JP2002531501A - Ｇｌｐ−１受容体の非ペプチド拮抗薬及び使用方法 - Google Patents

Ｇｌｐ−１受容体の非ペプチド拮抗薬及び使用方法

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ランジャン・ジャガット・ラジャパクス
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ダン・キール
ダルジット・エス・ダノア
ユフェン・フォン
ツォシェン・チョウ
アンソニー・エル・リン
マイケル・デイヴィッド・ジョンソン
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アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 腸内ホルモングルカゴン用ペプチド（ＧＬＰ−１）の拮抗薬として作用する非ペプチド化合物は、９Ｈ−β−カルボリン中央モチーフを有する。化合物は、優位な物理的、化学的及び生物的性質を示し、ＧＬＰ−１受容体へのＧＬＰ−１結合を阻害、並びに／又は、ＧＬＰ−１結合による受容体の活性化を阻止する。さらに本発明は、ＧＬＰ−１受容体へのＧＬＰ−１結合を阻害する方法及びＧＬＰ−１受容体の活性化を阻害する方法にも関する。非ペプチドＧＬＰ−１受容体拮抗薬を製造するのに有用な中間化合物も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の技術分野及び産業上の利用可能性 本発明は、一般に腸内ホルモンであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）に
対し拮抗薬として作用する化合物に関する。詳しくは、好適な物理的、化学的及
び生物学的性質を有する非ペプチドＧＬＰ−１拮抗薬に関する。本発明のＧＬＰ
−１拮抗薬は、ＧＬＰ−１受容体へのＧＬＰ−１ペプチドの結合を阻害、及び／
又は、ＧＬＰ−１結合による受容体の活性化を阻止する。本発明は、さらにＧＬ
Ｐ−１受容体へのＧＬＰ−１の結合を阻害する方法、及び、ＧＬＰ−１受容体の
活性化を阻害する方法に関する。
【０００２】本発明の背景 ＧＬＰ−１は、インシュリン放出を強化し、グルコース摂取及び代謝の調整を強
化する、食物摂取の数分内に放出される腸内ホルモンである。ＧＬＰ−１は、プ
ログルカゴンの翻訳後プロセシングにより誘導され、腸内分泌Ｌ−細胞によって
分泌される（Ｆｅｈｍａｎら、１９９５年、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１６：３９
０−４１０；Ｔｈｏｒｅｎｓら、１９９５年：Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．
（Ｐａｒｉｓ）２１：３１１−３１８）。ＧＬＰ−１のインシュリン・トロフィ
ック（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｔｒｏｐｈｉｃ）作用により、ＧＬＰ−１は糖尿病の治
療技術及びその他の重病中のグルコース不耐性治療技術問題上の課題に対し有用
な標的となる。 ５９歳の非糖尿病の女性に行った最近の研究の結果、ＧＬＰ−１は、健康な個体
中のインシュリン−対−グルカゴン比を間接的に増加させることにより、肝臓の
グルコース生産を減少させ、グルコースの代謝クリアランス率を増加させて血漿
グルコース濃度を減少させることが示唆された（Ｌａｒｓｓｏｎら、１９９７年
、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１６０：４１３−４２２）。グルコ
ース不耐性は、老化過程に共通の特徴である；老化は、ＩＩ型真性糖尿病の病因
要素として確認されてきた。
【０００３】 老化過程で生じるβ細胞における異常を特徴付けることを意図した研究において
、インシュリン応答は、試験した両年齢群で類似していることが分かった。ＧＬ
Ｐ−１は、ＩＶＧＴＴと共に高齢動物においてグルコースのクリアランスを増や
しつつ、グルコースに対する急性インシュリン応答を修復することが分かった。
高齢動物のＧＬＰ−１に対するインシュリン応答性は維持されているが、グルコ
ース介在インシュリン応答の欠陥が存在することが、結論として得られている（
Ｏｒｅら、１９９７年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ： Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５２Ａ（５）：Ｂ２４５−Ｂ２４９）
。
【０００４】 ＧＬＰ−１作用物質とは、内因性ＧＬＰ−１の生理学的及び薬理学的性質が類似
した化合物又は薬剤のことを言うものである。ＧＬＰ−１拮抗薬とは、ＧＬＰ−
１ペプチドのＧＬＰ−１受容体への結合を阻害及び／若しくはＧＬＰ−１結合に
よる受容体活性化を阻止する化合物又は薬剤の性能を介して、ＧＬＰ−１の効果
を減ずる化合物若しくは薬剤のことを言うものである。 グルカゴン様ペプチドＧＬＰ−１−（７−３６）−アミド及びエクセンジン（ｅ
ｘｅｎｄｉｎ）−４−（１−３９）は、ＧＬＰ−１作用物質として認識されてい
る。グルカゴン−セクレチン−血管作用腸内ペプチド、エクセンジン−（９−３
９）は、ＧＬＰ−１拮抗薬として確認されている（Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉ
ｚａｄｅｈら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（３４）：２１２
０１−２１２０６）。
【０００５】 ペプチドホルモンのペプチド拮抗薬は、しばしばかなり強力である。しかしなが
ら、ペプチド拮抗薬の使用は、酵素分解、及び、生物分散に乏しい、すなわち消
化器系から血流への移動ができなくなるなどのおそれがあるため、典型的に問題
を伴う。また、低投薬量では所望の血液濃度のペプチド拮抗薬を得ることが困難
であるため、このような作用物質は薬品としての効能が制限される。結局、ＧＬ
Ｐ−１作用物質、特に非ペプチドＧＬＰ−１作用物質が必要である。 ＧＬＰ−１作用物質は、カヘキシーによって特徴付けられる疾患において、摂食
を増加させるために治療上使用される可能性がある。例えば、Ｌａｒｓｅｎらの
研究から、ＧＬＰ−１の中枢投与により食行動を担いうる視床下部−下垂体−副
交感神経軸のＣＲＨ含有ニューロンを活性化することが示された（Ｌａｒｓｅｎ
ら、１９９７年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８（１０）：４４４５−４
４５５）。多くの証拠から、ＧＬＰ−１拮抗薬がラットにおける食物及び水の摂
取を阻害し、その効果はＧＬＰ−１受容体作用物質エクセンジン−（９−３９）
アミドにより阻害されることが示されている（Ｎａｖａｒｒｏら、１９９６年、
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６７（５）：１９８２−１９９１；Ｔａｎｇ−Ｃｈｒ
ｉｓｔｅｎｓｅｎ，１９９６年，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７１（４
Ｐａｒｔ２）：Ｒ８４８−８５６）。エクセンジン−（９−３９）単独では、別
のラットモデルにおいて摂餌を増加させる（Ｔｕｒｔｏｎら、１９９６年、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３７９（６５６０）：６９−７２）。さらに、ＧＬＰ−１受容体作用
物質は、食後の低血糖及び過度のＧＬＰ−１放出があるダンピング症候群に有用
でありうる（Ｖｅｃｈｔ，１９９７年，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．２２３：２１−２７）。 このように、ＧＬＰ−１の治療上の調節に有用で、ペプチドＧＬＰ−１拮抗薬に
より示される生体内分解及び生物分散の問題を回避する有効な非ペプチドＧＬＰ
−１拮抗薬が必要である。
【０００６】発明の要約 本発明の目的は、医薬品として有用な非ペプチドＧＬＰ−１拮抗薬を提供するこ
とである。本発明のさらなる目的は、化合物及びその合成に有用な中間化合物を
合成する方法を提供することである。 本発明の化合物は、よりよく生物分散し、生理学的酵素による分解に対して耐性
があるので、ペプチド化合物より医薬上優れている。 本発明は、一般式：
【０００７】
【化１７】
【０００８】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基より各々
選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジル基
であり； Ｒ２は、
【０００９】
【化１８】
【００１０】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基より各々選択された１
つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シ
クロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘ
テロシクロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意
に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６ア
ルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された
ヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【００１１】
【化１９】
【００１２】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基から各々選択された１つ又は
複数の置換基で任意に置換される５又は６員環ヘテロアリール基である； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は上
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基又は−ＯＲ９、式中
、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で
ある；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳから各々選択した１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素
環であり、上記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１−Ｃ６アルコ
キシ基から各々選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換されたものである
；
【００１３】 Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は、（Ｃ１ −Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳから各々
選択した１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成するものであ
り、上記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから各々選択した１つ若しく
は２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロシクロアルキル基で任意に
置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されたものである； Ｒ４は、水素又はアミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； のＧＬＰ−１拮抗化合物に関する。
【００１４】 本発明は、また式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物及び活性代謝産物に関する。 本発明のＧＬＰ−１拮抗薬は、ＧＬＰ−１受容体へのＧＬＰ−１ペプチド結合を
阻害、及び／又は、結合したＧＬＰ−１による受容体の活性化を阻止する。 従って、本発明はさらにＧＬＰ−１のＧＬＰ−１受容体への結合を阻害する方法
、及び、本発明の化合物を使用するＧＬＰ−１受容体の活性化を阻害する方法に
関する。
【００１５】本発明の詳細な記載及び好ましい実施形態 技術上使用される慣行に従い、
【００１６】
【化２０】
【００１７】 は、内殻若しくは骨格構造に対する基若しくは置換基の付着点である結合を表す
ために、本明細書の構造式中で使用される。 本明細書で使用されるものとして、「アルキル基」という用語は、メチル基（Ｍ
ｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等、飽和炭素原子及び水素原子の直鎖又は分岐鎖の一価基を意
味するものとする。 「アルケニル基」という用語は、エテニル基、ペンテニル基、ブテニル基、プロ
ペニル基等、１つ又は複数の二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖のアルケン型基
を表すものとする。 「アルキニル基」は、エチニル基、ブチニル基、プロピニル基、ペンチニル基、
ヘキシニル基等、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖のアルケ
ン型基を表すものとする。 「シクロアルキル基」は、それぞれが飽和又は不飽和であってよい３〜１４の炭
素環原子を含有する非芳香族１価の単環型、二環型又は三環型基を意味するもの
とする。シクロアルキル基の例示として、以下の基が挙げられる：
【００１８】
【化２１】
【００１９】 「ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５の複
素原子を含めて３〜１８の環原子を含有する、飽和又は不飽和の非芳香族１価の
単環型、二環型又は三環型基を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の
例示として、以下の基が挙げられ、式中Ｒは、適した置換基のいずれかを表す：
【００２０】
【化２２】
【００２１】
【化２３】
【００２２】 「アリール基」は、６〜１８の炭素環原子を含有する芳香族１価の単環型、二環
型又は三環型基を意味するものとする。アリール基の例示として、以下の基が挙
げられる：
【００２３】
【化２４】
【００２４】 「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５の複素原子
を含めて４〜１８の環原子を含有する、芳香族１価の単環型、二環型又は三環型
基を意味するものとする。ヘテロアリール基の例示として、以下の基が挙げられ
る：
【００２５】
【化２５】
【００２６】 「複素環」は、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアリール基を意味するものと
する。 「アシル基」は、−Ｃ−（Ｏ）−Ｒ基を意味するものとし、式中Ｒは、炭素、酸
素、窒素又は硫黄結合置換基である。 「スルホニル酸」は、−ＳＯ２Ｒ基を意味するものとし、式中Ｒは、炭素、酸素
、窒素又は硫黄結合置換基である。 「アミノ基」は、−ＮＨ２基、又は、一級、二級若しくは三級アミン基を意味す
るものとする（例えば、−ＮＨＲａ基、式中Ｒａは、アルキル基を表す：及び−
ＮＲａＲｂ基、式中Ｒａ及びＲｂは、それぞれ単独のアルキル基を表す）。 「イミノ」置換基は、炭素−窒素二重結合を含有する置換基、例えば
【００２７】
【化２６】
【００２８】 を表す。 「アルコキシ基」は、−ＯＲａ基を意味するものとし、式中Ｒａは、アルキル基
である。例となるアルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
等がある。 「アルコキシカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を意味するものとし、式中
Ｒａは、アルキル基である。 「チオエーテル基」と言う用語は、アルキルチオ基、アリールチオ基及びヘテロ
アリールチオ基を表す。「アルキルチオ基」は−ＳＲａ基を意味するものとし、
式中Ｒａはアルキル基である。「アリールチオ基」は−ＳＲｃ基を意味するもの
とし、式中Ｒｃはアリール基である。「ヘテロアリールチオ基」は−ＳＲｄ基を
意味するものとし、式中Ｒｄはヘテロアリール基である。 「アリールオキシ基」は−ＯＲｃ基を意味するものとし、式中Ｒｃはアリール基
である。「ヘテロアリールオキシ基」は−ＯＲｄ基を意味するものとし、式中Ｒ ｄ はヘテロアリール基である。
【００２９】 「置換基」又は「適した置換基」という用語は、当業者により完全に決まりきっ
た試験等で認識又は選択されうる化学的に適した置換基のいずれかを意味するも
のとする。適した置換基の例示として、水酸基（−ＯＨ）、ハロゲン、オキソ基
、アルキル基、アシル基、スルホニル酸、メルカプト基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロア
リール基、カルボキシ基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アミノ基、カルバモイル基（−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ２）、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基
、ヘテロアリールチオ基等が挙げられる。 「任意に置換される」いう用語は、特定の置換基で基が置換されない又は置換さ
れたことを示す場合で、随意の置換基が特に特定されない限り、１つ又は複数の
適した置換基により特定の基が置換されない又は置換されたことを示すこととす
る。上述したように、本明細書中（例えば、特定の基が置換されないと示すこと
により）他に示されることがない場合、様々な基が置換されない又は置換されう
る（すなわち、随意に置換される）。
【００３０】 「プロドラッグ」は、生理学的条件下、又は、加溶媒分解若しくは代謝により、
医薬上活性である特定の化合物に変換された化合物を意味するものとする。 「医薬上活性な代謝産物」は、特定の化合物の体内での代謝により生産される薬
事上活性な製品を意味するものとする。 「溶媒和物」は、その生物学的効能を維持する特定の化合物の医薬上許容される
溶媒和物を意味するものとする。溶媒和物の例として、水、イソプロパノール、
エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと
組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【００３１】 「医薬上許容される塩」は、生物学的又はその他で望ましくないことのない、特
定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効能を維持した塩を意味するものとする
。医薬上許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、
二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、デカン酸塩、カ
プリエート、アクリレート、蟻酸、イソブチレート、カプロン酸塩、ヘプタノエ
ート、プロピロレート、蓚酸塩、マロネート、スクシネート、スベレート、セバ
ケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチネ−１，４−ジオエート、ヘキシン−
１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート
、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フ
ェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、ラクテート、γ−ヒ
ドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレー
ト）、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩及びマンデレートが挙げられる。 ＧＬＰ−１の作用は、一般式（Ｉ）：
【００３２】
【化２７】
【００３３】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義したものである； の９Ｈ−β−カルボリン化合物により拮抗される。本発明は、プロドラック、医
薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物及びこの化合物の活性代謝産物に
も関する。 好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基及びシアノ基から選択された１つ又は複数の基で置換されるフェニル
基である。 式中、Ｒ２は、
【００３４】
【化２８】
【００３５】 式中Ｒ’は、上記定義したもの、及び、通常の立体配座のバリエーションである
が、カルボニル基から３〜５Åの位置と考えられる水素結合受容体置換基を含む
化合物も好ましい。明細書中使用されるものとして、「水素結合受容体置換基」
は、−ＯＨ又は＝ＮＨなどの水素結合受容体で水素結合を形成することができる
Ｎ又はＯを含む置換基のことを表す。例となる水素結合受容体置換基として、
【００３６】
【化２９】
【００３７】 等が挙げられる。例となるこの種のＲ２基として、
【００３８】
【化３０】
【００３９】
【化３１】
【００４０】
【化３２】
【００４１】 等が挙げられる。 技術的に既知のものとして、略記名称は、
【００４２】
【化３３】
【００４３】 は、−ＣＨ３を表すものとして明細書中で使用される。 Ｒ３が水素又はメトキシメチル基である化合物も好ましい。 さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、２，５−ジクロロフェニル基又は３
，５−ジニトロフェニル基である。 別の好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、原子同士で一緒に結合して、
５若しくは６員ラクトン又はラクタム環を形成する。 また別の好ましい実施形態において、Ｒ２は；
【００４４】
【化３４】
【００４５】
【化３５】
【００４６】 から選択される。 別の好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３により５又は６員環を形成し、そ
の結合する原子は、
【００４７】
【化３６】
【００４８】 から選択される。 特に好ましい上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に挙げられる：
【００４９】
【化３７】
【００５０】
【化３８】
【００５１】
【化３９】
【００５２】
【化４０】
【００５３】
【化４１】
【００５４】 さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な前駆体、ビルディン
グ・ブロック及び中間体に関する。例として本発明の範疇にある一定の前駆体、
ビルディング・ブロック及び中間体が示される。特に、以下の化合物が、本発明
の範疇にある一定の化合物の合成に使用できる：
【００５５】
【化４２】
【００５６】 本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラック、医薬上許容される塩、医
薬上許容される溶媒和物及び活性代謝産物等が挙げられる。化合物の塩は、上記
した無機又は有機酸から誘導された医薬上許容される塩である。 本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の活性代謝産物及びプロドラックからなる。
本発明の代謝産物は、体内の様々な器官中で酵素を代謝する薬品の生体内変換反
応により活性化された結果、その化学構造が修飾を経たものである。プロドラッ
クは、これらの様々な生体内変換反応により、前駆体化合物から式（Ｉ）の化合
物へ生体内で代謝により変換される化合物である。プロドラックの例示として、
生体内加水分解可能なエステル及びアミドが挙げられる。
【００５７】 明細書中記載された本発明の化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心を含
有し、またエナンチオマー、ジアステレオマー及び立体異性型を生じさせうるも
のである。本発明は、このような生じうる立体異性体、そのラセミ体、光学的に
純粋な形のもの全てを包含することが意図される。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異
性体は、キラル合成剤（ｓｙｎｔｈｏｎｓ）、キラル化剤を使用して調製、又は
、従来の技法で分割しうる。明細書で記載される化合物がオレフィン二重結合を
含有する場合、Ｅ及びＺ幾何学的異性体の両方が包含されている。 明細書中で言及された化学式は、互変異性体の現象を示しうる。明細書中の式の
図はありうる互変異性型の１つしか表すことができないので、本発明は開示され
た手段を用いて生じうる互変異性型を包含し、式の図中で使用される互変異性型
のいずれか１つに限定されないものとして理解すべきである。
【００５８】 医薬組成物及び治療方法： 本発明の医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物及び不活性な医薬上許容され
る基剤又は賦形剤からなる。「有効量」の式（Ｉ）の化合物は、ＧＬＰ−１受容
体の結合及び／又は活性化が阻害される化合物濃度であるＧＬＰ−１拮抗量とし
て測定される。そのような量では、ＧＬＰ−１結合に伴うインシュリンのトロフ
ィック効果（ｔｒｏｐｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ）の調節に関し治療上の利点が与
えられる。 本発明の医薬組成物は、ＧＬＰ−１阻害により介在された疾患や症状の治療を必
要とする患者へ投与に好適な投与単位形態にして調製される。好適な投与形態は
、（限定されないが）技術上一般に知られている経口、非経口、静脈注射及び経
皮方法が挙げられる。 組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物と従来の手法に従った既知の医薬基剤又は
賦形剤を組み合わせて調製されうる。これらの手法は、所望の調製に好適な成分
を混合、粒状化、圧縮又は溶解に関しうる。
【００５９】 使用される医薬基剤は、例えば固体又は液体でありうる。固体基剤の例として、
ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア
ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。液体基剤の例として
、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などが挙げられうる。同様
に、基剤又は賦形剤として、単独又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等と合わせたグリセリル・モ
ノステアレート又はグリセリル・ジステアレート等の技術上既知の時間遅延物質
が挙げられうる。 様々な医薬型を使用することができる。また固体基剤が使用される場合、錠剤化
、又は、粉末若しくはペレット型にして硬ゼラチンカプセルに入れ、又は、トロ
ーチ若しくは錠剤型に調製できる。固体基剤量は変化しうるが、好ましくは約２
５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体基剤を使用する場合、シロップ、乳剤、軟ゼラチ
ンカプセル、アンプル若しくはガラス瓶に入れた滅菌注入溶液又は懸濁液、又は
、非水溶性液体懸濁液の形態になりうる。
【００６０】 安定した水溶性投薬型を得るために、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を
、コハク酸又は好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液等の有機又は無機酸の水溶液
中に溶解される。可溶塩型は市販されていない場合、式（Ｉ）の化合物を１つ又
は複数の適した共溶媒中に溶解する。適した共溶媒の例として、（限定されない
が）総体積の０〜６０％範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。
組成物は、水又は等張性塩水又はデキストロース溶液等の好適な水溶性賦形剤中
で活性成分塩型の溶液型でもありうる。
【００６１】 本発明の組成物中で使用される式（Ｉ）化合物の実際の投薬量は、使用される特
定の錯体、処方される特定の組成物、投与形態及び特定の部位、治療するホスト
及び状態に従い選択されることが好適であろう。与えられた状態に対する最適の
投薬量は、従来の投薬量決定試験を使用して当業者により確証できる。経口投与
のために、例えば、一般に使用する投薬量は、好適な間隔で繰り返し治療する場
合、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００６２】 合成方法： 以下の合成プロトコールは、合成スキーム又はその他明細書中で確認される好ま
しい中間化合物及び最終産物のことを表す。本発明の化合物の調製は、以下の一
般的及び特別な実施例を使用して詳細に記載される。本発明の開示した範疇に包
含される各化合物に関し記載されるように、反応が、時々適用できないことがあ
る；このようなことが生じる化合物は、当業者により容易に認識されるであろう
。このような場合は全て、反応は干渉基の好適な保護、その他の従来の試薬の変
更又は反応条件の通常の変更等、通常の技術水準内で（例えば、明細書で引用し
たものを含めて、技術上教唆した引例による）慣例の改良で、反応を好結果に行
うことができる。代替的に、本発明で開示又はそうでなければ従来のその他の反
応が、本発明の該当する化合物の調製に適用できる。以下に記載する調製方法に
おいて、開始物質は全て既知、市販又は既知の開始物質からたやすく調製されう
る；全ての温度は、摂氏℃で設定した；また、断りのない限り、全ての部及びパ
ーセンテージは重量単位である。 試薬はアルドリッチ化学会社又はランカスター合成株式会社等の工業用納入業者
から購入でき、断りのない限り更に精製はしなかった。テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、アルドリッチより封入
瓶で購入し、受け取ったまま使用した。溶媒は全て、断りのない限り、当業者に
既知の標準的な方法を使用して精製した。
【００６３】 生物学的評価分析： 一般に、本発明の非ペプチド拮抗薬の活性は、様々な評価分析及び技術を用いて
決定されうる。本発明のＧＬＰ−１拮抗薬は、ＧＬＰ−１に結合して、その受容
体へのＧＬＰ−１の結合を阻害及び／又は受容体活性化を阻害する。また、結合
親和性試験が、本発明の化合物の拮抗活性を評価するのに有用である。結合親和
性は検出可能な標識で標識され、受容体に結合するリガンドの置換により測定さ
れうる。特に、通常の技術を有するものが、本発明の化合物で細胞を前処理して
、放射能標識したＧＬＰ−１で前処理細胞を攻撃することにより、試験管内結合
試験を行い、本発明の化合物のＧＬＰ−１受容体に対する特異的結合親和性を計
算することができた。
【００６４】 さらに、通常の技術を有するものは、本発明の化合物で処理した細胞中で測定さ
れる細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定することにより、ＧＬＰ−１受容体の活性化を測
定できることを高く評価するであろう。参照、例えば、Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａ
ｆｉｚａｄｅｈら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（３４）：２
１２０１−２１２０６。本発明の化合物で処理した後、ＧＬＰ−１で細胞を攻撃
して、細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定する。拮抗活性は、非処理コントロールに対す
るｃＡＭＰ濃度の減少により表されるであろう。 これらの生物学的評価分析に加え、その他の周辺の評価分析は式（Ｉ）の化合物
の拮抗活性を測定するのに適している。例えば、ＧＬＰ−１活性を測定する既知
の評価分析として、摂取生物検定及びＡＮＧ−ＩＩ刺激渇（ｔｈｉｒｓｔ）評価
分析（Ｔａｎｇ−Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９６年、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．２７１（４Ｐｔ２）：Ｒ８４８−Ｒ８５６）及び脂肪分解評価分析
（Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら、１９９７年、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈ
ｙｓ．１７２（３）：２７５−２８３）。
【００６５】 以上の評価分析に基づき、通常の技術を有するものが、ＧＬＰ−１によるＧＬＰ
−１受容体の結合及び／又は活性化を阻害する本発明の化合物の効能を測定する
ことができた。さらに、このような試験は、ＧＬＰ−１活性を阻害する本発明の
化合物の有効量を評価するのに有用であろう。
【００６６】 一般の実施例方法Ａ：Ｎ−アルキル化の一般的な方法
【００６７】
【化４３】
【００６８】 上記した化合物において、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記定義したものである。 アルキルハライドのＤＭＦ（１等量）溶液へ、置換メチル９Ｈ−β−カルボリン
−３−カルボキシレート（１等量）のＤＭＦ溶液を添加して、水素化ナトリウム
のＤＭＦ懸濁液（〜１等量の６０％ＮａＨ油）を混合液へ添加した。混合液を覆
い、素早くかき混ぜ、約１時間の間１５分毎に素早く攪拌させた。ＤＭＦを吸引
除去した。方法Ｂ：Ｎ−アルキル化
【００６９】
【化４４】
【００７０】 上記化合物において、Ｚは上記したように−ＣＨ２Ｒ１を表す。 メチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート又は誘導体（５ｍｍｏｌ）
及び水素化ナトリウム（０．２ｇの６０％油液、５．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、
乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、ガス放出が本質的に
完了して、僅かな固体原料が残存し、淡茶色で透明に近いβ−カルボリンのナト
リウム塩溶液（〜０．４Ｍ）が得られた。ＤＭＦ中の水素化ナトリウムのスラリ
ーへ固体β−カルボリンを添加、又は、ＤＭＦ中のβ−カルボリンのスラリー／
溶液へ水素化ナトリウムを添加して、同様にこの溶液を調製した。反応が大きな
スール（４０〜８０ｍｌ）で行われている場合、０℃に冷却する必要があった。
ナトリウム塩の溶液へ、アルキルハライドのＤＭＦ溶液（５ｍｌの１．０Ｍ液、
５ｍｍｏｌ、１等量）を添加すると、わずかに発熱した。室温で２〜２４時間攪
拌した後、ＤＭＦを吸引除去して、残渣を水及び酢酸エチルに分けた。酢酸エチ
ル相を分離して，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、吸引して濃縮し、残渣を酢
酸エチル、酢酸エチル／エチルエーテル、又は、酢酸エチル／石油エーテルより
結晶化した。
【００７１】 代替的に、生成物を９５：５ジエチルエーテル／８ＭのＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ若し
くは９０：１０トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）／２ＭのＮＨ３−ＣＨ３ＯＨの
ＣＨＣｌ３液のグラジエント溶出を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーで
、又は、逆相分取ＨＰＬＣを行い、エチルエーテル若しくは酢酸エチル／石油エ
ーテルで再結晶化して精製した。方法Ｃ：イミダゾリドカルボン酸からのエステル化
【００７２】
【化４５】
【００７３】 上記化合物において、Ｒ５は上記定義した。 ３−（イミダゾリルカルボニル）−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−
β−カルボリンを介した酸のエステル化は、以下の方法で行うことができる（Ｓ
ｔａａｂ，Ｈ．Ａ．，ＡＣＩＥＥ １９６２年，１：３５１）。アルコール（１
２５μＬの０．４０Ｍ溶液、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１，２−ジメトキ
シメタン）溶液へ、３−（イミダゾリルカルボニル）−９−（２，５−ジクロロ
ベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン（１２５μＬの０．４０Ｍ溶液、０．０５０
ｍｍｏｌ、１等量）のＤＭＦ溶液、続いてイミダゾリルナトリウム（２５μＬの
０．１Ｍ溶液、０．００２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＤＭＦ溶液を添加した。
後者は、イミダゾール及び水素化ナトリウムより新たに調製した。得られる混合
液を素早く攪拌して、１８〜２４時間、５０℃で加熱した。溶媒を吸引除去して
、分取ＨＰＬＣで残渣より分離した。方法Ｄ：アルコールのエステル化
【００７４】
【化４６】
【００７５】 上記化合物において、Ｒ８は上記定義した。 （上記）［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イ
ル］メタノール等のアルコールのエステル化は、以下の方法で行いうる。［９−
（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メタノール
（１００μＬの０．５Ｍ溶液、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液を、酸クロライ
ド（１００μＬの０．５Ｍ溶液、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１，２−ジクロ
ロエタン）の溶液で処理し、混合液を素早く攪拌した。トリエチルアミンの（１
００μＬの１．０Ｍ溶液、０．１ｍｍｏｌ、２等量）のＤＭＥ溶液を添加して、
混合液を再び攪拌して、室温で１晩静置した。揮発分を吸引除去して、生成物を
分取ＨＰＬＣで残渣より分離した。方法Ｅ：カルボン酸のエステル化
【００７６】
【化４７】
【００７７】 （上記参照）９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸等のカルボン酸は、以下の
ように本発明に従いエステル化されうる。９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン
酸を過剰ＳＯＣｌ２と一緒に１晩室温で攪拌する。過剰ＳＯＣｌ２を吸引除去し
、得られた粗酸クロライドをＣＨＣｌ３中に溶解する。Ｅｔ３Ｎ（３等量）及び
アルコール（５等量）をこの溶液へ添加して、得られた混合液を室温で１晩攪拌
した。反応混合液は水溶液の後処理して（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）、有
機相から得られた残渣にシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）のクロマトグラフィーを行
い、エステルを得た。
【００７８】 特別な実施例実施例１ メチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【００７９】
【化４８】
【００８０】 この化合物の調製は、既知の手法（Ｃｏｕｔｓら、Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ １
９８４年、２２：１３１）を改良して調製した。Ｌ−トリプトファンメチルエス
テルの遊離塩基（１６１ｇ、０．７３８ｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２
２ｇ、０．７３３ｍｏｌ）の混合液へ、トルエン（１Ｌ）を添加した。混合液を
、有効な機械攪拌をしながら還流して、バレット・トラップ（Ｂａｒｒｅｔｔ
ｔｒａｐ）を用いて水を除去した。１時間後、理論値に近い量の水を回収した（
１３ｍＬ）。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．０６５ｍｏｌ、８．８ｍｏｌ％）
を、（発熱を伴う）凝縮装置の上部を通して添加し、混合液をさらに１．５時間
還流した。溶媒を蒸発させ、１０％パラジウム−オン−カーボンをポットに添加
した（４４ｇの先の操作より回収された湿性材料；乾燥重量＝次の操作で除去し
た水に基づいて３８ｇ；〜０．０３６ｍｏｌのＰｄ、又は４．８ｍｏｌ％）。キ
シレン（８００ｍＬ）を添加して、混合液を（機械のスターラーで）激しく攪拌
し、バレットトラップで１晩還流してＰｄ／Ｃから水を除去した。そして、反応
混合液をアイスバスで冷却して、そしてフリーザーで−２０℃、１晩冷却した。
得られたスラッジを濾過して、不純物を含有し、メチル２−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートに一致する
化合物を含有する母液、並びに、生成物及びＰｄ／Ｃの混合液を含有する灰色濾
過ケーキを得た。濾過ケーキをペーパーシンブル（Ｐａｐｅｒ ｔｈｉｍｂｌｅ
）へ移して、数バッチに分けたメタノール（２Ｌ採取フラスコ中、８００ｍＬ）
を用いてソックスレー抽出器で抽出した。ポット中で結晶化した生成物として、
スラリーを濾過して、薄黄色固体をメタノールで洗浄して、乾燥し、濾液をポッ
トへ戻した。３バッチの生成物を回収して、７６ｇの生成物（トリプトファンメ
チルエステルより収率４６％）を得た。実施例２ エチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ キシレートの調製
【００８１】
【化４９】
【００８２】 エチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（２．４０ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液を、窒素下アイスバス中で冷却した。水素
化ナトリウム（４２０ｍｇの６０％ＮａＨ鉱物油、１０．５ｍｍｏｌ）を一度に
添加して、固体のほとんどが溶解し、水素の放出が停止するまで、混合液を攪拌
した（約１０分）。冷却混合液を２，５−ジクロロベンジルクロライド（２．１
５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）でゆっくり攪拌して処理し、２時間以上室温で温めた。
得られた濁った溶液を酢酸で中和し、そして溶媒を吸引除去して、黄土色固体（
３．９４ｇ）を得た。粗製物質をクロロホルム及び酢酸エチルの混合液を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーを行い、表題の生成物（１．９６ｇ、４９％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）
， ８．９６（ｓ，１Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）， ７．５５
−７．６４（ｍ，３Ｈ）， ７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．６０（ｄ
，Ｊ＝２．３，１Ｈ）， ５．８９（ｓ，２Ｈ）， ４．３６（ｑ，Ｊ＝６．９
，１Ｈ）， １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３９９， ｆｏｕｎｄ ３９９．０
．実施例３ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸の 調製
【００８３】
【化５０】
【００８４】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸を
、相当する９−不飽和化合物に関し記載した方法（Ｈａｇｅｎら、Ｈｅｔｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ １９８６年、２２：２８４５）の通りに調製した。 メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレート（１５．０ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２．０ｇ
、０．０５ｍｏｌ）、水（７５ｍｌ）及び９５％エタノール（２００ｍｌ）の混
合液を１時間還流した。混合液を吸引して濃縮し、残渣を温水（５００ｍｌ）中
に溶解させ、希塩酸を用いて、強く攪拌してｐＨを３に調整した結果、固体沈殿
物を得た。細かいスラリーを濾過して、水で完全に洗浄して、１晩７０℃で、別
の日に８５℃で吸引乾燥し、１２．６０ｇ（８７％）の生成物を得た。別の操作
で、生成物を熱酢酸より再結晶化した後、収率８２％で分離した。生成物は以下
の性質を有していた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１
６（ｓ，１Ｈ）， ９．０８（ｓ，１Ｈ）， ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ
）， ７．６０−７．６９（ｍ，３Ｈ）， ７．３９−７．４４（ｍ．２Ｈ），
６．７０５（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）， ５．９３（ｓ，２Ｈ）， １．９３（
ｓ．３Ｈ）； ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（
Ｍ＋Ｈ）３７１， ｆｏｕｎｄ ３７１．０．実施例４ ３−（１−イミダゾリルカルボニル）−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９ Ｈ−β−カルボリン−の調製
【００８５】
【化５１】
【００８６】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（
４．５５ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液へ、１，
１−カルボニルジイミダゾール（３．７７ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）を添加する
と、不透明な黄色溶液となった。反応液を、窒素下、室温で５時間攪拌した。冷
水（８００ｍＬ）を添加して、得られた沈殿物を濾過して、冷水で洗浄して、吸
引乾燥して、４．８５ｇ（９４％）生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）， ９．１２（ｓ，１Ｈ）， ８．８７
（ｓ，１Ｈ）， ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｓ，
１Ｈ）， ７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２−７．４５（
ｍ，３Ｈ）， ７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）， ７．１６（ｓ，１Ｈ），
６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７４（ｓ，２Ｈ）． ＭＳ（
ＡＰＣＩ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４２１．実施例５ イソプロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３− カルボキシレートの調製
【００８７】
【化５２】
【００８８】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸酢
酸塩（１．３０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（２．２ｍｌ、
３０ｍｍｏｌ）の混合液を攪拌し２時間還流した。反応混合液を吸引して濃縮し
、得られた暗色油物を更に精製せずに使用した。油状物を１５ｍｌＤＭＦ（理論
値０．２Ｍ）中に溶解させた。この溶液の一部（２．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）
を大過剰のイソプロパノール及びトリエチルアミンへ添加して、得られた混合液
を、６０℃、１晩攪拌した。室温で冷却した後、混合液を塩化メチレンと一緒に
攪拌して、混合液を水及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して、溶媒を吸引除去して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製
を行い、油状物として生成物を得た（１４４ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）， ８．７５（ｓ．１Ｈ
）， ８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ）， ７．５０−Ｊ７．５６（ｍ，１Ｈ）
， ７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）， ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７
，１Ｈ）， ６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）， ５．４８（ｓ，２Ｈ），
５．３７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）， １．４３（ｄ，Ｊ＝６．４，
６Ｈ）．実施例６ ９Ｈ−β−カルボリン−３−イルメチルアセテートの調製
【００８９】
【化５３】
【００９０】 ９Ｈ−β−カルボリン−３−メタノール（９９ｍｇ、０．５０ｍｏｌ）の無水酢
酸懸濁液（１０ｍＬ）を、室温で４時間攪拌し、開始物質を溶解させた。無水酢
酸を吸引除去して黄土色固体（１２２ｍｇ）を得た。溶出液として酢酸エチルを
用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、標題化合
物８２ｍｇ（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．４９（ｓ，１Ｈ）， ８．９９（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．
０，１Ｈ）， ８．０７（ｓ，１Ｈ）， ７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），
７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ）， ５．４３（ｓ，２Ｈ）， ２．１５（ｓ，
３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）２
４１， ｆｏｕｎｄ ２４１．０．実施例７ ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ ルアセテートの調製
【００９１】
【化５４】
【００９２】 ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ
ルアセテートを、方法Ａを用いて、３−アセトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドールより調製した。クロロホルム／酢酸エチル溶出液を用いてシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、収率８９％で生成
物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１
Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）， ８．０９（ｓ，１Ｈ）， ７．
５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）， ７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ）， ７．１８
（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７，１Ｈ）， ６．５１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），
５．５４（ｓ，２Ｈ）， ５．４２（ｓ，２Ｈ）， ２．１９（ｓ，３Ｈ）．実施例８ メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ キシレートの調製
【００９３】
【化５５】
