JP2631890B2 - 持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法 - Google Patents
持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法Info
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- JP2631890B2 JP2631890B2 JP1005792A JP579289A JP2631890B2 JP 2631890 B2 JP2631890 B2 JP 2631890B2 JP 1005792 A JP1005792 A JP 1005792A JP 579289 A JP579289 A JP 579289A JP 2631890 B2 JP2631890 B2 JP 2631890B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、持続型薬物含有セラミック体及びその使用
方法に関し、更に詳しくいえば、感染予防や患部の治療
に好適で薬効の持続効果に優れた持続型薬物含有セラミ
ック体に関する。本発明は、骨の切除を行った部位に補
填する人工骨や、骨髄炎、悪性腫瘍等の治療の他、人工
歯根埋入の感染予防等に利用される。
方法に関し、更に詳しくいえば、感染予防や患部の治療
に好適で薬効の持続効果に優れた持続型薬物含有セラミ
ック体に関する。本発明は、骨の切除を行った部位に補
填する人工骨や、骨髄炎、悪性腫瘍等の治療の他、人工
歯根埋入の感染予防等に利用される。
手術部位の感染予防、患部の治療において、抗生物質
等の薬剤の服用、筋肉、静脈注射が一般に行われてきた
が、患部に薬剤が到達するまでに、不必要な部位におけ
る薬剤代謝や血流による分散によりその分を含めた多量
の薬剤を投与せねばならず、また薬効の長時間維持が難
しい。
等の薬剤の服用、筋肉、静脈注射が一般に行われてきた
が、患部に薬剤が到達するまでに、不必要な部位におけ
る薬剤代謝や血流による分散によりその分を含めた多量
の薬剤を投与せねばならず、また薬効の長時間維持が難
しい。
これを解決するために、セラミックス体の気孔内に薬
液を含浸させた薬液含浸多孔質セラミックス（特開昭59
−101145号公報）、粒状体が有する小孔中に医薬を含有
させた医薬投与用セラミック小粒体（特公昭62−6522号
公報）、中心の小孔内に抗生物質を入れその周囲をリン
酸カルシウム層とするリン酸カルシウム質充填材（特開
昭60−106459号公報）が知られている。
液を含浸させた薬液含浸多孔質セラミックス（特開昭59
−101145号公報）、粒状体が有する小孔中に医薬を含有
させた医薬投与用セラミック小粒体（特公昭62−6522号
公報）、中心の小孔内に抗生物質を入れその周囲をリン
酸カルシウム層とするリン酸カルシウム質充填材（特開
昭60−106459号公報）が知られている。
上記薬物含有セラミック体（薬物含浸容器）は、いず
れも、セラミック体の気孔内又はその孔内に薬剤を保持
し又は入れるにすぎないので、薬効の長時間維持が必ず
しも十分でない。従って、このような単なる薬物含浸容
器よりも薬効の持続効果が更に優れたものの現出が望ま
れている。
れも、セラミック体の気孔内又はその孔内に薬剤を保持
し又は入れるにすぎないので、薬効の長時間維持が必ず
しも十分でない。従って、このような単なる薬物含浸容
器よりも薬効の持続効果が更に優れたものの現出が望ま
れている。
本発明は、単なる薬物含浸容器よりも薬効の持続効果
に優れかつその効果を調節できる持続型薬物含有セラミ
ック体及びその使用方法を提供することを目的とする。
に優れかつその効果を調節できる持続型薬物含有セラミ
ック体及びその使用方法を提供することを目的とする。
本発明の持続型薬物含有セラミック体は、リン脂質及
び薬物の溶液中に多孔質バイオセラミック体を浸漬し、
該多孔質バイオセラミック体の少なくとも孔内に、該リ
ン脂質からなるリポソーム内に該薬物が封入された薬物
含有リポソームを担持させ、その後、該溶液中の溶媒の
除去により乾燥された該薬物含有リポソームが担持され
ていることを特徴とする。
び薬物の溶液中に多孔質バイオセラミック体を浸漬し、
