JP2002529486A - 皮膚ストレスの処置における末梢ベンゾジアゼピン受容体に結合する物質の使用 - Google Patents

皮膚ストレスの処置における末梢ベンゾジアゼピン受容体に結合する物質の使用

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Abstract

(57)【要約】 皮膚ストレスの処置における化粧、薬理学又は皮膚科の局所用組成物を製造するための末梢ベンゾジアピン受容体すなわちPBRに結合する少なくとも1つの物質の使用及びパスツール研究所のC.N.C.M.において、番号I-2305で登録された菌株であるノカルジア種SRL 4988、番号I-2306で登録された菌株であるストレプトマイセス種SRL 5186、番号I-2307で登録された菌株であるアクチノシネマ種SRL 5189およびそれらの生産変異株。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、末梢ベンゾジアピン受容体のリガンドを含有する局所用組成物に関
する。 本発明は、皮膚ストレスの予防または処置用の組成物を製造するために、末梢
ベンゾジアピン受容体(PBR)に特異的に結合する物質を使用することに関する。 本発明はまた、これらの物質を含有する組成物に関する。これらの組成物は、
化粧用または医薬用組成物、特に局所用の皮膚科の組成物であってもよい。 “皮膚ストレス”という用語は、その損傷を引き起こす要因に関係なく、特に
表皮に損傷を引き起こす種々の状況を意味する。この要因は身体の内部および／
または外部にあってもよく、例えば化学的要因またはフリーラジカル要因、ある
いは紫外線照射等の外的要因であってもよい。 したがって本発明の組成物は、皮膚刺激、ドライパッチ（dry patches）、紅
斑、知覚不全感覚、熱感、皮膚および／または粘膜のそう痒ならびに老化を予防
し、これらに対抗することを意図するものである。本発明の組成物は、例えば乾
癬、そう痒性疾患、ヘルペス、光線過敏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮
膚炎、地衣類、痒疹、そう痒、虫刺され等の皮膚障害、線維症及びコラーゲン成
熟のその他の疾患、免疫学的疾患または湿疹等の皮膚症状において使用してもよ
い。
【０００２】 組成物中に含有されるPBRリガンドは、“物質”とも称され、非ペプチド化合
物、ペプチド、動物または植物起原の細胞抽出物または組織抽出物または微生物
の発酵、例えば細菌または菌類を発酵させることによって得られる生成物がある
。 多くのPBRリガンドが文献に開示されている。それらの例として、Ro 5-4864す
なわちクロロジアゼパム、Ro 5-2807すなわちジアゼパムおよびPK 11195が挙げ
られる。文献、末梢ベンゾジアゼピン受容体、Ch. III, J.J. Bourguignon, Ed.
E. Giesen - Crouse, Academic Pressを参照してもよい。 PBRは末梢組織のミトコンドリアの外膜にある18-kdタンパク質である。これは
5個の膜内外領域と細胞質ゾルに指向されたカルボキシ末端部分から構成される
。その組織の性質に応じ、いくつかの機能:ステロイド生成調節、ヘムの生合成
、細胞分化および成長、ミトコンドリア呼吸作用の制御(Krueger KE, Biochimic
a and Biophysica Acta 1995, 1241, 453-470)がPBRに起因する。その明確な機
能はまだ完全に解明されてはいないが、最近の実験データのいくつかにより、プ
ログラム細胞死の進行の調節およびフリーラジカルからの保護における基本的な
役割を果たしているかもしれないということが示唆されている。 PBRは事実、ミトコンドリアの膜ポテンシャルの破壊を防止するBcl2等のアポ
トーシス調節タンパク質と、ミトコンドリアレベルで密接に関連しており、した
がって、特に反応性酸素ラジカル（oxygenated radicals)の生成によって誘発さ
れるアポトーシスを防止することがわかっている(Marchetti P. ら、J. Exp. Me
d. 1996, 184, 1155-1160); (Marchetti P. ら、J. Immunol. 1996, 157, 4830-
4836)。
