentido de la expresión de gccr. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441129A (en) * | 1942-05-23 | 1948-05-11 | Berczeller Arpad | Bile acid derivatives of aryl sulfonamides |
| US4418059A (en) * | 1981-07-20 | 1983-11-29 | Montefiore Medical Center | Nucleoside ester compositions |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| AU5729098A (en) | 1996-12-24 | 1998-07-17 | Zymogenetics Inc. | Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes |
| AU751569B2 (en) | 1998-06-08 | 2002-08-22 | Karo Bio Ab | Treatment of diabetes |
-
1999
- 1999-03-27 GB GBGB9907048.4A patent/GB9907048D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-18 AU AU42893/00A patent/AU758654B2/en not_active Ceased
- 2000-03-18 DE DE60002692T patent/DE60002692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 ES ES00922530T patent/ES2197091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 PT PT00922530T patent/PT1165595E/pt unknown
- 2000-03-18 WO PCT/EP2000/002429 patent/WO2000058337A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-18 DK DK00922530T patent/DK1165595T3/da active
- 2000-03-18 CA CA002367792A patent/CA2367792A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-18 KR KR1020017012347A patent/KR20020002486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-18 EP EP00922530A patent/EP1165595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 JP JP2000608037A patent/JP2002540215A/ja active Pending
- 2000-03-18 AT AT00922530T patent/ATE240346T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-18 US US09/937,374 patent/US6468975B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE240346T1 (de) | 2003-05-15 |
| US6468975B1 (en) | 2002-10-22 |
| AU4289300A (en) | 2000-10-16 |
| CA2367792A1 (en) | 2000-10-05 |
| EP1165595A1 (en) | 2002-01-02 |
| AU758654B2 (en) | 2003-03-27 |
| DK1165595T3 (da) | 2003-09-15 |
| GB9907048D0 (en) | 1999-05-19 |
| EP1165595B1 (en) | 2003-05-14 |
| DE60002692T2 (de) | 2004-03-25 |
| KR20020002486A (ko) | 2002-01-09 |
| PT1165595E (pt) | 2003-08-29 |
| DE60002692D1 (de) | 2003-06-18 |
| JP2002540215A (ja) | 2002-11-26 |
| WO2000058337A1 (en) | 2000-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9096639B2 (en) | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylene phenyl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases | |
| CA2922021C (en) | A method for treating diabetes | |
| AU680740B2 (en) | Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders | |
| US7732432B2 (en) | 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators | |
| US7858608B2 (en) | Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions | |
| ES2539483T3 (es) | Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dieno-11-metilenoxialquilenarílicos, procedimiento para su preparación y su utilización para el tratamiento de enfermedades | |
| CA3134545A1 (en) | Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof | |
| WO2013025733A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
| JPH0717611B2 (ja) | スピロインダニルカンファースルホニルオキシトシン拮抗剤のアミド置換誘導体 | |
| ES2529075T3 (es) | Agentes antagonistas de receptores de progesterona | |
| ES2653210T3 (es) | Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoretil-estra-4,9(10)-dien-11-arilo, procedimientos para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades | |
| WO2021212032A1 (en) | Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof | |
| TW200300078A (en) | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration | |
| ES2197091T3 (es) | Acidos boliares especificos del higado derivaos del antagonista de glucocorticoides ru486. | |
| Morioka et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of novel estradiol–bisphosphonate conjugates as bone-specific estrogens | |
| JP2007538025A (ja) | エストラジオールプロドラッグ | |
| CN102471366B (zh) | 17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 | |
| JP2007538026A (ja) | アンドロゲン作用を有するステロイドプロドラッグ | |
| EP0412907B1 (fr) | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| JP2004051600A (ja) | 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 | |
| US9193711B2 (en) | SERMs for the treatment of estrogen receptor-mediated disorders | |
| CN117642419A (zh) | 用于肾脏疾病靶向治疗的化合物和组合物 | |
| JP2009517426A (ja) | ＥＲβ−選択物質のプロドラッグ類、それらの製造方法、及びそれらの化合物を含む医薬組成物 |