JP2002536075A

JP2002536075A - カルシウムセメントと疎水性液体を含む移植片

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Publication number: JP2002536075A
Application number: JP2000596986A
Authority: JP
Inventors: マルクボーネル
Original assignee: Dr HC Robert Mathys Stiftung
Current assignee: Dr HC Robert Mathys Stiftung
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2002-10-29
Anticipated expiration: 2019-02-02
Also published as: WO2000045867A8; CA2361847A1; CN1334745A; CN100345598C; AU754917B2; DE69927612D1; AU2924199A; ATE305802T1; EP1150722B1; US6642285B1; ES2249883T3; HK1037546A1; DE69927612T2; KR20020008821A; CA2361847C; WO2000045867A1; JP5143979B2; EP1150722A1

Abstract

(57)【要約】組成物は人間または動物の体に移植するための水硬セメントを含み、前記水硬セメントはカルシウム源を含む第一の成分、水を含む第二の成分を含み、このセメントは組成物の混合後硬化する。この組成物はさらに疎水性液体を有する第三の成分を含む。この組成物は、急速な内方成長を可能にする開放巨大多孔質を含むセメントを得る事を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】

(技術分野) 本発明は、請求項1の予備特徴付け部に従った組成物、および請求項47の予備
特徴付け部による人間または動物の体に使用するための、硬化したカルシウム含
有セメント粒子または多孔質のカルシウム含有母材の製造方法に関する。

【０００１】 (背景技術) 多孔質のカルシウム含有母材ブロックまたは丸いカルシウム含有粒子は、カル
シウム含有水硬セメントペーストを疎水性溶液と、(i)カルシウム含有水硬セメ
ントペーストが、一つまたはいくつかの粉末を水溶性の潤滑剤と混合することに
より得られ；(ii)潤滑材が水を含み；(iii)カルシウム含有セメントペーストは
時間と共に硬化し；(iv)疎水性溶液はカルシウム含有ペーストへほとんど溶解し
ないかまたは溶解せず、反対もまた同様であり；(v)カルシウム含有セメントペ
ーストと疎水性溶液を一緒に混合し、いわゆるエマルジョンを形成するように組
み合わせることにより得られる。エマルジョンの組成により、エマルジョンは疎
水性溶液中のカルシウム含有ペーストの粒子からまたはカルシウム含有ペース途
中の疎水性溶液から作られ；(vi)エマルジョンの混合は与えられた時間で中止さ
れ、疎水性溶液に浮かんだカルシウム含有粒子または疎水性溶液を充填した細孔
を有するカルシウム含有母材のどちらかを得る。

【０００２】リン酸カルシウムは生物適合性であることが公知であり、多くの場合骨伝導性
である。従って、これらは骨移植への良好な代替品を代表する。異なった形状が
リン酸カルシウムに与えられている。多くの場合、リン酸カルシウムは約0.5mm
から2.0mmの直径の顆粒として販売されている。移植の直前に、顆粒は患者の血
液と混合され、望まれた場所へ適用される。この技術の有利さは、その単純さと
骨が顆粒の間で容易に成長するという事実である。しかしながら顆粒は固まらず
、欠損から移動できる。例えば歯科の領域では、セラミック顆粒は歯肉から口へ
移動でき、これは明らかな理由で望ましくない。更に、大部分の市販の顆粒は、
これらが丸くないので、欠損へ多量に充填できない。リン酸カルシウムはまた、
ブロックとしても販売されている。顆粒とは逆に、ブロックはむしろ大きな機械
特性を持つ事ができるが、しかしこれらは骨の欠陥に応じて形成できない。更に
、急速な骨の内方成長を可能にする開放多孔構造を有するブロックを作ることは
困難であり、このような場合にはブロックは低い機械特性を有する。他の代替は
リン酸カルシウムをセメントとして販売することである。セメントは一つまたは
いくつかのリン酸カルシウム粉末と一つの水溶液の混合物で作られている。水溶
液と混合したときにリン酸カルシウム粉末は溶解し、他のリン酸カルシウムへの
中へ沈殿する。この沈殿を通して、ペーストは硬化しきめ細かな均一な微小多孔
質または微多孔質母剤を形成する。このようないわゆるリン酸カルシウムセメン
トは成型可能であり、射出可能であり、比較的大きな機械特性を有する(例えば
圧縮強度で100Mpaを超える)。しかしながら、これらのセメントは急速な骨の内
方成長を可能にする開放巨大多孔質を有してない。本特許では、我々は上述の問
題に効果を表わす方法と組成物を提供し、即ちとりわけ、 −高抵抗の開放巨大多孔質母材； −射出可能開放巨大多孔質母材；または −丸いリン酸カルシウム粒子の入手を可能にする。

【０００３】本発明はクレームされているように、上述の問題を解決することを目的とする
。

【０００４】 (発明の開示) 本発明は請求項1に定められたセメント、請求項47に定める人間または動物の
体で用いる為の、硬化したカルシウム含有セメント粒子または多孔質カルシウム
含有母材の製造方法を提供する。

【０００５】本発明を特徴付ける新規性を有する様々な特徴は、添付の請求項とこの開示の
形成部に詳細に指摘されている。本発明、これの操作の有利さおよびこれの使用
により達成する特定の目的のより良い理解の為に、添付の実施例が参照されるべ
きであり、この中で本発明の好ましい実施態様が詳細に説明されている。

【０００６】更にこの明細書で、リン酸カルシウム水硬セメントペーストの使用が記載され
る。しかしながら、硫酸カルシウム水硬セメント(石膏)もまた用いることができ
、従って、リン酸カルシウム水硬セメントに含めるべきである。

