JPH02198560A

JPH02198560A - 持続型薬物含有セラミック体及びその使用方法

Info

Publication number: JPH02198560A
Application number: JP1005792A
Authority: JP
Inventors: Keiko Kubo; 恵子久保; Yoshimasa Shibata; 柴田　良昌; Kazuo Kondo; 和夫近藤; Masaaki Hattori; 昌晃服部
Original assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: Niterra Co Ltd
Priority date: 1988-10-22
Filing date: 1989-01-12
Publication date: 1990-08-07
Anticipated expiration: 2012-07-16
Also published as: JP2631890B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、持続型薬物含有セラミック体に関し、更に詳
しくいえば、感染予防や患部の治療に好適で薬効の持続
効果に優れた持続型薬物含有セラミック体に関する。本
発明は、骨の切除を行った部位に補填する人工骨や、骨
髄炎、悪性腫瘍等の治療の他、人工歯根埋入の感染予防
等に利用される。

〔従来の技術〕

手術部位の感染予防、患部の治療において、抗生物質等
の薬剤の服用、筋肉、静脈注射が一般に行われてきたが
、患部に薬剤が到達するまでに、不必要な部位における
薬剤代謝や血流による分肢によりその分を含めた多量の
薬剤を投与せねばならず、また薬効の長時間維持が難し
い。

これを解決するために、セラミックス体の気孔内に薬液
を含浸させた薬液含浸多孔質セラミックス（特開昭５９
−１０１１４５号公報）、粒状体が有する小孔中に医薬
を含有させた医薬投与用セラミック小粒体（特公昭６２
−６５２２号公報）、中心の小孔内に抗生物質を入れそ
の周囲をリン酸カルシウム層とするリン酸カルシウム質
充填材（特開昭６０−１０６４５９号公報）が知られて
いる。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記薬物含有セラミック体（薬物含浸容器）は、いずれ
も、セラミック体の気孔内又はその孔内に薬剤を保持し
又は入れるにすぎないので、薬効の長時間維持が必ずし
も十分でない。従って、このような単なる薬物含浸容器
よりも薬効の持続効果が更に優れたものの現出が望まれ
ている。

本発明は、単なる薬物含浸容器よりも薬効の持続効果に
優れかつその効果を調節できる持続型薬物含有セラミッ
ク体を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の持続型薬物含有セラミック体は、多孔質バイオ
セラミック体の少なくとも孔の中に少なくともリン脂質
及び薬物が保持され、体液等中におかれると、内部に上
記薬物を含有させた薬物含有リポソームを形成すること
を特徴とする。

上記「少なくとも孔の中に」とは、孔の中のみならずそ
の表面にも付着保持してもよいことを意味する。

多孔質バイオセラミック体を構成するセラミックとして
は、生体為害性のないものであればよく、例えば、リン
酸カルシウム系、アルミナ、ジルコニア、炭化珪素焼結
体、ジルコニア−アパタイト１合焼結体、炭化珪素−結
晶化ガラス複合焼結体、窒化珪素焼結体等を用いること
ができる。このうち、特に、リン酸カルシウム系セラミ
ック又はアルミナが一般に用いられる。前者は新生骨の
生成があり生体親和性等に極めて優れ、後者は化学的に
安定で耐蝕性、耐摩耗性、強度等に優れるからである。

「リン酸カルシウム系」とは、リン酸カルシウムを、主
として（通常、４０重量％以上）含むセラミックをいう
。このリン酸カルシウム化合物としては、Ｃａ　ＨＰ　
Ｏ４・２　Ｈｘ　Ｏ、Ｃａ　ＨＰ　Ｏ４トリカルシウム
ホスフエート〔Ｃａ　ｓ　　（Ｐ　０４）２〕、ヒドロ
キシアパタイトＣＣａ　ｓ　　（Ｐ　Ｏ４）、ＯＨ）　
、弗素アパタイトＣＣａ　ｓ　　（Ｐ　Ｏ４）、ＦＩ、
Ｃａ、０（ＰＯ，）−１Ｃａ２Ｐ、Ｏｔ等を用いること
ができる。これらの化合物を単独で又は２種以上の混合
物として用いることができる。またＣ　ａ　／　Ｐ原子
比は特に限定されないが、これらのうち、Ｃａ　／　Ｐ
原子比が１．４〜１．７５であり、アパタイト　（例え
ばヒドロキシアパタイト又は弗素アパタイト）若しくは
トリカルシウムホスフェートが好ましい。これらは、新
生骨の生成が速いからである。特にこのアパタイトは新
生骨の生成がより速いのでより好ましい。

アルミナ等は、種々の公知の材料、焼結体を用いること
ができ、例えば、アルミナについていえば結晶構造の種
類等は問わない。

「多孔質」とは、薬物含有リポソームがその孔の中に保
持される程度のものであればよく、通常、気孔率が約３
〜８０％程度、孔径が約０．１〜数１００μｍ程度のも
のである。この多孔質体の製造方法は、公知の種々の方
法を用いることができ、例えば、所定のセラミック粉末
に有機質の結合剤の所定量を加え所定形状に成形をし、
適度に焼成する方法等がある。このセラミック体の形状
、大きさ等は目的、用途に応じて種々選択される。

「少なくともリン脂質及び薬物が保持され」とは、これ
らの化合物以外にリポソームの膜を安定化させるための
化合物又は脂質の化学変化防止剤等を添加しこれを保持
させることができるし、この「保持」とは、これらの化
合物が孔中に更には表面に保ち置かれるものであれば良
く、通常、吸着又は浸透等の手段による。この吸着は化
学的、物理的吸着を問わない。

「リン脂質」としては、疎水部と親水部をもちリポソー
ムを形成するものであればよく、例えば、卵黄由来のホ
スファチジルコリン（レシチン）、牛脳からのホスファ
チジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン
、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリセロー
ル、カルシオリビン又はスフィンゴミエリン等を用いる
ことができる。「リポソーム」とは、脂質人工膜の一種
であり、脂質の一重層又は多重層よりなる閉鎖小胞をい
い、多重層の多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）−重膜の小さな
単ラメラ小胞（ＳＵＶ）及び直径１μｍ程度の比較的大
きな単ラメラ小胞（ＬＵＶ）を含む。

リポソームに内包される「薬物」としては、長時間にわ
たり、薬効維持を必要とされるような医薬であれば、何
でもよい。例えばこの薬物としては、抗生物質、合成抗
菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、免疫能増強剤、抗ウイル
ス剤抗真菌剤、免疫療法剤、細胞賦活用薬、ホルモン剤
、解熱鎮痛消炎剤、骨形成因子等がある。

具体的に示せば、抗生物質としては、ペニシリン系のベ
ンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキ
サシリン、アンピシリン、ヘタシリン、カーペニシリン
、サルペニシリン、チカルシリン等、セフェム系のセフ
ァロリジン、セファロシン、セフォチアム等、オキサセ
フェム系のラタモキセフ等、β−ラクタマーゼ阻害剤（
配合剤）のサルバクタム／セフォペラゾン等、その他の
種々の系の種々の物質等を用いることができる。

合成抗菌剤として、サルファメトキサゾール、トリメト
プリム等、抗悪性腫瘍剤として、塩酸ナイトロジェンマ
スタードーＮ−オキシド、チオテパ、メトトレキサート
、イホスファミド、エトポシド、カルボコン、ミクロホ
スファミド等、その他の悪性腫瘍に作用するものとして
、アクチノマイシンＤ１塩酸アクラルビシン等、抗ウィ
ルス剤としてアシクロビル等、抗真菌剤としてミコナゾ
ール等、免疫療法剤としてインターフェロン−α等、細
胞賦活用薬と・してアデニン等、ホルモン剤例えば副腎
ホルモン剤（ステロイド剤）として酢酸デキサメタシン
、酢酸トリアムシノロン等、解熱鎮痛消炎剤として、ア
ニリン系のアセトアミノフェン、フルフェナム酸等、ベ
ンジダミン系の塩酸ベンジダミン等、サリチル酸系のア
スピリン等ピラゾロン系のアンチピリン等、インドメタ
シン系のア七メタシン等、その他の解熱鎮痛消炎剤のア
ルクロフェナック等、骨形成因子としてボーンモルフォ
ロジックプロテイン等を用いることができる。また、こ
の薬物として、水への溶解度が低いようなものの場合は
リポソームの疎水部間に保持され、その溶解度が大きい
ようなものの場合はその親木部間に保持される。

リン脂質及び薬物等を多孔質セラミック体の孔中等に保
持させる方法は、通常、これらの各溶液を混合し、所定
の多孔質セラミック体をこの混合液中に浸漬等をし、そ
のセラミック体の孔内等にリン脂質等を吸着又は浸透さ
せ、その後、凍結乾燥等の既知の方法により脱液させる
ものである。

尚、このリン脂質等は、通常、脱液された乾燥状穣で多
孔質セラミック体の孔中等に保持されるが、これに限定
されず、水等の溶媒中に分散されたリポソームの状態で
保持されてもよい。

目的の薬効を持つ薬物含有リポソームの調製方法は以下
の通りである。リン脂質及び薬物等を水等の中で混和さ
せ、懸濁させて、薄膜法、超音波処理法、エーテル注入
法等の周知の方法にて、多量層リポソーム（ＭＬＶ）、
−枚膜リポソーム（ＳＵＶＳＬＵＶ）を形成させて、こ
の半透過性の脂質二重層内に薬物を封入して調製される
。

ここで、リポソーム調製の際、薬物のカプセル化収率を
上げるために、ステアリルアミン、ジセチルホスフェー
ト、ホスファチジン酸等を全体脂質濃度に対して約１０
％程度加え、また膜安定化のためにコレステロール等を
約２０〜５０％程度、更に脂質の化学変化を避けるため
ビタミンＥ等の抗酸化物質を添加してもよい。

生体内に適応する場合、無菌的製剤でなければならない
ため、通常、上記の操作工程は全て無菌的に行われる。

〔作用〕

本薬物含有セラミック体は、少なくともこの孔の中に少
なくともリン脂質及び薬物を含有するので、水、血液等
の体液中で、薬物を内包したリポソームが構築される。

この薬物は、薬物の物理化学的性状を変えることなく、
このカプセル化された薬物含有リポソームから更に孔内
等から放出されるので、薬物の放出が遅延され、しかも
薬物の放出量又は放出時間は、リポソーム構造の種類、
リポソームの主構成成分であるリン脂質の種類、濃度又
はその表面電荷、更に膜安定化物質の添加等によって調
整できる。

〔発明の効果〕

上記のように、リポソームによって薬物の放出時間を制
御し、更には薬効持続時間を調節できる。従って、従来
のように単に薬物を孔中に保持させておく場合と比べて
、骨の切除等を行ワた手術部位の感染予防、患部の治療
において薬効の持続を長期的なものにすることができ、
しかもその調節が容易にできる。また、このリポソーム
は生体膜と同質のものであるので、生体為害性がなく、
安全性も高く治療等の面でも好都合である。

更に、セラミック体がリン酸カルシウム系多孔質セラミ
ックの場合は、生体親和性が良く骨誘導性を持つため、
骨欠損部の修復に大きな効果を示す。また、セラミック
体がアルミナの場合は、化学的に安定で耐腐蝕性、耐摩
耗性、強度、硬度等に優れる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

（１）持続型薬物含有セラミック体の製作まず、ホスフ
ァチジルコリン（レシチン）の２６　Ｘ　ｌ’０−’Ｍ
　（モル濃度）溶液（Ｎα１）　、２゜６　Ｘ　１０−
２Ｍ溶液（Ｎα２）又は１．３Ｘ１０−’Ｍ温溶液Ｎα
３）の各溶液と、塩酸セフォチアム４゜２　Ｘ　１０−
２Ｍ溶液を準備する。そしてこの両溶液を混合して、混
合溶液を調製する。尚、この各溶液は、メタノール、エ
タノール等のアルコールその他の有機溶媒の溶液である
。

この混合溶液に多孔質リン酸カルシウムセラミックビー
ズ（９ｍｍφ）を浸漬した後、真空（約００５〜０．１
ｍｍＨｇ）下において、約１０時間を要して、凍結乾燥
し、はぼ完全に液媒体を除去させて、薬物含有セラミッ
クビーズを製作した。尚、この多孔質リン酸カルシウム
としては、ヒドロキシアパタイトを用い、気孔率が約２
５〜４０％程度、孔径が約０．２〜５．０μｍ程度であ
る。このセラミックビーズは、以下のようにして製作さ
れた。即ち、リン酸カルシウムセラミック生地（Ｃａ／
Ｐ原子比がほぼ１．６）にワックス系バインダーを混合
し、射出成形にて成形後、脱脂し、１１００℃で焼成し
、これをサンプルビーズとした。

尚、比較例として、レシチンを用いないこと以外は上記
Ｎα１と同様にして薬物含有セラミックビーズ（単なる
薬物含浸容器）を製作した。

（２）性能評価以下のように、上記各薬物含有セラミックビーズについ
て、Ｉｎ　　Ｖｉｔｒｏ　（試験管的実験）での性能評
価を行った。

まず、第１図に示す試験器具を準備し、その拡散セル（
高さ約４５ｍｍ、内径的３７ｍｍφ）■内に４０ｍ１の
水、生理食塩水（０，９％）及びリン酸緩衝液等を注入
し、回転子２を入れる。尚、同図中、５は回転台、６は
カバーを示す。その後、セラミックビーズ３が回転子２
及び拡散セル１の側面に接することのないように、この
拡販セル１のほぼ中央にプラチナ線４で固定させて、こ
のセラミックビーズ３を所定の水溶液中に浸漬する。こ
の場合、リン脂質は水溶液中でＭＬＶ型リポソームを形
成する。尚、このＭＬＶ型に超音波を当てて、ＳＵＶ型
又はＬＵＶ型とすることもできる。回転子２の回転数を
３００ｒｐｍに設定し、経時的に拡散セル１中の溶出液
をマイクロシリンジで５〜２０μｌ採取した。採取した
サンプル液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
を用いて塩酸セフォチアムの濃度を定量測定した。その
１０時間までの放出データを第２図に示す。

この結果によれば、比較例と比べて、実験例Ｎα１．２
及び３ともに塩酸セフォチアムの放出量、放出速度が小
さい。特にＮα２、更にＮｏ、　３のようにレシチンの
濃度を濃くした場合には、その放出量、放出速度が一層
小さく薬効持続効果が一層優れ、加水分解を防止する効
果も一層優れる。従って薬効持続効果に優れるとともに
、レシチンの濃度を変えることにより所望の薬効持続効
果を設定できる。また、リポソームを構成するレシチン
は生体膜を構成するリン脂質のため、生体為害性がなく
、患部の治療等にとっても極めて安全である。

更に、溶出液中のＰ分を分析してもＰ分の検出量が非常
に低いことを考慮すると、リポソーム自身はセラミック
体の孔中から脱離せずに安定に保持されており、薬物の
みが選択的にリン脂質膜を通して溶出していると考えら
れる。従って、これは優れた薬効維持効果に寄与してい
ると、考えられ、更に薬物溶出後にリポソーム含有セラ
ミック体を回収して、例えば、これを脱液したものに薬
物のみを作用させて再度リン脂質膜び薬剤をセラミック
体に保持させて、リン脂質及びセラミック体を１ｍ使用
することもできる。

また、アルミナ多孔質セラミック体、更にその他の多孔
質バイオセラミック体を用いても上記と同様に良好な性
能を示す。

尚、本発明においては、上記具体的実施例に示すものに
限られず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々変
更した実施例とすることができる。即ちレシチン溶液の
濃度が上記以外のＩＭ〜１０−３Ｍの範囲の場合も良好
な性能を示し、また塩酸セフォチアム溶液の濃度がＩＭ
〜１０−’Ｍの範囲の場合も良好に塩酸セフォチアム含
有リポソームを調製でき、同様に良好な性能を示す。溶
媒の乾燥方法も凍結乾燥に限らず他の乾燥方法とするこ
ともでき、また溶媒を除去しないもの又は完全に除去し
ないものでもよいし、それを水等に含浸、分散させて形
成させたリポソームの状態で用いてもよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例で用いた試験器具の説明断面図、第２図
は実施例の試験結果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）多孔質バイオセラミック体の少なくとも孔の中に
少なくともリン脂質及び薬物が保持され、少なくとも使
用時において、上記リン脂質は、内部に上記薬物を含有
させた薬物含有リポソームを形成することを特徴とする
持続型薬物含有セラミック体。