【０００３】 本発明に関連して、フリーラジカルに対するPBRの保護的な役割は、PBR濃度と
フリーラジカルからの保護との密接な相互関係を証明した造血系細胞において直
接的に観察された。また、同じ研究において、この受容体欠損細胞にPBRをトラ
ンスフェクションすることにより、酸素化種によって引き起こされる損傷に対す
る保護が与えられることが証明された(Carayon P. ら、Blood 1996, 87, 3170-3
178)。 いくつかの文献データでは、PBRがアポトーシス進行の調節およびフリーラジ
カルによる損傷からの細胞の保護において重要な役割を担っているかもしれない
ことが示唆されている。
【０００４】 最近の系統発生学研究により、PBRが酸化防止機能に伴うアポトーシス調節物
質として作用するというこの新規な概念がより強力なものとなっている。この理
由として、PBRと光合成菌であるロドバクタースフェロイデス（Rhodobacter sph
aeroides）のタンパク質CrtKとの間に有意な類似性が存在することが挙げられる
。感光性酸素検出体として機能するこの細菌タンパク質は、酸素圧および光強度
における環境変化に反応して、光合成に関連する遺伝子の発現を調節する。PBR
とCrtKを比較すると、系統発生学的には2億年前に分岐したこれら2個のタンパク
質の間において、35%の同一性および配列の保存があることが明らかになった。
この相同性は、細菌中のCrtKのそれと類似すると思われる、高度に特化され保存
されたPBRの機能を示唆している。特に、ロドバクターCrtK変異体にトランスフ
ェクトされた哺乳類PBRがCrTKの酸素検出機能を補足することが近年において証
明されている。したがってこの研究は、酸素依存信号の形質導入におけるPBRの
重要な役割を示唆している(Yeliseev AA.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1997, 94
, 5101-5106)。 しかし、現在まで、皮膚PBR受容体の特異的リガンドとして明確に提示された
物質はない。これがなおさら、PBR受容体に特異的に結合する局所用活性物質が
文献に開示されていないことの理由となる。
【０００５】 本発明に関連して、PBRは、ケラチン生成細胞、ランゲルハンス細胞、毛嚢お
よび皮膚血管系の表皮細胞から構成される種々の細胞構成物において皮膚中に十
分に発現されることがわかっている。皮膚において、PBRの発現は、基底層から
角質層への増加勾配に伴って起こる。外的ストレスに最もさらされる表皮の分化
細胞に有利であるこの注目すべき機構が、表皮の最も敏感な領域を保護するため
に、根本的に生理学的に重要なものであることは明らかである。共焦顕微鏡検査
で行われた細胞レベル下の研究により、予測されたように、ミトコンドリア内で
PBRのBcl2との共局在が示される。皮膚切片での組織学的研究では、PBRの驚くべ
き分布が明らかになった(図1および2)。 特に、この受容体の表皮における発現は、ケラチノサイトの基底層から最も分
化した層へと増加する濃度勾配の結果として起こる。濃度に関して、表皮の最も
外側、つまり最も露出した細胞に好都合であるこの極めて整然とした空間的ひろ
がりのある分布により、皮膚中のPBRが、紫外線照射によって発生するフリーラ
ジカルからの本来の保護システムを表わすかもしれないという仮定が導かれる。
抗アポトーシスタンパク質Bcl2の分布は厳密に逆である勾配に従うという付随的
な所見により、最も分化した細胞を保存するためのPBRの補償的な役割が示唆さ
れる。
【０００６】 PBRの特に表皮における保護的機能を示唆するこの一連のデータにより、天然
または合成リガンドの発見が導かれ、それらのPBRとの相互作用は化学的または
フリーラジカル剤あるいは紫外線被爆によって誘発される皮膚ストレスの種々の
状態に有益となることを示している。 したがって、一つの観点によれば、本発明は、皮膚ストレスにおいてPBRに特
異的なリガンドRo 5-4864を使用することに関する。このリガンドはPBRアゴニス
トである。
【０００７】 本発明の別の観点およびこれら所見に基づいて、天然PBRリガンドを発見する
ためのスクリーニングが始められ、この受容体と相互作用することのできるいく
つかの分画を単離することができた。次いで、これら天然リガンドの潜在的な保
護効果を、皮膚ストレスを誘発する様々の試験において評価し、特に紫外線照射