【０００７】本発明の原理は、リン酸カルシウム水硬セメントペーストを疎水性液体と混合
することである。もしこのセメントと疎水性液体の組成が適切に選ばれるなら、
エマルジョンが得られる。これは疎水性液体中のセメントペーストのエマルジョ
ンまたはリン酸カルシウムペースト中の疎水性液体のエマルジョンであることが
できる。もしセメントペーストが最適な方法で硬化するなら、このエマルジョン
はその実際の構造で凍結でき、これはリン酸カルシウム母材若しくはリン酸カル
シウム粒子に取り込まれた疎水性液体、または疎水性液体へ浮かんでいる構造の
いずれかになる。リン酸カルシウム母材に取り込まれた疎水性液体の場合には、
疎水性液体で充填された細孔の形状、容積と相互連絡性は、初期の混合物の組成
物により変えることができる。その可能性をここに記載する。

【０００８】好ましくは、前記疎水性液体は以下の群から選択される：リシノール酸(C₁₇H₃₃OCOOH)、リノール酸（C₁₇H₃₁COOH）、パルミチン酸（C₁₅H₃ ₁ COOH）、パルミトレイン酸(C₁₅H₂₉COOH)、ステアリン酸(C₁₇H₃₅COOH)、リノレイ
ン酸(C₁₇H₂₉COOH)、アラキジン酸(C₁₉H₃₉COOH)、ミリスチン酸(C₁₃H₂₇COOH)、ラ
ウリン酸(C₁₁H₂₃COOH)、カプリン酸(C₉H₁₉COOH)、カプロン酸(C₅H₁₁COOH)、オレイ
ン酸(C₁₇H₃₃COOH)、カプリル酸(C₇H₁₅COOH)、エルカ酸(C₂₁H₄₁COOH)、酪酸(C₃H₇ COOH)、ミリスチン酸エチル(C₁₃H₂₇COOC₂H₅)、オレイン酸エチル(C₁₇H₃₃COOC₂H₅)
、パルミチン酸エチル(C₁₅H₃₁COOC₂H₅)、リノール酸エチル(C₁₇H₃₁COOC₂H₅)、ラ
ウリン酸エチル(C₁₁H₂₃COOC₂H₅)、リノレイン酸エチル(C₁₇H₂₉COOC₂H₅)、ステア
リン酸エチル(C₁₇H₃₅COOC₂H₅)、アラキジン酸エチル(C₁₉H₃₉COOC₂H₅)、カプリル
酸エチル(C₇H₁₅COOC₂H₅)、カプリン酸エチル(C₉H₁₉COOC₂H₅)、カプロン酸エチル
(C₅H₁₁COOC₂H₅)、酪酸エチル(C₃H₇COOC₂H₅)、トリアセチン(C₉H₁₄O₆)、アルファ
トコフェロール(C₂₉H₅₀O₂)、ベータトコフェロール(C₂₈H₄₈O₂)、デルタトコフェ
ロール(C₂₇H₄₆O₂)、ガンマトコフェロール(C₂₈H₄₈O₂)、ベンジルアルコール(C₇H ₈ O)、安息香酸ベンジル(C₁₄H₁₂O₂)、メチルフェノール(C₇H₈O)、セバシン酸ジ‐
n‐ブチル(C₁₈H₃₄O₄)、フタル酸ジエチル(C₁₂H₁₄O₄)、モノオレイン酸グリセリ
ル(C₂₁H₄₀O₄)、レシチン[CAS登録番号8002‐43‐5]、中鎖トリグリセリド、鉱油
[CAS登録番号8012‐95‐1]、ペトロラタム[CAS登録番号8009‐03‐8]、および流
動パラフィン。

【０００９】前記植物油‐疎水性液体としての‐は好ましくは以下の群より選ばれる：カニュラ(canula)油[CAS登録番号なし]、とうもろこし油[CAS登録番号8001‐3
0‐7]、綿実油[CAS登録番号8001‐29‐4]、ピーナッツ油[CAS登録番号8002‐03
‐7]、ごま油[CAS登録番号8008‐74‐0]、ひまし油[CAS登録番号8001‐79‐4]、
および大豆油[CAS登録番号8001‐22‐7]。

【００１０】前記第一の成分は好ましくは以下を含む：硫酸カルシウム半水和物[CaSO₄・1/2H₂O]、ピロリン酸カルシウム[Ca₂P₂O₇]、
炭酸カルシウム[CaCO₃]、リン酸モノカルシウム1水和物[Ca(H₂PO₄)₂・H₂O]、リン
酸モノカルシウム[Ca(H₂PO₄)₂]、無水リン酸ジカルシウム[CaHPO₄]、リン酸ジカ
ルシウム2水和物[CaHPO₄・2H₂O]、リン酸オクトカルシウム[Ca₈H₂(PO₄)₆・5H₂O]、
リン酸アルファトリカルシウム[α-Ca₃(PO₄)₂]、リン酸ベータトリカルシウム[
β-Ca₃(PO₄)₂]、ヒドロキシアパタイト[Ca₅(PO₄)₃OH]、リン酸テトラカルシウム
[Ca₄(PO₄)₂O]、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト[Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(O
H)_2-X]、フルオロアパタイト[Ca₅(PO₄)₃F]、無定形リン酸カルシウム、オキシア
パタイト[Ca₁₀(PO₄)₆O]、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウム[Ca(OH)₂]また
はこれらのいくつかまたは全ての混合物。