【００９４】 水素化ナトリウム（１．６０ｇの６０％分散油液、０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液へ、メチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレー
ト（８．７ｇ、０．０３８５ｍｏｌ）を−２０℃で攪拌しながら添加した。混合
液を、窒素下攪拌して、室温に温めた。室温で１０分間攪拌した後、β−カルボ
リンのナトリウム塩の形成が完了したことが明らかになり、明茶色の液を得た。
反応混合液をアイスバスで冷却して、２，５−ジクロロベンジルクロライド（７
．８２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を添加して、混合液を室温に温めて、１晩攪拌し
た。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈して、濾過し、ケーキを水、酢酸エチ
ル、エーテルで洗浄して、乾燥して１３．０５ｇ（８８％）の標題化合物を得た
。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）， ８．７８（ｓ，１Ｈ）
， ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ）， ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８
．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５２（ｓ，１Ｈ）， ５．５６（ｓ，２Ｈ
）， ４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ３８５．実施例９ ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メタ ノールの調製
【００９５】
【化５６】
【００９６】 メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレート（１３．０５ｇ、０．０３３９ｍｏｌ）及びホウ化水素ナトリウム（
３ｇ、０．０７９ｍｏｌ）の混合液を攪拌して、無水エタノール（２００ｍＬ）
で１５時間還流した。エタノールを蒸散させ、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液
（１００ｍｌ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）に分けた。有機相をＭｇＳＯ４ で乾燥して、蒸発させ、残渣をエーテルより結晶化させ、標題の生成物を象牙色
固体として得た（１１ｇ、９１％）。 別の合成で、［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３
−イル］メチルアセテート（５３．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶
液（２ｍＬ）を水酸化カリウム（５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌
すると、ＴＬＣ及びフローインジェクションＭＳから分かるように、ほぼ直ぐに
加水分解が生じた。１０：１クロロホルム／メタノールを用いてシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーで生成物を分離して、３５ｍｇ（７５％）の純粋な
生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）， ８．１
０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｓ，１Ｈ）， ７．５０（ｔ
ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３−７．３２（６−ｌｉｎｅ ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ）， ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８（ｓ，２Ｈ）
， ４．８７（ｓ，２Ｈ）， ３．６２−３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ
ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）３５５．９，
ＭＨ＋（ｏｂｓｅｒｖｅｄ）３５７．０．実施例１０ ２−（ジメチルアミノ）エチル ９−２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β− カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【００９７】
【化５７】
【００９８】 ２−（ジメチルアミノ）エチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−
カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ｄに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）， ８．８２（ｓ，１Ｈ）， ８．２６（ｄ
，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｍ，１Ｈ）， ７．５９−７．６６
（ｍ，３Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５２（ｓ，
１Ｈ）， ５−６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５８（ｔ，Ｊ＝６
．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８１（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３７
（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４４１．実施例１１ ２−メトキシエチル ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリ ン−３−カルボキシレートの調製
【００９９】
【化５８】
【０１００】 ２−メトキシエチル ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリ
ン−３−カルボキシレートを方法Ｄに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）， ８．８５（ｓ，１Ｈ）， ８．２７（ｄ，Ｊ＝７
．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１
（ｍ，３Ｈ）， ７．２１（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５４（ｓ，
１Ｈ）， ５．６７（ｓ，２Ｈ）， ４．６４（ｔ．Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）
， ３．８３（ｔ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ
（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４２９．実施例１２ ２−ヒドロキシエチル ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボ リン−３−カルボキシレートの調製
【０１０１】
【化５９】
【０１０２】 ２−ヒドロキシエチル ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボ
リン−３−カルボキシレートを方法Ｄに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）， ８．８２（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｄ，Ｊ＝
７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４
１（ｍ，３Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４９（ｓ
，１Ｈ）， ５．５４（ｓ，２Ｈ）， ４．６１（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，２Ｈ
）， ４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．０８（ｔ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４１５．実施例１３ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキザジ アゾール−５−イル）−９Ｈ−β−カルボリンの調製
【０１０３】
【化６０】
【０１０４】 水素化ナトリウム（４０ｍｇの６０重量％鉱物油液、１．０ｍｍｏｌ）、アセト
アミドオキシム（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び粉末化３Åモレキュラーシー
ブ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）液のスラリーを攪拌し、３０分間還流した
。さらに２ｍＬのＴＨＦをこれに添加し、メチル９−（２，５−ジクロロベンジ
ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）を添加して、それを定量してフラスコへ移した。得られたスラリーを攪
拌して、反応がＴＣＬで完了したと確認されるまで（１．５時間以内）還流した
。反応混合液をＴＨＦを溶出液として使用し、溶融ガラス漏斗中にある１０ｃｃ
のシリカゲルへ通して濾過し、溶媒を蒸発させて、１９３ｍｇ粗オキサゾールを
得た。生成物を、１：１酢酸エチル／石油エーテルを用いて、分取ＴＬＣで精製
し、７９ｍｇ（３９％）純粋な標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．９６（Ｓ，１Ｈ）， ８．９２（ｓ，１Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．
５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｔ，ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４７−
７．４１（ｍ，３Ｈ）， ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）
， ６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７０（ｓ，２Ｈ）， ２
．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４０９．実施例１４ ブチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ キシレートの調製
【０１０５】
【化６１】
【０１０６】 メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレート（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）及
び濃硫酸と一緒に加熱した；混合液を４５分間ゆっくり蒸留して、その後反応が
完了したことをＴＣＬで確認した。反応混合液を炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸
エチルへ分けて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、蒸発させ、そ
して酢酸エチル／石油エーテルで再結晶化した。これより、１Ｈ ＮＭＲで硫酸
ブチルナトリウムに該当する３１８ｍｇの白色固体を分離した。濾液を、１：１
酢酸エチル／石油エーテルを用い、シリカゲルに通して、濾液を最小量の酢酸エ
チル及び石油エーテルで再結晶して、象牙色固体として生成物（１１９ｍｇ、５
６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）， ８．８
５（ｓ，１Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５−７．３９（ｍ
，３Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５４
（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４９（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），
１．８７（ｍ，２Ｈ）， １．５１（ｍ，２Ｈ）， １．０１（ｔ，Ｊ＝７ Ｈ
ｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４２７．実施例１５ プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カル ボキシレートの調製
【０１０７】
【化６２】
【０１０８】 メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレート（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ブチル９−（２，５−ジクロロ
ベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの合成で記載したよ
うに、ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）及び濃硫酸（１．５ｍＬ）とともに還流し
て、象牙色固体（１５２ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
８．９４（ｓ，１Ｈ）， ８．８５（ｓ，１Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５−７
．４０（ｍ，３Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），
６．５５（ｓ，１Ｈ）， ５．６６（ｓ，２Ｈ）， ４．４５（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ）， １．９３（ｍ，２Ｈ）， １．０７（ｔ，Ｊ＝７ ＨＺ，３Ｈ
）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４１３．実施例１６ エチル９−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）メチル］−９Ｈ−β−カルボ リン−３−カルボキシレートの調製
【０１０９】
【化６３】
【０１１０】 エチル９−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）メチル］−９Ｈ−β−カルボ
リン−３−カルボキシレートを方法Ａで調製して、分取薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．
９１（ｓ，２Ｈ）， ８．２３−８．２６（ｍ，２Ｈ）， ７．５９−７．６８
（ｍ，１Ｈ）， ７．３９−７．４５（ｍ，３Ｈ）， ５．６２（ｓ，２Ｈ），
４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）， １．４９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｃｌ−）４
３４， ｆｏｕｎｄ ４３３．９．実施例１７ エチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ キシレートの調製
【０１１１】
【化６４】
【０１１２】 エチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレートを方法Ａで調製して、分取薄層クロマトグラフィーで精製した（収率
：６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，
２Ｈ）， ８．９０（ｓ，１Ｈ）， ８．３１（ｓ，３Ｈ）， ７．６５−７．
６７（ｍ，１Ｈ）， ７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）， ５．８６（ｓ，２Ｈ
）， ４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）， １．５０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ
）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ６（Ｍ−Ｈ）４１９，
ｆｏｕｎｄ ４１９．０．実施例１８ エチル９−（３−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレ ートの調製
【０１１３】
【化６５】
【０１１４】 エチル９−（３−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレ
ートを方法Ａで調製して、分取薄層クロマトグラフィーで精製した（収率：３９
％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）
， ８．８８（ｓ，１Ｈ）， ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）， ８．０８
−８．１３（ｍ，２Ｈ）， ７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ）， ７．３５−７
．４６（ｍ，４Ｈ）， ５．７２（ｓ，２Ｈ）， ４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１，
２Ｈ）， １．４９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ）３７４， ｆｏｕｎｄ ３７４．０．実施例１９ ９−［（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ ルシクロプロパンカルボキシレートの調製
【０１１５】
【化６６】
【０１１６】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メタノ
ール（３５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルカルボニルクロライド
（１３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を１０分間静
置した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液及び塩化メチレンへ分けた
。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、樹脂を得た。これを
、エーテル中に溶解させ、シリカゲルのプラグに通して、エーテル含有塩酸で処
理して、蒸発させ、残渣をエタノール／酢酸エチル／エーテルで再結晶し、２７
０ｍｇ（５８％）の標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）， ８．４４（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｄ，Ｊ＝
７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３
５−７．２８（ｍ，３Ｈ）， ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）
， ６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６２（ｓ，２Ｈ）， ５
．４６（ｓ，２Ｈ）， １．７４（ｍ，２Ｈ）， １．５６（ｍ，１Ｈ）， ０
．８４−０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４２５．実施例２０ イソプロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（メトキシメチル）−９ Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１１７】
【化６７】
【０１１８】 イソプロピル４−（メトキシメチル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．３６ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｇの６０重量％鉱物油懸濁液）及び２，５−ジクロロベンジルクロライド（８０
ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合液を、方法Ａに従い処理した
。ヘキサン／エーテル（１：１）を溶出液としてシリカ上でカラムクロマトグラ
フィーをして粗成物の精製を行い、所望の生成物（９０ｍｇ、収率６０％）を薄
黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ．１Ｈ）， ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ）， ７．０５−７．１１（ｍ，２
Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ５．５２（ｓ，２Ｈ）， ５．２３（ｓ，２
Ｈ）． ５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ）， ３．４０（ｓ，３Ｈ）， １．３
３（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４
５７．実施例２１ エチル６−アミノ−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン −３−カルボキシレートの調製
【０１１９】
【化６８】
【０１２０】 エチル６−アミノ−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ
、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．５８ｍｍｏｌ、２４ｍｇの６０重量％鉱物
油懸濁液）及び２，５−ジクロロベンジルクロライド（１１５ｍｇ、０．５９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（２ｍＬ）を、方法Ａに従い処理した。ヘキサン／酢酸
エチル（７：３）を溶出液としてシリカ上でカラムクロマトグラフィーをして粗
成物の精製を行い、所望の生成物（８７ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）， ８．７４（ｓ
，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｄ，１Ｈ
）， ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５
（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）
， ６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８０（ｓ，２Ｈ）， ５
．１０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），
１．３７（ｔ，Ｊ＝７，０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ
／ｚ４１４．実施例２２ ６−（２，５−ジクロロベンジル）−１−メチル−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−フ ロ［３’，４’：５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オンの調製
【０１２１】
【化６９】
【０１２２】 ６−（２，５−ジクロロベンジル）−１−メチル−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−フ
ロ［３’，４’：５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オンを、１−
メチル−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−フロ［３’，４’：５，６］ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−オン（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０
４６ｍｍｏｌ、２ｍｇの６０重量％鉱物油懸濁液）及び２，５−ジクロロベンジ
ルクロライド（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（１ｍＬ）より、
方法Ａを用いて調製した。ヘキサン／エーテル（２：１）を溶出液として分取薄
層クロマトグラフィーをして粗成物の精製を行い、所望の生成物（５ｍｇ、収率
３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，
１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｔ，Ｊ＝７
．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）， ７．１６（ｄ，Ｊ
＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．
０５（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７０（ｓ，２Ｈ）， １．９２（
ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ３９７
．実施例２３ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１２３】
【化７０】
【０１２４】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９Ｈ−β