該多孔質バイオセラミック体の少なくとも孔内に、該リ
ン脂質からなるリポソーム内に該薬物が封入された薬物
含有リポソームを担持させ、その後、該溶液中の溶媒の
除去により乾燥された該薬物含有リポソームが担持され
ていることを特徴とする。
上記「少なくとも孔の中に」とは、孔の中のみならず
その表面にも付着保持してもよいことを意味する。
その表面にも付着保持してもよいことを意味する。
多孔質バイオセラミック体を構成するセラミックとし
ては、生体為害性のないものであればよく、例えば、リ
ン酸カルシウム系、アルミナ、ジルコニア、炭化珪素焼
結体、ジルコニア−アパタイト複合焼結体、炭化珪素−
結晶化ガラス複合焼結体、窒化珪素焼結体等を用いるこ
とができる。このうち、特に、リン酸カルシウム系セラ
ミック又はアルミナが一般に用いられる。前者は新生骨
の生成があり生体親和性等に極めて優れ、後者は化学的
に安定で耐蝕性、耐摩耗性、強度等に優れるからであ
る。
ては、生体為害性のないものであればよく、例えば、リ
ン酸カルシウム系、アルミナ、ジルコニア、炭化珪素焼
結体、ジルコニア−アパタイト複合焼結体、炭化珪素−
結晶化ガラス複合焼結体、窒化珪素焼結体等を用いるこ
とができる。このうち、特に、リン酸カルシウム系セラ
ミック又はアルミナが一般に用いられる。前者は新生骨
の生成があり生体親和性等に極めて優れ、後者は化学的
に安定で耐蝕性、耐摩耗性、強度等に優れるからであ
る。
「リン酸カルシウム系」とは、リン酸カルシウムを、
主として（通常、40重量％以上）含むセラミックをい
う。このリン酸カルシウム化合物としては、CaHPO4・2H
2O、CaHPO4、トリカルシウムホスフェート〔Ca3（PO4）
２〕、ヒドロキシアパタイト〔Ca5（PO4）3OH〕、弗素
アパタイト〔Ca5（PO4）3F〕、Ca4O（P04）２、Ca2P2O7
等を用いることができる。これらの化合物を単独で又は
２種以上の混合物として用いることができる。またCa/P
原子比は特に限定されないが、これらのうち、Ca/P原子
比が1.4〜1.75であり、アパタイト（例えばヒドロキシ
アパタイト又は弗素アパタイト）若しくはトリカルシウ
ムホスフェートが好ましい。これらは、新生骨の生成が
速いからである。特にこのアパタイトは新生骨の生成が
より速いのでより好ましい。
主として（通常、40重量％以上）含むセラミックをい
う。このリン酸カルシウム化合物としては、CaHPO4・2H
2O、CaHPO4、トリカルシウムホスフェート〔Ca3（PO4）
２〕、ヒドロキシアパタイト〔Ca5（PO4）3OH〕、弗素
アパタイト〔Ca5（PO4）3F〕、Ca4O（P04）２、Ca2P2O7
等を用いることができる。これらの化合物を単独で又は
２種以上の混合物として用いることができる。またCa/P
原子比は特に限定されないが、これらのうち、Ca/P原子
比が1.4〜1.75であり、アパタイト（例えばヒドロキシ
アパタイト又は弗素アパタイト）若しくはトリカルシウ
ムホスフェートが好ましい。これらは、新生骨の生成が
速いからである。特にこのアパタイトは新生骨の生成が
より速いのでより好ましい。
アルミナ等は、種々の公知の材料、焼結体を用いるこ
とができ、例えば、アルミナについていえば結晶構造の
種類等は問わない。
とができ、例えば、アルミナについていえば結晶構造の
種類等は問わない。
「多孔質」とは、薬物含有リポソームがその孔の中に
保持される程度のものであればよく、通常、気孔率が約
３〜80％程度、孔径が約0.1〜数100μｍ程度のものであ
る。この多孔質体の製造方法は、公知の種々の方法を用
いることができ、例えば、所定のセラミック粉末に有機
質の結合剤の所定量を加え所定形状に成形をし、適度に
焼成する方法等がある。このセラミック体の形状、大き
さ等は目的、用途に応じて種々選択される。
保持される程度のものであればよく、通常、気孔率が約
３〜80％程度、孔径が約0.1〜数100μｍ程度のものであ
る。この多孔質体の製造方法は、公知の種々の方法を用
いることができ、例えば、所定のセラミック粉末に有機
質の結合剤の所定量を加え所定形状に成形をし、適度に
焼成する方法等がある。このセラミック体の形状、大き
さ等は目的、用途に応じて種々選択される。
「少なくともリン脂質及び薬物が保持され」とは、こ