【００１１】前記第二の成分は好ましくは更に、硫酸[H₂SO₄]、リン酸[H₃PO₄]、クエン酸ま
たはこれらの混合物を含む。

【００１２】リン酸カルシウムセメントの全ての混合物と組成物が可能である。早い硬化時
間と低い初期粘度を有するセメントが特に良好に適合する。大部分のアパタイト
系のセメントは、硬化反応が非常にゆっくり起こりうるのでより問題である。後
者の場合、疎水性液体は合体する時間を有し、相互に連結した多孔質体の入手を
妨げる。セメント反応の最終製品は、リン酸ジカルシウム2水和物(Ca/P=1.0)から
カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(Ca/P=1.33から1.67)、リン酸オクトカル
シウム(Ca/P=1.33)、不完全に結晶化したヒドロキシアパタイト(Ca/P=1.67)また
は不完全に結晶化したカルボナトアパタイト(Ca/P=1.7)へ変化することができる
。後者の相の結晶化度は広い範囲、すなわち無定形の相から高度に結晶化した相
まで、にわたって変化できる。焼結(通常約800℃を超える)後、最終製品はピロ
リン酸カルシウム、α−またはβ−TCP、十分に結晶化したヒドロキシアパタイト
、十分に結晶化したカルボナトアパタイト、リン酸テトラカルシウム[Ca/P=2.0、C
a₄(PO₄)₂]またはこれらのいくつかまたは全部の混合物となる。

【００１３】カルシウム含有粉末の粒径分布とアグロメレーション状態は、セメントの硬化
時間、混錬可能なペーストを得る為に必要なセメント混合液体の容積、およびセ
メントのレオロジー的な特性を決定する。以下のように、出発粉末の形状の特性
が、最終のブロックの特性に重要な影響を持つ。原則として、この粉末は集塊ま
たは凝集しておらず、丸く、単層分散の、そして小さく(直径でおおよそ1ミクロ
ン)あるべきである。集塊岩または球形でない粒子の存在はペーストを混錬する
のに必要な水溶液の容積を増し、従って最終のセメントの微小多孔性を増す。単
層分散の粉末の使用は、焼結段階を容易にし、加速する。この粉末の形状特性、
特に粒子径が、塑性のまたは液体のペーストを得る為に粉末へ加えねばならない
液体の量を決定する。もし粒子径が大きすぎると、混合粉末／液体溶液が塑性で
ある領域がない。以下のように、粉末状または液体状のどちらかであることで、
セメントペーストの粘度が変化する可能性はない。更に、これらの粒子は液体中
へ沈殿する傾向があり、これは均質なセメントペーストの入手の妨げである。小
さな平均粒子径によって、セメントの粘度は広い範囲で変えることができる。し
かしながら、この粉末は、混錬可能なペーストを得るのに必要に応じた混合液体
を多量に必要とする。これのレオロジー的特性、これの硬化時間、およびこれの
硬化後の機械特性に関して適切なセメントペーストを得るために、最適条件を見
出さなければならない。この最適条件は用途に依存する。例えば、開放多孔質構
造のリン酸トリカルシウムブロックを得るために、リン酸アルファトリカルシウ
ム(むしろ大きな粒子径)と沈降リン酸トリカルシウム(非常に小さい粒子径)の混
合物の使用が適切のように思われる。

【００１４】このセメントペーストの粘度を減少させるために、立体安定剤を用いることが
できる。これらの目的は、セメントペーストの粒子間の相互作用を減少すること
である。一つの例はポリアクリル酸(PAA)である。この化合物は水溶液中でα-TC
Pへ吸着し、粒子間の相互作用を少なくし、これによりペースト粘度を減少する
。水溶液とα-TCP粒子からなるペーストの粘度は、従って少量のPAA(例えば1重
量％)の使用により激しく減少する。その粘度は、多糖類、例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース[CAS登録番号9004-65-3]、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート[CAS登録番号9050-31-1]、ヒドロキシエチルセルロース[CAS
登録番号9004-62-0]、ヒドロキシプロピルセルロース[CAS登録番号9004-64-2]、
トラガカントゴム[CAS登録番号9000-65-1]、アルギン酸ナトリウム[CAS登録番号9
005-38-3]、メチルセルロース[CAS登録番号9004-67-5]、キサンタンガム[CAS登
録番号11138-66-2]、ヒアルロン酸[CAS登録番号9004-61-9]、キトサン[CAS登録
番号9012-76-4]、のような溶解性ポリマーの添加により増加できる。この所望の
粘度を達成するのに、少量（約１重量％）で通常十分である。このセメントペー
ストの粘度はまた、混合液体の量または粉末の粒度測定により制御できる。セメ
ントペーストの粘度は、混合液体の量が減少したとき増加することが明らかであ
る。非常に小さい粒子径(例えば直径が10から100ナノメーター)の粉末を使用す
ることにより、非常に均一でかつ粘度のあるペーストの入手が可能になる。

