JP2002533421A - Ｎａａｌａｄアーゼ阻害因子を用いる疾患処置法 - Google Patents

Ｎａａｌａｄアーゼ阻害因子を用いる疾患処置法

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バーバラ・エス・スラッシャー
ル・シ−チュン・メイ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体細胞からのＴＧＦ−βの放出をインビトロまたはインビボで制御する方法であり、細胞を有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子と接触させることを含む方法である。これらの方法は、神経再生、細胞増殖、細胞分化、細胞外基質形成、髄鞘形成、炎症、免疫機能、肝臓機能、膵臓機能、脈管形成、または傷治癒に効果的であり；および／または糖尿病の予防または処置に有用であると信じられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、「ＴＧＦ−β」として周知のトランスフォーミング増殖因子β（tr
ansforming growth factor beta）の放出を制御する方法に関する。より詳しく
は、本発明は、虚血、再潅流損傷(reperfusion injury)、神経科諸疾患、および
その他の神経変性疾患に起因する、神経組織損傷の予防および／または処置；血
管性発作の予防および／または処置；その他の障害例えば、関節炎、糖尿病、炎
症性疾患、免疫系の疾患、および癌などの予防および／または処置；へのＴＧＦ
−β制御因子の使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） トランスフォーミング増殖因子β（「ＴＧＦ−β」）は、多機能性の増殖因子
の原型として認識されている。ＴＧＦ−βは、各種の重要な細胞および組織の機
能、例えば、細胞の増殖および分化、脈管形成、免疫機能、細胞外基質産生、細
胞化学走性(cell chemotaxis)、アポトーシス、および造血、を制御するもので
ある。ＴＧＦ−βのスーパーファミリーのメンバーは広範囲に、その多くはこの
ファミリーの少なくとも１員を発現している成熟組織および胚性組織に分布して
いる。
【０００３】 活性なＴＧＦ−βは、アミノ酸１１２を有する２本の鎖からなるジスルフィド
―連結ホモ二量体である。２本のプロ―ＴＧＦ−βペプチド鎖間のジスルフィド
結合に続いて、四塩基性部位におけるタンパク質分解プロセスにより、成熟ＴＧ
Ｆ−βドメイン［潜在関連タンパク質（ＬＡＰ）と呼ばれる］を、プロ―ＴＧＦ
−βのアミノ末端部分から開裂する。しかしながら、成熟ＴＧＦ−βはＬＡＰと
非―共有的に結合したままであり、これは大部分の細胞がインビトロでは隠して
いるＴＧＦ−βの潜在形態である。この潜在複合体は、ＴＧＦ−β受容体には結
合しないので、生物学的応答を誘発しない。この潜在複合体を酸、アルカリ、カ
オトロピック試薬(変性剤、chaotropic agent)または熱でインビトロ処理すると
、生物学的に活性なＴＧＦ−βを放出するが、インビボでの活性化機構は完全に
は分かっていない。多くの細胞型はＴＧＦ−βおよびその受容体の両方を発現す
る。しかしながら、潜在ＴＧＦ−βの活性化は、ＴＧＦ−βの種々の生物学的作
用の調節における重要な制御点と考えられている。
【０００４】 ＴＧＦ−βの生物学的作用は、それぞれ約５５および８０ｋＤａである、Ｉ型
（ＲＩ）およびＩＩ型（ＲＩＩ）という２つのデザインしたサブユニットのヘテ
ロマー性(heteromeric)膜透過受容体複合体への結合を介して媒介される。ＴＧ
Ｆ−βリガンド―受容体相互作用の最近のモデルは、ＲＩではなくＲＩＩが、Ｔ
ＧＦ−βと結合できることを提案する。ＴＧＦ−βのＲＩＩとの結合により、Ｒ
ＩＩ―ＲＩヘテロ二量体を組み立て、ＲＩＩによるＲＩへのトランスホスフォル
化、および次いでシグナル発生経路を活性化して生物学的応答を誘発するに至る
。約６種のＩＩ型哺乳動物受容体と４種のＩ型哺乳動物受容体とがクローン化さ
れており、そしてそれらは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの異なるメンバーに
対して異なる特異性および親和性を示している
【０００５】 最近、ＴＧＦ−βのシグナル化経路の途絶が、ヒトの癌の病原性たり得ること
が示された。ＴＧＦ−βが上皮細胞の増殖を抑制すること、およびこの経路の途
絶は制御不能の増殖を引き起こし得ることが知られている。ＴＧＦ−βシグナル
化経路がどの点で途絶しても、腫瘍抑制活性の喪失をもたらし得る。神経系にお
いて、ＴＧＦ−βの神経保護作用の喪失は、ニューロン（神経細胞）中のＴＧＦ
−βシグナル化システム構成成分の変異により生じ得るものであり、慢性の神経
変性疾患を発症させ得るものと考えられている。
【０００６】 ＴＧＦ−βのインビボでの最も特徴的な作用の一つは、組織修復を加速させる
傷―治癒カスケードを媒介する能力である。末梢の傷部位において血小板が脱顆
粒すると、ＴＧＦ−βの塊状物(bolus)を放出し、多数の生物学的応答を開始さ
せる。ＴＧＦ−βの走化性(chemotactic)作用の結果として、単球（単核白血球
）、リンパ球、好中球、および繊維芽細胞が、傷部位に補充される。多数の細胞
型中でのＴＧＦ−βの自己誘発は、傷ベンド中の増殖因子の高レベルを維持し、
そこで組織修復を助ける血管形成と細胞外基質の産生をもたらす。
【０００７】 ＴＧＦ−βは、中枢神経系における組織修復に関しても、末梢器官中で発揮す
るのと同様の機能を有し得る。神経傷害は、物理的トラウマ、低酸素、刺激性毒
素、細胞毒素、反応性酸素種、神経栄養性因子欠損または感染を含む各種の攻撃
に起因し得る。ＴＧＦ−βの発現は、しばしば神経機能障害領域で増加する。 加えて、ＴＧＦ−βは、神経の生存を維持し、かつ各種動物または哺乳類モデ
ルの脳溢血発作における梗塞のサイズを縮小させる。局部的な炎症反応が、中枢
神経系の傷害治癒過程の一部として起こるが、次いで損傷領域が修復されるにつ
れて解消する。神経膠(glial)細胞により産生されるＴＧＦ−βは、炎症反応が
しずまるにつれて消失する。これらの環境においてＴＧＦ−βは、神経損傷を縮
小させるのに、または、アルツハイマー病のアミロイド斑または刺激性障害によ
る損傷、などに対する神経保護を提供するのに有効であり得るように思われる。
【０００８】 Ｎ−アセチルアスパルチルグルタメートにより選択的に活性化される、神経膠
培養における代謝走性グルタメート受容体類（ｍＧｌｕＲ）の活性化が、ＴＧＦ
−βの放出を制御すると報告されている。Bruno et al., "Neutralizing Antibo
dies for TGF-β2 Prevent Neuroprotection Mediated by Group-II Metabotrop
ic Glutamate Receptors (mGluRs) in Cortical Cultures", Neurosci. Abs., 2
299, (1997); and Wroblewska et al., "N-Acetylaspartylglutamate Selective
ly Activates mGluR3 Receptors in Transfected Cells", J. of Neurochemistr
y, 69:1, 174-81 (1997)。従って、天然に存在する化合物ではそのごく僅かだけ
が、ＴＧＦ−β活性の増加に用いられてきた。 しかしながら、天然物由来の物質、タンパク質、または他の大分子類をインビ
ボで使用する場合にはいつも、合成面のあるいは純度的な問題が起こる。従って
、一層信頼性の高い効果を生じしかも医薬的に有用な化合物の合成を単純化する
ため、内因性のＴＧＦ−βの放出を制御する比較的小分子の物質が必要とされて
いた。
【０００９】 （発明の概要） 本発明は、哺乳動物の疾患または症状を処置する方法を提供するものであって
、そのような処置を必要としている当該哺乳動物に、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因
子の有効量を投与することを含む方法である。これらの疾患または症状は、神経
変性障害、細胞―増殖関連疾患、感染性疾患、傷治療、免疫関連疾患、上皮組織
傷跡(epithelial tissue scarring)、膠原脈管疾患(collagen vascular disease
s)、繊維増殖障害、結合組織障害、炎症性疾患、呼吸困難症候、および不妊症か
らなる群から選択されるものである。
【００１０】 他の実施態様において、本発明で処置する疾患または症状には、免疫機能不全
、細胞外基質(matrix)形成障害、糖尿病、自己免疫障害、炎症性疾患、細胞―増
殖関連（腎臓細胞、造血細胞、リンパ球、上皮細胞、神経細胞、および内皮細胞
からなる群から選択される細胞に関連する）疾患、が含まれる。 さらなる別の実施態様では、本発明の方法は、ＴＧＦ−βの異常レベルで証明
される疾患または症状の処置を含む。
【００１１】図面の簡単な説明 各図中、化合物３は、２−（ホスフォノメチル）ペンタン二酸[2-(phosphonom
ethyl)pentanedioic acid]である。 図１は、２０分間―虚血した細胞培養物中のＴＧＦ−β１濃度への化合物３の
効力を示す棒グラフである。 図２は、２０分間―虚血した細胞培養物中のＴＧＦ−β２濃度への化合物３の
効力を示す棒グラフである。 図３は、ＴＧＦ−β中和抗体による、化合物３の神経保護効果の回復を示す棒
グラフである。
【００１２】 図４は、ＦＧＦ中和抗体による、化合物３の神経保護効果の非―回復を示す棒
グラフである。 図５は、中脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）したラット中での、ＴＧＦ−β中和抗体予
処置による、化合物３の神経保護効果を示す棒グラフである。 図６は、媒体のみで処置した場合と対比して、ＭＣＡＯラットを化合物３で処
置した後に虚血および再潅流した間のＴＧＦ−β１レベルをプロットした棒グラ
フである。
【００１３】 （発明の詳細な説明）定義 「化合物１」は、２−（２−スルファニルエチル）ペンタン二酸、または実施
例２３で製造した化合物、の純粋ならびに不純な形態を意味する。 「化合物２」は、２−［［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）
ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸を意味する。 「化合物３」は、２−（ホスフォノメチル）ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）を意味
する。 「有効量」とは、所望の効果を生じるのに必要となる量を意味する。「治療的
有効量」とは、本明細書中で言及する疾患、障害、または症状を処置するのに必
要となる量、またはそのような処置に役立ち得る量として当業者に既知である量
、および当該疾患、障害、または症状の処置に有効であり、該処置を修飾可能で
あり、該処置を検出可能なように改変し得る量、を意味する。
【００１４】 「等電子体(isosteres)」とは、類似または同一の外殻電子配置に基づき、類
似または同一の物理的特性を有する、元素、分子またはイオンを意味する。２つ