れらの化合物以外にリポソームの膜を安定化させるため
の化合物又は脂質の化学変化防止剤等を添加しこれを保
持させることができるし、この「保持」とは、これらの
化合物が孔中に更には表面に保ち置かれるものであれば
良く、通常、吸着又は浸透等の手段による。この吸着は
化学的、物理的吸着を問わない。
れらの化合物以外にリポソームの膜を安定化させるため
の化合物又は脂質の化学変化防止剤等を添加しこれを保
持させることができるし、この「保持」とは、これらの
化合物が孔中に更には表面に保ち置かれるものであれば
良く、通常、吸着又は浸透等の手段による。この吸着は
化学的、物理的吸着を問わない。
「リン脂質」としては、疎水部と親水部をもち、リポ
ソームを形成するものであればよく、例えば、卵黄由来
のホスファチジルコリン（レシチン）、牛脳からのホス
ファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリセ
ロール、カルジオリビン又はスフィンゴミエリン等を用
いることができる。「リポソーム」とは、脂質人工膜の
一種であり、脂質の一重層又は多重層よりなる閉鎖小胞
をいい、多重層の多重ラメラ小胞（MLV）、一重膜の小
さな単ラメラ小胞（SUV）及び直径１μｍ程度の比較的
大きな単ラメラ小胞（LUV）を含む。
ソームを形成するものであればよく、例えば、卵黄由来
のホスファチジルコリン（レシチン）、牛脳からのホス
ファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリセ
ロール、カルジオリビン又はスフィンゴミエリン等を用
いることができる。「リポソーム」とは、脂質人工膜の
一種であり、脂質の一重層又は多重層よりなる閉鎖小胞
をいい、多重層の多重ラメラ小胞（MLV）、一重膜の小
さな単ラメラ小胞（SUV）及び直径１μｍ程度の比較的
大きな単ラメラ小胞（LUV）を含む。
リポソームに内包される「薬物」としては、長時間に
わたり、薬効維持を必要とされるような医薬であれば、
何でもよい。例えばこの薬物としては、抗生物質、合成
抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、免疫能増強剤、抗ウィ
ルス剤抗真菌剤、免疫療法剤、細胞賦活用薬、ホルモン
剤、解熱鎮痛消炎剤、骨形成因子等がある。
わたり、薬効維持を必要とされるような医薬であれば、
何でもよい。例えばこの薬物としては、抗生物質、合成
抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、免疫能増強剤、抗ウィ
ルス剤抗真菌剤、免疫療法剤、細胞賦活用薬、ホルモン
剤、解熱鎮痛消炎剤、骨形成因子等がある。
具体的に示せば、抗生物質としては、ペニシリン系の
ベンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロ
キサシリン、アンピシリン、ヘタシリン、カーベニシリ
ン、サルベニシリン、チカルシリン等、セフェム系のセ
ファロリジン、セファロシン、セフォチアム等、オキサ
セフェム系のラタモキセフ等、β−ラクタマーゼ阻害剤
（配合剤）のサルバクタム／セフォペラゾン等、その他
の種々の系の種々の物質等を用いることができる。
ベンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロ
キサシリン、アンピシリン、ヘタシリン、カーベニシリ
ン、サルベニシリン、チカルシリン等、セフェム系のセ
ファロリジン、セファロシン、セフォチアム等、オキサ
セフェム系のラタモキセフ等、β−ラクタマーゼ阻害剤
（配合剤）のサルバクタム／セフォペラゾン等、その他
の種々の系の種々の物質等を用いることができる。
合成抗菌剤として、サルファメトキサゾール、トリメ
トプリム等、抗悪性腫瘍剤として、塩酸ナイトロジェン
マスタード−Ｎ−オキシド、チオテパ、メトトレキサー
ト、イホスファミド、エトポシド、カルボコン、ミクロ
ホスファミド等、その他の悪性腫瘍に作用するものとし
て、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン等、抗ウ
ィルス剤としてアシクロビル等、抗真菌剤としてミコナ
ゾール等、免疫療法剤としてインターフェロン−α等、