−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ａに従い調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｍ，２Ｈ）， ８．８６（ｓ，１Ｈ）
， ８．２８（ｍ，３Ｈ）， ７．６８（ｔ，１Ｈ）， ７．４７−７．３４（
ｍ，２Ｈ）， ５．８０（ｓ，２Ｈ）， ４．５３（ｔ，２Ｈ）， ３．６９（
ｍ，４Ｈ）， ２．８１（ｔ，２Ｈ）， ２．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣ
ｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ５０６．実施例２４ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１２５】
【化７１】
【０１２６】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β
−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｄに従い調製した。クロマトグラ
フィーによる精製に続き、遊離塩基をエーテル含有塩酸で処理して、エタノール
／エーテルで再結晶して、生成物を収率１１％でジヒドロクロライド塩として分
離した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．６３（
ｓ，１Ｈ）， ９．４２（ｓ，１Ｈ）， ８．７５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１
Ｈ）， ７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ）， ７．６３（ｄ．Ｊ＝８．５ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｄｄ，Ｊ
＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）
， ６．０５（ｓ，２Ｈ）， ４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗ
ｉｔｈ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ）， ４．００（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ３．６０
（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ３２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ
）＋）ｍ／ｚ４８４．実施例２５ エチル９−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３ −カルボキシレートの調製
【０１２７】
【化７２】
【０１２８】 エチル９−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３
−カルボキシレートを、方法Ａに従い調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製
した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）， ８．９１（ｓ，
１Ｈ）， ８．２３−８．１３（ｍ，２Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ７．
６３（ｍ，１Ｈ）， ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２（
ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），
５．６０（ｓ，２Ｈ）， ４．５２（ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．
９３（ｓ，３Ｈ）， １．５１（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣ
ｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４０６．実施例２６ ［９−（２，５−ジクロロベンジル−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチル ２−クロロニコチネートの調製
【０１２９】
【化７３】
【０１３０】 ［９−（２，５−ジクロロベンジル−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチル
２−クロロニコチネートを方法Ｃに従い調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成
物を遊離塩基として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，２
Ｈ）， ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．０ Ｈｚ．１Ｈ）， ８．２９−８
．２１（ｍ，ｓ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．４２−７．２９（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．２１（
ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０（ｓ，１Ｈ）， ５．６
３（ｓ，２Ｈ）， ５．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ
／ｚ４９６．実施例２７ ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ ルニコチネートの調製
【０１３１】
【化７４】
【０１３２】 ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ
ルニコチネートを、方法Ｃに従い調製し、分取ＴＬＣで精製した。遊離塩基をエ
ーテル含有塩酸で処理して、エタノール／エーテルで再結晶し、生成物を塩酸塩
として分離した（全体収率：４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．
６１（ｓ，１Ｈ）， ９．４０（ｓ，１Ｈ）， ９．１８（ｓ，１Ｈ）， ９．
０２（ｄ，１Ｈ）， ８．７５（ｍ，２Ｈ）， ７．８−７．３９（ｍ，６Ｈ）
， ６．７０（ｓ，１Ｈ）， ６．０３（ｓ，２Ｈ）， ５．８９（ｓ，２Ｈ）
（注釈：酸性水素は、溶媒中の水を含めて、観察されなかった。おそらく拡張さ
れて供されたためである）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４６２．実施例２８ イソプロピル９−（３，５−ジニトロベンジル）−４−（メトキシメチル）−９ Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１３３】
【化７５】
【０１３４】 イソプロピル９−（３，５−ジニトロベンジル）−４−（メトキシメチル）−９
Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、イソプロピル４−（メトキシメ
チル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートより、方法Ａに従い、収
率４４％で調製した。遊離塩基をエーテル含有塩酸で処理して、塩酸塩として分
離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）， ８．７２
（ｔ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，２Ｈ）， ８．
３７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ６．２
４（ｓ，２Ｈ）， ５．３１−５．２３（ｓ，ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），
３．４１（ｓ，３Ｈ）， １，４１（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（Ａ
ＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４７９．実施例２９ ２−（４−モルホリニル）エチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレー トの調製
【０１３５】
【化７６】
【０１３６】 β−カルボリン−３−カルボン酸、メチルエステル（５．３ｇ、２３．４ｍｍｏ
ｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（４．６２ｇ、３５ｍｍｏｌ）
、ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシ
ーブ（５ｇ）及びキシレン（２５０ｍＬ）の懸濁液を、４８時間還流加熱した。
反応混合液を室温に冷却し、吸引濃縮して、得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（
２５０ｍＬ）に分けた。混合液を吸引濾過して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水で数回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。溶出液として、８％２Ｍ ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２液を
用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーで粗成物を精製して、所望の生成物
（４．８ｇ、６４％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
９．０９（ｓ，１Ｈ）， ８．８８（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ
，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ
，２Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８７（ｔ，Ｊ＝
６．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５９（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ３２６．実施例３０ ９−（３，５−ジニトロベンジル）−３−［３−（メトキシメチル）−１，２， ４−オキザジアゾール−５−イル］−９Ｈ−β−カルボリンの調製
【０１３７】
【化７７】
【０１３８】 ９−（３，５−ジニトロベンジル）−３−［３−（メトキシメチル）−１，２，
４−オキザジアゾール−５−イル］−９Ｈ−β−カルボリンを、エステルからオ
キザジアゾールの合成の文献（Ｓｗａｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１
年，３４：１４０）の方法を改良したものに従い調製した。 ヒドロキシアミン塩酸塩（２．０２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５
．４８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセトニトリル（１．４２ｇ、
２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール懸濁液（１６０ｍＬ）を、１５時間還流加熱し
た。反応混合液を冷却し、濾過して、吸引濃縮した。残渣を、１０〜３０％２Ｍ
ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２液のグラジエント溶出液を用い、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーで粗成物を精製して、２−メトキシアセトアミド
キシム（１．３５ｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ５．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ３
．７６（ｓ，２Ｈ）， ３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋ ）ｍ／ｚ１０５．
【０１３９】 メチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（２．２６ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）、水素化ナトリウム（１１ｍｍｏｌ、４４０ｍｇの６０％鉱物油懸濁液）及
び３，５−ジニトロベンジルクロライド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２５ ｍＬ）懸濁液を、方法Ｂで記載したように処理した。酢酸エチル／ヘキ
サンより粗製物質を再結晶して、メチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９
Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（２．８５ｇ、７０％）を黄色固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，２Ｈ）， ８．９
４（ｓ，１Ｈ）， ８．３７（ｓ，２Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９−７．５０
（５−ｌｉｎｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ）， ５．９４（ｓ，２Ｈ）， ４
．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４０６．
【０１４０】 ２−メトキシアセトアミドキシム（２６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキ
ュラーシーブ（１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の懸濁液を室温で
０．５時間攪拌して、水素化ナトリウム（２．７５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇの６０
％鉱物油懸濁液）で処理した。混合液を１時間還流加熱した。室温に冷却した後
、メチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カル
ボキシレート（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液
（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を、１５時間還流加熱し、冷却して、
濾過し、濾液を吸引濃縮した。残渣を、溶出液として４％２Ｍ ＮＨ３−ＣＨ３ ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２液を用いて、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、所望の
生成物（８６ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）， ９．２４（ｓ，１Ｈ）， ８．７２（ｔ
，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）， ８．４
９（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ
）， ７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．１Ｈ）， ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２０（ｓ，２Ｈ）， ４．６７（ｓ，２Ｈ）， ３．４２
（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４６１．実施例３１ エチル９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレ ートの調製
【０１４１】
【化７８】
【０１４２】 エチル９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレ
ートを方法Ａに従い調製した。化合物をアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸
溶出液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。 １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）， ９
．１１（ｓ，１Ｈ）， ８．５７（ｄ，ｊ＝７．９，１Ｈ）， ７．９５−７．
９８（ｍ，１Ｈ）， ７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）， ６．４０−６．５３
（ｍ，３Ｈ）， ６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ）， ６．１３（ｓ，２Ｈ），
４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）， １．３９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３５６， ｆ
ｏｕｎｄ ３５６．１．実施例３２ エチル９−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３− カルボキシレートの調製
【０１４３】
【化７９】
【０１４４】 エチル９−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−
カルボキシレートを方法Ａに従い調製した。生成物を、アセトニトリル／水／ト
リフルオロ酢酸溶出液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩と
して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ
，１Ｈ）， ８．９３（ｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），
７．８８（ｓ，１Ｈ）， ７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．５８−７．
６８（ｍ，１Ｈ）， ７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）， ５．８９（ｓ，２Ｈ
）， ４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ）， １．３
０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｎ ３ Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）３９０， ｆｏｕｎｄ ３９０．１．実施例３３ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）− ９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１４５】
【化８０】
【０１４６】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）−
９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）， ８．９４（ｓ，１Ｈ）， ８
．２８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ
，２．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．
６６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１
Ｈ）， ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０３（ｄ，Ｊ＝９．
１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６６（ｓ，２Ｈ）， ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈ
ｚ，２Ｈ）， ４．０２（ｓ，３Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４
Ｈ）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６３（ｔ，Ｊ＝４．
４ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４９１．実施例３４ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，４−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１４７】
【化８１】
【０１４８】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，４−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β
−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｓ，１Ｈ）， ８．２３（
ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，７．５
Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｄｄ
，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，４．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．１Ｈ）， ５
．７０（ｓ，２Ｈ）， ４．６２（ｔ．Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（
ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），
２．６３（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ：（Ｍ＋Ｈ）＋）
ｍ／ｚ４８４．実施例３５ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（３，４−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１４９】
【化８２】
【０１５０】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（３，４−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β
−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）， ８．９０（ｓ，１Ｈ）， ８．２７（
ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｔ，ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
７．３５−７．４８（７−ｌｉｎｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，３Ｈ）， ７．２
７（ｓ，１Ｈ）， ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６０（ｓ
，２Ｈ）， ４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝
４．４ Ｈｚ．４Ｈ）， ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ．２Ｈ）， ２．６
３（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４
８４．実施例３６ ２−（４−モルホリニル）エチル９−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）ベンジル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１５１】
【化８３】
【０１５２】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）， ８．８９（
ｓ，１Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｔ，Ｊ
＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４３−７．４８（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ）
， ７．３４（ｓ，１Ｈ）， ７．２８（ｓ，１Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝８
．７ Ｈｚ．１Ｈ）， ５．７０（ｓ，２Ｈ）， ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８９（ｔ，
Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６３（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ
（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ５０２．実施例３７ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチ ル）ベンジル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１５３】
【化８４】