によって誘発される皮膚紅斑の試験において評価した。ラジカル排除特性および
皮膚修復能も研究した。 生化学的および薬理学的試験は、皮膚ストレスの様々の状況におけるこの物質
の活性および利点を立証するために使用した。 PBRを用いて行った試験は、アポトーシス進行の調節および皮膚細胞の種々の
有害ストレス状況からの保護におけるそのポテンシャルの関与を示すことを目的
とした。
【０００８】 実施例1 PBR皮膚局在の免疫組織学的研究 特異性抗-PBR抗体Ac 8D7 (抗-PBR マウスmAb, 同位体IgG1, Dussossoy ら、 C
ytometry, 1996, 24:39-48)を用いたウェスタンブロット分析により、ヒトケラ
チノサイトの異なる6個の系統と健常なヒトの皮膚とにおける十分なPBRの存在を
証明することができた(図1)。細胞レベル下では、共焦顕微鏡検査での分析によ
り、ケラチノサイトにおけるPBRの共局在がミトコンドリアレベルで確認される(
図2)。 健常なヒトの表皮切片で同じ抗体を用いて行った免疫組織学的研究では、PBR
の発現は基底層から角質層へと増加するため、極めて特有の機構が明らかになっ
た。したがって、この受容体が角質層の直下に位置する最も分化したケラチノサ
イト上に豊富に存在する(図3)。
【０００９】 実施例2 結合性および特異性の研究 結合性についての研究を、参照リガンド[3H]-PK11195の置換によってケラチノ
サイト系統A-431(ヒトの類表皮癌(ATCC, CRL-1555))で行った。スキャッチャー
ド分析により、単一結合部位、すなわち細胞あたり約470 000の受容体濃度およ
びリガンドの高い親和性(KD = 1.5 nM)が示される(図 4)。ケラチノサイトにあ
る末梢受容体への結合の特異性は、以下のリガンドで参照末梢リガンド(PK 1119
5)を置換することにおける減少有効度を示す薬理学的研究によって確認される:R
o 5-4864 = (IC50 〜 25 nM) > ジアゼパム (IC50 〜 100 nM) >>>クロナゼパム
(3 200 nMで不活性)。この最後の化合物がベンゾジアピンの中枢受容体のリガン
ドであり、ジアゼパムは混合され、Ro 5-4864はPBRに特異的となることが思い起
こされる(図 5)。
【００１０】 実施例3 酸素ラジカルからの保護におけるPBRの関与 図6に2種類の実験を記載する。第一のものは、リンパ球または骨髄球起源の異
なる系統を、PBRの発現レベルに関連して、酸素ラジカルの毒性に抵抗する能力
について比較することである。この結果は、細胞あたりのPBR部位の数とH2O2に
誘発される毒性に対する抵抗性との極めて強い相関関係を示す。このとき、酸化
によるダメージから細胞を保護するための公知のタンパク質であるBcl2の発現レ
ベルを考慮したときにも同様の相関関係が見られる。Bcl2およびPBRがミトコン
ドリア膜の外部に存在するタンパク質であるという事実と組み合わせて、これら
のデータは、それらが細胞保護において共通の機能を有することを示唆している
。興味深いことに、PBRの発現が基底層から角質層の境界までで増加する濃度勾
配に伴っても、文献のデータはBcl2の発現に関して逆の現象を示しており、PBR
は表皮細胞の分化の際、Bcl2からフリーラジカルに対する保護機能を引き継ぐこ
とが示唆されている。 第2の実験では、フリーラジカルの毒性からの保護におけるPBRの可能な役割は
、H2O2の存在下で、PBR+トランスフェクトされたジャーカット（Jurkat）細胞が
相同なPBR-細胞に比較して生存率が優れているという証明によって強化される。
【００１１】 実施例4 上記各活性物質の抗-アポトーシス活性を、35 mmペトリ皿(5×105 細胞/ウェ
ル)中の10%ウシ胎児血清が補充されたDMEM (ダルベッコ式イーグル培地)に接種
され、合流点(point of confluence)まで増殖させたヒトケラチノサイトおよび
繊維芽細胞(ATCC)で測定した。次いでこの培養培地を除去し、細胞を洗浄し、食
塩水存在下で0.1%ウシ胎児血清を加える。研究する物質を、濃度を増加しながら
加える。24時間後、アポトーシスをELISA(酸素結合免疫吸着検査法)アッセイキ
ットで測定する。 ケラチノサイトを、250 J/m2の用量で16時間B型紫外線(UVB)照射に付した(J.