細胞賦活用薬としてアデニン等、ホルモン剤例えば副腎
ホルモン剤（ステロイド剤）として酢酸デキサメタゾ
ン、酢酸トリアムシノロン等、解熱鎮痛消炎剤として、
アニリン系のアセトアミノフェン、フルフェナム酸等、
ベンジダミン系の塩酸ベンジダミン等、サリチル酸系の
アスピリン等、ピラゾロン系のアンチピリン等、インド
メタシン系のアセメタシン等、その他の解熱鎮痛消炎剤
のアルクロフェナック等、骨形成因子としてボールモル
フォロジックプロテイン等を用いることができる。ま
た、この薬物として、水への溶解度が低いようなものの
場合はリポソームの疎水部間に保持され、その溶解度が
大きいようなものの場合はその親水部間に保持される。
トプリム等、抗悪性腫瘍剤として、塩酸ナイトロジェン
マスタード−Ｎ−オキシド、チオテパ、メトトレキサー
ト、イホスファミド、エトポシド、カルボコン、ミクロ
ホスファミド等、その他の悪性腫瘍に作用するものとし
て、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン等、抗ウ
ィルス剤としてアシクロビル等、抗真菌剤としてミコナ
ゾール等、免疫療法剤としてインターフェロン−α等、
細胞賦活用薬としてアデニン等、ホルモン剤例えば副腎
ホルモン剤（ステロイド剤）として酢酸デキサメタゾ
ン、酢酸トリアムシノロン等、解熱鎮痛消炎剤として、
アニリン系のアセトアミノフェン、フルフェナム酸等、
ベンジダミン系の塩酸ベンジダミン等、サリチル酸系の
アスピリン等、ピラゾロン系のアンチピリン等、インド
メタシン系のアセメタシン等、その他の解熱鎮痛消炎剤
のアルクロフェナック等、骨形成因子としてボールモル
フォロジックプロテイン等を用いることができる。ま
た、この薬物として、水への溶解度が低いようなものの
場合はリポソームの疎水部間に保持され、その溶解度が
大きいようなものの場合はその親水部間に保持される。
リン脂質及び薬物等を多孔質セラミック体の孔中等に
保持させる方法は、通常、これらの各溶液を混合し、所
定の多孔質セラミック体をこの混合液中に浸漬等をし、
そのセラミック体の孔内等にリン脂質等を吸着又は浸透
させ、その後、凍結乾燥等の既知の方法により脱液させ
るものである。尚、このリン脂質等は、通常、脱液され
た乾燥状態で多孔質セラミック体の孔中等に保持される
が、これに限定されず、水等の溶媒中に分散されたリポ
ソームの状態で保持されてもよい。
保持させる方法は、通常、これらの各溶液を混合し、所
定の多孔質セラミック体をこの混合液中に浸漬等をし、
そのセラミック体の孔内等にリン脂質等を吸着又は浸透
させ、その後、凍結乾燥等の既知の方法により脱液させ
るものである。尚、このリン脂質等は、通常、脱液され
た乾燥状態で多孔質セラミック体の孔中等に保持される
が、これに限定されず、水等の溶媒中に分散されたリポ
ソームの状態で保持されてもよい。
目的の薬効を持つ薬物含有リポソームの調製方法は以
下の通りである。リン脂質及び薬物等を水等の中で混和
させ、懸濁させて、薄膜法、超音波処理法、エーテル注
入法等の周知の方法にて、多量層リポソーム（MLV）、
一枚膜リポソーム（SUV、LUV）を形成させて、この半透
過性の脂質二重層内に薬物を封入して調製される。
下の通りである。リン脂質及び薬物等を水等の中で混和
させ、懸濁させて、薄膜法、超音波処理法、エーテル注
入法等の周知の方法にて、多量層リポソーム（MLV）、
一枚膜リポソーム（SUV、LUV）を形成させて、この半透
過性の脂質二重層内に薬物を封入して調製される。
ここで、リポソーム調製の際、薬物のカプセル化収率
を上げるために、ステアリルアミン、ジセチルホスフェ
ート、ホスファチジン酸等を全体脂質濃度に対して約10
％程度加え、また膜安定化のためにコレステロール等を
約20〜50％程度、更に脂質の化学変化を避けるためビタ
ミンＥ等の抗酸化物質を添加してもよい。
を上げるために、ステアリルアミン、ジセチルホスフェ
ート、ホスファチジン酸等を全体脂質濃度に対して約10
％程度加え、また膜安定化のためにコレステロール等を
約20〜50％程度、更に脂質の化学変化を避けるためビタ
ミンＥ等の抗酸化物質を添加してもよい。
生体内に適応する場合、無菌的製剤でなければならな
いため、通常、上記の操作工程は全て無菌的に行われ
る。
いため、通常、上記の操作工程は全て無菌的に行われ