【０１５４】 ２−（４−モルホリニル）エチル−９−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）ベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａによ
り調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）， ８．９０
（ｓ，１Ｈ）， ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｔ，
Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２−７．５３（７−ｌｉｎｅ ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅｔ， ３Ｈ）， ７．２０−７．２５（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，１Ｈ），
７．１２（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６７（ｓ，２Ｈ）， ４．６
２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ
）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６０（ｔ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ５０２．実施例３８ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）− ９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１５５】
【化８５】
【０１５６】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−
９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより調製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）， ８．９３（ｓ，１Ｈ）
， ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，１．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），
７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７８−６．８７（１０−ｌ
ｉｎｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，１Ｈ）， ６．５７−６．６５（ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔ，１Ｈ）， ５．６８（ｓ，２Ｈ）， ４．６２（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝６
．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６３（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ
Ｃｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４７０．実施例３９ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−ブロモ−５−フルオロメチルベンジ ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１５７】
【化８６】
【０１５８】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−ブロモ−５−フルオロメチルベンジ
ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを方法Ａにより調製した。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）， ８．８３（ｓ，１Ｈ）
， ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１−７．６８（５−ｌ
ｉｎｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ）， ７．４０−７．４６（５−ｌｉｎｅ
ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ）， ６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２．９
Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），
５．６４（ｓ，２Ｈ）， ４．６２（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．
７６（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２
Ｈ）， ２．６２（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ；（Ｍ＋Ｈ
）＋）ｍ／ｚ５１４．実施例４０ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−β−カル ボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１５９】
【化８７】
【０１６０】 ２−（４−モルホリニル）エチル９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−β−カル
ボリン−３−カルボキシレートを、２−（４−モルホリニル）エチル９Ｈ−β−
カルボリン−３−カルボキシレートより方法Ａに従い調製した。遊離塩基をエー
テル含有塩酸で処理して、アセトン／エーテルより結晶化を行い、生成物をジヒ
ドロクロライド塩として、収率２５％で分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ１１．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．６１（ｓ，１Ｈ）， ９．４０（ｓ
，１Ｈ）， ８．７１（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｓ，２Ｈ）， ７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２２（ｓ，２Ｈ）， ４．
７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ），
４．００（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ３．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ３．２７（
ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４４１．実施例４１ ２−（４−モルホリニル）エチル９−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル） ベンジル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１６１】
【化８８】
【０１６２】 ２−（４−モルホリニル）エチル−９−［２，４−ビス−（トリフルオロメチル
）ベンジル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、２−（４−モ
ルホリノ）エチル９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートより、０．２−
ｍｍｏｌスケールでアルキル化方法Ａを用いて調製した（収率：４５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）， ８．８３（ｓ，１Ｈ），
８．３１（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０７（ｓ，１Ｈ）， ７．６６（
ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），
７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９（ｓ，２Ｈ），
４．６３（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７５（ｍ，４Ｈ）， ２．８８
（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ
＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ５５２．実施例４２ ６−（２，５−ジクロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホ リニル）エチル］−１，６−ジヒドロピロロ［３’，４’：５，６］ピリド［３ ，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オンの調製
【０１６３】
【化８９】
【０１６４】 ６−（２，５−ジクロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−１，６−ジヒドロピロロ［３’，４’：５，６］−ピリド［
３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オンを、報告された手法（Ｄｏｄｄら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、５８：７５８７）を少し改良したもので調
製した：９−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）
エチル］−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシアミド（４００ｍｇ，０．８
３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を攪拌して、窒素下−７８℃に冷却
した。内部温度を−７８℃にした場合、１．０Ｍメチルリチウムのジエチルエー
テル／クメン溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を０．３時間かけてシリンジ
で添加した。反応混合液は、メチルリチウムの添加完了後、非常に暗い青色に発
色した。溶液を−７８℃で２時間攪拌した後、乾燥氷アセトンバスを氷水バスに
替えた。０．５時間後、無水ＤＭＦ（３０７０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を滴下し
て、反応混合液をさらに１５時間、室温で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、反応
混合液の内部温度を０〜５℃に維持して、蒸留水をゆっくり添加した。溶液を、
減圧下、約１０ｍＬに濃縮して、過剰ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、混合液を水で洗
浄した。有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、溶液を吸引除去した。得られた粗
製残渣をエーテルで数回洗浄した。溶出液として４％２Ｍ ＭＨ３−ＣＨ３ＯＨ
のＣＨ２Ｃｌ２液を用いて、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで粗製物質の
精製し、ラクタム（１０６ｍｇ、収率２５％）を薄黄色固体として得た。２４１
ｍｇ部分（６０％）の未反応開始物質をエーテル層及びクロマトグラフィー画分
を合わせて蒸発させ回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１
Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８
．２ Ｈｚ，０．９１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｔ．Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１
Ｈ）， ７．３５−７．４０（４−ｌｉｎｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，２Ｈ），
７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４２（ｄ，
Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１７（ｓ，１Ｈ）， ５．５６（ｓ，２Ｈ）
， ４．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８３（ｔ，Ｊ
＝４．３ Ｈｚ，４Ｈ）， ３．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ
）， ２．７８−２．８６（ｍ，３Ｈ）， ２．５１−２．６４（ｍ，３Ｈ），
１．５０−２．３０（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋ ）ｍ／ｚ５１１．実施例４３ ３−（３−ピリジル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β− カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１６５】
【化９０】
【０１６６】 ３−（１−イミダゾリルカルボニル）−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９
Ｈ−β−カルボリン（５０５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンプロパ
ノール（８．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トルエン中（１５ｍＬ）８０℃
で２２時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却して、水で数回抽出して、有機
層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（６：４
）を溶出液として、得られた粗製物質の分取薄層クロマトグラフィーをして、所
望の生成物（４７０ｍｇ、収率８０％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）， ８．８８（ｓ，１Ｈ）， ８．５６
（ｓ，１Ｈ）， ８．４８（ｓ，１Ｈ）， ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６７（ＡＢｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ
＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）， ７．２２−７
．２８（ｍ，２Ｈ）， ６．６０（ｓ，１Ｈ）， ５．７０（ｓ，２Ｈ）， ４
．５３（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）， ２．８７（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， ２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰｌ；（Ｍ＋
Ｈ）＋）ｍ／ｚ４９０．実施例４４ テトラヒドロ−３−フラニルメチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ− β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１６７】
【化９１】
【０１６８】 テトラヒドロ−３−フラニルメチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−
β−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｂに従い調製した。化合物を、
アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸溶出液を用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製
し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）， ９．０２（ｓ，１Ｈ）， ８．
５４（ｄ，Ｊ＝４．７２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９−７．４５（ｍ，２
Ｈ）， ６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９４（ｓ，１Ｈ），
４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．０５，６．４８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２７（ｄｄ
，Ｊ＝４．７５ Ｈｚ，６．４８，１Ｈ）， ３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ）
， ３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），
２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ）， ２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ）， １．
６８−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｃ
ｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）４５５， ｆｏｕｎｄ ４５５．１．実施例４５ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ −９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１６９】
【化９２】
【０１７０】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］
−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、既知の手法（Ｄｏｄｄら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、５８：７５８７）を改良したもので調製し
た。−１０℃に冷却したトリメチルアルミニウム（２ｍＬヘキサンの２Ｍ溶液、
４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２液（１２．５ｍＬ）へ、４−（２−アミノエチ
ル）モルホリン（２６１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２液（２．５ｍＬ
）を滴下した。反応混合液を０．５時間、−１０℃で攪拌して、０．５時間室温
に温めた。メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−
３−カルボキシレート（８００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５
ｍＬ）を反応混合液へ添加し、これを１５時間還流加熱した。溶液を室温に冷却
して、１．８Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）でゆっくり反応停止させ、二炭酸ナトリウ
ム水溶液でｐＨ９．０〜９．５に塩基性化し白色固体を得た。懸濁液をセライト
のパットで濾過して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。（Ｎａ２ ＳＯ４で）乾燥した濾液を蒸発させ、黄色固体を得て、酢酸エチルで再結晶して
、分離収率８０％（７７４ｍｇ）の所望のカルボキシアミドを得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．４
３（ｔ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．
４２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４
Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５４（ｓ，１Ｈ）， ５．６７（ｓ，２Ｈ）３．７７（
ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，４Ｈ）， ３．６８（ｑ，Ｊ＝５．８，３．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５６（ｔ，Ｊ＝５
．１ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ４８３．実施例４６ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カーボヒドラ ジドの調製
【０１７１】
【化９３】
【０１７２】 メチル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボ
キシレート（４．８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（６ｍＬ）及びメタノ
ール（５０ｍＬ）の混合液を５時間還流した。反応混合液を室温に冷却して、沈
殿物を濾過して回収した。固体をメタノール（５０ｍＬ）で処理して、スラリー
を１０分間攪拌して、濾過し、乾燥して、４．６ｇ（９８％）の標題化合物を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５（ｓ，１Ｈ）， ８．８（ｓ，１
Ｈ）， ８．７（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｄ，１Ｈ）， ７．６−７．４（ｍ
，３Ｈ）， ７．２−７．１（ｍ，２Ｈ）， ６．５（ｓ，１Ｈ）， ５．７（
ｓ，２Ｈ）， ４．３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ３
８５．実施例４７ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カーボアルデ ヒドＯ−メチルオキシムの調製
【０１７３】
【化９４】
【０１７４】 ９Ｈ−β−カルボリン−３−カーボアルデヒドＯ−メチルオキシム（４６ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．２２ｍｍｏｌ、９ｍｇの６０重量％鉱物油懸
濁液）及び２，５−ジクロロベンジルクロライド（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ混合溶液（１．５ｍＬ）を、方法Ａに従い処理した。ヘキサン／酢酸
エチル（７：３）を溶出液として分取薄層クロマトグラフィーをして粗成物の精
製を行い、所望の生成物（３７ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）， ８．６４（ｓ，１Ｈ）
， ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３２（ｓ，１Ｈ）， ７
．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），
７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｍ，１Ｈ
）， ６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８６（ｓ，２Ｈ），
３，９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ３８４．実施例４８ ４−［−２−｛［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン− ３−イル］カルボニル｝ヒドラゾノ］−メチル］安息香酸の調製
【０１７５】
【化９５】
【０１７６】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボヒドラ
ジド（７７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸（３０ｍｇ，０．２
０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合液、並びに、１滴の氷酢酸を室温で１
２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をフラスコへ添加した。混合液を、水
及び塩水で抽出した。有機層より結晶化した生成物を濾過して、８０ｍｇ（７８
％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０（ｓ，２Ｈ
）， ８．５（ｓ，１Ｈ）， ８．３（ｓ，１Ｈ）， ８．０（ｄ，２Ｈ），
７．８（ｄ，２Ｈ）， ７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）７．３−７．４（ｍ，２Ｈ
），６．８（ｓ，１Ｈ）， ５．９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ） ＋ ）ｍ／ｚ５１７．実施例４９ ４−［１−２−｛［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン −３−イル］カルボニル｝ヒドラゾノ］−エチル］安息香酸の調製
【０１７７】
【化９６】
【０１７８】 ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボヒドラ
ジン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−アセチル安息香酸（５０ｍｇ，０