の等電子体分子は、必ず類似または同一の量および形状で存在する。理想的には
、等電子化合物は、必ず同形(isomorphic) であり、共結晶し得る。等電子化合
物が通常共有するその他の物理的特性中には、沸点、密度、粘度および熱伝導性
がある。しかしながら、双極子能率、極性、極性化、サイズおよび形状など：あ
る種の特性は、外周軌道が異なってハイブリダイズされ得るので、必ず異なって
いる。The Practice of Medical Chemistry, Academic Press, 1996。
【００１５】 「カルボン酸等電子体」には、それらに限定されることなく、直接の誘導体例
えば、ヒドロキサム酸類、アシル―シアナミド類およびアシルスルホンアミド類
；平面の(planar)酸性ヘテロ環例えば、テトラゾール類、メルカプトアゾール類
、スルフィニルアゾール類、スルホニルアゾール類、イソキサゾール類、イソチ
アゾール類、ヒドロキシチアジアゾールおよびヒドロキシクローム類；および非
平面の(nonplanar)スルファーまたはホスフォラス―誘導酸性官能体、例えば、
ホスフィネート類、ホスフォネート類、ホスフォンアミド類、スルホネート類、
スルホンアミド類、およびアシルスルホンアミド類、が含まれる。The Practice
of Medical Chemistry, Academic Press, 1996。
【００１６】 「代謝物」は、代謝または代謝性過程によって産出される物質を意味する。 「医薬的に許容され得る均等物」には、それらには限定されないが医薬的に許
容され得る塩、水和物、代謝物、プロドラッグおよびカルボン酸等電子体が含ま
れる。多くの医薬的に許容され得る均等物が、各式Ｉ−ＶＩの化合物と類似また
は同一のインビトロまたはインビボ活性を有するものと期待されている
【００１７】 「医薬的に許容され得る塩」とは、所望の薬理学的活性を有し、かつ生理学的
またはその他の意味のいずれにおいても望ましくないものではない、本発明の化
合物の塩を意味する。当該塩は、有機酸または無機酸とで形成させ得る、酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ビスルフェート、ブチレート、クエン酸塩、カンフォレート、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル
スルホネート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリ
セロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸
塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォネート、ラクテー
ト、マレエート、メタンスルホネート、ニコチン酸塩、オキサレート、チオシア
ネート、トジレートおよびウンデカノエートなどである。
【００１８】 塩基塩の例には、それらに限定されることなく、アンモニウム塩、アルカリ金
属塩例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシ
ウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩例えば、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ−メチル―Ｄ−グルカミン塩、およびアミノ酸例えば、アルギニンおよびリ
ジンとの塩などが含まれる。さらに、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライ
ド例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよび
ヨウジド；ジアルキルスルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよ
びジアミルスルフェート；長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル
およびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド；およびアラルキルハライ
ド例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド：などを含む成分で四級化するこ
ともできる。
【００１９】 「医薬的に許容され得るプロドラッグ」とは、その医薬的効果（群）を発揮す
るに先だってバイオ形質転換を受ける、本発明の化合物の誘導体を意味する。当
該プロドラッグは、化学的安定性を改良した、患者の受容性およびコンプライア
ンスを改良した、バイオアベイラビリティを改良した、作用持続性を延長した、
器官選択性を改良した、処方を改良した（例えば、水溶性を増加させた）、およ
び／または副作用（例えば、毒性）を減少させた目的物質で製剤化する。このプ
ロドラッグは、当技術分野で既知の例えば、Burger's Medical Chemistry and D
rug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, 172-178, 949-982 (1995) に記載された方
法で、本発明の化合物から容易に調製できる。例えば、本発明の化合物を、１ま
たはそれ以上のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変換することにより
、プロドラッグに変形させ得る。
【００２０】 「アルキル」とは、所定の炭素原子数を有する分枝または非分枝の飽和炭化水
素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキル炭化水素鎖は、１
ないし６の炭素原子を含有し、特記しない限り、それらに限定されないが、メチ
ル、エチル、プロピル、イソ―プロピル、ブチル、イソ―ブチル、四級―ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および類似物のような置換基を含む。 「アルケニル」とは、所定の炭素原子数を有する分枝または非分枝の不飽和炭
化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニル炭化水素鎖
は、少なくとも１つの２重結合を有する２ないし６の炭素原子を含有し、特記し
ない限り、それらに限定されないが、エテニル、プロペニル、イソ―プロペニル
、ブテニル、イソ―ブテニル、四級―ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニ
ル、および類似物のような置換基を含む。
【００２１】 「アルコキシ」とは、Ｒが本明細書中で定義したアルキルである、基−ＯＲを
意味する。好ましくは、Ｒは１ないし６の炭素原子を有する、分枝または非分枝
の飽和炭化水素鎖である。 「アリル」とは、置換または非置換であり得る、炭素環芳香族またはヘテロ環
芳香族部分を意味する。この用語は、５−ないし８−員のモノ―、ビ―およびト
リ―環式環または融合環を含み、各環は、１ないし５位でハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキル鎖、
Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニル鎖、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ア
ルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、エス
テル、チオエステル、シアノ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スル
フヒドリル、チオアルキル、およびスルホニル置換または非置換のいずれであっ
てもよい。アリル環がヘテロ環式である場合、Ｏ，Ｎ，およびＳからなる群から
選択される１−４のヘテロ原子を含み得る。この用語「アリル」は、芳香族また
は三級アルキルアミン類が対応するＮ−オキシドに酸化されている場合も包含す
る。
【００２２】 「フェニル」には、所望により、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アミノア
ルキル、−ＮＲ２からなる群から選択される非干渉性置換基でモノ置換またはマ
ルチ置換されている、すべての可能な異性(isomeric)フェニルラジカルが含まれ
、ここで、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル鎖、（Ｃ３−
Ｃ６）−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル鎖；ハロ；ハロアルキル例
えば、トリフルオロメチルおよびヨウド―イソプロピル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ ６ −直鎖または分枝アルキル鎖；Ｃ２−Ｃ６−直鎖または分枝アルケニル鎖；カ
ルボニルまたはチオカルボニル；エステルまたはチオエステル；アルコキシまた
はアルケノキシ；シアノ；ニトロ；スルフヒドリル、チオアルキル、またはスル
ホニル；および例えば、架橋アルキル置換基がアリル基と融合ヘテロ環式環を形
成している場合のような（Ｃ１−Ｃ４）架橋アルキル、からなる群から選択され
るものである。
【００２３】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨウドを意味する。 「異性体」とは、同一原子数および同一原子種を有し、従って、同一分子量を
有するが、それらの原子の配列および立体配位が異なる化合物を意味する。 「立体異性体」とは、化学的には同一の構成を有するが、各原子または各基の
空間中での配置については相違する化合物を意味する。 「光学異性体」とは、２種類の立体異性体のそれぞれを意味する。１種は、化
合物中に１またはそれ以上の不斉炭素原子が存在することに由来する、エナンチ
オマーと呼ばれる、鏡―像構造により表現されるものである（グリセルアルデヒ
ド、乳酸、糖類、酒石酸、アミノ酸）。他の種類は、鏡像ではない、ジアステレ
オアイソマーにより例示されるものである。これらは、２またはそれ以上の不斉
炭素原子を有する化合物中で起こる；従って、それらの化合物は２ｎの（但しｎ
は不斉炭素原子の数である）光学異性体を有する。
【００２４】 「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせ得ない鏡像である、立体異性体を
意味する。 「エナンチオマー―豊富な」とは、一方のエナチオマーが優勢な混合物を意味
する。 「ラセミの」とは、個々のエナンチオマーを等部づつ含有している混合物を意
味する。 「ラセミでない」とは、等部づつでない個々のエナンチオマーを含有している
混合物を意味する。 「動物または哺乳類」とは、知覚と自発的運動の能力を有し、その生存のため
に酸素と食物とを必要とする生体を意味する。例には、それらに限定されること
なく、ヒト、馬、豚、牛、ネズミ、犬または猫種が含まれる。ヒトの場合、「動
物または哺乳類」の用語は、患者を意味することもあり得る。
【００２５】 「疾患」とは、一連の特徴的症候および徴候を顕わしている、そしてその原因
論、病理学、および予後は既知であっても未知であってもよい、身体のすべての