る。
本発明の持続型薬物含有セラミック体の使用方法は、
リン脂質及び薬物の溶液中に多孔質バイオセラミック体
を浸漬し、該多孔質バイオセラミック体の少なくとも孔
内に、該リン脂質からなるリポソーム内に該薬物が封入
された薬物含有リポソームを担持させ、その後、該溶液
中の溶媒の除去により乾燥された該薬物含有リポソーム
が担持されている持続型薬物含有セラミック体を、体液
中に配置し、その後、該体液中にて上記リン脂質からな
るリポソームが再生されるとともに、上記薬物が該リポ
ソーム内に保持され、その後、該薬物のみが上記リポソ
ームの膜を通して溶出されることを特徴とする。
リン脂質及び薬物の溶液中に多孔質バイオセラミック体
を浸漬し、該多孔質バイオセラミック体の少なくとも孔
内に、該リン脂質からなるリポソーム内に該薬物が封入
された薬物含有リポソームを担持させ、その後、該溶液
中の溶媒の除去により乾燥された該薬物含有リポソーム
が担持されている持続型薬物含有セラミック体を、体液
中に配置し、その後、該体液中にて上記リン脂質からな
るリポソームが再生されるとともに、上記薬物が該リポ
ソーム内に保持され、その後、該薬物のみが上記リポソ
ームの膜を通して溶出されることを特徴とする。
本薬物含有セラミック体は、少なくともこの孔の中に
少なくともリン脂質及び薬物を含有するので、水、血液
等の体液中で、薬物を内包したリポソームが構築され
る。この薬物は、薬物の物理化学的性状を変えることな
く、このカプセル化された薬物含有リポソームから更に
孔内等から放出されるので、薬物の放出が遅延され、し
かも薬物の放出量又は放出時間は、リポソーム構造の種
類、リポソームの主構成成分であるリン脂質の種類、濃
度又はその表面電荷、更に膜安定化物質の添加等によっ
て調整できる。
少なくともリン脂質及び薬物を含有するので、水、血液
等の体液中で、薬物を内包したリポソームが構築され
る。この薬物は、薬物の物理化学的性状を変えることな
く、このカプセル化された薬物含有リポソームから更に
孔内等から放出されるので、薬物の放出が遅延され、し
かも薬物の放出量又は放出時間は、リポソーム構造の種
類、リポソームの主構成成分であるリン脂質の種類、濃
度又はその表面電荷、更に膜安定化物質の添加等によっ
て調整できる。
上記のように、リポソームによって薬物の放出時間を
制御し、更には薬効持続時間を調節できる。従って、従
来のように単に薬物を孔中に保持させておく場合と比べ
て、骨の切除等を行った手術部位の感染予防、患部の治
療において薬効の持続を長期的なものにすることがで
き、しかもその調節が容易にできる。また、このリポソ
ームは生体膜と同質のものであるので、生体為害性がな
く、安全性も高く治療等の面でも好都合である。
制御し、更には薬効持続時間を調節できる。従って、従
来のように単に薬物を孔中に保持させておく場合と比べ
て、骨の切除等を行った手術部位の感染予防、患部の治
療において薬効の持続を長期的なものにすることがで
き、しかもその調節が容易にできる。また、このリポソ
ームは生体膜と同質のものであるので、生体為害性がな
く、安全性も高く治療等の面でも好都合である。
更に、セラミック体がリン酸カルシウム系多孔質セラ
ミックの場合は、生体親和性が良く骨誘導性を持つた
め、骨欠損部の修復に大きな効果を示す。また、セラミ
ック体がアルミナの場合は、化学的に安定で耐腐蝕性、
耐摩耗性、強度、硬度等に優れる。
ミックの場合は、生体親和性が良く骨誘導性を持つた
め、骨欠損部の修復に大きな効果を示す。また、セラミ
ック体がアルミナの場合は、化学的に安定で耐腐蝕性、
耐摩耗性、強度、硬度等に優れる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
（１）持続型薬物含有セラミック体の製作 まず、ホスファチジルコリン（レシチン）の2.6×10
-3M（モル濃度）溶液（No.1）、2.6×10-2M溶液（No.
2）又は1.3×10-1M溶液（No.3）の各溶液と、塩酸セフ
ォチアム4.2×10-2M溶液を準備する。そしてこの両溶液
を混合して、混合溶液を調製する。尚、この各溶液は、
メタノール、エタノール等のアルコールその他の有機溶
媒の溶液である。
-3M（モル濃度）溶液（No.1）、2.6×10-2M溶液（No.