．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合液、並びに、１滴の氷酢酸を室温
で１２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をフラスコへ添加した。混合液を
、水及び塩水で抽出した。有機層より結晶化した生成物を濾過して、９７ｍｇ（
７３％）の標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０（ｓ，２Ｈ）， ８．５（ｄ，１Ｈ）
， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．０−７．９（ｍ，４Ｈ）， ７．６−７．５
（ｍ，３Ｈ）， ７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）， ６．６（ｓ，１Ｈ）， ５．
９（ｓ，２Ｈ）， ２．４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／
ｚ５３１．実施例５０ ２−（４−モルホリニル）エチル９−（３，５−ジニトロベンジル）−４−（メ トキシメチル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１７９】
【化９７】
【０１８０】 イソプロピル４−（メトキシメチル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシ
レート（５２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モル
ホリン（６．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）及びキシレン（
２５ｍＬ）の懸濁液を、４８時間還流した。反応混合液を室温に冷却して、吸引
濃縮して、得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分けた。混合液を濾
過して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水で
数回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗成物、２−（４−モルホリ
ニル）エチル−４−（メトキシメチル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキ
シレートは、１Ｈ−ＮＭＲで約９５％純度であったが、これを更に精製せずに次
のステップに用いた。
【０１８１】 標題化合物を、２−（４−モルホリニル）エチル４−（メトキシメチル）−９Ｈ
−β−カルボリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、
水素化ナトリウム（０．３０ｍｍｏｌ、１２ｍｇの６０重量％鉱物油分散液）及
び３，５−ジニトロベンジルクロライド（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）液を用いて、方法Ａに従い調製した。酢酸エチル／ヘキサン（７：
３）の分取薄層クロマトグラフィーで粗製物質の精製をして、２−（４−モルホ
リニル）エチル９−｛（３，５−ジニトロベンジル）−４−（メトキシメチル）
−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレート（１０７ｍｇ、７２％）を得た
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）， ８．８１（ｓ，１Ｈ
）， ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｔ
，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），
５．８３（ｓ，２Ｈ）， ５．４４（ｓ，２Ｈ）， ４．５９（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ３．５６（ｓ
，３Ｈ）， ２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６３（ｔ，Ｊ＝
４．５ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋）ｍ／ｚ５５０．実施例５１ ３−（４−ピリジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１８２】
【化９８】
【０１８３】 ３−（４−ピリジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β
−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｂに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）， ８．９４（ｓ，
１Ｈ）， ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）， ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３，
２Ｈ）， ７．５９−７．６８（ｍ，３Ｈ）， ７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ
）， ７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）， ６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ
）， ５．９３（ｓ，２Ｈ）， ２．７７−２．８５（ｍ，４Ｈ）， ２．０８
−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２ Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４９０， ｆｏｕｎｄ ４９０．１．実施例５２ ３−（２−オキソ−１−ピロロジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジ ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１８４】
【化９９】
【０１８５】 ３−（２−オキソ−１−ピロロジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジ
ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｂに従い調製した
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），
９．０７（ｓ，１Ｈ）， ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．
５６−７．６９（ｍ，３Ｈ）， ７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）， ６．６４
（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９２（ｓ，２Ｈ）， ４．３２（ｔ，
Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３−３．４０（ｍ，４Ｈ）， ２．１６（
ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）， １．８２−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）４９６， ｆｏ
ｕｎｄ ４９６．１．実施例５３ ３−（２−ピリジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β −カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１８６】
【化１００】
【０１８７】 ３−（２−ピリジニル）プロピル９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−ｂ
−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｂに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）， ８．９７（ｓ，
１Ｈ）， ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０（ｄ，Ｊ＝７
．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０−７．７５（ｍ，５Ｈ）， ７．３９−７．４
６（ｍ，２Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０−７
．２５（ｍ，１Ｈ）， ６．６９（ｄ．Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９０
（ｓ，１Ｈ）， ４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．００（ｔ，
Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４９０， ｆｏｕｎｄ ４
９０．実施例５４ ２−［４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル９−（２，５− ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０１８８】
【化１０１】
【０１８９】 ２−［４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル９−（２，５−
ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、方法Ｂ
に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（
ｓ，１Ｈ）， ８．９９（ｓ，１Ｈ）， ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１
Ｈ）， ７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）
， ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９０（ｓ，２Ｈ）， ４
．４６−４．５２（ｍ，２Ｈ）， ４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），
３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ）， ２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ）， ２
．４５−２．６０（ｍ，４Ｈ）， １．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）５５５
， ｆｏｕｎｄ ５５５．１．実施例５５ ９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カーボアルデ ヒドの調製
【０１９０】
【化１０２】
【０１９１】 ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メタ
ノール（１．８４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（ＩＶ）（１．１４
ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラ
スコに入れた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。混合液を濾過して、吸引
濃縮して、残渣を（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で）クロマトグラフィーし
て、標題化合物（１．６ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ１０．３（ｓ，１Ｈ）， ８．９（ｓ，１Ｈ）， ８．８（ｓ，１Ｈ）， ８
．３（ｄ，１Ｈ）， ７．７（ｔ，１Ｈ）， ７．５−７．４（ｍ，３Ｈ），
７．２（ｓ，１Ｈ）， ６．６（ｓ，１Ｈ）， ５．７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｃ
ｌ）：３５５，３５７，３５９．実施例５６ ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ ルアミンの調製
【０１９２】
【化１０３】
【０１９３】 ［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メタ
ノール（７．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）溶
液を、窒素環境下０℃で冷却し、チオニルクロライド（２．５ｇ、２０．８ｍｍ
ｏｌ）を攪拌しながら滴下した。溶液を静置して室温に温め、更に１５時間攪拌
した。反応混合液を無水エタノール（５０ｍＬ）で希釈して、回転エバポレータ
で濃縮して、薄黄色固体を得た。粗製物質を無水エーテルを添加して結晶化して
、６．９２グラム（８４％）の３−クロロメチル−９−（２，５−ジクロロベン
ジル）−９Ｈ−β−カルボリン塩酸塩を得た。この塩を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を
添加し、遊離塩基に変換して、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機
層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、吸引濃縮して、０．３０ｇ（１００％）の遊離
塩基を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１
Ｈ）， ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１８（ｓ，
１Ｈ）， ７．６０（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｍ，３Ｈ），
７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５（ｓ，１Ｈ）
， ５．６５（ｓ，２Ｈ）， ４．９２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ｍｏｎｏｉｓｏｔ
ｏｐｉｃ ｍａｓｓ（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）３７４．０， ＭＨ＋（ｏｂｓｅ
ｒｖｅｄ）３７５．２， （ＭＨ＋−ＨＣｌ）３３９．１
【０１９４】 ３−クロロメチル−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン
塩酸塩（５．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びアジドナトリウム（２．０ｇ、３０ｍ
ｍｏｌ）の無水エタノール（６０ｍＬ）懸濁液を、窒素下で１５時間還流した。
得られた懸濁液を室温に冷却し、等量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水（２×５０
ｍＬ）及び塩水（２．５ｍＬ）で、それぞれ洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、５．７０ｇ（１００％）の３−アジドメチル−９−
（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリンを薄黄色固体として得た
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｄ，Ｊ＝
７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝
９．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），
５．５２（ｓ，２Ｈ）， ４．２０（ｓ，２Ｈ）：ＭＳ ｍｏｎｏｉｓｏｔｏ
ｐｉｃ ｍａｓｓ（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）３８１．１， ＭＨ＋（ｏｂｓｅｒ
ｖｅｄ）３８２．０， （ＭＨ＋−Ｎ２）３５４．２．
【０１９５】 このアジドの相当するアミンへの還元をＧａｒｔｉｓｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３年、２４：１６０９で発表された方法に従い行っ
た。３−アジドメチル−９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボ
リン（４．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（３．９０ｇ、６１．７
ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−オン−カーボン（２．０ｇ、２０ｍｏｌ％）
のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液を、窒素下、室温で、１５時間攪拌した。反
応混合液を濾過して、固体を除去して、濾液を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で
洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗成物を酢酸エチルで再結晶
して、３．０グラム（６５％）のＮ−ホルミル−［９−（２，５−ジクロロベン
ジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチルアミンを薄黄色固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．３０（ｓ，１
Ｈ）， ８．２４（ｄ，１Ｈ）， ７．９５（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，１
Ｈ）， ７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，１Ｈ）， ６．
５１（ｓ，１Ｈ）， ５．６０（ｓ，２Ｈ）， ４．７８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ
ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ （ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）３８３．１，
ＭＨ＋（ｏｂｓｅｒｖｅｄ）３８４．９．
【０１９６】 このホルムアミド（２．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（５．４０
ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のエタノール／水（５：１、４８ｍＬ）液で６時間還流し
て処理した。有機層を、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥
させ、濾過して濃縮し、［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カル
ボリン−３−イル］メチルアミンを黄色固体として得た。粗製物質を酢酸エチル
／ヘキサンより再結晶して、１．４８グラム（５５％）の薄黄色固体を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．
９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０３（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，
１．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２−７．４２（６−ｌｉｎｅ ｍ，３Ｈ），
７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ２．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５（ｄ，Ｊ＝
２．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６０（ｓ，２Ｈ）， ４．２８（ｄ，１Ｈ），
１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ＭＳ ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｅ ｍａｓｓ（ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ）３５５．１， ＭＨ＋（ｏｂｓｅｒｖｅｄ）３５６．７．実施例５７ Ｎ−｛［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル ］メチル｝−５−メチル−３−イソオキザゾールカルボキシアミドの調製
【０１９７】
【化１０４】
【０１９８】 ５−メチルイソオキザゾール−３−カルボニルクロライドのＤＣＥ溶液（０．２
５Ｍ）を、［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−
イル］メチルアミンのＤＭＥ溶液（０．２５Ｍ、１等量）、続いてトリエチルア
ミンのＤＭＥ溶液（１．０Ｍ、１等量）で処理した。混合液を攪拌させ、一晩静
置した。溶液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５（ｂｒ ｔ，１Ｈ）， ９．４０（ｓ，１
Ｈ）， ８．７４（ｓ，１Ｈ）， ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８（ｍ，１Ｈ）， ７．６６−７．６０（ｍ．ｏｖｅｒｌａｐ．２Ｈ）
， ７．５０−７．４１（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ）， ６．６９（ｓ，１Ｈ
）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ５．９７（ｓ，１Ｈ）， ４．９６（ｄ，Ｊ＝
５．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４９（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ
ｐｅａｋ）．１３ＣのＮＭＲスペクトル中の１３．７ｐｐｍのピークは、メチ
ル基に相当し、おそらく１ＨＮＭＲスペクトル中の溶媒と重なり合う。Ｃ２４Ｈ １８ Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の単同位体重量の計算値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４
６５．４ 実施例５８ Ｎ−｛［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル ］メチル−２−（トリフルオロメチル）｝ベンズアミドの調製
【０１９９】
【化１０５】
【０２００】 標題化合物を、Ｎ−｛［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボ
リン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３−イソオキザゾールカルボキシアミ
ドで記載した手法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ９．４１（ｔ．Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ９．３５（ｓ，１Ｈ），
８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−
７．６０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，７Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，ｏｖｅｒｌ
ａｐ，２Ｈ）， ６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９４（ｓ，
２Ｈ）， ４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）， Ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐ
ｉｃ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ：５２７
．１， （Ｍ＋Ｈ） ｆｏｕｎｄ ５２８．５．実施例５９ ２−（２，５−ジオキソ−１−ピロロジニル）エチル９−（２，５−ジクロロベ ンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートの調製
【０２０１】
【化１０６】
【０２０２】 ２−（２，５−ジオキソ−ピロロジニル）エチル９−（２，５−ジクロロベンジ
ル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを、一般方法Ｃにより調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），
８．８５（ｓ，１Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６
５（ｍ，１Ｈ）， ７．４７−７．４２（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．
２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５９（ｄ，Ｊ＝２．
４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６８（ｓ，２Ｈ）， ４．６５（ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．０５（ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７５（ｓ，４Ｈ）．
Ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ ２ Ｎ３Ｏ４：４９５．１， （Ｍ＋Ｈ） ｆｏｕｎｄ ４９５．８．実施例６０ ６−（２，５−ジクロロベンジル）１−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロル−３Ｈ −フロ［３’，４’：５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オンの調 製
【０２０３】
【化１０７】
【０２０４】 ６−（２，５−ジクロロベンジル）−１−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロル−３
Ｈ−フロ［３’，４’：５，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オンを
文献の手法（Ｎａｒａｓｉｍｈａｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５年，７９
７）を以下のようにいくつか改良して調製した。６−（２，５−ジクロロベンジ
ル）−１−ヒドロキシ−２−［２−［２−（４−モルホニリル）エチル］−１，
６−ジヒドロピロロ［３’，４’：５，６］−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３（２Ｈ）−オン（２．５１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３５ｍＬ、４
０６ｍｍｏｌ）溶液を、４８時間、（１４０℃の浴温度で使用して）還流した。
溶液は、約２４時間で茶色から緑がかった黄色に変わった。溶液を冷却して、飽
和ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜９に塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で２
回抽出した。水相を１０％塩酸水溶液でｐＨ〜６に酸性化した。得られた淡茶色
の沈殿物を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２及びエーテルでそれぞれ洗浄して、８０℃、
１５時間、吸引乾燥した。弱酸性の濾液を１晩静置して、追加量の固体を沈殿さ
せた。これを濾過して、上記のように処理して、合わせた収量で１．６グラム（
８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），
８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅｓ ｗｉｔｈ Ｄ２ Ｏ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７（ｍ，２Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３
（ｓ，１Ｈ）， ６．５２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９４（ｓ，
２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．１，１４０．１，１３６
．４，１３５．３，１３５．０，１３４．８，１３３．５，１３０．８，１３０
．４，１２９．６，１２８．５，１２８．１，１２５．８，１２３．１，１２１
．１，１２０．５，１１７．６，１０９．９，９４．４，４３．５；ＭＳ ｍｏ
ｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）３９８．０， ＭＨ
＋（ｏｂｓｅｒｖｅｄ） ３９９．０．実施例６１ ２−（［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］｛［９−（２，５−ジクロロベ ンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエ チルアセテートの調製
【０２０５】
【化１０８】
【０２０６】 この化合物を合成するのに使用した最初のステップは、還元的アミノ化として報
告された手法（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６
年、６１：３８４９）を改良したものである。９−（２，５−ジクロロベンジル
）−９Ｈ−β−カルボリン−３−カーボアルデヒドのメタノール（０．１Ｍ）溶
液を、１等量の（ジアステレオマーの混合物として）４−シアノシクロヘキサン
メチルアミンのメタノール（０．１０Ｍ）溶液で処理した。混合液を素早く攪拌
させ、室温に１晩静置した。２等量の新たに調製した水素化ホウ素ナトリウムの
未変性無水エタノール（０．５０Ｍ）溶液で、溶液を処理して、攪拌させ、室温
で２時間静置した。溶液をその２分の１量の水で希釈して、攪拌させ（ガスが発
生した）、揮発物を吸引除去した。固体残渣へ、１等量の０．１Ｍアセトキシア
セチルクロライドのＤＣＥ溶液、１等量の０．２Ｍトリエチルアミンの塩化メチ
レン溶液を添加して、混合液を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣによるクロマトグラフを行った。この残渣約５０ｍｇを、１５％ＤＭＳＯ
、３０％イソプロパノール及び５５％ヘキサン１５ｍＬ中に溶解させた。これを
、１２ｍＬ／分でヘキサン（Ａ）及びイソプロパノール（Ｂ）のグラジエントを
用いて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００−５Ｓｉｌ（２５０×２２ｍｍ）カラムで溶
出し、２３８ｎｍで測定した。カラムに、９５％Ａ及び５％Ｂの混合液を１５分
間、続いてシス及びトランス異性体のピークが溶出するまで（約６０〜８０分）
１０分毎に２％ずつＢを増加させ、溶出させた。カラムを８０％Ｂ及び２０％Ａ
の混合液で２０分間洗浄して、全体操作時間を１２０分とした。
【０２０７】 シス異性体：化合物は、３級アミド結合に関するｒｏｔａｍｅｒの１群として現
れた。：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２，８．８６（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｍ，１Ｈ）， ８．１７， ７．９８（ｓ，１Ｈ）， ７．５９（
ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）， ６．４５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ５．８２（ｓ，２Ｈ）， ５．０１， ４．８７，（ｓ
，２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．１７（ｍ，２Ｈ）， ２．
５５（ｍ，Ｗｈ／２＝２９ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０８，２．０４（ｓ，３Ｈ）
， ２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．５２（ｍ，３Ｈ），
１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）， １．３０−０．８２（ｍ，２Ｈ）：ＬＲＭ
Ｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：５６７．２；ＭＨ＋（
ｏｂｓｅｒｖｅｄ） ５７７．２．
【０２０８】 トランス異性体：化合物は、３級アミド結合に関するｒｏｔａｍｅｒの１群とし
て現れた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２，８．８５（ｓ， １Ｈ
）， ８．３０（ｍ，１Ｈ）， ８．１９，７．９８（ｓ，１Ｈ）， ７．６０
（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．３０（ｍ，１Ｈ）， ６．５１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ
）， ５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ５．０３，４．９０（ｓ，２Ｈ）， ４
．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．２５，３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，７
．２ Ｈｚ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，２Ｈ）， ３．０９，３．０３（ｍ，
Ｗｈ／２＝８．７ Ｈｚ，１０．５ Ｈｚ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，１Ｈ）
， ２．０８，２．０４（ｓ，３Ｈ）， １．８５−１．２（ｍ，ｏｖｅｒｌａ
ｐ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：５
７６．２，ＭＨ＋（ｏｂｓｅｒｖｅｄ）５７７．２．実施例６２ Ｎ−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−９−（２，５−ジクロロ ベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボ キシアミドの調製
【０２０９】
【化１０９】
【０２１０】 Ｎ−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−９−（２，５−ジクロロ
ベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボ
キシアミドは、上記記載した２−（［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］｛
［９−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−β−カルボリン−３−イル］メチ
ル｝アミノ）−２−オキソエチルアセテートの手法に類似した調製をした。この
化合物は、３級アミノ結合に関するｒｏｔａｍｅｒｓの混合物として現れた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２，８．８７（ｓ，１Ｈ）， ８．３
１（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ）， ８．０９，７．９６（ｓ，１Ｈ）， ７．
６０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ）， ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６
Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｍ，１Ｈ）， ６．５２，６．５０（ｄ，Ｊ＝２．
３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２，５．８０（ｓ，２Ｈ）， ４．９３，４．７３
（ｓ，２Ｈ）， ３．４４，３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２，６．８ Ｈｚ，２Ｈ）
， ２．５８（ｍ，１Ｈ）， １．９５（ｍ，２Ｈ）， １．７２−１．５６（
ｍ，２Ｈ）， １．４８−０．５５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ：５４４．２，ＭＨ＋（ｏｂ
ｓｅｒｖｅｄ）５４５．２．実施例６３ ７−（２，５−ジクロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，７− ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４’，５’：５，６］ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−４−オンの調製
【０２１１】
【化１１０】
【０２１２】 この環系は、報告された手法（Ｍｙｌａｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
１年、５６：２５８７）を改良したもので調製した。６−（２，５−ジクロロベ
ンジル）−１−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロ−３Ｈ−フロ［３’，３’：５，
６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−オン及び１等量の２−ヒドロキシエ
チルヒドラジンのエタノール（０．０３３Ｍ）溶液を１５時間還流した。溶媒を
蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ）， ９．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．７８
（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝
８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｍ，１Ｈ）， ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．
５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６
．０１（ｓ，２Ｈ）， ４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．２８（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４：４３８．１， （Ｍ＋Ｈ） ｆｏｕｎｄ
４３９．１．
【０２１３】 生化学活性に関する化合物の試験： 以下の評価分析を行い、細胞を本発明の化合物で前処理した場合のＧＬＰ−１活
性を測定した。 評価分析１：ＧＬＰ−１結合評価分析 仔ハムスター腎臓細胞種（ＢＨＫ）で発現したクローン化ヒトＧＬＰ−１受容体
を使用して、受容体結合を評価分析した。クローンは、０．５ｍｇ／ｍｌのＧ−
４１８の存在下で選択し、４０継代以上で安定であることが示された。 細胞を密集状態に成長させ、表面からそれを分離して、ｐＨ７．４、３０ｍＭの
ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、５ｍｇ／Ｌロイペプシン、５ｍｇ／Ｌペ
プスタチン、１００ｍｇ／Ｌバシトラシン及び１５ｍｇ／Ｌ組み換えアポチニン
を含有する冷緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ）で細胞を再懸濁して、血漿
膜を調製した。細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １０−３５ホモジナイザー（Ｋ
ｉｎｅｍａｔｉｃａ）を用いて、２回１０秒間破砕させ均一化して、遠心分離し
た。血漿膜を含有する沈殿物は緩衝液中で懸濁して、必要になるまで−８０℃で
保存した。
【０２１４】 結合評価分析をポリプロピレンチューブ又は９６−ウェルプレート中で２回ずつ
実施した。本評価分析で使用した緩衝液は、０．１％牛血清アルブミン（シグマ
社）及び０．０１％バシトラシンを含有する２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
であった。典型例では、１００μｌサンプル（ＧＬＰ−１又は試験化合物）を各
チューブに添加した。トレーサー（放射能−ヨウ素化ＧＬＰ−１；２００００ｃ
ｐｍ）を緩衝液中に希釈し、１００μｌを各チューブに添加した。そして、新た
に解凍した血漿膜タンパク質（０．５μｇ）を緩衝液で希釈し、各チューブへ１
００μｌずつ均等に添加した。チューブを、３７℃、１時間インキュベートした
。非特異結合を、１００ｎＭのＧＬＰ−１の存在下で測定した。そして、結合及
び不結合のトレーサーを、吸引濾過で分離した。チューブをチューブごとに３ｍ
Ｌ緩衝液で２回洗浄した。フィルターを、γ−シンチレーション・カウンターで
カウントした。なぜなら放射能ヨウ素化したＧＬＰ−１は高活性で利用できるの
で、評価分析で使用される放射能ヨウ素化したＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１受容体
に対するＧＬＰ−１解離定数を５〜１０％しか示さないような条件下で評価検定
を行うことができ、したがって、拮抗薬のＩＣ５０測定値は、そのＫｉ値に厳密
に近似することとなる。
【０２１５】評価分析２：ＧＬＰ−１機能評価分析 機能評価分析で、全細胞ｃＡＭＰ評価分析におけるＧＬＰ−１投薬量応答曲線の
右シフトさせる化合物の性能、又は、この細胞中のｃＡＭＰ蓄積を刺激する性能
を測定した。評価分析は、ホウ珪酸ガラス１２×７５チューブで行った。評価分
析における緩衝液濃度は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１．４ｍ
ＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＩＢＭＸ、３０ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫ
Ｃｌ、２．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、３ｍＭのグルコース及び０．２％ＢＳＡで
あった。ｐＨを７．４に調整した。 ＧＬＰ−１介在ｃＡＭＰ蓄積を拮抗する化合物の性能評価において、細胞（典型
的には０．５ｍｌ、１０６／ｍｌ）を、様々な濃度の化合物で、３７℃、１０分
間前処理し、そして２０分間、ＧＬＰ−１濃度を増加させながら攻撃させた。作
用物質として働く化合物の性能測定において、細胞を様々な濃度の化合物だけで
処理した。遠心分離して、５００μｌの０．１％ＨＣｌを添加し細胞溶解させ、
反応を終了させた。細胞の残骸をペレットにして、ｃＡＭＰを含有する上澄み液
を蒸発乾燥させた。ｃＡＭＰを、ＲＩＡキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕ
ｃｌｅａｒ社）を用いて測定した。
【０２１６】 本発明の好ましい化合物は、上記ＧＬＰ−１結合評価分析において、１μＭ未満
のＩＣ５０結合親和性を示し、より好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０ 結合親和性を示した。評価分析で使用したヨウ素化ＧＬＰ−１の濃度は、ＧＬＰ
−１受容体に対するＧＬＰ−１解離定数を５〜１０％しか示さないので、拮抗薬
のＩＣ５０値は、そのＫｉ値に厳密に近似した。試験した化合物のいずれも、Ｇ
ＬＰ−１機能評価分析において作用物質活性を示さなかった。
【０２１７】 医薬組成物 本発明の化合物からなる医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖
衣錠作成、糊状化、乳化、カプセル封入、封入又は凍結乾燥の加工等の手法によ
る既知の技法を使用して製造されうる。医薬組成物は、生理学上使用できる調剤
への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤からなる１つ又は複数の生理
学上許容される基剤を用いて従来の手法で処方される。適当な処方は、選択した
投与経路に依存する。 注入に関し、本発明の薬剤を、水溶液中に、Ｈａｎｋｓの溶液、Ｒｉｎｇｅｒの
溶液又は生理学塩水緩衝液等、生理学上適合性のある緩衝液中に好ましく処方さ
れる。粘膜経由の投与において、透過すべき障壁に好適な浸透剤を処方中に使用
する。このような浸透剤は、一般に当該分野で既知である。
【０２１８】 経口投与に関し、化合物は、活性化合物と当該分野で既知の医薬上許容される基
剤を予め組み合わせて処方される。そのような基剤により、本発明の化合物は、
治療されるべき患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤
、ゲル、シロップ、スラリー及び懸濁剤等として処方できるようになる。経口使
用の為の医薬調剤は、得られた混合物を任意にすりつぶし、適した補助剤を添加
して、必要な場合、粒状の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠を得て、固体補形薬
として得られる。適した補形薬として、ラクトース、スクロース、マンニトール
又はソルビトール等の糖、並びに、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デ
ンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び
／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調剤のような充填剤が挙
げられる。必要な場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天若しくはアルギン酸又
はアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を添加する。 糖衣錠には、適したコーティングが付与される。この目的の為、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、カーボポール（Ｃａｒｂｐｏｌ）ゲル、ポリエチレング
リコール、及び／又は、二酸化チタニウムを任意に含有しうる濃縮糖溶液を使用
する。異なる組み合わせの活性化合物の投薬量を区別又は特徴付けるため、染料
又は顔料が錠剤又は糖衣錠へ任意に添加される。
【０２１９】 経口で使用できる医薬調剤として、ゼラチンからなるｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセル
、並びに、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤からなる軟封
入カプセルが挙げられる。ｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセルは、ラクトース等の充填剤
、デンプンなどの結合剤、及び／又は、タルク若しくはステアリン酸マグネシウ
ム等の滑剤、そして任意の安定剤と任意に混ぜ合わせた活性成分を含有する。軟
カプセル中、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリ
コール等の適した液体中に溶解又は懸濁される。更に、安定化剤を任意に添加す
る。経口投与の為の処方は全て、その投与に適した投薬量にする。口内投与に関
して、組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチ剤の形態にする。 吸入投与に関し、本発明に従い使用する化合物は、ジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は
その他の適したガス等の高圧ガスを用いた圧縮パック又は噴霧器（ｎｅｂｕｌｉ
ｓｅｒ）より、エアゾールスプレー押し出しの形態で利便性よく運搬される。 圧縮化エアゾールの場合、投薬量単位は、計量分を運搬するバブルを付与するこ
とにより決定される。例えば、吸入器又は吹き入れ器を使用する為のゼラチンの
カプセル及び薬包は、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプン等の適し
た粉末基剤を含有して処方される。
【０２２０】 化合物は、例えば巨丸剤注入又は点滴注入等、注入による非経口投与用に処方さ
れる。注入用の処方は、追加した保存剤と一緒にアンプル又は多投薬容器等の単
位投与量の形態にある。組成物は、油状又は水溶性の賦形剤内で懸濁液、溶液又
は乳剤等の形態をとり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方用剤を任意
に含有する。 非経口投与用の医薬処方は、水溶型の活性化合物水溶液を含有する。さらに、活
性化合物の懸濁液は、好適な油状注入懸濁液として調製される。適した脂質溶剤
又は賦形剤として、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチル、トリグリセリド等の
合成脂肪酸エステル又はリポソームが挙げられる。水溶性注入懸濁液は、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストラン等の懸濁液の
粘度を増加させる物質を任意に含有する。懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ
るのに適した安定化剤又は薬剤を任意に含有させ、高濃度溶液の調製を行うこと
ができる。
【０２２１】 代替的に、活性成分は、使用前に滅菌無発熱物質水等の適した賦形剤で構築され
、粉末形態で付与される。化合物は、例えばココアバター又はその他のグリセリ
ドなど従来の座薬基剤を含有する座剤又は浣腸剤等の直腸組成物にも処方される
。上記した処方に加え、化合物を貯蔵調剤としても処方される。このような長時
間作用する処方は、（例えば皮下又は筋肉内）移植又は筋肉内注入により投与す
ることができる。また、化合物は、適した重合性若しくは疎水性物質（例えば、
許容される油中の乳剤）又はイオン交換樹脂と一緒に、又は、例えば難溶性塩等
の難溶性誘導体として処方される。 本発明の疎水性化合物用の医薬基剤は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤
、水混和性有機重合体及び水相からなる共溶媒系である。共溶媒系は、のぞまし
くはＶＰＤ共溶媒系である。ＶＰＤは、３ｗ／ｖ％ベンジルアルコール、８ｗ／
ｖ％非極性界面活性剤ポリソルベート８０、６５ｗ／ｖ％ポリエチレングリコー
ル３００を無水エタノールでメスアップした溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰ
Ｄ：５Ｗ）は、５％デキストラン水溶液で１：１に希釈したＶＰＤを含有する。
この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解して、それ自体では全身投与しても低毒
性である。望ましい共溶媒系の割合は、溶解性及び毒性の性質を損なうことなく
かなり変化される。その上、共溶媒成分の独自性は変化しうる。例えば、別の低
毒性非極性界面活性剤がポリソルベート８０の代替的に使用されうる；ポリエチ
レングリコールの分画サイズは変化されうる；例えば、ポリビニルピロリドン等
、別の生物適合性重合体をポリエチレングリコールに変えうる；また、別の糖又
は多糖をデキストロースと置換しうる。
【０２２２】 代替的に、別の疎水性医薬化合物の運搬系が使用される。リポソーム及び乳剤は
、疎水性薬品用の運搬賦形剤又は基剤の例としてよく知られている。普通毒性が