部分、器官、または系（またはそれらの組合わせ）の正常構造または機能からの
逸脱またはそれらの阻害、のすべてを意味する。Dorland's Illustrated Medica l Dictionary 、W. B.Saunders Co., 27th ed (1988)。 「症状」とは、機能のすべての乱れまたは異常；病的な身体的または精神的状
態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary、W. B.Saunders Co
., 27th ed (1988)。
【００２６】 「放出」の用語は、本明細書中で使用するとき、物質中にＴＧＦ−βを供給す
ることを包含する。 「ＴＧＦ−β」の用語は、本明細書中で使用するとき、トランスフォーミング
増殖因子ベータを意味する。 「制御」とは、内因性の放出に関連して、本発明の化合物不存在の場合に生じ
る濃度と比較したとき、外因性のＴＧＦ−β濃度における統計的に有意な増加の
生成、についてのものである。好ましくは、これは、インビトロまたはインビボ
で、所望の生物学的効果が観察されるようになる生理学的に有意な量である。
【００２７】 「処置」の用語は、本明細書中で使用するとき、動物および哺乳類、殊にヒト
における疾患および／または症状のすべての処置を包含し、さらに下記を包含す
る： （i）ある疾患、障害および／または症状に罹りやすいが、まだそうなっている
と診断されてない人に当該疾患、障害および／または症状が生じないように予防
すること； （ii）当該疾患、障害および／または症状を阻害すること、即ちその進展を阻止
すること；および （iii）当該疾患、障害および／または症状を緩解すること、即ち当該疾患、障
害および／または症状を回帰させること。
【００２８】 「酸含有金属キレート化剤」とは、（i）ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素の活性部位
において金属（群）と相互作用する能力のある官能性基；と（ii）ＮＡＡＬＡＤ
アーゼ酵素の認識部位において相互作用する酸成分、とを有するすべての化合物
を意味する。 「ＮＡＡＬＡＤアーゼ関連疾患または障害」とは、当技術分野で特にＮＡＡＬ
ＡＤアーゼ阻害因子の投与により処置し得るものと知られているすべての疾患お
よび障害を意味する。 「神経変性障害(neuroregenerative disorder)」とは、ニューロンが外科手術
で、化学的に、急性または慢性の疾患プロセス例えば、糖尿病、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ギランバレー、または類似の事態により、損傷を受けてい
る症状および障害を意味し、そして、該障害中ではニューロンが、神経増殖因子
の神経栄養性作用と類似の、しかし当技術分野で知られている受動的処置例えば
、さらなる神経変性の予防および神経保護効果とは区別できる方式で、再増殖も
しくは変性するよう強く刺激されまたは促進されていること、を意味する。
【００２９】 「ＴＧＦ−βの異常レベル」とは、当業者が測定したとき、測定可能なＴＧＦ
−βの正常レベルからの変化を意味し、そしてその原因成分であり、ＴＧＦ−β
関連症状、疾患、障害、または病理学、に関連する、を媒介する、または、を証
明するものである。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子 いかなる特定の理論にも制約されないが、本発明の方法および医薬的組成物に
使用するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子(ＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビター)は、Ｔ
ＧＦ−βのレベルを、特にＴＧＦ−βレベルを増加させることにより、調整する
ものと信じられ、さらに／またはＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子はミエロペルオキ
シダーゼ(myeloperoxidase)活性を阻害するものと信じられる。
【００３０】 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、式Ｉ：
【化１】 の化合物、またはそれと医薬的均等物である。
【００３１】 但し、上式中で、 Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５またはＯであり； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ａｒ、ＣＯＯＲ、ＮＲ６Ｒ７および
ＯＲからなる群から選択されるものであり、ここでこれらのアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、独立してカルボキシ、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ９ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ
ＯＲ、ＮＲ６Ｒ７およびＡｒからなる群から選択される１またはそれ以上の置換
基により置換されているかまたは非置換である；
【００３２】 Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ａｒ、ハロおよびカルボキシからな
る群から選択されるものであり、ここでこれらのアルキル、アルケニル、シクロ
アルキルおよびシクロアルケニルは、独立してカルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ
、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ６Ｒ７およ
びＡｒからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されてい
るかまたは非置換である； Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり； Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
【００３３】 Ｒ、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルおよびＡｒか
らなる群から選択されるものであり、ここでこれらのアルキル、アルケニル、シ
クロアルキルおよびシクロアルケニルは、独立してカルボキシ、Ｃ３−Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ９アルコ
キシ、Ｃ２−Ｃ９アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＡｒか
らなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されているかまた
は非置換である；さらに、
【００３４】 Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４
−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、およびフェニルからなる群から選択されるものであり、ここでＡｒは、
独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル
、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ
、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＮＲ１Ｒ２・からなる群から選択される１
またはそれ以上の置換基により置換されているかまたは非置換である。 好ましくは、ＹはＣＨ２・である。
【００３５】 さらに好ましくは、ＹがＣＨ2である場合、Ｒ2が(ＣＨ2)2ＣＯＯＨである。 最も好ましくは、ＹがＣＨ2でありＲ2が-(ＣＨ2)2ＣＯＯＨである場合、Ｒ1が
、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ2-Ｃ4アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5-
Ｃ7シクロアルケニル、ベンジル、フェニルまたはＯＲであり、但し該アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジルおよびフェニルは
、カルボキシ、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5-Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒド
ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、
Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ2-Ｃ6アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
ＮＲ6Ｒ7、ベンジルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１または
それ以上の置換基で置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
【００３６】 好ましい式Ｉの化合物は、下記の群から選択される： 2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸； 2-[[(2-カルボキシエチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[(ベンジルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[(フェニルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[[((ヒドロキシ)フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二
酸； 2-[(ブチルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[[(3-メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[(3-フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[(メチルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)メチル]ペンタン二酸； 2-[[(4-メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(4-フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(4-メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(3-トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸； 2-[[4-トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸； 2-[[(2-フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペン
タン二酸；および 医薬的に許容され得る均等物である。
【００３７】 さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、2-[[(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジ
ル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸または医薬的に許容され得る
均等物である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、エナンチオマーまたはエナン
チオマーを豊富とした混合物である。
【００３８】 Ｒ1がＣＯＯＲで置換されている、代表的な式Ｉの化合物は、下記であるが、
それらに限定されることはない： 2-[[2-カルボキシプロピル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[2-カルボキシブチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(2-カルボキシペンチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[(2-カルボキシ-3-フェニルプロピル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペン
タン二酸； 2-[[2-カルボキシ-3-ナフチルプロピル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタ
ン二酸； 2-[[2-カルボキシ-3-ピリジルプロピル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタ
ン二酸； 2-[[2-ベンジルオキシカルボニル)-3-フェニルプロピル)ヒドロキシホスフィニ
ル]メチル]ペンタン二酸； 2-[[2-メトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル)ヒドロキシホスフィニル]メチ
ル]ペンタン二酸； 2-[[(3-カルボキシ-2-メトキシカルボニル)プロピル)ヒドロキシホスフィニル]
メチル]ペンタン二酸； 2-[[(4-カルボキシ-2-メトキシカルボニル)ブチル)ヒドロキシホスフィニル]メ
チル]ペンタン二酸；および 医薬的に許容され得る均等物。
【００３９】 Ｒ1がＮＲ6Ｒ7で置換されている、代表的な式Ｉの化合物は、下記であるが、
それらに限定されることはない： 2-[({[ベンジルアミノ]ベンジル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン二
酸； 2-[({[カルボキシアミノ]ベンジル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン
二酸； 2-[({[ベンジルアミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン二酸
； 2-[({[アセチルアミノ]メチル)(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン二酸
； 2-[({[ジフェニルアミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン二
酸； 2-[({[フェニルアミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペンタン二酸
； 2-[({[フェニルカルボキシアミド)メチル](ヒドロキシホスフィニル)}メチル)ペ
ンタン二酸； 2-[({[フェニルスルホンアミド)メチル](ヒドロキシホスフィニル)}メチル)ペン
タン二酸； 2-[({[(4-フルオロフェニル)アミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]
ペンタン二酸； 2-[({[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]
ペンタン二酸； 2-[({[(4-メチルフェニル)アミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル))メチル]ペ
ンタン二酸； 2-[({[(4-ターシャル-ブチルフェニル)アミノ]メチル}(ヒドロキシホスフィニル
))メチル]ペンタン二酸； 2-[({[(チオホルムアニリド)アミノ]ベンジル}(ヒドロキシホスフィニル))メチ
ル]ペンタン二酸； 2-[({[1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-2-イソインドリル]メチル}ヒドロキシホ
スフィニル)メチル]-ペンタン二酸；および 医薬的に許容され得る均等物。
【００４０】 他の好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターは、式IIの化合物：
【化２】 または医薬的に許容され得る均等物であり、式中： Ｘは、式 (III)、(IV)または(V)の部分
【化３】 であり: mおよびnは、独立して0、1、2、3または4であり; Ｚは、ＳＲ13、ＳＯ3Ｒ13、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＲ13、ＳＯ(ＮＲ13)Ｒ14またはＳ
(Ｎ2Ｒl3Ｒl4)Ｒ15であり; Ｂは、ＮまたはＣＲ16であり; Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲl7Ｒ18または(ＣＲ17Ｒ18)mＳであり; Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、およびＲ18は
、独立して水素、Ｃ1-Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2-Ｃ9直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5-Ｃ7シクロアルケニル、Ａr1、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ
、スルホニル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、チオシアノ、ホルムアニリ
ド、チオホルムアミド、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメ
チルまたはオキシであり、但し該アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび
シクロアルケニルは、独立して、置換されていないかまたは１またはそれ以上の
置換基で置換されており;そして Ａr1は、炭素環式または複素環式部分であり、置換されていないかまたは１ま
たはそれ以上の置換基で置換されており;Ｘが式IIIの部分でありそしてＡがＯで
ある場合は、nは2、3または4であり;Ｘが式IIIの部分でありそしてＡがＳである
場合は、nは2、3または4であり;そしてＸが式IIIの部分でありそしてＡが(ＣＲ1 7 Ｒ18)mＳである場合は、nは0、1、2、3または4である。
【００４１】 該アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびＡr1の可能な置換
基には、それらには限定されないが下記が含まれる：Ｃl-Ｃ9アルキル、Ｃ2-Ｃ9 鎖状アルケニル、Ｃ1-Ｃ9アルコキシ、Ｃ2-Ｃ9アルケニルオキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5-Ｃ7シクロアルケニル, ヒドロキ
シ, カルボキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ、
ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、スル
ホキシ, チオ、チオカルボニル、チオシアノ、 ホルムアニリド、チオホルムア
ミド、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、並びに炭素
環および複素環式部分。炭素環部分は、脂環式および芳香族構造も含む。
【００４２】 有用な炭素環および複素環式部分の例として、それらには限定されないが下記
が含まれる：フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチ
アゾリル,テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル
、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノ
リニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル,イミ
ダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル
、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロ
イソキノリニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニ
ル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニル。
【００４３】 Ｘが式IVの部分であり、Ｒ8が-(ＣＨ2)2ＣＯＯＨであり、Ｒ9が水素であり、
そしてＢがＣＲ16である、代表的な式IIの化合物には、それらには限定されない
が、下記が含まれる： 2-(ジチオカルボキシメチル)ペンタン二酸; 2-(1-ジチオカルボキシエチル)ペンタン二酸;および 医薬的に許容され得る均等物。
【００４４】 Ｘが式IVの部分であり、Ｒ8が-(ＣＨ2)2ＣＯＯＨであり、Ｒ9が水素であり、
そしてＢがＮである、代表的な式IIの化合物には、それらには限定されないが、
下記が含まれる： 2-ジチオカルボキシアミノペンタン二酸; 2-[(N-メチルジチオカルボキシ)アミノ]ペンタン二酸;および 医薬的に許容され得る均等物。
【００４５】 Ｘが式Vの部分である、代表的な式IIの化合物には、それらには限定されない
が、下記が含まれる： 2-ベンジル-4-スルファニルブタン酸; 2-ベンジル-4-スルファニルペンタン酸; 2-(3-ピリジルメチル)-4-スルファニルペンタン酸; 2-(3-ピリジルメチル)-4-スルファニルヘキサン酸; 2-ベンジル-3-スルファニルプロパン酸; 2-ベンジル-3-スルファニルペンタン酸; 2-(4-ピリジルメチル)-3-スルファニルペンタン酸;および 医薬的に許容され得る均等物。
【００４６】 式IIの好ましい例として、ＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターは式VIの化合物：
【化４】 または医薬的に許容され得る均等物であって、但し： nは、0、1、2または3であり; Ｚは、ＳＨ、ＳＯ3Ｒ13、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＲ13またはＳ(Ｎ2Ｒ13Ｒ14)Ｒ15で
あり;そして Ａは、ＣＲl7Ｒl8である。 好ましくはＺはＳＨである。 さらに好ましくは、ＺがＳＨである場合、Ｒ8が-(ＣＨ2)2ＣＯＯＨである。
【００４７】 好ましい式VIの化合物は、下記からなる群から選択される： 2-(2-スルファニルエチル)ペンタン二酸; 3-(2-スルファニルエチル)-1,3,5-ペンタントリカルボン酸; 2-(2-スルファニルプロピル)ペンタン二酸; 2-(2-スルファニルブチル)ペンタン二酸; 2-(2-スルファニル-2-フェニルエチル)ペンタン二酸; 2-(2-スルファニルヘキシル)ペンタン二酸; 2-(2-スルファニル-1-メチルエチル)ペンタン二酸; 2-[1-(スルファニルメチル)プロピル]ペンタン二酸; 2-(3-スルファニルペンチル)ペンタン二酸; 2-(3-スルファニルプロピル)ペンタン二酸; 2-(3-スルファニル-2-メチルプロピル)ペンタン二酸; 2-(3-スルファニル-2-フェニルプロピル)ペンタン二酸; 2-(3-スルファニルブチル)ペンタン二酸; 2-[3-スルファニル-2-(フェニルメチル)プロピル] ペンタン二酸; 2-[2-(スルファニルメチル)ブチル]ペンタン二酸; 2-[2-(スルファニルメチル)ペンチル]ペンタン二酸; 2-(3-スルファニル-4-メチルペンチル)ペンタン二酸;および 医薬的に許容され得る均等物。
【００４８】 さらに好ましくは、式VIの化合物は、2-(2-スルファニルエチル)ペンタン二酸
、2-(2-スルファニルプロピル)ペンタン二酸、2-(3-スルファニルプロピル)ペン
タン二酸、および医薬的に許容され得る均等物からなる群から選択される。 最も好ましくは、式VIの化合物はエナンチオマーまたはエナンチオマーを豊富
とした混合物である。
【００４９】 他のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターは、米国特許第 5,672,592、5,795,877
、5,863,536 および5,880,112号に、そして米国特許出願第08/825,997、08/833,
628、08/835,572 および08/842,360号に記載されており、これらは、登録料は支
払われており、特許および特許出願の全内容は出典明示により本明細書に組込ま
れている。
【００５０】 本発明の方法の化合物および医薬組成物は、１またはそれ以上の不斉炭素中心
を有し、そのため、光学異性体のラセミ体または非ラセミ体混合物の形態と同様
に、光学異性体の形態で存在することができる。光学異性体を、当業者によく知
られている常法工程に従うラセミ混合物の光学分割、例えば光学活性な酸または
塩基での処理によるジアステレオアイソマーの塩の形成により得ることができる
。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジト
ルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸があり、次いでこれらのジアステレ
オアイソマーの混合物を結晶化して分離し、続いてこれらの塩から各光学活性塩
基を遊離させて分離する。各光学異性体の異なる分離工程には、最適に選択して
各エナンチオマーの分離を最大化した、キラルなクロマトグラフィーカラムの使
用が含まれる。さらに別の有用な方法として、本発明の方法で使用する化合物お
よび医薬組成物を、活性化形態の光学活性酸、光学活性ジオール、または光学活
性イソシアネートと反応させることにより、共有結合したジアステレオアイソマ
ー分子(複数)、(例えば、エステル、アミド、アセタール、ケタール、および類
似物(各複数))を合成することが含まれる。これらの合成したジアステレオアイ
ソマー(複数)を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの常法手段
で分割することができ、それから加水分解してエナンチオマー的に純粋な各化合
物を供給することができる。ある場合には、その化合物がプロドラッグとして働
き得るので、光学的に活性な親薬剤への加水分解は、患者への投与前には必要が
ない。本発明方法および医薬組成物で使用する光学活性化合物を、同様に、光学
活性出発物質を利用して得ることができる。 本発明方法で使用する化合物および医薬組成物は、光学異性体のみならずラセ
ミ性および非ラセミ性混合物も同様に包含されることが理解される。
【００５１】ＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターの合成 式IのＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを、有機化学の標準技術で容易に調製
することができる。前駆化合物を当業者に知られている方法で調製することがで
きる(例えばJackson et al., J. Med. Chem., Vol. 39, No. 2, pp. 619-622 (1
996) およびFroestl et al., J. Med. Chem., Vol. 38, pp. 3313-3331 (1995)
など)。
【００５２】 様々な種類の合成ＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを、J. Med. Chem., Vol.
31, pp. 204-212 (1988); J. Med. Chem., Vol. 39, pp. 619-622 (1996);WO 98
/45,256, October 15, 1998発行; WO 98/45,257, October 15, 1998発行; およ
び WO 98/13044, April 2, 1998発行、出典明示により本明細書全体に組込まれ
ている、で見出すことができる。
【００５３】 本発明方法および医薬組成物で使用するＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターのあ
る種のものは、有機化学の標準技術で容易に調製することができ、米国特許第 5
,672,592, 5,795,877, 5,863,536 および 5,880,112号、そして米国特許出願第
08/825,997, 08/833,628, 08/835,572 および 08/842,360に記載されている一般
的な合成経路を利用することができる：これらは、特許登録料は支払われており
、特許および特許出願の全内容は出典明示により本明細書に組込まれている。
【００５４】本発明の方法 細胞増殖 本発明は、動物または哺乳類の、組織、腺、または器官の成長を刺激する方法
を提供し、この方法は、有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物また
は哺乳類に投与することを含む。好ましい実施態様では、組織、腺、または器官
の成長は、 動物または哺乳類のミルクの生産または体重増加を高める。 他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の細胞増殖関連の異常の処置
方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物ま
たは哺乳類に投与することを含む。この場合の好ましい態様では、処置細胞は、
腎臓細胞、造血性細胞、リンパ球、上皮細胞、および内皮細胞からなる群から選
択される。
【００５５】 さらに他の態様では、本発明は、動物または哺乳類の神経変性異常の処置方法
を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物または
哺乳類に投与することを含む。この場合の好ましい態様では、神経変性異常は、
虚血再灌流障害、髄鞘形成、および神経再生による神経組織ダメージからなる群
から選択される。
【００５６】 さらに他の態様では、本発明は、動物または哺乳類の疾患状態の処置方法を提
供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物または哺乳
類に投与することを含む。 本例の好ましい態様では、疾患状態は、細胞増殖刺激、細胞増殖抑制、細胞外
基質タンパク質制御、アテローム性動脈硬化症、自己分泌腫瘍、繊維増殖、およ
びケロイド形成からなる群から選択される。
【００５７】 さらに他の好ましい態様では、細胞増殖の刺激は、半流動性培地上の繊維芽細
胞の誘発的増殖、間充織の細胞の成長、および軟骨無発生症刺激、骨形成、およ
び上皮細胞分化からなる群から選択される。 さらに他の好ましい態様では、細胞増殖抑制は、上皮細胞、内皮細胞、Ｔおよ
びＢリンパ球、および胸腺細胞の発現の抑制、脂肪発現、骨格筋、および造血性
表現型の抑制、腫瘍、非細胞破壊的ウイルス性または他の病原性感染、および自
己免疫性障害からなる群から選択される。
【００５８】 特に好ましい態様は、非細胞破壊的ウイルスまたは他の病原感染が、AIDS、ヘ
ルペス、CMV(サイトメガロウイルス)、EBV(エプスタイン・バーウイルス)、およ
びSSPE(亜急性硬化性全脳炎)からなる群から選択される場合である。 他の好ましい態様は、疾患状態が、病原性糸球体腎炎、肝硬変、および肺線維
症からなる群から選択される場合である。
【００５９】感染症 さらに他の態様では、本発明は、マクロファージ病原による感染性疾患を罹患
する哺乳動物の処置方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼイン
ヒビターを該哺乳類に投与することを含む。 本例の好ましい態様は、マクロファージ病原が、細菌、酵母、菌類、ウイルス、原
虫、トリパノソーマ属シャガス、ヒストプラスマ莢膜、カンジダ白色体、カンジダパ
ラプシロシス(parapsilosis)、クリプトコッカスネオホルマンス(neoformans)、
サルモネラ、ニューモシスティス、トキソプラズマ、リステリア、放線菌、リケ
ッチア、レーシュマニア、およびそれらの組合せからなる群から選択される場合
である。
【００６０】 特に好ましい放線菌は、結核菌およびライ菌を含む。特に好ましいトキソプラ
ズマには、トキソプラズマゴンデイ(gondii)が含まれる。特に好ましいリケッチ
アには、発疹チフスリケッチア、リケッチア コロニイ(R. coronii)、および恙
虫病リケッチアが含まれる。
【００６１】 この方法による好ましい感染性疾患は、単独または複数の皮膚の病変、粘膜病
、シャーガス病、後天性免疫不全症候群(AIDS)、トキソプラスマ症、レーシュマ
ニア症、トリパノソーマ症、シストソミアシス(shistosomiasis)、クリプトスポ
リジウム症、放線菌アビウム(avium)感染、カリニ肺炎、およびライ病を含む。
【００６２】疾患抵抗性および感受性の媒介 他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の、疾患抵抗性および感受性
を媒介する方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビター
を該動物または哺乳類に投与することを含む。
【００６３】免疫抑制 さらに他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の細胞性免疫応答を抑
制する方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該
動物または哺乳類に投与することを含む。 さらに他の態様では、本発明は、動物または哺乳類の治療的処置を提供する方
法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物また
は哺乳類に投与することを含む。
【００６４】 さらに他の態様では、本発明は、動物または哺乳類の感染性疾患に関連する免
疫抑制の処置方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビタ
ーを該動物または哺乳類に投与することを含む。 好ましくは、免疫抑制は、トリパノソーマ感染、ウイルス感染、ヒト免疫抑制
ウイルス、ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス(HTLV-1)、リンパ性脈絡髄膜炎ウイ
ルス、および肝炎に関連する。
【００６５】様々なTGF-Bに関連する異常 好ましい治療的処置には、胚細胞分裂阻害、卵巣進展におけるアロタマーゼ(a
rotamase)の阻害、新生児の呼吸困難シンドロームの予防または緩和、不妊症の
処置、EFGレセプターのチロシン自己リン酸化のブロッキング、および遅延性骨
成長または外傷性骨傷害の修繕が含まれる。 他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の、組織ダメージを誘導する
放射物の軽減方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビタ
ーを該動物または哺乳類に投与することを含む。 好ましい、処置される組織ダメージには、線維症、細胞外基質の再造形、血管
性ダメージ、異常な血管形成、ニュウモナイチス、アテローム発生、骨壊死、ム
コーシティス(mucositis)、免疫抑制、および機能損傷が含まれる。本方法の処
置に好ましい組織には、肝臓、肺、消化管、腎臓、乳房、精巣、唾液腺、粘膜、
皮膚、および脳が含まれる。肺組織が特に好ましい。
【００６６】創傷処置 他の態様では、本発明は、創傷の処置中、瘢痕組織形成を抑制する方法を提供
し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを、組織創傷を罹患す
るホストに投与することを含む。 本方法による処置に好ましい組織には、皮膚または他の上皮組織が含まれる。
好ましくは、この組織は、偶発的な傷害、外科手術、外傷誘発性裂傷による創傷
、過剰の結合形成が腹腔癒着である腹膜を含む創傷、または他の外傷によってダ
メージを受けたものである。特に好ましい実施態様では、ＮＡＡＬＡＤアーゼイ
ンヒビター を、治療の初期段階で投与する。
【００６７】膠原脈管疾患(collagen vascular diseases) さらに他の態様では、本発明は、動物または哺乳類のコラーゲン管疾患を処置
する方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動
物または哺乳類に投与することを含む。 処置に好ましいコラーゲン管疾患として、汎発性強皮症(pss)、多発性筋炎、
強皮症、皮膚筋炎、エオシン好性筋膜炎、モルヘア、レイノーシンドローム、間
質性肺線維症、強皮症、または全身性エリテマトーデスが含まれる。
【００６８】繊維増殖性異常 他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の繊維増殖性異常の処置方法
を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物または
哺乳類に投与することを含む。
【００６９】 処置に好ましい繊維増殖性異常として、糖尿病性腎症、腎臓疾患、増殖性硝子
体網膜症、肝硬変、胆管線維症、および骨髄線維症が含まれる。特に好ましい腎
臓疾患として、糸球体間質性増殖性糸球体腎炎、半月状糸球体腎炎、糖尿病性神
経障害、腎臓間質性線維症、シクロスポリンを投与された移植患者における腎臓
線維症、およびHIV-関連腎症が含まれる。
【００７０】結合組織異常 さらに他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類の結合組織異常の処置
方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物ま
たは哺乳類に投与することを含む。 処置に好ましい結合組織異常として、強皮症、骨髄線維症、および肝臓、眼内
、および肺線維症が含まれる。
【００７１】免疫介在 他の実施態様では、本発明はワクチンの有効性を増加させる方法を提供し、こ
の方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを、ワクチンを受ける患者ま
たはワクチンを受けている患者に投与することを含む。 さらに他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類のアレルギーの処置方
法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動物また
は哺乳類に投与することを含む。 好ましくは、このアレルギーは、ほこりおよび花粉症に対するアレルギーから
なる群から選択される。
【００７２】ポリープ形成 さらに他の実施態様では、本発明は、動物または哺乳類のポリープ形成を阻害
する方法を提供し、この方法は有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターを該動
物または哺乳類に投与することを含む。 好ましくは、このポリープは鼻または腸で形成され得る。
【００７３】炎症性疾患 さらに他の実施態様では、本発明は、炎症性疾患の処置方法を提供する。特定
の機構に限定されることなく、本発明の化合物は、２つの作用のポテンシャルモ
ードを通じて機能するであろう。第一に、TGF-βの介在および調節は、炎症性疾
患の効果的な処置を提供する。第二に、ミエロペルオキシダーゼの抑制もまた、
炎症性疾患を改善する効果的な方法を提供すると考えられている。 下記に関連する炎症性疾患が好ましい：汎発性強皮症(PSS)、多発性筋炎、強
皮症、皮膚筋炎、エオシン好性筋膜炎、モルヘア、レイノー症候群、間質肺線維
症、強皮症、全身性紅斑性狼蒼、糖尿病性ネフロパシー、腎臓疾患、増殖性硝子
体網膜症、肝硬変、胆管線維症、および骨髄線維症、メサンギウム増殖性糸球体
腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、腎臓間質性線維症、
シクロスポリンを投与された移植患者における腎臓線維症、およびHIV-関連腎症
。
【００７４】投与ルート 本発明の方法において、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、経口的に、非経口的
に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸経由で、経鼻的に、舌下的に、経膣的
に、または埋め込みリザーバーを介して、常用の非―毒性で医薬的に許容され得
る担体、佐剤および媒体を含有する用量製剤で投与できる。本明細書中で用いる
とき、非経口の用語は、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、包膜内、脳（または心
）室内、強骨内または頭蓋内注射および注入技法を含む。侵襲的技法、殊に損傷
を受けた神経への直接投与は好適である。 中枢神経系を標的とする場合に治療的に有効であるためには、ＮＡＡＬＡＤア
ーゼ阻害因子は、末梢的に投与したとき、容易に血液―脳関門を貫通しなければ
ならない。血液―脳関門を貫通できない化合物は、脳（または心）室内ルートに
より、有効に投与できる。
【００７５】 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、滅菌した注射可能製剤の形態、例えば、水性
または油性の滅菌懸濁液としても投与できる。これらの懸濁液剤は、適切な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して当技術分野に既知の技術に従って製剤化
できる。注射可能な滅菌製剤は、非―毒性の非経口的に許容され得る希釈剤また
は溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールを
溶媒とするもの、であり得る。使用できる許容され得る媒体および溶媒には、水
、リンゲル液、および等張食塩水などがある。加えて、滅菌不揮発油類も溶媒ま
たは懸濁媒体として採用できる。この目的には、任意の温和な不揮発油、例えば
、合成モノ―またはジ―グリセリドを採用できる。脂肪酸例えば、オリーブ油お
よびキャスター油を含む、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそのポ
リオキシエチレート化形態が注射可能な製剤に有用である。これらの油溶液また
は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤をも含有し得る。
【００７６】 さらに、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液また
は溶液の形態で経口的に投与できる。錠剤は、担体例えば、ラクトースおよびコ
ーンスターチ、および／または滑択剤例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有
できる。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む希釈剤を含
有できる。水性懸濁液は、有効成分と組合わせて乳化剤および懸濁剤を含有し得
る。経口用量形態は、さらに甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤
をも含有し得る。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、さらに座薬の形態で直腸経由投与することも
できる。これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤（それは室温では固体
であるが直腸温度では液体となり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出する
ようになる賦形剤である）と混和して調製できる。そのような賦形剤には、カカ
オ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコール類が含まれる。
【００７７】 また、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、特に、処置しようとする症状が局所的
適用により容易にアクセスし得る、眼、皮膚または腸管下部の神経障害を含む領
域または器官を含む場合、局所的にも投与できる。 眼への局所的投与または眼科的使用のためには、本発明の化合物を、等張、ｐ
Ｈ調整滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液、または好ましくは、等張、ｐＨ調
整滅菌生理食塩水溶液に、保存剤例えばベンジルアルコニウムクロリドを共存さ
せるかまたは共存させずに、製剤化し得る。あるいは、当該化合物を例えば鉱油
中に入れて軟膏剤に製剤化してもよい。
【００７８】 皮膚への局所的投与のためには、本発明の化合物を、該化合物を例えば下記：
鉱物油、液体鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水：の１またはそれ以上の混合
物中に懸濁または溶解して含有する軟膏剤に製剤化することもできる。あるいは
、該化合物を、例えば下記：鉱物油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベー
ト６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコールおよび水：の１またはそれ以上の混合物中に活性化
合物を懸濁または溶解して含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤
化することもできる。
【００７９】 腸管下部への局所的投与は、直腸用座薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製
剤により実行できる。 本発明の方法で使用するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、単回投薬、多数の不
連続投薬、または連続的な輸液注入により、投与できる。本発明の化合物は小型
で、容易に拡散可能、かつ比較的に安定であるため、それらは連続的な注入投与
に良く適している。ポンプ手段、特に皮下ポンプ手段は、連続的注入に好適であ
る。
【００８０】投与量 活性有効成分化合物が約０.１mgないし約１００００mgのオーダーの用量レベ
ル、好ましくは約０.１mgないし約１０００mgレベル、が上記症状の処置に有用
である。個々の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定化合物の活性；
患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および栄養状態；投与時点；排泄
速度；薬物の組合わせ；処置する特定疾患の重篤度；および投与形態、などを含
む、各種のファクターによって変る。典型的には、インビトロでの用量―効果検
討結果が、患者への適切な投与用量のための有用な指針を与える。動物または哺
乳類での研究もまたよい参考になる。適切な用量レベルを決定する際の考慮事項
は当技術分野で周知である。
【００８１】 好ましい実施態様では、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子を凍結乾燥形態で投与す
る。この場合、１mgないし１００mgのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子を、担体およ
び緩衝剤例えば、マンニトールおよびリン酸ナトリウムとともに、個々のバイア
ル瓶中で凍結乾燥することができる。本発明の化合物は、投与前にバイアル瓶中
で徐菌水により再構築することができる。 本発明の方法で使用するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、１またはそれ以上の
治療成分と組合わせて投与することができる。これらの成分の特定用量レベルは
、前記したような考慮に応じて変る。
【００８２】投与様式 本発明の方法では、薬物送達のタイミングおよび配列を規制する任意の投与様
式を使用し、処置効果の実現に必要なだけそれを繰り返すことができる。そのよ
うな様式には、別の治療成分による予処置および／または並行投与が含まれる。
【００８３】他の処置との組合わせ 本発明の方法では、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子を、１またはそれ以上の付加
的治療成分、好ましくは他の不安緩解剤、記憶増強剤、または記憶損傷の基調原
因を処置し得る成分、と並行投与することができる。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子と組合わせ得る不安緩解剤の例には、それらに限
定することなく、ベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ク
ロルアゼペート、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、クワ
ゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラ
ム）；バルビツール酸塩類、βブロッカー類、およびブスピロンが含まれる。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、これらの治療成分の１またはそれ以上と、（
i）一緒に単一製剤で、または（ii）それぞれの有効成分の最適放出速度に合わ
せて個々にデザインした別の製剤で、かのいずれかで並行投与することができる
。各製剤は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子を、約０.０１重量％ないし約９９.９
重量％、好ましくは約３.５重量％ないし約６０重量％、１ないしそれ以上の医
薬的賦形剤例えば、湿潤剤、乳化剤、およびｐＨ緩衝剤とともに含有することが
できる。 本発明の神経栄養性ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子は、他の治療成分とともに投
与することができる。 以下の実施例は、本発明を例示説明するためのもので、それらに限定を加える
ことを意図するものではない。特記しない限り、すべての百分率は、最終組成物
を１００重量％として示したものである。
【００８４】実施例 実施例１: 細胞培養データ 本発明の化合物を使用して、インビトロおよびインビボ両方の、卒中の細胞培
養モデルにおいて神経保護効果を生成させた。特に、虚血性培養に2-(ホスフォ
ノメチル)ペンタン二酸を加えると、TGF-β1およびTGF-β2のレベルが顕著に増
加した。このデータは、本発明の化合物が、グリア細胞からの内因性TGF-β類の
放出量の顕著な増加を促進し、こうして次に、隣接するニューロンに対して、神
経保護を行なうことを示している。 TGF-β中和抗体を加えて、神経保護効果がブロックされるかどうか測定した。
2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸の神経保護効果は、この細胞培養モデルでは
、TGF-β類中和抗体によってブロックされた。しかしながら、FGFなどの他の成
長因子抗体を加える場合、2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸の神経保護効果は
この培養中で反転しなかった。これは、この化合物は、卒中中、TGF-βレベルに
直接関連することを示している。
【００８５】実施例 2：インビボ卒中モデルデータ 2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸によって与えられた神経保護におけるTGF-
β中和抗体の効果、次いでラットの中央大脳動脈閉塞(MCAO)を研究し、より適切
な卒中のインビボモデルを得た。2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸によるMCAO
ラットの処置は、閉塞および再灌流の両方で、TGF-β1の顕著な上昇を引き起こ
し、これをミクロ透析で評価して図６に示した。このデータは、本発明の化合物
(例えば2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸)は、内因性トランスフォーミング成
長因子の調節による、少なくとも部分的な神経保護を提供した。 加えて、TGF-βを中和する抗体は、インビボで、2-(ホスフォノメチル)ペンタ
ン二酸の神経保護効果を顕著に軽減した(図５に示す)。従って、TGF-β類の調節
は、卒中の効用のみでなく、他の神経学的および精神医学的疾患についても密接
な関連を有すると考えられる。加えて、この機構は、髄鞘形成、前立腺癌、炎症
、糖尿病、および血管形成と関わりがあるようである。
【００８６】実施例 3：インビボ毒性研究 ＮＡＡＬＡＤアーゼ抑制のインビボ毒物学的効果をマウスで試験した。結果か
ら、ＮＡＡＬＡＤアーゼインヒビターはマウスに対して毒性がなことが判明し、
これからヒトに対して治療的有効量を同様に投与しても毒性がないであろうこと
が示唆される。代表的な開示は、米国特許第 5,672,592、5,795,877、5,863,536
および 5,880,112号、そして米国特許出願第 08/825,997、08/833,628、08/835
,572 および 08/842,360に記載されており、これらは、特許登録料は支払われて
おり、特許および特許出願の全内容は出典明示により本明細書に組込まれている
。 本発明の化合物の毒物学的効果をインビボで試験するために、マウスのグルー
プに、2-(ホスフォノメチル)ペンタン二酸を、1、5、10、30、100、300 および
500 mg/kg体重の投与量で注入した。マウスを、連続した５日間、１日に２回観
察した。各投与レベルでの生存率を、表１に示す。結果から、本発明の化合物は
マウスに対して毒性がなことが判明し、これからヒトに対して治療的有効量を同
様に投与しても毒性がないであろうことが示唆される。
【表１】
【００８７】実施例 4：ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のインビトロ抑制 発明方法および医薬組成物で使用される様々な化合物を、ＮＡＡＬＡＤアーゼ
活性のインビトロ抑制について試験した。結果の幾つかは、米国特許第 5,672,5
92, 5,795,877, 5,863,536 および 5,880,112、そして米国特許出願第 08/825,9
97、08/833,628、08/835,572 および 08/842,360に示されており、特許および特
許出願の全体の内容は出典明示により本明細書に組込まれている。
【００８８】実施例 5: ミエロペルオキシダーゼ(ヒト)/炎症 ミエロペルオキシダーゼ(MPO, EC 1.11.1.7)は、好中球におけるアズール親和
性顆粒の主要成分である。その作用機能(等)は未だはっきりとしていないが、ハ
ロゲン化物とＨ2Ｏ2を併用すると高毒性系を形成し、そして微生物を殺傷し、宿
主細胞を損傷し、そして体液性因子を不活性化することがある(Klebanoff & Cla
rk, 1978; Clark, 1983総説)。 MPOは、最初はAgner(1941)によって単離され、その後、酵素が結晶形態で精製
された(Agner, 1958; Harrison et al., 1977)。Felberg & Schultz (1972)に記
載されている様に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって、MPOの異種物が
数人のドナーのプール血清由来の白血球から単離された。後に、Strauven et al
. (1978)が、単一のドナー由来の４種のイソ酵素を得た(その相対量はドナーの
年齢によって変化するようであった)。さらに最近は、HL-60細胞(Yamada et al.
, 1981a)および健康なドナー(Pember et al., 1982)から、陽イオンクロマトグ
ラフィーによって３つの形態が単離された。ある形態のものは、抽出にセチルト
リメチルアンモニウムブロミド(Cetab)が必要であり、そして可変性分配が、顆
粒減少の相違と同様に、高濃度および低濃度のアズール親和性顆粒でみられた(K
inkade et al., 1983; Pember & Kinkade, 1983; Olsen & Little, 1984)。違い
は、3-アミノ-1,24-トリアゾールに対する酵素活性および抑制感受性でもみられ
た(Pember al., 1983)。しかしながら、吸収速度(A/A)および特定酵素活性は酵
素の不純を示すので、これらの違いの解釈は疑わしい。 ミエロペルオキシダーゼ (MPO, EC.1.11.1.7)は、Ｈ2Ｏ2 + Ｃl → Ｈ2Ｏ +
ＯＣlの反応に触媒作用を及ぼす、オキシドリダクターゼ類の酵素である。酵素
は、好中球および単核食細胞のアズール親和性顆粒中でみられるヘムタンパク質
である。この反応は、強い抗菌活性を有する次亜塩素酸塩を産出する。ヒドロキ
シル基よりむしろ次亜塩素酸塩生成物が、反応性酸素代謝生成物(ROM)介在損傷
を伴うことが報告されている。そしてROMは、炎症性腸疾患(IBD)を含む、多くの
炎症性異常に影響を与えている。アミノサリチル酸およびスルファサラジンなど
の薬剤は、MPOを阻害すると同様にＯＨ、ＯＣｌ、過酸化物を取り除き、そして
炎症性疾患を回復させることが示された。
【００８９】MPOアッセイ手順 ヒト多形核白血球から単離したミエロペルオキシダーゼ(MPO)(Calbiochem, Ca
t. No 475911)を使用した。試験化合物および/または媒体を、lOOmM リン酸カリ
ウム緩衝液(pH 7.4)中で、酵素 0.02μg および0.0085% ヘキサデシルトリメチ
ルアンモニウムブロミドと、25℃で30分間プレインキュベートした。それから、
基質としてlmM グアヤコールを、そして 0.15% Ｈ2Ｏ2 を加えて反応を開始し、
さらに5分間操作した。450nmでの吸光度の増加でテトラグアヤコールの形成を測
定した。 化合物を10 μMでスクリーンした。
【表２】 *参考文献で使用されている標準的な参考試薬を示す：Svensson, B.E., Domeij,
K., Lindvall, S. and Rydekk, G. Peroxidase and peroxidase-oxidase activ
ities of isolated human myeloperoxidase. Biochem.J. 242: 673-680, 1987.
【００９０】実施例 6：創傷治癒 患者が治癒を必要とする創傷に罹患している。患者に、本発明の化合物の有効
量を、事前に、創傷過程中に、またはその後に投与してもよい。処置後、不完全
な創傷治癒の変化が減少し、患者の創傷がより速くそしてより効果的に治癒する
ことが期待される。
【００９１】実施例 7：糖尿病性ニューロパシー 患者が糖尿病に罹患している。患者に本発明の化合物の有効量を投与してもよ
い。処置後、患者は統計的に顕著な程度に神経保護され、そして、患者に処置し
ない場合より、糖尿病性網膜症の発症が減少することが期待される。
【００９２】実施例 8：炎症 患者が、損傷または疾患による炎症に罹患している。患者に、本発明の化合物
の有効量を、事前に、炎症過程中に、またはその後に投与してもよい。処置後、
患者の炎症がより速くそしてより効果的に改善することが期待される。
【００９３】 こうして記載された本発明は、同様に、様々な方法で変えてもよいことは明ら
かであろう。こうした変更は発明の意図および目的から離れるとみなすものでは
なく、そして全ての修飾は請求の範囲に包含されていると意図すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ２０分間―虚血した細胞培養物中のＴＧＦ−β１濃度への化合物
３の効力を示す棒グラフである。
【図２】 ２０分間―虚血した細胞培養物中のＴＧＦ−β２濃度への化合物
３の効力を示す棒グラフである。
【図３】 ＴＧＦ−β中和抗体による、化合物３の神経保護効果の回復を示
す棒グラフである。
【図４】 ＦＧＦ中和抗体による、化合物３の神経保護効果の非―回復を示
す棒グラフである。
【図５】 中脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）したラット中での、ＴＧＦ−β中和抗
体予処置による、化合物３の神経保護効果を示す棒グラフである。
【図６】 媒体のみで処置した場合と対比して、ＭＣＡＯラットを化合物３
で処置した後に虚血および再潅流した間のＴＧＦ−β１レベルをプロットした棒
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 17/02 17/02 25/00 25/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ル・シ−チュン・メイ アメリカ合衆国20708メリーランド州ロー レル、アイビーストーン・レイン12611番 (72)発明者 クリスティナ・ウォズニアック アメリカ合衆国21015メリーランド州ベ ル・エアー、フォックス・キャッチャー・ ロード422番 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC32 MA52 MA55 NA14 ZA011 ZA811 ZA891 ZB071 ZB111 ZB261 ZB351 ZC351 4C086 AA01 AA02 DA34 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZB26 ZB35 ZC35 4C206 AA01 AA02 DA02 DB03 JA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA01 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZB26 ZB35 ZC35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の疾患または症状を処置する方法であって、当該疾
    患または症状が、神経変性障害、細胞外基質(matrix)形成障害、細胞―増殖関連
    疾患、感染性疾患、免疫関連疾患、上皮組織傷跡(epithelial tissue scarring)
    、膠原脈管疾患(collagen vascular diseases)、繊維増殖障害、結合組織障害、
    炎症性疾患、呼吸困難症候、および不妊症からなる群から選択されるものであり
    、そのような処置を必要としている当該哺乳動物にＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子
    の有効量を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 当該神経変性障害の処置が、損傷したニューロンの増殖を刺
    激することである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害因子を、他の治療成分と一緒に投与
    する、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 当該疾患または症状が免疫機能不全である、請求項１に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 当該疾患または症状が細胞外基質形成障害である、請求項１
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 当該疾患または症状が糖尿病である、請求項１に記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 当該疾患または症状が自己免疫障害である、請求項１に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 当該疾患または症状が炎症性疾患である、請求項１に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 当該細胞―増殖関連疾患が、腎臓細胞、造血細胞、リンパ球
    、上皮細胞、および内皮細胞からなる群から選択される細胞に関連するものであ
    る、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 当該疾患または症状が、異常レベルのＴＧＦ−βにより証
    明されるものである、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 当該疾患または症状が、脱髄疾患(demyelinating disease
    )である、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 傷治療を必要としている哺乳動物に、ＮＡＡＬＡＤアーゼ
    阻害因子の有効量を投与することを含む、哺乳動物の傷治療方法。
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