【００１５】このセメントの硬化時間は重要である。これは容易に制御され得るべきで、大
部分の時間は減少する。これは、例えば、非常に長い硬化時間(1時間を超える)
を有するリン酸テトラカルシウム(TetCP；Ca/P=2.0、Ca₄(PO₄)₂O)、リン酸ジカル
シウム2水和物(DCPD)および水の混合物の事例である。オルトリン酸塩イオンを
水溶液へ添加することができ、これは硬化時間を大きく減少する。後者のイオン
は塩(例えばナトリウム-、カリウム-、カルシウム-、マグネシウム-のオルトリ
ン酸塩)または酸(リン酸)として添加できる。他の可能性は非常に小さな粉末を
セメントペーストへ分散することであり、この粉末は結晶の成長の核として働き
、従って、沈殿反応を加速する。この粉末は原則的に、成長する結晶と同一の組
成物と結晶構造を有する。例えば、非常に小さなヒドロキシアパタイト粒子(ナ
ノメーター範囲の直径)を、リン酸テトラカルシウム(TetCP；Ca/P=2.0、Ca₄(PO₄ )₂O)、リン酸ジカルシウム2水和物(DCPD)および水混合物へ添加し、硬化時間を
減少する。同じ方策をαTCPと水からなるセメントに用いることができる。この
硬化時間は、オルトリン酸塩イオン(例えばNa₂HPO₄、KHPO₄またはCa(H₂PO₄)₂・H₂ O)をセメント配合物(混合溶液へ予め溶解されているかまたは固体粒子としての
どちらかで)へ添加することにより、またはペーストへ小さなカルシウム欠損ヒ
ドロキシアパタイト粒子を添加することにより減少できる。他の事例、例えばβ
-TCP/MCPM/水混合物、では硬化時間はわずかに増加しなければならない。これは
ピロリン酸塩イオン、クエン酸塩イオンまたは硫酸塩イオンにより行うことがで
きる。実際、DCPD結晶成長の全ての防止剤を、硬化遅延剤として用いることがで
き、これは例えばクエン酸リンイオン、蛋白質またはポリ(アクリル酸)である。

【００１６】リン酸カルシウム水硬セメントペーストと疎水性液体の間の境界面エネルギー
は、エマルジョンの入手を可能にするのに重量な役割を果たす。この境界面のエ
ネルギーの減少は好都合である。この減少は、適切な張力活性剤を用いることに
より達成できる。これらの活性剤は通常両親媒特性、即ち疎水性部分と親水性部
分を有し、これはドデシル硫酸ナトリウムのようなものである。ほんの少ない量
が良好な効果に到達するのに必要である (例えば0.001重量％)。張力活性剤の使
用は、エマルジョンを得る事を容易にし、小滴の大きさの良好な制御を可能にす
る。

【００１７】疎水性液体への主な要求は、リン酸カルシウム水硬セメントペーストとほとん
ど混合しないことである。他の重要な因子は液体の粘度と密度である。粘度はリ
ン酸カルシウム水硬セメントペーストの粘度に匹敵すべきで、これは粘度は少な
くとも100mPa・sへ到達すべきことを意味する。油を選択するのが良い。原則的に
、疎水性液体の選択での問題は、後者の液体の粘度が常に低くなり過ぎる傾向と
なることである。ひまし油とカニュラ油が多分、容易に入手でき、安価でかつ粘
稠な油を得ようとするときには最適な選択である。液体の密度は、早すぎる重量
相分離を防ぐ為に十分大きくなければならない。0.5から5.0g/ミリリットルの範
囲の値が多分適切であり、好ましくは1.5g/ミリリットル近くである。この疎水
性液体はまた、液体の形状のセメントペーストであることができる。ポリメチル
メタクリレート(PMMA)セメントで行われた実験は、良好な結果を示す事を証明し
た。この場合、メチルメタクリレート(MMA)の液体モノマーとPMMA粉末を初めに
一緒に混合し、リン酸カルシウム水硬セメントペーストへ添加した。液体PMMAセ
メントは細孔の大きさと容積を良好に制御し、リン酸カルシウムセメントの十分
に相互に連結した球状でない細孔を得る事を可能にする(硬化したセメントを焼
き尽くした後)。しかしながら、PMMAセメントのモノマーは有毒であり、PMMAは
取り除くのがそれ程簡単でない。試験したすべての疎水性液体の中で、最高の結
果は非常に粘稠なパラフィン、およびカニュラ油とひまし油のような粘稠な油に
より得られた。後者の液体の粘度は温度の減少により増加し、結果は25℃でより
4℃のほうが良かった。

【００１８】テゴソフトM(Tegosoft M)とトリアセチン(Triacetin)のような他の疎水性液体
もまた試験した。しかし、両方の溶液はむしろ低い粘度を有し、これはセメント
との良好な混合を妨げた。しかしながら、両者とも非経口の利用に受け入れられ
、これは射出可能なペーストが開発でき、これが体内で硬化でき、相互に連絡し
た巨大細孔を有することを含意している。

【００１９】開放巨大多孔質リン酸カルシウム母材を得る為に、巨大細孔の大きさ、容積お
よび相互連結性を制御することが重要である。この容積は、リン酸カルシウム水
硬セメントペーストへ添加した疎水性液体の量により制御できる。これはまた、
セメント硬化後に溶解または燃焼できる顆粒の添加により制御できる。巨大細孔
の大きさは、セメントペーストへ添加した疎水性液体の容積に依存する。通常、
この容積が大きければ大きいほど巨大細孔も大きい。しかしながら、張力活性剤
を使用することは、巨大細孔の大きさを良好に制御できるようにする。巨大細孔
の相互連結性は、巨大細孔の容積と大きさに関連している。張力活性剤の使用は
、相互連結性を減少する傾向がある。親水性／疎水性混合物の粘度の減少はまた
、相互連結性を減少する傾向がある。相互連結した巨大細孔を得る最滴な方法は
、非常に早く硬化する混合物を有することであり、従ってその構造を凍結するこ
とおよび／またはむしろ粘稠な混合物を有することである。最適な条件は、塑性
と液体状態の間の限界での粘度を有するかまたはチキソトロープ、即ちせん断応
力の増加により減少する粘度を有する、リン酸カルシウム水硬セメントペースト
を手に入れることである。