2）又は1.3×10-1M溶液（No.3）の各溶液と、塩酸セフ
ォチアム4.2×10-2M溶液を準備する。そしてこの両溶液
を混合して、混合溶液を調製する。尚、この各溶液は、
メタノール、エタノール等のアルコールその他の有機溶
媒の溶液である。
この混合溶液に多孔質リン酸カルシウムセラミックビ
ーズ（9mmφ）を浸漬した後、真空（約0.05〜0.1mmHg）
下において、約10時間を要して、凍結乾燥し、ほぼ完全
に液媒体を除去させて、薬物含有セラミックビーズを製
作した。尚、この多孔質リン酸カルシウムとしては、ヒ
ドロキシアパタイトを用い、気孔率が約25〜40％程度、
孔径が約0.2〜5.0μｍ程度である。このセラミックビー
ズは、以下のようにして製作された。即ち、リン酸カル
シウムセラミック生地（Ca/P原子比がほぼ1.6）にワッ
クス系バインダーを混合し、射出成形にて成形後、脱脂
し、1100℃で焼成し、これをサンプルビーズとした。
ーズ（9mmφ）を浸漬した後、真空（約0.05〜0.1mmHg）
下において、約10時間を要して、凍結乾燥し、ほぼ完全
に液媒体を除去させて、薬物含有セラミックビーズを製
作した。尚、この多孔質リン酸カルシウムとしては、ヒ
ドロキシアパタイトを用い、気孔率が約25〜40％程度、
孔径が約0.2〜5.0μｍ程度である。このセラミックビー
ズは、以下のようにして製作された。即ち、リン酸カル
シウムセラミック生地（Ca/P原子比がほぼ1.6）にワッ
クス系バインダーを混合し、射出成形にて成形後、脱脂
し、1100℃で焼成し、これをサンプルビーズとした。
尚、比較例として、レシチンを用いないこと以外は上
記No.1と同様にして薬物含有セラミックビーズ（単なる
薬物含浸容器）を製作した。
記No.1と同様にして薬物含有セラミックビーズ（単なる
薬物含浸容器）を製作した。
（２）性能評価 以下のように、上記各薬物含有セラミックビーズにつ
いて、In Vitro（試験管的実験）での性能評価を行っ
た。
いて、In Vitro（試験管的実験）での性能評価を行っ
た。
まず、第１図に示す試験器具を準備し、その拡散セル
（高さ約45mm、内径約37mmφ）１内に40mlの水、生理食
塩水（0.9％）及びリン酸緩衝液等を注入し、回転子２
を入れる。尚、同図中、５は回転台、６はカバーを示
す。その後、セラミックビーズ３が回転子２及び拡散セ
ル１の側面に接することのないように、この拡散セル１
のほぼ中央にプラチナ線４で固定させて、このセラミッ
クビーズ３を所定の水溶液中に浸漬する。この場合、リ
ン脂質は水溶液中でMLV型リポソームを形成する。尚、
このMLV型に超音波を当てて、SUV型又はLUV型とするこ
ともできる。回転子２の回転数を300rpmに設定し、経時
的に拡散セル１中の溶出液をマイクロシリンジで５〜20
μ採取した。採取したサンプル液を高速液体クロマト
グラフィー（HPLC）を用いて塩酸セフォチアムの濃度を
定量測定した。その10時間までの放出データを第２図に
示す。
（高さ約45mm、内径約37mmφ）１内に40mlの水、生理食
塩水（0.9％）及びリン酸緩衝液等を注入し、回転子２
を入れる。尚、同図中、５は回転台、６はカバーを示
す。その後、セラミックビーズ３が回転子２及び拡散セ
ル１の側面に接することのないように、この拡散セル１
のほぼ中央にプラチナ線４で固定させて、このセラミッ
クビーズ３を所定の水溶液中に浸漬する。この場合、リ
ン脂質は水溶液中でMLV型リポソームを形成する。尚、
このMLV型に超音波を当てて、SUV型又はLUV型とするこ
ともできる。回転子２の回転数を300rpmに設定し、経時
的に拡散セル１中の溶出液をマイクロシリンジで５〜20
μ採取した。採取したサンプル液を高速液体クロマト
グラフィー（HPLC）を用いて塩酸セフォチアムの濃度を
定量測定した。その10時間までの放出データを第２図に
示す。
この結果によれば、比較例と比べて、実験例No.1、２
及び３ともに塩酸セフォチアムの放出量、放出速度が小
さい。特にNo.2、更にNo.3のようにレシチンの濃度を濃
くした場合には、その放出量、放出速度が一層小さく薬
効持続効果が一層優れ、加水分解を防止する効果も一層
優れる。従って薬効持続効果に優れるとともに、レシチ
ンの濃度を変えることにより所望の薬効持続効果を設定
できる。また、リポソームを構成するレシチンは生体膜
を構成するリン脂質のため、生体為害性がなく、患部の
治療等にとっても極めて安全である。
及び３ともに塩酸セフォチアムの放出量、放出速度が小
さい。特にNo.2、更にNo.3のようにレシチンの濃度を濃
くした場合には、その放出量、放出速度が一層小さく薬
効持続効果が一層優れ、加水分解を防止する効果も一層
優れる。従って薬効持続効果に優れるとともに、レシチ
ンの濃度を変えることにより所望の薬効持続効果を設定
できる。また、リポソームを構成するレシチンは生体膜
を構成するリン脂質のため、生体為害性がなく、患部の
治療等にとっても極めて安全である。
更に、溶出液中のＰ分を分析してもＰ分の検出量が非
常に低いことを考慮すると、リポソーム自身はセラミッ
ク体の孔中から脱離せずに安定に保持されており、薬物
のみが選択的にリン脂質膜を通して溶出していると考え