Invest. Dermatol. 1995, 104: 922-927)。PBRリガンドRo 5-4864の存在下、照
射によって誘発される細胞損傷進行がリガンド濃度10 nM〜10μmの間で防止され
る。
【００１２】 実施例5 リガンドの光防御作用を、アルビノ種のテンジクネズミの皮膚に塗布すること
によって評価した。 皮膚での局所経路はヒトにおける使用条件を再現するために使用する。 Charles River France, Saint Aubin les Elbeuf, 76410 Cleon, Franceから
得たハーレー種のテンジクネズミを使用する。 処理開始24時間前に、動物の体毛を剃り、次いで右および左の後側腹部の体毛
を引き抜いた。 第一の処理の直前に、紫外線を動物に照射した。右および左の側腹部にそれぞ
れ照射を行う前にUVBスペクトル中4 000 mJ/cm2の用量でエネルギーを検査する
。 照射直後、次いで照射から2時間後および5時間後に、動物の右側腹部を0.2 ml
のリガンド溶液で処理した。左側腹部は処理しない。 キセロン（Xeron）高圧蒸気ランプ(IDEM 300)で照射光を生成する。
【００１３】 処理前、照射から5時間後および24時間後に局所反応を読み取る。 紅斑および浮腫が以下のように測定された: 紅斑 0 紅斑無し、1 極めて軽く、わずかに認知できる紅斑、2 はっきりした薄桃
色の紅斑、3 はっきりした鮮紅色の紅斑、4 著しく濃い色の紅斑 浮腫 0 浮腫無し、1 極めて軽い浮腫(わずかに認識できる)、2 軽い浮腫(輪郭がは
っきり現れて腫れが明らか)、3 穏やかな浮腫(厚さ約1 mm)、4 重症の浮腫(厚
さ1 mm以上で適用面積より広い面積) 発酵によって生成されるPBR 受容体の天然リガンドの例はそれらの活性ととも
に以下に記載する。 固体または液体培地上で微生物抽出物について行ったスクリーニングにより、
微生物の3個の菌株を選択することができた(微細な真菌および細菌)。
【００１４】 PBR 受容体との相互作用を測定するための試験において良好な活性を有する培
養抽出物の有意な量を生成するための条件を最適化するために行った様々の試験
の後に選択された3個の菌株は、参照 SRL 4988、SRL 5186およびSRL 5189を有す
る。 上記3個の菌株は、パスツール研究所のCNCMに登録された: 1999年8月27日、各
認識番号はI-2305、I-2306およびI-2307。 ノカルジア種に分類され、土壌試料から単離された菌株SRL 4988は、ISP2培地
にて28℃で2週間培養された後に測定された以下の生態-生理学特性：負の光親和
性、化学−臓器親和性、中温性および負の好塩性を有する。これは不動性(immob
ile)であり、開放された非輪生のらせんを有する。 ストレプトマイセス種に分類され、土壌試料から単離された菌株SRL 5186は、
ISP2培地にて28℃で2週間培養した後に測定された以下の生態-生理学特性：負の
光親和性、化学−臓器親和性、中温性および負の好塩性を有する。これは不動性
であり、軟性の二重輪生状菌糸を有する。
【００１５】 アクチノシネマ（Actinosinnema）種に分類される菌株SRL 5189は、ISP2培地
にて28℃で2週間培養した後に測定された以下の生態-生理学特性：負の光親和性
、化学−臓器親和性、中温性および負の好塩性を有する。これは不動性であり、
軟性の一重輪生状菌糸を有する。 これらの菌株、ならびにそれらの増殖性変異体は、本発明のさらなる主題を構
成する。 普通寒天培地での培養と、純粋培養物を豊富に生成する数回の連続的な２次培
養の後、保存菌株の保存バッチ0、次いで第1および第2の接種バッチを製造する
。 これを行うために、ペトリ皿の普通寒天培地の培養物と、冷凍保存中の良好な
芽胞生存率を確保するための凍結保護剤を含有する接種培地とから、芽胞懸濁液
を調製する。 得られた芽胞懸濁液を低温試験管に分配し、これを−80℃で保存する。これら
の試験管はバッチ0を構成する。
【００１６】 バッチ0の試験管を使用すること以外は同様のプロトコルにより、第1の接種バ
ッチを製造する。次に、再度同様のプロトコルによって第2の接種バッチを第1の
接種低温試験管より製造する。接種バッチ0、1および2の製造により、菌株の有
効性を長時間にわたって確保でき、したがって所望の活性を確保できる。PBR受
容体の天然リガンドを得るためのこれら3個の菌株の培養は、通常の好気性培養
手段、すなわちpHおよび曝気をインラインモニタリング（in-line monitoring）
する、どのような体積での発酵槽中の液体培地を用いた同様の方法で行ってもよ
い。
【００１７】 実施例A SRL 4988 菌株SRL 4988のコニカルフラスコ中培養の例として: 第２の接種試験管を使用
して、組成物に応じてアクチノミセス類の芽胞形成を促進する培地を調製したペ
トリ皿を接種する:
【００１８】
【表１】 培養物を各皿中28℃で5日間インキュベートする。その後、各ペトリ皿に以下
の組成を有する液体培地を10 mlずつ加えることによって芽胞懸濁液を得る:
【００１９】
【表２】 pHは滅菌前に7.0に調節する。
【００２０】 5 mlの芽胞懸濁液を、50 mlの同じ培地を入れた滅菌250 mlフラスコに接種す
るために使用し、予備培養物を構成する。これを28℃の加温チャンバ中にて棚の
ついた振盪装置または自律性インキュベータ中でインキュベートする。回転速度
はいずれの装置においても210 rpmに設定する。 2日間振盪した後、予備培養物フラスコを使用して、以下の組成を有する培養
培地(100 ml)を入れたコニカルフラスコ500 mlあたり、5 mlの予備培養培地の割
合で実際の培養フラスコに接種する:
【００２１】
【表３】 使用する微量元素溶液の組成:
【００２２】
【表４】 このように、この特定の場合には、5個の予備培養フラスコを使用して、500ml
コニカルフラスコにつき100 mlの培養培地を40個の培養フラスコに接種した。こ
れを加温チャンバ中の210 rpmに設定した回転振盪装置にて28℃で6日間振盪培養
することにより、4リットルの細菌懸濁液が得られる。 4リットルの発酵ブロスを4℃で13 500 rpm (すなわち使用したロータで27 500
×g)で数回遠心分離に付し、バイオマス、すなわち使用した普通培地からの主に
水からなる培養上清からの細胞をあわせ、溶液中に普通培地の構成要素の残渣と
、これらの成長における様々の相において細菌細胞によって製造され、排出され
た代謝産物とを含有するペレットを分離する。 バイオマスおよび上清はその後−20℃で冷凍する。
【００２３】 PBR受容体の天然リガンドの抽出 4リットルの解凍上清を10リットルビーカーに入れる。400 gのアンバーライト
XAD 16 ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂(Rohm & Haas)を溶液に加える。懸
濁液を、パドルシャフトを備え、20 rpmで回転するモータを用いて15時間振盪さ
せる。次いで溶液を濾過し、ろ液を除去し、排出された樹脂を1リットルのメタ
ノールに取り込む。この混合物を穏やかに1時間攪拌する。樹脂を再度ろ過し、1
リットルのメタノールを用いて同じ方法で再処理する。3回目の操作中、樹脂を1
リットルのアセトンで再処理する。その後、排出された樹脂を除去し、3リット
ルのあわせた有機溶媒を真空下で回転蒸発器にて濃縮乾燥する。
【００２４】 蒸発残渣(17.7 g)50 mlのメタノール中でスラリー化し、得られた懸濁液を3 0
00 rpmで15分間遠心分離する。得られた沈降上清が培養物上清抽出物を構成する
。 この抽出物を希釈液中でPBR 受容体への結合阻害について試験したところ、1/
200で測定された活性が得られる(50%阻害)。 2リットルビーカー中のあわせたバイオマス(199 g)を、攪拌しながら750 mlの
塩化メチレンと750 mlのメタノールの混合物で処理する。攪拌を室温で15時間続
ける。その後懸濁液を濾過し、得られた透明溶液を真空下で回転蒸発器にて濃縮
する。蒸発残渣(5.4 g)をその後50 mlのメタノール中でスラリー化し、バイオマ
ス抽出物を構成する。 この抽出物をPBR 受容体への結合阻害について試験したところ、1/2200で測定
された活性が得られる (ID50 = 2200-1)。
【００２５】 実施例 B SRL 5186 それぞれ同一のプロトコルおよび培地: -ペトリ皿で2次培養するための寒天培地 -液体予備培養培地 -液体生産培地 を用いて、100 mlの生産培地を入れて5%まで接種した500 mlのコニカルフラスコ
14個を、28℃で加温チャンバ内にて210 rpmで回転する回転振動装置で6日間イン
キュベートする。 生産上清およびバイオマスを遠心分離し、冷凍庫にて−20℃で1〜2日間保存し
た後、これらの生成物を抽出に進める前に解凍する。 バイオマス(54.9 g)はビーカーにて攪拌しながら、250 mlのジクロロメタンと
250 mlのメタノールの混合物で10時間処理する。その後懸濁液をろ過し、得られ
た透明溶液を回転蒸発器で濃縮乾燥する。
【００２６】 乾燥残渣(1.4 g)を17.5 mlのメタノール中でスラリー化し、得られた懸濁液を
3 000 rpmで15分間遠心分離する。回収した遠心分離上清はバイオマス抽出物を
構成する。 この抽出物をPBR 受容体への結合阻害について希釈液中で試験したところ、1/
3750希釈で50% 阻害を生じる(ID50 = 3 750-1)。 160 gのXAD 16ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂(Rohm & Haas)を1 400 ml
の解凍上清に加え、懸濁液を15分間攪拌する。樹脂を濾過し、ろ液を除去して、
樹脂を、水中25%メタノールを含有する200 mlの溶液で3時間再処理する。 樹脂を濾過し、この2回目のろ液を除去する。次いで樹脂を2回は200 mlのメタ
ノールで、最後は200 mlのアセトンで行う3回の類似する処理に付す。これらの
最終的に得られた3種のろ液を丸底フラスコであわせ、次いで真空下で回転蒸発
器で濃縮する。その後、得られた乾燥残渣(2.2 g)を17.5 mlのメタノール中でス
ラリー化する。得られた溶液は上清抽出物を構成する。 この抽出物をPBR 受容体への結合阻害について希釈液中で試験したところ、1/
940希釈で50%阻害が得られる (ID50 = 940-1).
【００２７】 実施例 C SRL 5189 それぞれ同一のプロトコルおよび培地: -ペトリ皿で2次培養するための寒天培地 -液体予備培養培地 -液体生産培地 を用いて、100 mlの生産培地を入れて5%まで接種した500 mlのコニカルフラスコ
10個を、28℃で加温チャンバ内にて210 rpmで回転する回転振盪装置で8日間イン
キュベートする。 生産上清およびバイオマスを遠心分離し、冷凍庫にて−20℃で1〜2日間保存し
た後、これらの生成物を抽出に進める前に解凍する。 バイオマス(69.5 g)はビーカーにて攪拌しながら、150 mlのジクロロメタンと
150 mlのメタノールの混合物で10時間処理する。次いで懸濁液を濾過し、得られ
た透明溶液を回転蒸発器で濃縮乾燥する。乾燥残渣(1.5 g)を12.5 mlのメタノー
ル中でスラリー化し、得られた溶液を3 000 rpmで15分間遠心分離する。回収し
た遠心分離上清はバイオマス抽出物を構成する。この抽出物を希釈液中でPBRへ
の受容体結合阻害について試験したところ、1/2600希釈で50%阻害が得られる (I
D50 = 2 600-1)。
【００２８】 100 gのXAD 16ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂(Rohm & Haas)を1 000 ml
の解凍上清に加え、懸濁液を15時間攪拌する。樹脂を濾過し、濾液を除去し、樹
脂を水中25%のメタノールを含有する150 mlの溶液で3時間再処理する。樹脂を濾
過し、この２回目の濾液を除去する。次いで樹脂を2回は150 mlのメタノールで
、最後は150 mlのアセトンで行う3回の類似する処理に付す。最終的に得られた3
種のろ液を丸底フラスコ中であわせ、次いで真空下で回転蒸発器にて濃縮する。
得られた乾燥残渣(1.7 g)を12.5 mlのメタノール中でスラリー化する。得られた
溶液は上清抽出物を構成する。 この抽出物を希釈液中でPBR 受容体結合阻害について試験したところ、1/600
希釈で50%阻害が得られる(ID50 = 500-1)。 本発明の組成物においては、PBRに結合する物質は、好ましくは組成物の全重
量に対して0.00001 〜 20重量％、特に組成物の全重量に対して0.001% 〜 10重
量％の量で使用される。 本発明の組成物は、局所適用に通常使用されるどのような提示形態であっても
よい。
【００２９】 本発明の組成物における様々の構成要素の量は、当該分野において通常使用さ
れる量であって、それらの提示形態に適切な量である。 局所適用の際には、本発明の組成物は皮膚適合性の媒体からなる。これらの組
成物は、特に水性、アルコール性または水-アルコール性溶液、ゲル、クリーム
またはゲルの様相を呈する油中水型または水中油型乳剤、マイクロエマルジョン
またはエアロゾルであってもよく、あるいはイオンおよび／または非イオン脂質
を含有する小胞性分散剤であってもよい。これらの提示形態は、当該分野におけ
る通常の方法によって製造される。 局所適用のためのこれら組成物は、特に化粧または皮膚科の保護剤、顔、首、
手または身体用の処置用または医療用組成物(例えばデイクリーム、ナイトクリ
ーム、日焼け止めクリームまたはオイル、あるいはボディミルク)、化粧用組成
物(例えばファンデーション)、または人工日焼け用組成物を構成してもよい。 本発明の組成物が乳剤である場合、それに含まれる脂肪性物質の比率は、組成
物の全重量に対して5〜80重量％であり、好ましくは5〜50重量％である。乳剤組
成物中に使用する脂肪性物質および乳化剤は、化粧品または皮膚科学において通
常使用されるものから選択される。
【００３０】 本発明において使用してもよい脂肪性物質としては、鉱油(ワセリン)、植物性
油(シアバターノキの液体分画)およびそれらの水素化誘導体、動物性油、合成油
(パーヒドロスクワレン)、シリコン油(ポリジメチルシロキサン)およびフッ素油
が挙げられる。その他の脂肪性物質としては、脂肪アルコール(セチルアルコー
ルまたはステアリルアルコール)、脂肪酸(ステアリル酸)およびろうが挙げられ
る。 乳化剤は、組成物中において、組成物の全重量に対して0.3〜30重量％、好ま
しくは0.5〜30重量％の比率で存在する。
【００３１】 公知の慣例において、本発明の化粧または皮膚科の組成物は、親水性または親
油性ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、スクリーニング剤、
および染料等の当該分野において一般的なアジュバントを含有してもよい。また
、これらの組成物は親水性または親油性作用物質を含有していてもよい。これら
種々のアジュバントまたは作用物質の量は、化粧品または皮膚科学において通常
使用される量であり、例えば組成物の全重量の0.01〜20%である。その性質によ
り、これらのアジュバントまたはこれらの作用物質は脂肪相、水性相および／ま
たは脂質賦形剤に導入してもよい。
【００３２】 本発明の組成物が含有しうる作用物質のうち、特にしわまたは細かなすじを処
置する効果を有する活性剤、とりわけ角質溶解作用物質が挙げられる。“角質溶
解”という用語は落屑、剥脱またはスクラブ特性を有する作用物質、あるいは角
質層を柔らかくすることができる作用物質を意味する。 本発明の組成物が含有しうる、しわまたは細かなすじを処置する効果を有する
これらの作用物質のうち、特にヒドロキシ酸およびレチノイドが挙げられる。 ヒドロキシ酸は、例えば直鎖状、分枝状または環状かつ飽和または不飽和のα
-ヒドロキシ酸またはβ-ヒドロキシ酸であってもよい。炭素鎖の水素原子はハロ
ゲンで置換されていてもよいし、2〜18個の炭素原子を含有するハロゲン化基、
アルキル化基、アシル化基、アシルオキシ基、アルコキシ化基、アルコキシカル
ボニル化基、またはアルコキシ化基で置換されていてもよい。
【００３３】 使用してもよいヒドロキシ酸は、特にグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、2-ヒドロキシアルカン酸、マンデル酸、サリチル酸、ならびに例え
ば5-n-オクタノイルサリチル酸、5-n-ドデカノイルサリチル酸、5-n-デカノイル
サリチル酸、5-n-オクチルサリチル酸、5-n-ヘプチルオキシサリチル酸または4-
n-ヘプチルサリチル酸等のそれらのアルキル誘導体、ならびに2-ヒドロキシ-3-
メチル安息香酸または、例えば2-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸等のそのアル
コキシル化誘導体が挙げられる。 レチノイドは、特にレチノイン酸およびその誘導体、レチノール(ビタミンA)
およびレチニルパルミテート、レチニルアセテートまたはレニチルプロピオネー
ト等のそのエステルおよびその塩であってもよい。 これらの作用物質は、特に組成物の全重量に対して0.0001〜5重量％の濃度で
使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 抗体8D7を用いた共焦顕微鏡検査による、表皮細胞A431におけるP
BR受容体のミトコンドリア局在の分析(緑色)を示す図である。
【図２】 健常なヒトの表皮切片で行った免疫組織学的分析により、基底層
から角質層までで増加するPBRの発現が明らかになる(赤色)ことを示す図である
。
【図３】 ケラチノサイト系および健常なヒトの皮膚系統におけるPBRの発
現を示す図である。
【図４】 表皮細胞A431におけるスキャッチャード研究を示す図である。
【図５】 表皮細胞A431におけるPBRのリガンドの薬理的プロファイルを示
す図である。
【図６】 酸素ラジカルによる損傷からの造血細胞の保護におけるPBRの関
与を示す図である。
【図７】 中枢および末梢ベンゾジアピン受容体の主要リガンドを示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 31/22 31/22 37/00 37/00 39/06 39/06 Ｃ０７Ｄ 243/24 Ｃ０７Ｄ 243/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C083 AC301 AC851 AC852 AD621 CC02 EE12 EE13 EE16 4C084 AA17 MA63 ZA021 ZA891 ZB011 ZB131 4C086 AA01 AA02 BC56 MA01 MA04 MA63 ZA29 ZA89 ZB13 ZC23 4C206 AA01 AA02 CA10 DA02 DA03 DA18 MA01 MA04 MA83 ZA29 ZA89 ZB13 ZC23

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】皮膚ストレスの処置における化粧、薬理学又は皮膚科の局所用
    組成物を製造するための末梢ベンゾジアピン受容体すなわちPBRに結合する少な
    くとも1つの物質の使用。
  2. 【請求項２】しわの低減、日光紅斑の低減またはフリーラジカルからの保護
    のための化粧用および／または皮膚科の局所用組成物を製造するためのPBRに結
    合する少なくとも1つの物質の使用。
  3. 【請求項３】PBRに結合する物質が、合成分子、天然抽出物および発酵によ
    って得られる物質から選択されるPBRアゴニストであることを特徴とする請求項1
    および2のいずれかに記載の使用。
  4. 【請求項４】PBRに結合する物質がRo 5-4864であることを特徴とする請求項
    1から3のいずれか１つに記載の使用。
  5. 【請求項５】PBRに結合する物質が発酵によって得られる物質であることを
    特徴とする請求項1から3のいずれか１つに記載の使用。
  6. 【請求項６】物質が、組成物の全重量に対して0.00001〜20重量％で化粧ま
    たは皮膚科の組成物中に存在することを特徴とする請求項1から5のいずれか１つ
    に記載の使用。
  7. 【請求項７】アゴニスト物質が、組成物の全重量に対して0.001〜10重量％
    で化粧または皮膚科の組成物中に存在することを特徴とする請求項1から6のいず
    れか１つに記載の使用。
  8. 【請求項８】組成物が、さらにヒドロキシ酸および／またはレチノイドを含
    有することを特徴とする請求項1から7のいずれか１つに記載の使用。
  9. 【請求項９】ヒドロキシ酸が、直鎖状、分枝状または環状かつ飽和または不
    飽和のα-ヒドロキシ酸およびβ-ヒドロキシ酸から選択されることを特徴とする
    請求項8に記載の使用。
  10. 【請求項１０】レチノイドが、レチノイン酸およびその誘導体、ならびにレ
    チノールおよびそのエステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項
    9に記載の使用。
  11. 【請求項１１】PBRに結合する物質を有効成分として含有することを特徴と
    する化粧および／または皮膚科の局所用組成物。
  12. 【請求項１２】パスツール研究所のC.N.C.M.において、番号I-2305で登録さ
    れた菌株であるノカルジア種SRL 4988およびその生産変異株。
  13. 【請求項１３】パスツール研究所のC.N.C.M.において、番号I-2306で登録さ
    れた菌株であるストレプトマイセス種SRL 5186およびその生産変異株。
  14. 【請求項１４】パスツール研究所のC.N.C.M.において、番号I-2307で登録さ
    れた菌株であるアクチノシネマ種SRL 5189およびその生産変異株。
  15. 【請求項１５】請求項12から14に記載の菌株を発酵させることによって得ら
    れる物質を有効成分として含有することを特徴とする化粧および／または皮膚科
    の局所用組成物。
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