【００２０】硬化後、リン酸カルシウム水硬セメントペーストはむしろ高い微小多孔性また
は微小多孔性さえ有する。この容積は25〜30容積％から80容積％に及ぶことがで
きる。この容積は、リン酸カルシウム粉末へ添加した混合液体の量に依存する。
微小細孔容積は、リン酸カルシウム母材の焼結により少なくすることができる。
もし焼結条件が上手に調節されるならば、この微小細孔容積はほとんど0％に近
付けるべきである。

【００２１】本発明の好ましい実施態様において、疎水性液体は二段階以上で添加できる。
この方法により、第一のエマルジョン(「セメントペースト中の疎水性液体」)が作
られ、引き続いて「エマルジョンのエマルジョン」が、最初のエマルジョンを追加
の疎水性液体中へ希釈することにより作られる。このような水を含む二重のエマ
ルジョンは、「水の中の油の中の水二重エマルジョン工程」“水二重エマルジョン
法における油中”と呼ぶことができる。

【００２２】実施例1 8gのα-TCP、1．2gの沈降リン酸トリカルシウム、（このリン酸トリカルシウ
ムは化学組成Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OHを持つカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトで
あり；これは沈殿により得られ、500から600℃を超えてβ-TCPへ転換される）、
5.0ミリリットルの1％のPAAと0.001％のクレモフォーEL(Cremophor EL)(ポリエ
トキシ化したひまし油)溶液および8.0ミリリットルのパラフィンを4分間一緒に
混合する。この混合物は次に金型へ注がれ、硬化するためそのままにされた。12
時間後、硬化した混合物が金型から外され、連続して2日間水中へ置いておかれ
、硬化反応を完了する。このサンプルを次に1250℃で4時間焼結する。最終サン
プルの組成はβ-TCPである。このサンプルは立派な、大きな相互連結した巨大細
孔を有する。全体の多孔度は75％であり、細孔の55％は200ミクロン<d<500ミク
ロンの範囲であり、細孔の18％は0.05ミクロン<d<10ミクロンの範囲である。残
りの2％はこれら二つの範囲に含まれてない。相互連結は100から300ミクロンの
範囲の直径を有する。

【００２３】実施例2 1.1gのβ-TCP、0.9gのMCPM、0.02gのNa₂H₂P₂O₂、0.8mlの水および100ミリリッ
トルのカニュラ油が、10分間一緒に撹拌された。この混合物はろ過され、 −水硬セメンと混合物の硬化により発生した−顆粒はろ紙上に集められ、11
00℃で2時間焼結される。焼結後集められた顆粒は丸く、単層分散でありかつ稠
密である。これらは100ミクロンから300ミクロンの範囲の直径を有する。これら
の顆粒はほとんど純粋のリン酸カルシウムからできている。

【００２４】実施例3 8gのa-TCP、0.8gの沈殿したリン酸トリカルシウム、0.5gのＣＣ、6.0ミリリッ
トルの0.001％クレムフォーEL溶液、と8.0ミリリットルのテゴソフトM(ミリスチ
ン酸イソプロピルC₁₇H₃₄O₂)を4分間一緒に混合する。この混合物は次に注入器へ
注がれ、キャビティへ注入される。硬化後、キャビティは開放巨大多孔質リン酸
カルシウム構造で満たされる。X線回折とFTIR分折が示すように、このリン酸カ
ルシウムは不十分に結晶化したカルシウム欠損炭酸化したヒドロキシアパタイト
である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１２月６日（２０００．１２．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人ストラテックメディカルアクチエンゲゼルシャフトＳＴＲＡＴＥＣＭＥＤＩＣＡＬＡＧスイス国、ツェーハー−4436 オーバドロフ、エイマットシュトラーセ３Ｅｉｍａｔｔｓｔｒａｓｓｅ３，ＣＨ −4436 Ｏｂｅｒｄｏｒｆ，Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ (72)発明者ボーネルマルクスイス国、ツェーハー−5000 アアラウ、ギリクスウェグ 45 Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AC04 BB01 BC02 CA052 CA082 CD022 CD042 CD082 CD092 CD112 CE01 CE02 CE08 CE11 CF011 CF012 CF021 CF031 CF041 CF062 CF111 CF25 DA01 DA11 DA13 DA15 DB02 DB03 DC12 EA04 EA05 4G030 AA08 AA41 BA35 CA01 CA09

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項1】水硬セメントが、カルシウム源を含む第一の成分、水を含む第
二の成分を含み、このセメントは各成分の混合後に硬化し、および疎水性液体を
含む第三の成分を含む、人間または動物の体へ移植するための水硬セメントを含
む組成物であって、前記第三成分の疎水性液体が、前記水硬セメントの第一と第
二の成分とエマルジョンを形成できることを特徴とする前記組成物。
【請求項2】前記第二の成分が更に、界面活性剤または乳化剤を含み、エマ
ルジョンの形成を加速し、安定化することを特徴とする請求項1に記載の組成物
。
【請求項3】前記界面活性剤または乳化剤が以下の群から選ばれる事を特徴
とする請求項2に記載の組成物：ドキュセートナトリウム(C₂₀H₃₇NaO₇S)、硫酸ラウリルナトリウム(C₁₂H₂₅NaO₄ S)、ステアリン酸(C₁₇H₃₅COOH)、アルキルジメチル(フェニルメチル)塩化アンモ
ニウム[CAS登録番号8001-54-5]、塩化ベンゼトニウム(C₂₇H₄₂ClNO₂)、セツリミ
ド(C₁₇H₃₈BrN)、モノオレイン酸グリセリン(C₂₁H₄₀O₄)、ポリソルビン酸塩20(C₅ ₈ H₁₁₄O₂₆)、ポリソルビン酸塩21(C₂₆H₅₀O₁₀)、ポリソルビン酸塩40(C₆₂H₁₂₂O₂₆)
、ポリソルビン酸塩60(C₆₄H₁₂₆O₂₆)、ポリソルビン酸塩61(C₃₂H₆₂O₁₀)、ポリソ
ルビン酸塩65(C₁₀₀H₁₉₄O₂₈)、ポリソルビン酸塩80(C₆₄H₁₂₄O₂₆)、ポリソルビン
酸塩81(C₃₄H₆₄O₁₁)、ポリソルビン酸塩85(C₁₀₀H₁₈₈O₂₈)、ポリソルビン酸塩120(
C₆₄H₁₂₆O₂₆)、ポリビニルアルコール((C₂H₄O)_n)、ジイソステアリン酸ソルビタ
ン(C₄₂H₈₀O₇)、ジオレイン酸ソルビタン(C₄₂H₇₆O₇)、モノイソステアリン酸ソル
ビタン(C₂₄H₄₆O₆)、モノラウリン酸ソルビタン(C₁₈H₃₄O₆)、モノオレイン酸ソル
ビタン(C₂₄H₄₄O₆)、モノパルミチン酸ソルビタン(C₂₂H₄₂O₆)、モノステアリン酸
ソルビタン(C₂₄H₄₆O₆)、セスキイソステアリン酸ソルビタン(C₃₃H₆₃O_6.5)、セス
キオレイン酸ソルビタン(C₃₃H₆₃O_6.5)、セスキステアリン酸ソルビタン(C₃₃H₆₃O _6.5 )、トリイソステアリン酸ソルビタン(C₃₃H₆₃O_6.5)、トリオレイン酸ソルビタ
ン(C₃₃H₆₃O_6.5)、トリステアリン酸ソルビタン(C₃₃H₆₃O_6.5)、モノオレイン酸グ
リセリル(C₂₁H₄₀O₄)、ミリスチン酸イソプロピル(C₁₇H₃₄O₂)、パルミチン酸イソ
プロピル(C₁₉H₃₈O₂)、ラノリン[CAS登録番号8006-54-0]、ラノリンアルコール[C
AS登録番号8027-33-6]、含水ラノリン[CAS登録番号8020-84-6]、レシチン[CAS登
録番号8002-43-5]、中鎖トリグリセライド[登録番号無し]、モノメタノールアミ
ン(C₂H₇NO)、オレイン酸(C₁₇H₃₃COOH)、ポリエチレングリコールモノセチルエー
テル[CAS登録番号9004-95-9]、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル
[CAS登録番号9005-00-9]、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル[CAS登
録番号9002-92-0]、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル[CAS登録番号
9004-98-2]、ポリエトキシ化ひまし油[CAS登録番号61791-12-6]、ステアリン酸
ポリオキシル40(C₉₈H₁₉₆O₄₂)、ステアリン酸ポリオキシル50(C₁₁₈H₂₃₆O₅₂)、ト
リエタノールアミン(C₆H₁₅NO₃)、アニオン性乳化ワックス[CAS登録番号8014-38-
8]、非イオン性乳化ワックス[CAS登録番号977069-99-0]、およびドデシルスルフ
ォン酸ナトリウム(NaC₁₂H₂₅SO₄)。
【請求項4】前記疎水性液体が、リシノール酸(C₁₇H₃₃OCOOH)、リノール酸（C₁₇H₃₁COOH）、パルミチン酸（C₁₅H₃ ₁ COOH）、パルミトレイン酸(C₁₅H₂₉COOH)、ステアリン酸(C₁₇H₃₅COOH)、リノレイ
ン酸(C₁₇H₂₉COOH)、アラキジン酸(C₁₉H₃₉COOH)、ミリスチン酸(C₁₃H₂₇COOH)、ラ
ウリン酸(C₁₁H₂₃COOH)、カプリン酸(C₉H₁₉COOH)、カプロン酸(C₅H₁₁COOH)、オレイ
ン酸(C₁₇H₃₃COOH)、カプリル酸(C₇H₁₅COOH)、エルカ酸(C₂₁H₄₁COOH)、酪酸(C₃H₇ COOH)、ミリスチン酸エチル(C₁₃H₂₇COOC₂H₅)、オレイン酸エチル(C₁₇H₃₃COOC₂H₅)
、パルミチン酸エチル(C₁₅H₃₁COOC₂H₅)、リノール酸エチル(C₁₇H₃₁COOC₂H₅)、ラ
ウリン酸エチル(C₁₁H₂₃COOC₂H₅)、リノレイン酸エチル(C₁₇H₂₉COOC₂H₅)、ステア
リン酸エチル(C₁₇H₃₅COOC₂H₅)、アラキジン酸エチル(C₁₉H₃₉COOC₂H₅)、カプリル
酸エチル(C₇H₁₅COOC₂H₅)、カプリン酸エチル(C₉H₁₉COOC₂H₅)、カプロン酸エチル
(C₅H₁₁COOC₂H₅)、酪酸エチル(C₃H₇COOC₂H₅)、トリアセチン(C₉H₁₄O₆)、アルファ
トコフェロール(C₂₉H₅₀O₂)、ベータトコフェロール(C₂₈H₄₈O₂)、デルタトコフェ
ロール(C₂₇H₄₆O₂)、ガンマトコフェロール(C₂₈H₄₈O₂)、ベンジルアルコール(C₇H ₈ O)、安息香酸ベンジル(C₁₄H₁₂O₂)、メチルフェノール(C₇H₈O)、セバシン酸ジ‐
n‐ブチル(C₁₈H₃₄O₄)、フタル酸ジエチル(C₁₂H₁₄O₄)、モノオレイン酸グリセリ
ル(C₂₁H₄₀O₄)、レシチン、中鎖トリグリセリド、鉱油、ペトロラタム、および流
動パラフィンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の
組成物。
【請求項5】疎水性液体が好ましくは以下の群から選ばれる植物油であるこ
とを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物：カニュラ油、とうもろこし油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ひまし油およ
び大豆油。
【請求項6】前記第一と第二の成分が一緒に、三成分一緒の合計重量の0.001
から90.000容積％に相当することを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記
載の組成物。
【請求項7】前記第一と第二の成分が一緒に、三成分一緒の合計重量の0.1か
ら80.0容積％に相当することを特徴とする請求項6記載の組成物。
【請求項8】前記第三の成分が、三成分一緒の合計重量の10から90容積％に
相当することを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】前記第三の成分が、三成分一緒の合計重量の20から80容積％に
相当することを特徴とする請求項8に記載の組成物。
【請求項10】前記組成物が、前記第一と第二の成分の40から70容積％を、前
記第三の成分の30から60容積％と組み合わせにより得られることを特徴とする請
求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】前記組成物が、1.0から20.0の間に含まれるCaPモル比を有する
ことを特徴とする請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】前記組成物が、1.0から2.0の間に含まれるCaPモル比を有する
ことを特徴とする請求項11に記載の組成物。
【請求項13】前記カルシウム含有セメントペーストが、1.0から1.67の間に
含まれるCaPモル比を有することを特徴とする請求項12記載の組成物。
【請求項14】前記カルシウム含有セメントペーストが、1.45から1.60の間に
含まれるCaPモル比を有することを特徴とする請求項13記載の組成物。
【請求項15】前記第一の組成物が、硫酸カルシウム半水和物[CaSO₄・1/2H₂O]
、ピロリン酸カルシウム[Ca₂P₂O₇]、炭酸カルシウム[CaCO₃]、リン酸モノカルシ
ウム1水和物[Ca(H₂PO₄)₂・H₂O]、リン酸モノカルシウム[Ca(H₂PO₄)₂]、無水リン
酸ジカルシウム[CaHPO₄]、リン酸ジカルシウム2水和物[CaHPO₄・2H₂O]、リン酸オ
クトカルシウム[Ca₈H₂(PO₄)₆・5H₂O]、リン酸アルファトリカルシウム[α-Ca₃(PO ₄ )₂]、リン酸ベータトリカルシウム[β-Ca₃(PO₄)₂]、ヒドロキシアパタイト[Ca₅ (PO₄)₃OH]、リン酸テトラカルシウム[Ca₄(PO₄)₂O]、カルシウム欠損ヒドロキシ
アパタイト[Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(OH)_2-X]、フルオロアパタイト[Ca₅(PO₄)₃F]
、無定形リン酸カルシウム、オキシアパタイト[Ca₁₀(PO₄)₆O]、酸化カルシウムお
よび水酸化カルシウム[Ca(OH)₂]またはこれらのいくつか若しくは全ての混合物
を含むことを特徴とする請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】前記第二の成分が更に硫酸[H₂SO₄]、リン酸[H₃PO₄]、クエン酸
またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項1から15のいずれか一項に
記載の組成物。
【請求項17】前記第二の成分が更にセメント硬化時間を制御する添加剤を含
み、前記添加剤が液体物質かまたは水に可溶な固体物質であることを特徴とする
請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】前記添加剤がピロリン酸塩、クエン酸塩、マグネシウム、オル
トリン酸塩またはポリリン酸塩イオン、アミノ酸、ペプチドまたは蛋白質の群よ
り選ばれる物質を含むことを特徴とする請求項17に記載の組成。
【請求項19】前記第二の成分が更に、セメントのレオロジーを制御するため
の添加剤を含むことを特徴とする請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物
。
【請求項20】セメントレオロジーを制御する前記添加剤がポリマーであるこ
とを特徴とする請求項19に記載の組成物。
【請求項21】前記ポリマーが多糖類であることを特徴とする請求項20に記載
の組成物。
【請求項22】前記多糖類が、以下の群から選ばれることを特徴とする請求項
21に記載の組成物：ヒドロキシプロピルメチルセルロース[CAS登録番号9004-65-3]、ヒドロキシメ
チルセルロースフタレート[CAS登録番号9050-31-1]、ヒドロキシエチルセルロー
ス[CAS登録番号9004-62-0]、ヒドロキシプロピルセルロース[CAS登録番号9004-64
-2]、トラガカントゴム[CAS登録番号9000-65-1]、アルギン酸ナトリウム[CAS登録
番号9005-38-3]、メチルセルロース[CAS登録番号9004-67-5]、キサンタンガム[C
AS登録番号11138-66-2]、ヒアルロン酸[CAS登録番号9004-61-9]、キトサン[CAS
登録番号9012-76-4]。
【請求項23】前記ポリマーがポリビニルアルコールまたはアルギン酸プロピ
レングリコールの群より選ばれることを特徴とする請求項20に記載の組成物。
【請求項24】前記第二の成分が更にポリマーを含み、立体的に第一の成分を
安定化させ、これが好ましくはポリアクリル酸であることを特徴とする請求項1
から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項25】前記ポリマーがポリアクリル酸であることを特徴とする請求項
24に記載の組成物。
【請求項26】前記三つの成分の混合時のセメントの硬化時間が、1分と600分
の間に含まれることを特徴とする請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物
。
【請求項27】前記硬化時間が2分と60分の間であることを特徴とする請求項2
6に記載の組成物。
【請求項28】前記硬化時間が5分と20分の間に含まれることを特徴とする請
求項27記載の組成物。
【請求項29】前記セメントの第二の成分VLの容積がVT<VL<2.0VT（ここでVT
は第一の成分の容積である）の範囲であることを特徴とする請求項1から28のい
ずれか一項に記載の組成物。
【請求項30】前記セメントの第二の成分VLの容積が0.8VT<VL<2.0VT（ここで
VTは第一の成分の容積である）の範囲であることを特徴とする請求項1から29の
いずれか一項に記載の組成物。
【請求項31】前記第三の成分が、0.01SC<SHS<100.00SC（ここでSCは第一の
成分と第二の成分から生ずる混合物の粘度である）の間に含まれる粘度SHSを有
することを特徴とする請求項1から30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項32】前記疎水性物質が、0℃と55℃の範囲に含まれる温度で、0.01
から100,000mPa・Sの間に含まれる粘度を有する事を特徴とする請求項1から31の
いずれか一項に記載の組成物。
【請求項33】前記疎水性物質が、0.2と10.0g/cm³の間に含まれる密度を有す
ることを特徴とする請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項34】前記組成物が更に顆粒を含むことができ、この直径が第一の成
分の粒子の平均直径より、少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍大きいこ
とを特徴とする請求項1から33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項35】前記顆粒が1mmから3mmの範囲の平均直径を有することを特徴と
する請求項1から34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項36】前記顆粒がリン酸カルシウムから作られていることを特徴とす
る請求項34または35に記載の組成物。
【請求項37】前記顆粒がポリマーから作られていることを特徴とする請求項
34または35に記載の組成物。
【請求項38】前記顆粒が生物ガラスから作られていることを特徴とする請求
項34または35に記載の組成物。
【請求項39】前記硬化したセメントペーストが、0≦x≦2のカルシウム欠損
ヒドロキシアパタイト[Ca_10-X(HPO₄)_X(PO₄)_6-X(OH)_2-X]を含むことを特徴とする
請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項40】前記硬化したセメントペーストがリン酸ジカルシウム2水和物[
CaHPO₄・2H₂O]を含むことを特徴とする請求項1から38のいずれか一項に記載の組
成物。
【請求項41】前記第一の成分がリン酸β-トリカルシウムと更に、リン酸モ
ノカルシウム1水和物[Ca(H₂PO₄)₂・H₂O]またはリン酸モノカルシウム[Ca(H₂PO₄)₂ ]またはリン酸[H₃PO₄]の群から選ばれる物質を含むことを特徴とする請求項1か
ら40のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項42】前記第一の成分がリン酸α-トリカルシウムを含むことを特徴
とする請求項1から40のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項43】前記第一の成分が更に、沈降リン酸カルシウムを含むことを特
徴とする請求項42に記載の組成物。
【請求項44】前記沈降リン酸カルシウムが、1.5±0.02のCa/Pモル比を有す
ることを特徴とする請求項43に記載の組成物。
【請求項45】前記混合物が薬剤的にまたは生理学的に活性な物質、好ましく
は抗生物質、抗炎症薬剤、ペプチドおよび蛋白質を含むことを特徴とする請求項
1から44のいずれか一項に記載の組成物。 [これら親水性の薬品は第二の成分へ、疎水性の薬品は第三の成分へ添加される]
【請求項46】前記疎水性液体は、時間と共に硬化する自動重合可能なセメン
トであり、好ましくはメタクリレートベースであることを特徴とする請求項1か
ら45のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項47】人間または動物の体で用いる為の、硬化したカルシウム含有セ
メント粒子または多孔のカルシウム含有母剤を生成する方法であり、 A)疎水性液体を、新たに混合したカルシウム含有水硬セメントペーストへまたはこれの成分の一つへ混合の前に添加し B)工程A)の成分を混合し、疎水性液体中のカルシウム含有水硬セメントペーストの粒子から、またはカルシウム含有水硬セメントペースト中の疎水性液体の粒子から作られる疎水性液体のようなエマルジョンを形成し、 C)該エマルジョンの混合を与えられた時間で停止し、疎水性液体に浮かんでいる硬化したカルシウム含有セメント粒子、または疎水性液体で満たされた細孔を有する硬化したカルシウム含有母剤のどちらかを得ることを特徴とする前記方法。
【請求項48】前記硬化したカルシウム含有セメント粒子を、疎水性液体から
ろ過し、カルシウム含有セメント粒子の移植可能な顆粒を生成することを特徴と
する請求項47に記載の方法。
【請求項49】前記疎水性液体を、いくつかの工程で、前記新たに混合したカ
ルシウム含有水硬セメントペーストへ添加することを特徴とする請求項47または
48に記載の方法。
【請求項50】前記疎水性液体を硬化したセメント混合物から、好ましくは洗
浄、凍結乾燥、蒸発、熱分解またはこれらの工程の組み合わせにより取り除くこ
とを特徴とする請求項47から49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】前記硬化したセメント混合物が焼結されることを特徴とする請
求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】請求項47から51のいずれか一項による方法により得られた、リ
ン酸β-トリカルシウムの開放巨大多孔質ブロック。