られる。従って、これは優れた薬効維持効果に寄与して
いると考えられ、更に薬物溶出後にリポソーム含有セラ
ミック体を回収して、例えば、これを脱液したものに薬
物のみを作用させて再度リン脂質及び薬剤をセラミック
体に保持させて、リン脂質及びセラミック体を循環使用
することもできる。
常に低いことを考慮すると、リポソーム自身はセラミッ
ク体の孔中から脱離せずに安定に保持されており、薬物
のみが選択的にリン脂質膜を通して溶出していると考え
られる。従って、これは優れた薬効維持効果に寄与して
いると考えられ、更に薬物溶出後にリポソーム含有セラ
ミック体を回収して、例えば、これを脱液したものに薬
物のみを作用させて再度リン脂質及び薬剤をセラミック
体に保持させて、リン脂質及びセラミック体を循環使用
することもできる。
また、アルミナ多孔質セラミック体、更にその他の多
孔質バイオセラミック体を用いても上記と同様に良好な
性能を示す。
孔質バイオセラミック体を用いても上記と同様に良好な
性能を示す。
尚、本発明においては、上記具体的実施例に示すもの
に限られず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々
変更した実施例とすることができる。即ちレシチン溶液
の濃度が上記以外の1M〜10-3Mの範囲の場合も良好な性
能を示し、また塩酸セフォチアム溶液の濃度が1M〜10-3
Mの範囲の場合も良好に塩酸セフォチアム含有リポソー
ムを調製でき、同様に良好な性能を示す。溶媒の乾燥方
法も凍結乾燥に限らず他の乾燥方法とすることもでき、
また溶媒を除去しないもの又は完全に除去しないもので
もよいし、それを水等に含浸、分散させて形成させたリ
ポソームの状態で用いてもよい。また、本薬物含有セラ
ミック体の投与の方法は、特に限定されず、上記で述べ
た作用及び効果の記載から判るように、このセラミック
体と体液等が接触できるような方法であればよく、例え
ば注射又は経口等によってもよい。後者の経口による場
合は、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HPMCP）等の腸溶性の物質でこの薬物含有セラミッ
ク体を被覆すること等の、リポソームによる薬物の放出
遅延化作用により薬物が胃でなく主として腸で放出され
るようにすることもできるので不必要な薬物の放出、セ
ラミックの溶出がなく胃が冒される危険が少なく、多孔
質バイオセラミック体だけを体外へ排出させることがで
きるので、有用である。また、投与の対象も人間のみな
らず、他の動物、生物でもよく、薬効が期待できるもの
であればよい。
に限られず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々
変更した実施例とすることができる。即ちレシチン溶液
の濃度が上記以外の1M〜10-3Mの範囲の場合も良好な性
能を示し、また塩酸セフォチアム溶液の濃度が1M〜10-3
Mの範囲の場合も良好に塩酸セフォチアム含有リポソー
ムを調製でき、同様に良好な性能を示す。溶媒の乾燥方
法も凍結乾燥に限らず他の乾燥方法とすることもでき、
また溶媒を除去しないもの又は完全に除去しないもので
もよいし、それを水等に含浸、分散させて形成させたリ
ポソームの状態で用いてもよい。また、本薬物含有セラ
ミック体の投与の方法は、特に限定されず、上記で述べ
た作用及び効果の記載から判るように、このセラミック
体と体液等が接触できるような方法であればよく、例え
ば注射又は経口等によってもよい。後者の経口による場
合は、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HPMCP）等の腸溶性の物質でこの薬物含有セラミッ
ク体を被覆すること等の、リポソームによる薬物の放出
遅延化作用により薬物が胃でなく主として腸で放出され
るようにすることもできるので不必要な薬物の放出、セ
ラミックの溶出がなく胃が冒される危険が少なく、多孔
質バイオセラミック体だけを体外へ排出させることがで
きるので、有用である。また、投与の対象も人間のみな
らず、他の動物、生物でもよく、薬効が期待できるもの
であればよい。
第１図は実施例で用いた試験器具の説明断面図、第２図
は実施例の試験結果を示すグラフである。 1;拡散セル、2;回転子、3;セラミックビーズ、4;プラチ
ナ線、5;回転台、6;カバー。
は実施例の試験結果を示すグラフである。 1;拡散セル、2;回転子、3;セラミックビーズ、4;プラチ
ナ線、5;回転台、6;カバー。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 服部 昌晃 愛知県名古屋市瑞穂区高辻町14番18号 日本特殊陶業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭54−163807（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】リン脂質及び薬物の溶液中に多孔質バイオ
セラミック体を浸漬し、該多孔質バイオセラミック体の
少なくとも孔内に、該リン脂質からなるリポソーム内に
該薬物が封入された薬物含有リポソームを担持させ、そ