より高い危険があるが、ジメチルスルホキシド等のある有機溶媒も用いられる。
さらに、治療剤を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリックス等の放出維
持系を用いて、化合物は運搬される。様々な放出維持物質が確立されており、当
業者によく知られている。放出維持カプセルは、その化学的性質に依存して、数
週間から最大１００日以上までの期間の間、化合物を放出する。
【０２２３】 医薬組成物は、適した固体若しくはゲル相基剤又は賦形剤も含有する。このよう
な基剤又は賦形剤の例として、（限定されないが）炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレング
リコール等の重合体等が挙げられる。 本発明の化合物のあるものは、医薬上適合性のある対イオンの塩として供される
。医薬上適合性のある塩は、限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、マレイン酸、スクシニル酸等の多くの酸で形成されうる。塩は、相当する遊
離塩基型より水溶性又はその他のプロトン性溶媒中でより良く溶解する傾向があ
る。 本発明で付与される化合物の使用に適した医薬組成物として、例えば、治療すべ
き患者の症状の進展を阻止又は緩和する等の意図した目的を達成するのに有効な
量で活性成分を含有した組成物が挙げられる。所望の生物学的、化学又はその他
の効果を発揮するための最適量は、当業者の能力の範囲内で首尾よく測定するこ
とができる。 例えば、注入による投与に適した非経口医薬組成物は、１０ｍＬの０．９％滅菌
塩水で混合した式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１０ｍｇを含有し、続いて注入によ
る投与に適した投薬量単位型に封入させる。 さらに、投与に適した経口医薬組成物は、７５０ｍｇラクトースで混合した式（
Ｉ）の化合物１０ｍｇを含有し、続いて硬ゼラチンカプセル等、経口投与用の投
薬量単位型に封入させる。
【０２２４】 本発明は、特定の実施例及び好ましい実施形態に関連させて詳述されたが、本発
明の本質を損なうことなく様々な改良及びバリエーションを行えることは当業者
に明らかである。このように、本発明は先の記載に制限される意図ではないが、
以下のクレーム及びその同等の記載により限定される。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２６日（２０００．５．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化２】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化３】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物； 並びに、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される溶
媒和物及び活性代謝産物。
【化４】 式中、Ｒ’は前記定義したものであり、水素結合受容体置換基はカルボニル基よ
り３〜５Åに位置している； であり、またＲ３は、水素又はメトキシメチル基である； 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化５】
【化６】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化７】 からなる群より選択される５又は６員環を形成するものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化８】 式中、Ｒ５は前記定義したものである の化合物である 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化１４】 式中、Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である；
の化合物であり； Ｒ５は、水素； 水酸基若しくはアミノ基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ ６ アルケニル基； 酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択された１つ又
は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基、チオエーテル基、
アリール基又はヘテロアリール基であって； Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はＨでも分岐していないＣ１−Ｃ３アルキル基でもな
く；そして Ｒ４がアミノ基又はブロモ基である場合、Ｒ５はエチル基ではない； を有する ９Ｈ−β−カルボリン中央モチーフを有する非ペプチドＧＬＰ−１受容体拮抗薬
を製造するのに有用な化合物。
【化１５】
【化１６】 からなる群より選択される化合物。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月１３日（２０００．１１．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化２】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化３】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基であり； Ｒ１が無置換フェニル基である場合、Ｒ２は
【化４】 であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであって、Ｒ５はエチル基でない の化合物； 並びに、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される溶
媒和物及び活性代謝産物。
【化５】 式中、Ｒ’は前記定義したものであり、水素結合受容体置換基はカルボニル基よ
り３〜５Åに位置しており； Ｒ３は、水素又はメトキシメチル基である； である請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物及び活性代謝産物。
【化６】
【化７】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化８】 からなる群より選択される５又は６員環を形成するものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化９】 式中、Ｒ５は前記定義したものである の化合物である 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
溶媒和物及び活性代謝産物。
【化１５】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化１６】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化１７】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物若しくは活性代謝産物を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中
のインシュリン分泌を調節する方法。
【化１８】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化１９】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化２０】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物若しくは活性代謝産物を患者へ投与することからなるＧＬＰ−１
活性を阻害する方法。
【化２１】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化２２】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化２３】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物若しくは活性代謝産物を患者へ投与することからなるＧＬＰ−１
受容体へのＧＬＰ−１結合を阻害する方法。
【化２４】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化２５】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化２６】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物若しくは活性代謝産物を患者へ投与することからなるＧＬＰ−１
受容体の活性化を阻害する方法。
【化２７】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化２８】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化２９】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容
される溶媒和物若しくは活性代謝産物を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中
のインシュリン分泌を調節する方法。
【化３０】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
はピリジル基であり； Ｒ２は、
【化３１】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は
【化３２】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物、並びに、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許
容される溶媒和物及び活性代謝産物であって、 １μＭ未満のＩＣ５０結合親和性を有するＧＬＰ−１受容体拮抗薬である前記化
合物、並びに、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容さ
れる溶媒和物及び活性代謝産物。
【化３３】 式中、Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である；
の化合物であり； Ｒ５は、水素； 水酸基若しくはアミノ基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ ６ アルケニル基； 酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択された１つ又
は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基、チオエーテル基、
アリール基又はヘテロアリール基であって； Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はＨでも分岐していないＣ１−Ｃ３アルキル基でもな
く； Ｒ４がアミノ基又はブロモ基である場合、Ｒ５はエチル基ではなく；そして Ｒ４がＯＨである場合、Ｒ５はメチル基でない； を有する ９Ｈ−β−カルボリン中央モチーフを有する非ペプチドＧＬＰ−１受容体拮抗薬
を製造するのに有用な化合物。
【化３４】
【化３５】 からなる群より選択される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/48 Ａ６１Ｐ 5/48 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０２ 491/147 491/147 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・エイ・ビコヴスキ アメリカ合衆国 92007 カリフォルニア 州 カーディフ オックスフォード・アヴ ェニュー 2150 (72)発明者 ジャヴィエル・ゴンザレス アメリカ合衆国 92056 カリフォルニア 州 オーシャンサイド ブラウン・ストリ ート 3998 (72)発明者 アツオ・クキ アメリカ合衆国 92024 カリフォルニア 州 エンシニタス ホーク・ビュー・ドラ イブ 1603 (72)発明者 ランジャン・ジャガット・ラジャパクス アメリカ合衆国 92126 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ニュー・セイラム・ ストリート 8007 (72)発明者 ミン・テン アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ シーチェイス・スト リート 5185 (72)発明者 ダン・キール アメリカ合衆国 92126 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ アルバレズ・ミード ウ コート 11367 (72)発明者 ダルジット・エス・ダノア アメリカ合衆国 19382 ペンシルヴァニ ア州 ウエスト・チェスター スキルズ・ ブルーバード 1125 (72)発明者 ユフェン・フォン アメリカ合衆国 92128 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ アシュレー・プレイ ス 11980 (72)発明者 ツォシェン・チョウ アメリカ合衆国 92128 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ グロッセ・ポイント 13617 (72)発明者 アンソニー・エル・リン アメリカ合衆国 92131 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ カミニート・クエス タ 10933 (72)発明者 マイケル・デイヴィッド・ジョンソン アメリカ合衆国 92007 カリフォルニア 州 カーディフ オックスフォード・アヴ ェニュー 2150 (72)発明者 ヴラッド・エドワード・グレゴール アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ 219 キャメル・ビ スタ・ロード 12238 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC07 DD07 EE02 FF01 GG03 HH01 4C065 AA05 AA17 AA18 BB04 CC01 CC03 CC06 CC09 DD02 DD03 DD04 EE02 EE03 HH04 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP01 PP03 PP07 PP09 PP10 PP12 PP16 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB09 CB22 MA01 MA04 MA05 MA16 MA22 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA66 NA14 ZC03 ZC41 ZC42

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中： Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からな
    る群より各々選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるフェニル基又
    はピリジル基であり； Ｒ２は、 【化２】 式中、Ｒ’は、水素；水酸基；−ＯＲ５基、 式中Ｒ５は、 水酸基、 又はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
    カルボニル基、酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選
    択された１つ又は複数の置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコ
    キシ基、シクロアルキル基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー
    ル基又はヘテロアリール基 で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である ；又は、−ＮＲ６Ｒ７、 式中、Ｒ６及びＲ７は、各々水素 又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、若しくは、酸素、ハロゲン、トリフル
    オロメチル基及びカルボキシ基からなる群より各々選択された１つ又は複数の置
    換基で任意に置換されるアミノ基、チオエーテル基、ヘテロシクロアルキル基、
    アリール基又はヘテロアリール基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ６アルケニル基、アミノ基又はイミノ基 を表す、 又は、−ＮＲ６Ｒ７は、窒素ヘテロ原子に加えて、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
    選択されたヘテロ原子を任意に含有する５又は６員複素環を形成する； −（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ’’、式中、ｎは１又は２、Ｒ’’は水素、Ｃ５−Ｃ７ ヘテロアリール基、又は 【化３】 式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又
    は、ハロゲン、メチル基及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択され
    た１つ又は複数の置換基で任意に置換される５又は６員ヘテロアリール基である
    ； −（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、式中、ｐは１又は２、Ｒ’’は前
    記定義したもの、Ｒ’’’は、水素、 又は、シアノ基で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換さ
    れるアルキル基若しくはアルコキシ基である； −ＣＨ＝ＮＲ ’’’’、式中、Ｒ’’’’は、水素、水酸基、又は−ＯＲ９、
    式中、Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
    基である；又は、 Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より各々選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５
    又は６員複素環であり、前記環は、メチル基、メトキシメチル基、酸素及びＣ１ −Ｃ６アルコキシ基からなる群より各々選択された１つ又は２つの置換基で任意
    に置換されるものである； Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は（Ｃ１−Ｃ ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル基である； 又は、Ｒ２及びＲ３は、原子同士が一緒になって結合し、Ｏ、Ｎ及びＳからなる
    群より各々選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員環を形成
    するものであり、前記環は、酸素、水酸基、又は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より
    各々選択された１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロ
    シクロアルキル基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換される
    ものである； Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
    、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である； の化合物； 並びに、前記化合物のプロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される溶
    媒和物及び活性代謝産物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
    、シアノ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意に置換される
    フェニル基であり； Ｒ２は、 【化４】 式中、Ｒ’は前記定義したものであり、水素結合受容体置換基はカルボニル基よ
    り３〜５Åに位置している； であり、またＲ３は、水素又はメトキシメチル基である； 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１は、２，５−ジクロロフェニル基又は３，５−ジニトロフ
    ェニル基である 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２及びＲ３が、原子同士が一緒になって結合し、ラクトン又
    はラクタムである５又は６員環を形成するものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２が、 【化５】 【化６】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２及びＲ３が、原子同士が一緒になって結合し、 【化７】 からなる群より選択される５又は６員環を形成するものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  7. 【請求項７】 化合物は、式： 【化８】 式中、Ｒ５は前記定義したものである の化合物である 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  8. 【請求項８】 化合物は、式： 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 からなる群より選択されるものである 請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬上許容される
    溶媒和物及び活性代謝産物。
  9. 【請求項９】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容さ
    れる塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物、及び、医薬上許容される
    基剤からなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容
    される塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物を哺乳類へ投与すること
    からなる哺乳類中のインシュリン分泌を調節する方法。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容
    される塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物を患者へ投与することか
    らなるＧＬＰ−１活性を阻害する方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容
    される塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物を患者へ投与することか
    らなるＧＬＰ−１受容体へのＧＬＰ−１結合を阻害する方法。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容
    される塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物を患者へ投与することか
    らなるＧＬＰ−１受容体の活性化を阻害する方法。
  14. 【請求項１４】 有効量の請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容
    される塩、医薬上許容される溶媒和物又は活性代謝産物を哺乳類へ投与すること
    からなる哺乳類中のインシュリン分泌を調節する方法。
  15. 【請求項１５】 １μＭ未満のＩＣ５０結合親和性を有するＧＬＰ−１受容体
    拮抗薬である請求項１記載の化合物、プロドラッグ、医薬上許容される塩、医薬
    上許容される溶媒和物及び活性代謝産物。
  16. 【請求項１６】 有効量の請求項１５記載のＧＬＰ−１受容体拮抗薬及び医薬
    上許容される基剤からなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 有効量の請求項１５記載のＧＬＰ−１受容体拮抗薬を患者へ
    投与することからなるＧＬＰ−１受容体活性化を阻害する方法。
  18. 【請求項１８】 式： 【化１４】 式中、Ｒ４は、水素、アミノ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメ
    チル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基である；
    の化合物であり； Ｒ５は、水素；水酸基若しくはアミノ基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
    基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基；又は 酸素、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より各々選択された１つ又
    は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基、チオエーテル基、
    アリール基又はヘテロアリール基である： を有する化合物であって、 ９Ｈ−β−カルボリン中央モチーフを有する非ペプチドＧＬＰ−１受容体拮抗薬
    を製造するのに有用な化合物。
  19. 【請求項１９】 【化１５】 【化１６】 からなる群より選択される化合物。
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