の後、該溶液中の溶媒の除去により乾燥された該薬物含
有リポソームが担持されていることを特徴とする持続型
薬物含有セラミック体。 - 【請求項２】上記バイオセラミック体は、Ca/P原子比が
1.4〜1.75であるリン酸カルシウム系化合物である請求
項１記載の持続型薬物含有セラミック体。 - 【請求項３】リン脂質及び薬物の溶液中に多孔質バイオ
セラミック体を浸漬し、該多孔質バイオセラミック体の
少なくとも孔内に、該リン脂質からなるリポソーム内に
該薬物が封入された薬物含有リポソームを担持させ、そ
の後、該溶液中の溶媒の除去により乾燥された該薬物含
有リポソームが担持されている持続型薬物含有セラミッ
ク体を、体液中に配置し、その後、該体液中にて上記リ
ン脂質からなるリポソームが再生されるとともに、上記
薬物が該リポソーム内に保持され、その後、該薬物のみ
が上記リポソームの膜を通して溶出されることを特徴と
する持続型薬物含有セラミック体の使用方法。 - 【請求項４】上記バイオセラミック体は、Ca/P原子比が
1.4〜1.75であるリン酸カルシウム系化合物である請求
項３記載の持続型薬物含有セラミック体の使用方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1005792A JP2631890B2 (ja) | 1988-10-22 | 1989-01-12 | 持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-266769 | 1988-10-22 | ||
| JP26676988 | 1988-10-22 | ||
| JP1005792A JP2631890B2 (ja) | 1988-10-22 | 1989-01-12 | 持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02198560A JPH02198560A (ja) | 1990-08-07 |
| JP2631890B2 true JP2631890B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=26339791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1005792A Expired - Fee Related JP2631890B2 (ja) | 1988-10-22 | 1989-01-12 | 持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2631890B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7004974B1 (en) | 1998-07-13 | 2006-02-28 | Nobel Biocare Ab (Publ.) | Material for bone reconstruction |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642285B1 (en) * | 1999-02-02 | 2003-11-04 | Robert Mathys Stiftung | Implant comprising calcium cement and hydrophobic liquid |
| EP1476137A1 (en) * | 2002-01-28 | 2004-11-17 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Composition comprising low water soluble compounds within porous carriers |
| US20090011001A1 (en) * | 2004-10-29 | 2009-01-08 | Zafeer Ahmad | Manufacturing process for liposomal preparations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2807132C2 (de) * | 1978-02-20 | 1983-11-03 | Battelle-Institut E.V., 6000 Frankfurt | Implantierbares Pharmaka-Depot |
-
1989
- 1989-01-12 JP JP1005792A patent/JP2631890B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7004974B1 (en) | 1998-07-13 | 2006-02-28 | Nobel Biocare Ab (Publ.) | Material for bone reconstruction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02198560A (ja) | 1990-08-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |