JP2002528539A - 鉄濃度の規格化剤として使用する芳香族誘導体とその鉄錯体 - Google Patents

鉄濃度の規格化剤として使用する芳香族誘導体とその鉄錯体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は構造式（１）の芳香族誘導体である。ここでＲ1は(ａ)、Ｒ3とＲ4は、Ｒ3とＲ4が同時にはＨにならないという条件で、ＨとＯＨの中から選ばれ、Ｒ 2はＨであり、又はＲ1とＲ2は共同して(ｂ)となり、Ｒ5はＣＨ3と（ＣＨ2）5ＯＨの中から選ばれる。また、その鉄錯体、そして鉄濃度の規格化のための薬学的組成物を調製するためにこれらを使用する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は鉄濃度の規格化剤として有用な薬学的組成物を調製するための、後述
する構造式（１）の芳香族誘導体及びそれの鉄錯体に関する。
【０００２】 （背景技術） 遺伝性ヘモクロマトーシス及びサラセミアのような鉄代謝の重大な欠損に起因
するか、又は例えば溶血性貧血への輸血のような重大でない原因による人体中の
鉄過剰は生理学的防御反応を極限状態にまで追い込み、毒性作用を及ぼす。
【０００３】 斯かる作用は細胞酵素の不活性化、膜脂質の変異、ＤＮＡの変質などの原因と
なる酸素活性種の生成を誘発する“遊離鉄貯留”の拡大に起因する(Ｅ．Ｃａｄ
ｅｎａｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８９， ５８：７９−１１
０)。
【０００４】 それ故“遊離鉄貯留”拡大の結果は腫瘍の発生の原因となる金属の遺伝子毒性
から、肝硬変、糖尿病、心臓病、性機能低下及び関節症のような様々な器官の病
態まで変動する。
【０００５】 人体中の総鉄分の増加が無くても、“遊離鉄貯留”の拡大は例えば神経変性病
態(Ｍ．Ｇａｓｓｅｎほか，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９
７， ８０（４）：１５９−１６６)、アテローマ性動脈硬化症（Ａ．Ｊ．Ｍａ
ｔｔｈｅｗｓほか，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．， １９９７， ７３（１）：３５
−４０）、虚血性心臓病（Ｔ．Ｐ．Ｔｕｏｍａｉｎｅｎほか，Ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ， １９９８， ９７（１５）：１４６１−１４６６）、腸の慢性疾患（
Ｒ．Ａ．Ｆｌｏｙｄほか，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．， Ｏｃｔ． １９９６，
４１（１０）：２０７８−８６）のような多くの病理学的状態と関連して起る
かも知れない、又病理生物学的事象の始まり又は発達の原因となるかも知れない
。
【０００６】 鉄代謝における変質とＨＩＶ感染の間の厳密な相関（Ｊ．Ｒ．Ｂｏｅｌａｅｒ
ｔほか，Ｉｎｆｅｃｔ．Ａｇｅｎｔｓ Ｄｉｓ．， Ｊａｎ． １９９６， ５
（１）：３６−４６）、同様に鉄により誘発された心臓毒性と抗腫瘍治療を受け
た人における抗腫瘍薬の代謝の間の関係（Ｇ．Ｍｉｎｏｔｔｉほか，Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， Ａｐｒ． １９９５， ９５（４）：１５９５−６０５
）が最近観察された。
【０００７】 更に、“遊離鉄”の存在が例えば関節炎と腎盂腎炎（Ｒ．Ｇｕｐｔａほか，Ｃ
ｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ
．， １９９７， ２０（４）：２９９−３０７）のような炎症性病態、及び老
衰（Ｍ．Ｃ．Ｃｏｒｔｉほか，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．， １９９７， ７
９（２）：１２０−１２７）に関連して、遊離基の形成及び遊離基に起因する損
傷の伝播に関連する反応で主要な役割を持つことが証明された。
【０００８】 現在、サラセミア又はヘモクロマトーシスのような病態に関連して、全身の鉄
過剰の治療に鉄キレート化剤の使用が知られている。
【０００９】 斯かる治療に使用される化合物は幾つかの短所を示している。例えば、このタ
イプの治療で屡々よく使われる物質の一つである、デスフェリオキサミンは鉄に
加えてアルミニウムのような多くの他の重要な金属とも結合し、非常に高価な製
品であり、経口で服用できない、又それは非常に短い半減期を持つので皮下注射
による連続投与が必要である（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｈｍａｎほか，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．， １９９２， ４２：７０３−７１０）。
【００１０】 他の薬物はデフェリプロンとその誘導体のような鉄の錯体化剤を含んでおり、
大きな生体利用性を示すが、然し高い毒性も又まさにこれらの生体利用性が原因
で、例えば無顆粒球症、エパシック（ｅｐａｔｈｉｃ）繊維症などの兆しをもた
らすことが知られている（Ｎ．Ｆ．Ｏｌｉｖｉｅｒｉほか，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．， １９９８， ３３９（７）：４１７−４２３）。
【００１１】 更に、今まで使用された薬物は鉄の細胞代謝に関して劇的な効果を有し、そこ
でこれらは極度の不均衡状態を造り出す。事実、これらは生体の沈積物から多量
の金属を回収する。従ってこれらは、プレコックス期でも、ヘモクロマトーシス
又はサラセミアの予防のためにも、“遊離鉄貯留”の拡大が目立ち、機能性鉄又
は沈積物に溜まった鉄の量の変動を避けるべき状態になっても投与できない。
【００１２】 それ故それを細胞から取除き且つその結果生じる尿中の錯体を除去することに
より、“遊離鉄貯留”だけでなく全鉄分のキレート化剤として作用できる、薬学
的組成物を調製するのに適した新しい化合物の必要性が強く感じられる。
【００１３】 人体中の鉄分の欠乏が関連する病態の治療のための新しい薬学的組成物の必要
性も同様に感じられる。
【００１４】 （発明の開示） 今や本出願人は、驚くべきことに、構造式（１）の芳香族誘導体が鉄、特にＦ
ｅ（III）にしっかりと結合できることを見出した。
【化７】 ここでＲ1は
【化８】 であり、Ｒ3とＲ4は、Ｒ3とＲ4が同時にＨではないという条件で、ＨとＯＨの中
から選ばれ、そしてＲ2はＨであるか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化９】 であり、ここでＲ5はＣＨ3と(ＣＨ2)5ＯＨの中から選ばれる。
【００１５】 前記構造式（１）の化合物は経口投与のための薬学的組成物の調製に適してお
り、又鉄錯体の形だけでなく遊離配位子の形でも生体膜への高い吸収と高い透過
可能性を示す。
【００１６】 前記薬学的組成物はそれ故“遊離鉄貯留”の拡大による鉄濃度の相対的増大の
場合だけでなく全鉄分の増大の場合にも、鉄過剰に関するすべての病理学的状態
の治療に有用である。
【００１７】 構造式（１）化合物の鉄錯体は慢性病態だけでなく急性期における鉄の欠乏に
関する病態の治療に用いられる薬学的組成物の調製にも有用である。
【００１８】 それ故特に鉄キレート化剤として、又低血圧症向けの鉄遊離薬として有用なそ
れの錯体を使用する薬学的組成物の調製のための構造式（１）の化合物は本発明
の一つの目的である。
【００１９】 本発明の更なる目的は、Ｒ1が
【化１０】 であり、ここでＲ3がＯＨであり、又Ｒ4はＨ、ＯＨであって、且つＲ2はＨであ
るか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化１１】 であり、ここでＲ5が(ＣＨ2)5ＯＨである構造式（１)の化合物である。
【００２０】 本発明に従う鉄キレート化剤としての構造式（１）の化合物及びそれの鉄錯体
の特徴と利点は以下の記述で詳細に例示されるであろう。
【００２１】 （発明へ実施するための最良の形態） 本発明は薬学的組成物、特に鉄キレート化剤として使用する薬学的組成物の調
製について上に述べた構造式（１）を有している化合物に関する。本構造式（１
）の化合物の鉄錯体は鉄を遊離させる薬剤としての治療的応用も又有している。
【００２２】 当業者には知られている工程に従って容易に調製できる本構造式（１）の化合
物は様々な金属／配位子比を表わしてこの金属の安定な錯体を与え、鉄特にＦｅ
（III）に高い親和力を示す。
【００２３】 前記錯体の調製に関して、これらは代表的には構造式（１）の化合物とＦｅ（
III）の無機塩、なるべくなら過塩素酸塩、塩酸塩及び硫酸塩より成っているグ
ループから選ばれた、そしてもっとなるべくなら過塩素酸塩の第二鉄塩から誘導
したＦｅ（III）との反応により調製される。
【００２４】 前記反応はアセトン、クロロホルム、ジクロロメタン及び５％乃至１０％のジ
メチルスルホキシドを含んでいる水溶液から成っているグループから選ばれた溶
媒、なるべくならアセトン中で行われる。
【００２５】 鉄のキレート化実験はＲ1とＲ2が共同して
【化１２】 であり、ここでＲ5が(ＣＨ2)5ＯＨである本構造式（１）の化合物により行われ
た、そしてこれらが配位子：金属が２：１に等しいモル比を有しているＦｅ（II
I）錯体を形成することが見出された。
【００２６】 前記錯体の調製はなるべくなら室温でアセトン中で構造式（１）の化合物と過
塩素酸第二鉄とを反応させて行うのがよい。
【００２７】 Ｒ1とＲ2が共同して
【化１３】 であり、ここでＲ5がＣＨ3である構造式（１）の化合物とＦｅ（III）錯体の安
定度定数は作用電極としてＰｔ電極を又参照電極として甘汞電極を持つボルタン
メトリーにより測定されて、３．０×１０10に等しい安定度定数を得た。
【００２８】 本錯体の類似のキレート化実験と安定度定数の測定は他の構造式（１）の化合
物についても行われて、類似した結果が得られた。
【００２９】 本構造式（１）の化合物とそれの鉄錯体の生体膜を透過する能力はｎ−オクタ
ノールと前記化合物の水溶液の間の分配試験により研究され、それは有機溶媒に
ついてこれらの大きな親和力を示した。
【００３０】 特に、分配実験はｎ−オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝７．
４に止めたトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクロロハイドレートの２０
ｍＭ水溶液の間で行われ、有機相中の化合物の濃度と水性相中のそれとの間の比
として表現される、再分配係数はＦｅ（III）錯体についてだけでなく本構造式
（１）の化合物について典型的に２０以上の高い値が得られた。
【００３１】 本発明に従う構造式（１）の化合物及びそれの錯体は、人体中の鉄の過剰によ
り又は欠乏によりそれぞれ特徴付けられる病態の治療のため薬学的組成物を調製
する目的で、薬学的に許容できる賦形剤及び／又は希釈剤と共に処方できる。
【００３２】 例えば、ジメチルスルホキシドは希釈剤として使用できる、又使用可能な賦形
剤の例はメチルセルロース、β−シクロデキストリン及びポリエチレングリコー
ルである。
【００３３】 薬学的組成物中の本構造式（１）の化合物の濃度又は対応する鉄錯体のそれは
組成物の総重量に関して重量で０．４と０．８％の間の範囲である。
【００３４】 構造式（１）の化合物より成っている前記組成物は“遊離鉄貯留”の拡大の治
療だけでなく、サラセミア及びヘモクロマトーシスの場合のような全身の鉄過剰
の治療における鉄キレート化剤として有効である。
【００３５】 本発明に従う構造式（１）の化合物よりなる薬学的組成物は、それ故、ヘモク
ロマトーシス、サラセミア、鉄過剰に関連した貧血症、二次鉄症に関連した状態
、パーキンソン病とアルツハイマー病のような神経変性病態、虚血性心臓病、関
節炎、腎盂腎炎及び腸の炎症性慢性疾患のような炎症性慢性病態、ＨＩＶ感染に
関連した鉄の代謝の変質、ドキソルビシン及びアントラサイクリンに起因する心
臓毒性、アテローマ性動脈硬化症及び老衰から構成される、人体中の鉄過剰が関
連する幾つかの病態の治療に有用である。
【００３６】 本構造式（１）の鉄錯体を含んでいる薬学的組成物は慢性の形態だけでなく急
性期の鉄欠乏性貧血症を含んでいる、人体中の鉄の欠乏が関連する病態の治療に
有用である。
【００３７】 以下の諸実施例は本発明の限定しない実例を提供するために与えられる。
【００３８】 実施例１ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｒ1とＲ2 は共同して
【化１４】 であり、Ｒ5がＣＨ3である構造式（１）の化合物）の調製法 ２−ヒドロキシアセトフェノン（２０ｇ）が酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶
解させられる。ナトリウム粉末（１６ｇ）が適度な還流を保ちながら１５−２０
分間で徐々に添加される。混合液は１時間還流されて、冷却が可能となる。そこ
で砕かれた氷（２００ｇ）はアセチルアセトフェノンナトリウムが沈殿するまで
添加され、それは真空濾過により分離される。そこで固形生成物が４０％酢酸に
より晶出させられ、粉状結晶（融点＝９５℃；収率＝７５％）としてアセチルア
セトフェノン（１９．６ｇ）が得られる。
【００３９】 濃硫酸（３０ｇ）が上述で得られたアセチルアセトフェノン（１５ｇ）に添加
される。室温で冷却した後、白い粉末が沈殿するまで水が添加され、それは真空
濾過により分離されて冷水で洗滌される。２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（１０ｇ）が得られる（融点＝７１℃；収率＝７４％）。
【００４０】 ＣａＣＯ3上のＰｄ（１．６ｇ）が適当な水素添加フラスコ中でベンゼン（１
５ｍｌ）に懸濁される。室温でＨ2の吸収により触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ
）の活性化が起り、そこでベンゼン（１５ｍｌ）に溶解した２−メチル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（１．６ｇ）が添加される。触媒は室温と圧力で略
２００ｍｌのＨ2を吸収することを可能にする。濾過後、ベンゼンは薄黄色の油
状液体を得ながら蒸発させられ、それに石油エーテル：エチルエーテルが１：１
の少量の混合液が添加される。得られた溶液は溶離剤として上記混合液付きのシ
リカゲルカラム（６００−２００メッシュ）を持つクロマトグラフィーにより精
製される。０．９ｇの精製されて乾燥された生成物が得られる（収率＝６０％）
；前記生成物は結果として生じた２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンである無色の油である。
【００４１】 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１．６
２ｇ）はエタノール９５％（５０ｍｌ）に溶解されその溶液は攪拌下で還流され
る。１０−１５分間亜硝酸イソアミル（８ｍｌ）と濃塩酸（４０ｍｌ）が滴下添
加される。加熱と攪拌が止められて、その結果生じた混合液は略２時間放置が許
される。そこで水（２００ｍｌ）が白い固体の沈殿するまで添加される。少量の
クロロホルムに溶解させられて同一溶媒と平衡にあるシリカゲル上に精製された
固形生成物を得るのに、その溶媒は蒸発させられる。精製された生成物はアセト
ン中での晶出により完全に除去できる低いパーセンテージの黄色い不純物を含ん
でいる。そこで残りの溶媒が除去されて、０．９７ｇの３−ヒドロキシ−２−メ
チル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（無色の結晶；融点＝１７９−１８０
℃；赤外線放射領域：１６３２，１６６６及び３３０１ｃｍ-1；収率＝５１％）
を得る。
【００４２】 実施例２ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン（Ｒ1とＲ2は共同して
【化１５】 であり、Ｒ5が（ＣＨ2）5ＯＨである構造式（１）の化合物）の調製法 ２−ヒドロキシアセトフェノン（１３．６ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）が反
応器中に導入される。顆粒状ナトリウム（４．４ｇ）が穏やかな還流を保持しな
がら攪拌下で徐々に添加される。いったん反応が終了して、６−ヒドロキシエタ
ン酸エチル（２８ｇ）が添加され、そして混合液は２時間攪拌と穏やかな還流の
下で反応が許される；生成物の構成はジエチルエーテル：石油エーテルが９：１
である混合液と共に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により制御される。冷却
後、真空濾過が行われてそこで固体生成物はジエチルエーテルで洗滌される。
【００４３】 そこで固体生成物は４０％酢酸（１００ｍｌ）に再溶解され、そうして得られ
た溶液にＮａＨＣＯ3が中性になるまで徐々に添加される。溶液はそこで分液漏
斗に注がれてジエチルエーテルによる三つの抽出が為される(各々１００ｍｌの
溶媒による)。各抽出液からのエーテル相は一緒に集められて無水Ｎａ2ＳＯ4の
添加により乾燥させられる：乾燥剤の添加後、懸濁液は５分間攪拌されて、それ
から濾過される；溶媒は蒸発されて、シリカゲルのカラムと溶離剤としてのジエ
チルエーテル：石油エーテルが９：１の混合液によるクロマトグラフィーによっ
て精製された油を得る。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−[３−（５
−ヒドロキシペンチル）]ブタンジオン（８ｇ）が得られる。
【００４４】 ９６％Ｈ2ＳＯ4（１６ｇ）が得られた生成物（８ｇ）に添加されてその混合液
は数分間攪拌下で反応させられる。室温に冷却後、水が加えられ、硫酸を中性化
するためにＮａＨＣＯ3が徐々に添加される。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）
での三つの抽出が行われる。結果として生じた三つのエーテル相は集められて無
水Ｎａ2ＳＯ4の添加により乾燥させられる。濾過と溶媒の蒸発の後、シリカゲル
のカラムと溶離剤としてのエチルエーテル：アセトンが８０：２０の混合液によ
るクロマトグラフィーによって精製されて油が得られる。０．７４ｇの２−（５
−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが得られる。
【００４５】 ＣａＣＯ3上のＰｄ（０．７４ｇ）が適当な水素添加フラスコ中でベンゼンと
懸濁させられる；触媒は室圧と温度でＨ2を吸収することを可能にする。いった
ん触媒がＨ2の吸収を停止し、ベンゼンに溶解された２−（５−ヒドロキシペン
チル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（０．７４ｇ）が添加されて、水素
添加が行われる：室圧と温度で略１００ｍｌのＨ2が吸収される。略２４時間後
濾過が行われ、そして油を得るのにベンゼンが蒸発させられそこに少量のジエチ
ルエーテルが添加される。この生成物の精製はシリカゲルのカラムと溶離剤とし
てのジエチルエーテルによるクロマトグラフィーによって行われる。２，３−ジ
ヒドロ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
（０．２３ｇ）が得られる。
【００４６】 ２，３−ジヒドロ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（０．２３ｇ）は９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解されて、その
溶液は攪拌下で還流される。そこでＨＣｌ（６．２ｍｌ）と亜硝酸イソアミル（
１．２ｍｌ）が滴下添加される。そこで攪拌と加熱が止められそして反応混合液
は略１時間放置が許される。溶媒が蒸発させられ、そこで水が添加されて生成物
はジエチルエーテルで抽出された。エーテル相は無水Ｎａ2ＳＯ4の添加により乾
燥させられる。濾過と溶媒の蒸発後、シリカゲルのカラムと溶離剤としてジエチ
ルエーテル：メタノールが９８：２である混合液によるクロマトグラフィーによ
って精製されて油が得られる。３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル
）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（９９．２ｍｇ）が得られる。シクロヘ
キサン（ｃｙｃｌｏｅｓａｎｅ）又はジエチルエーテル中での晶出により結晶形
態の生成物が得られる（融点＝１１１−１１２℃）。
【００４７】 実施例３ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（Ｒ1とＲ2は共同して
【化１６】 であり、Ｒ5が（ＣＨ2）5ＯＨである構造式（１）の化合物）の調製法 ６−ヒドロキシエタン酸エチル（１００ｍｍｏｌ）が３，４−ジヒドロピラン
（１２０ｍｍｏｌ）中に攪拌下で溶解される；そこでｐ−トルエンスルホン酸（
１５ｍｇ）が添加されて混合液は室温で略１時間反応が許される。反応の終点は
、顕色剤（ｒｅｖｅｌａｔｏｒ）として沃素の蒸気を用いることにより、シリカ
ゲル上のＴＬＣと溶離剤としての石油エーテル：ジエチルエーテルが１：１であ
る混合液とで確かめられる。反応が終了した時、炭酸ナトリウムの添加による塩
基性の水溶液が添加されて入念に攪拌される。定量的収量で得られた生成物はジ
エチルエーテルで抽出される。
【００４８】 予めナトリウム上で蒸留したトルエン（１５ｍｌ）が顆粒状ナトリウム（３０
０ｍｍｏｌ）の上に注がれて還流のために加熱される。還流が行き渡った時、加
熱は止められ、そして未だ保護されているヒドロキシル基を持ち、上述のように
得られた６−ヒドロキシエタン酸エチル（２００ｍｍｏｌ）が２−ヒドロキシア
セトフェノン（１００ｍｍｏｌ）と共にトルエン（１５ｍｌ）中に９０−１２０
分滴下添加される。混合液は溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテルが１
：１の混合液を持つシリカゲル上のＴＬＣにより反応の終りを制御しつゝ、４−
５時間の反応が可能である。
【００４９】 反応の終りにエタノールが過剰のナトリウムを除去するため添加され、そこで
ｐＨが略１０になるように制御しながら、７．５％酢酸（１００ｍｌ）を添加す
る。
【００５０】 未だ保護されたヒドロキシル基を持つ濃縮生成物はジエチルエーテルでの三回
の抽出と酢酸エチルでの二回の抽出を行うことによって抽出され、最後に６０％
の収率で生成物が得られる。
【００５１】 そうして得られた生成物は酢酸（２ｍｌ）に溶解され、１３０℃に温度を上げ
て略１時間それを保持するように、油浴に浸された反応容器の中に入れられる。
最初に水／酢酸共沸混合物の蒸留が起り、そこで真空ポンプが残りの酢酸の蒸留
を促進させるために適用される。
【００５２】 閉環は溶離剤としてジエチルエーテル付きのシリカゲル上のＴＬＣにより確か
められる。閉環の終りに酢酸：水が４：１の混合液（５０ｍｌ）が添加されて温
度は５０℃に止められる。反応混合液は保護基が完全に除去されるまで攪拌下で
５０℃に保たれ、２−（５−ヒドロキシペンチル）−ベンゾピラン−４−オンが
得られる。この生成物の構造は溶離剤として２％のメタノールを含んでいるジエ
チルエーテル付きのシリカゲル上のＴＬＣにより実証される。
【００５３】 得られた生成物は水の添加後ジエチルエーテルで抽出され、そこで溶媒は蒸発
させられて生成物は溶離剤として２％のメタノールを含んでいるジエチルエーテ
ル付きのカラムクロマトグラフィーにより精製される、斯くして純粋な２−（５
−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが５０％の収率で
得られる。
【００５４】 炭酸カルシウム上の５％Ｐｄ（１ｇ）がエタノール（２０ｍｌ）中に入れられ
て水素添加される。触媒がこれ以上Ｈ2を吸収しなくなった時、上記のようにし
て得られた２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（４ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解することによって調製された溶液が
添加されて、水素添加が行われる。混合液は４−５時間反応させられて、そこで
濾過される；反応生成物は乾燥させられそして溶離剤としてジエチルエーテル付
きのシリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製のために最少量のジエチル
エーテルに再溶解される。斯くして２，３−ジヒドロ−２−（５−ヒドロキシペ
ンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが５０％の収率で得られる。
【００５５】 そうして得られた生成物（１ｍｍｏｌ）は９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解
され、その溶液は攪拌下で還流される。ＨＣｌ（６．５ｍｌ）と亜硝酸イソアミ
ル（１．２ｍｌ）がこの溶液に滴下添加される。そこで加熱と攪拌が止められて
、反応混合液は１時間放置が許される。溶媒は蒸発させられ、水が添加されて、
ジエチルエーテルでの抽出が為される；エーテル相は無水Ｎａ2ＳＯ4の添加によ
り乾燥される。濾過と溶媒の蒸発により３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが２５％の収率で得られる。そ
こでこの生成物は溶離剤としてジエチルエーテル：メタノールが９８：２である
混合液付きのシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製される、かくして
純粋な３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オンが得られる（λ＝３６０ｎｍ光での蛍光；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２００ＭＨｚ）δ１．５から１．８８ｐｐｍまで（多重項）、２．５ｐｐ
ｍ（三重項）、３．６ｐｐｍ（三重項）、７．３５から８．２５ｐｐｍまで（芳
香族Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ２４８Ｍ+）。
【００５６】 実施例４ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのＦｅ（II
I）錯体の調製法 実施例１に記述したように調製された３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）がアセトン（５ｍｌ）
に溶解される；この溶液に過塩素酸第二鉄（７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）が室温
で添加される、斯くして錯体キレート化剤：Ｆｅ（III）が２：１の定量的構成
が得られる。アセトンの蒸発により錯体は質量分光法により特性付けられた暗赤
色の粉状残渣として分離される。
【００５７】 錯体形成の動力学は更に作用電極としてＰｔ電極及び参照電極として甘汞電極
を持つ循環式ボルタンメトリーにより、次の条件で研究された：過塩素酸第二鉄
（７ｍｇ）が５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含んでいるＮａＣｌ溶
液１５０ｍＭの２０ｍｌ中に溶解され、そしてこの溶液はプロット記載のため電
圧電流計セル内に容れられ；このプロットから第二鉄塩に関する半波電位が演繹
できる：（Ｅ1/2）ｓＦｅ3+／Ｆｅ2+＝０．４２０Ｖ。
【００５８】 ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１０．５
ｍｌ）がＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に溶解され、そうして得られた溶液によって４回
の添加が電圧電流計セルに為され、各添加の後に循環式ボルタンメトリーのプロ
ットが記載される。０．５ｍｌの最初の添加後プロットが記載され、それから錯
体の半波電位が得られた：（Ｅ1/2）ｓＦｅ3+／Ｆｅ2+＝０．１２０Ｖ。続いて
ＤＭＳＯ中のキレート化剤の溶液の０．５ｍｌ（２回目の添加）、１ｍｌ（３回
目の添加）、１ｍｌ（４回目の添加）が添加された。３回目の添加後酸化波Ｆｅ 3+ ／Ｆｅ2+が消えた、斯くしてキレート化剤：金属のモル比が２：１に達した後
遊離鉄が溶液中に無いことが証明された。
【００５９】 錯体の安定度定数は次式に従って計算される：
【数１】 ここで（Ｅ1/2）ｓと（Ｅ1/2）ｃは夫々塩と上述の錯体の半波電位、ｎは電子
の数、βは錯体の安定度定数そしてｃはその濃度であり、又ｐは錯体中のキレー
ト化剤分子の数である。そうして計算された安定度定数の値は３．０×１０10で
ある。
【００６０】 実施例５ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンのＦｅ（III）錯体の調製法 実施例４で記述したそれと同様な手順に従って、実施例３と同様に得られた３
−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンのＦｅ（III）錯塩が調製される（ＭＳｍ／ｅ５４９Ｍ+）。これはキレー
ト化剤：Ｆｅ（III）が２：１の比を持っている中性錯体の構造で、キレート化
剤の四つのヒドロキシル基の内の三つが錯体中で脱プロトン化していることを示
している。
【００６１】 実施例６ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及びそれの
鉄錯体に関する分配テスト ｎ−オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によってｐＨ＝７．４に止めた２０
ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液との間の分配係数が３−
ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び関連したＦｅ
（III）錯体について室温で分光光度法により決定された。
【００６２】 水溶液中に実施例１で述べたように得られた３−ヒドロキシ−２−メチル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが１０-4Ｍに等しい濃度を持つのに充分な量溶
解された。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心分離にかけ
られ、その結果生じた二つの相は各々分光光度法による濃度決定のために分離さ
れた。
【００６３】 ｎ−オクタノール中の化合物の濃度と水溶液中のその濃度との間の比として表
現される分配係数は結果は２４であった。上述と同じ水溶液で実施例４で得られ
たＦｅ（III）錯体は２×１０-4Ｍに等しい濃度を得るのに充分な量溶解された
。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心分離にかけられ、そ
こでその結果生じた二つの相は各々分光光度法による濃度決定のために分離され
た。２５に等しい分配係数が得られた。
【００６４】 実施例７ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関連する鉄錯体に関する分配テスト 実施例６に記された手順に従って、実施例５で調整された関係するＦｅ（III
）錯体だけでなく実施例３で調製された３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンについても、分配データはｎ−
オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によってｐＨ＝７．４に止めた２０ｍＭの
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクロロヒドリン水溶液との間で決定さ
れた。
【００６５】 水溶液中に実施例３で調製したような３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが１００ｍＭに等しい濃度を得
るように溶解された。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心
分離にかけられ、その結果生じた二つの相、水性相と有機相、は各々分光光度法
による濃度決定のために分離された。
【００６６】 同じ実験が上述の水溶液に実施例５のように調製されたＦｅ（III）錯体を溶
解することによって繰返された。
【００６７】 両方の場合とも化合物はアルコール相中を完全に通過する。
【００６８】 実施例８ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び関係す
るＦｅ（III）錯体の赤血球内部への浸透の試験管内テスト 実施例１のように調製された３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン及び実施例４でのようにアセトン中で得られた関係するＦｅ（
III）錯体の溶液が保温フラスコ中で適当な試料採取のために用いられた。錯体
についてはアセトンが蒸発させられて、そこで生物学的試料が残渣に添加される
。白血球を欠損したねずみの全血液、又は代りに洗滌されて１２７ｍＭの燐酸ナ
トリウム５０％緩衝液（ｐＨ＝７．４）で且つ２３ｍＭのＮａＣｌを含んでいる
中に再懸濁させられた赤血球が保温フラスコの中に添加され夫々１５及び３０分
間３７℃で保温された。
【００６９】 これらの時間で赤血球は遠心法により分離され２倍量の酢酸エチルによる上澄
み液と共に個別に抽出された。テストされた物質の関係する諸量は酢酸エチル中
で分光光度法により測定され適当な標準と比較された。保温３０分後に３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと同じく関係するＦｅ
（III）錯体は水性媒質中で赤血球内に５１％と４９％見出された。保温３０分
後に沈渣した赤血球の５０％はそれらの新鮮な血漿に又残りの５０％は新鮮な緩
衝液に再懸濁された。
【００７０】 更に３７℃で保温３０分後に３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オンと同じく関係するＦｅ（III）錯体は予め過負荷にした赤血球
及びそれらが再懸濁された水性媒質中に等しく配分された、斯くして該化合物は
細胞内及び細胞外の環境において実際上一様な方法で配分され、且つ平衡は赤血
球に関する限り略３０分で到達することが証明された。
【００７１】 実施例９ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関係するＦｅ（III）錯体の赤血球内部への浸透の試験管内テス
ト ねずみの赤血球が白血球の欠損したそれらの血漿から分離された。赤血球の一
部は燐酸ナトリウム５０％緩衝液（ｐＨ＝７．４）に再懸濁された、又赤血球の
他の部分は５０％ヘマトクリット法を得るようにそれらの血漿の部分に加えられ
た。両方共に懸濁液は実施例３のように調製された１００ｍｇ／ｌの３−ヒドロ
キシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及
び実施例５のように調製された５０ｍｇ／ｌの関係するＦｅ（III）錯体に択一
的に添加された、そして保温が３７℃で為された。３０分後に赤血球は遠心法に
より分離され酢酸エチルによる上澄み液と共に個別に抽出された。テストされた
物質の諸量は酢酸エチル中で分光光度法により測定され適当な標準と比較された
。
【００７２】 保温３０分後、それの第二鉄錯体だけでなく、３−ヒドロキシ−２−（５−ヒ
ドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの４０％が赤血球内に
又残りの６０％は血漿により代表される媒質中に見出された。媒質が燐酸塩緩衝
液の時には、テストした化合物の６０％が赤血球内に又残りの４０％が媒質中に
見出された。
【００７３】 沈降の後、テストした化合物を含んでいる赤血球の５０％はそれらの血漿中に
又残りの５０％は新鮮な緩衝液中に再懸濁された。更に３７℃での保温３０分後
に３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関係する錯体の６０％が血漿性媒質中に又残りの４０％が燐酸塩
緩衝液を含んでいる水性媒質中に見出された。
【００７４】 それ故関係する第二鉄錯体だけでなくキレート化剤も細胞膜の中を両方向に透
過して、細胞内と細胞外の環境に一様に配分される。
【００７５】 実施例１０ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンによるねず
みの赤血球の浸透に関する生体内テスト テストはスプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）計重で２５０
から３００ｇの雄のねずみで行われた。
【００７６】 キレート化剤の各部についてβ−シクロデキストリンの４部分により賦形され
た、実施例１のように調製されたキレート化剤３−ヒドロキシ−２−メチル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが体重のｋｇ当たり２０ｍｇのキレート化剤よ
り成っている１回の経口服用量でねずみに投与された。投与からスタートして規
定の時間間隔、１／２時間、１時間、４時間、２４時間及び４８時間後に、ねず
みの体内のキレート化剤の存在が分光光度法と蛍光比色法により評価された：３
−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは既に１時間目
に赤血球内に見出され、脳と肝臓中には４時間目で最大値を示し、そして尿の中
には２４時間目から始まった。
【００７７】 実施例１１ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンによるねずみの赤血球の浸透に関する生体内テスト テストはスプラグ−ドーリー計重で２５０から３００ｇの雄のねずみで行われ
た。
【００７８】 実施例３のように調製されたキレート化剤３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロ
キシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは、２％のメチルセルロー
スと体重のｋｇ当たり２０ｍｇのキレート化剤より成っている、１回の経口服用
量でねずみに投与された。３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの存在は投与から１２時間、２４時間及び４
８時間後に尿中で明らかになった。体重のｋｇ当たり２０ｍｇの３−ヒドロキシ
−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが腹腔
内の経路によりＤＭＳＯ中で投与された時、血漿と赤血球内のその存在は処置後
１５、３０及び６０分後に明らかにされた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月４日（２０００．１２．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 鉄濃度の規格化剤として使用する芳香族誘導体とその鉄錯体
【特許請求の範囲】
【化１】 ここでＲ1は
【化２】 であり、Ｒ3とＲ4は、Ｒ3とＲ4が同時にＨではないという条件で、ＨとＯＨの中
から選ばれ、そしてＲ2はＨであるか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化３】 であり、Ｒ5は（ＣＨ2）5ＯＨか又はそれの鉄錯体であることを特徴とする前記
薬学的組成物。
【化４】 ここでＲ1は
【化５】 であり、Ｒ3とＲ4、はＲ3とＲ4が同時にＨではないという条件で、ＨとＯＨの中 から選ばれ、そしてＲ2はＨであるか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化６】 であり、Ｒ5は鉄過剰が関連した状態の治療に適した薬学的組成物を調製するた
めにＣＨ3と（ＣＨ2）5ＯＨの中から選ばれることを特徴とする前記使用方法。
【化７】 ここでＲ1は
【化８】 であり、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ4はＨ、ＯＨであり；そしてＲ2はＨであるか；又
はＲ1とＲ2は共同して
【化９】 であり、Ｒ5は（ＣＨ2）5ＯＨであることを特徴とする前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は鉄濃度の規格化剤として有用な薬学的組成物を調製するための、後述
する構造式（１）の芳香族誘導体及びそれの鉄錯体に関する。
【０００２】 （背景技術） 遺伝性ヘモクロマトーシス及びサラセミアのような鉄代謝の重大な欠損に起因
するか、又は例えば溶血性貧血への輸血のような重大でない原因による人体中の
鉄過剰は生理学的防御反応を極限状態にまで追い込み、毒性作用を及ぼす。
【０００３】 斯かる作用は細胞酵素の不活性化、膜脂質の変異、ＤＮＡの変質などの原因と
なる酸素活性種の生成を誘発する“遊離鉄貯留”の拡大に起因する(Ｅ．Ｃａｄ
ｅｎａｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８９， ５８：７９−１１
０)。
【０００４】 それ故“遊離鉄貯留”拡大の結果は腫瘍の発生の原因となる金属の遺伝子毒性
から、肝硬変、糖尿病、心臓病、性機能低下及び関節症のような様々な器官の病
態まで変動する。
【０００５】 人体中の総鉄分の増加が無くても、“遊離鉄貯留”の拡大は例えば神経変性病
態(Ｍ．Ｇａｓｓｅｎほか，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９
７， ８０（４）：１５９−１６６)、アテローマ性動脈硬化症（Ａ．Ｊ．Ｍａ
ｔｔｈｅｗｓほか，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．， １９９７， ７３（１）：３５
−４０）、虚血性心臓病（Ｔ．Ｐ．Ｔｕｏｍａｉｎｅｎほか，Ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ， １９９８， ９７（１５）：１４６１−１４６６）、腸の慢性疾患（
Ｒ．Ａ．Ｆｌｏｙｄほか，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．， Ｏｃｔ． １９９６，
４１（１０）：２０７８−８６）のような多くの病理学的状態と関連して起る
かも知れない、又病理生物学的事象の始まり又は発達の原因となるかも知れない
。
【０００６】 鉄代謝における変質とＨＩＶ感染の間の厳密な相関（Ｊ．Ｒ．Ｂｏｅｌａｅｒ
ｔほか，Ｉｎｆｅｃｔ．Ａｇｅｎｔｓ Ｄｉｓ．， Ｊａｎ． １９９６， ５
（１）：３６−４６）、同様に鉄により誘発された心臓毒性と抗腫瘍治療を受け
た人における抗腫瘍薬の代謝の間の関係（Ｇ．Ｍｉｎｏｔｔｉほか，Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， Ａｐｒ． １９９５， ９５（４）：１５９５−６０５
）が最近観察された。
【０００７】 更に、“遊離鉄”の存在が例えば関節炎と腎盂腎炎（Ｒ．Ｇｕｐｔａほか，Ｃ
ｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ
．， １９９７， ２０（４）：２９９−３０７）のような炎症性病態、及び老
衰（Ｍ．Ｃ．Ｃｏｒｔｉほか，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．， １９９７， ７
９（２）：１２０−１２７）に関連して、遊離基の形成及び遊離基に起因する損
傷の伝播に関連する反応で主要な役割を持つことが証明された。
【０００８】 現在、サラセミア又はヘモクロマトーシスのような病態に関連して、全身の鉄
過剰の治療に鉄キレート化剤の使用が知られている。
【０００９】 斯かる治療に使用される化合物は幾つかの短所を示している。例えば、このタ
イプの治療で屡々よく使われる物質の一つである、デスフェリオキサミンは鉄に
加えてアルミニウムのような多くの他の重要な金属とも結合し、非常に高価な製
品であり、経口で服用できない、又それは非常に短い半減期を持つので皮下注射
による連続投与が必要である（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｈｍａｎほか，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．， １９９２， ４２：７０３−７１０）。
【００１０】 他の薬物はデフェリプロンとその誘導体のような鉄の錯体化剤を含んでおり、
大きな生体利用性を示すが、然し高い毒性も又まさにこれらの生体利用性が原因
で、例えば無顆粒球症、エパシック（ｅｐａｔｈｉｃ）繊維症などの兆しをもた
らすことが知られている（Ｎ．Ｆ．Ｏｌｉｖｉｅｒｉほか，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．， １９９８， ３３９（７）：４１７−４２３）。
【００１１】 更に、今まで使用された薬物は鉄の細胞代謝に関して劇的な効果を有し、そこ
でこれらは極度の不均衡状態を造り出す。事実、これらは生体の沈積物から多量
の金属を回収する。従ってこれらは、プレコックス期でも、ヘモクロマトーシス
又はサラセミアの予防のためにも、“遊離鉄貯留”の拡大が目立ち、機能性鉄又
は沈積物に溜まった鉄の量の変動を避けるべき状態になっても投与できない。
【００１２】 それ故それを細胞から取除き且つその結果生じる尿中の錯体を除去することに
より、“遊離鉄貯留”だけでなく全鉄分のキレート化剤として作用できる、薬学
的組成物を調製するのに適した新しい化合物の必要性が強く感じられる。
【００１３】 人体中の鉄分の欠乏が関連する病態の治療のための新しい薬学的組成物の必要
性も同様に感じられる。
【００１４】 （発明の開示） 今や本出願人は、驚くべきことに、構造式（１）の芳香族誘導体が鉄、特にＦ
ｅ（III）にしっかりと結合できることを見出した。
【化１０】 ここでＲ1は
【化１１】 であり、Ｒ3とＲ4は、Ｒ3とＲ4が同時にＨではないという条件で、ＨとＯＨの中
から選ばれ、そしてＲ2はＨであるか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化１２】 であり、ここでＲ5はＣＨ3と(ＣＨ2)5ＯＨの中から選ばれる。
【００１５】 前記構造式（１）の化合物は経口投与のための薬学的組成物の調製に適してお
り、又鉄錯体の形だけでなく遊離配位子の形でも生体膜への高い吸収と高い透過
可能性を示す。
【００１６】 前記薬学的組成物はそれ故“遊離鉄貯留”の拡大による鉄濃度の相対的増大の
場合だけでなく全鉄分の増大の場合にも、鉄過剰に関するすべての病理学的状態
の治療に有用である。
【００１７】 構造式（１）化合物の鉄錯体は慢性病態だけでなく急性期における鉄の欠乏に
関する病態の治療に用いられる薬学的組成物の調製にも有用である。
【００１８】 それ故特に鉄キレート化剤として、又低血圧症向けの鉄遊離薬として有用なそ
れの錯体を使用する薬学的組成物の調製のための構造式（１）の化合物は本発明
の一つの目的である。
【００１９】 本発明の更なる目的は、Ｒ1が
【化１３】 であり、ここでＲ3がＯＨであり、又Ｒ4はＨ、ＯＨであって、且つＲ2はＨであ
るか；又はＲ1とＲ2は共同して
【化１４】 であり、ここでＲ5が(ＣＨ2)5ＯＨである構造式（１)の化合物である。
【００２０】 本発明に従う鉄キレート化剤としての構造式（１）の化合物及びそれの鉄錯体
の特徴と利点は以下の記述で詳細に例示されるであろう。
【００２１】 （発明へ実施するための最良の形態） 本発明は薬学的組成物、特に鉄キレート化剤として使用する薬学的組成物の調
製について上に述べた構造式（１）を有している化合物に関する。本構造式（１
）の化合物の鉄錯体は鉄を遊離させる薬剤としての治療的応用も又有している。
【００２２】 当業者には知られている工程に従って容易に調製できる本構造式（１）の化合
物は様々な金属／配位子比を表わしてこの金属の安定な錯体を与え、鉄特にＦｅ
（III）に高い親和力を示す。
【００２３】 前記錯体の調製に関して、これらは代表的には構造式（１）の化合物とＦｅ（
III）の無機塩、なるべくなら過塩素酸塩、塩酸塩及び硫酸塩より成っているグ
ループから選ばれた、そしてもっとなるべくなら過塩素酸塩の第二鉄塩から誘導
したＦｅ（III）との反応により調製される。
【００２４】 前記反応はアセトン、クロロホルム、ジクロロメタン及び５％乃至１０％のジ
メチルスルホキシドを含んでいる水溶液から成っているグループから選ばれた溶
媒、なるべくならアセトン中で行われる。
【００２５】 鉄のキレート化実験はＲ1とＲ2が共同して
【化１５】 であり、ここでＲ5が(ＣＨ2)5ＯＨである本構造式（１）の化合物により行われ
た、そしてこれらが配位子：金属が２：１に等しいモル比を有しているＦｅ（II
I）錯体を形成することが見出された。
【００２６】 前記錯体の調製はなるべくなら室温でアセトン中で構造式（１）の化合物と過
塩素酸第二鉄とを反応させて行うのがよい。
【００２７】 Ｒ1とＲ2が共同して
【化１６】 であり、ここでＲ5がＣＨ3である構造式（１）の化合物とＦｅ（III）錯体の安
定度定数は作用電極としてＰｔ電極を又参照電極として甘汞電極を持つボルタン
メトリーにより測定されて、３．０×１０10に等しい安定度定数を得た。
【００２８】 本錯体の類似のキレート化実験と安定度定数の測定は他の構造式（１）の化合
物についても行われて、類似した結果が得られた。
【００２９】 本構造式（１）の化合物とそれの鉄錯体の生体膜を透過する能力はｎ−オクタ
ノールと前記化合物の水溶液の間の分配試験により研究され、それは有機溶媒に
ついてこれらの大きな親和力を示した。
【００３０】 特に、分配実験はｎ−オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝７．
４に止めたトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクロロハイドレートの２０
ｍＭ水溶液の間で行われ、有機相中の化合物の濃度と水性相中のそれとの間の比
として表現される、再分配係数はＦｅ（III）錯体についてだけでなく本構造式
（１）の化合物について典型的に２０以上の高い値が得られた。
【００３１】 本発明に従う構造式（１）の化合物及びそれの錯体は、人体中の鉄の過剰によ
り又は欠乏によりそれぞれ特徴付けられる病態の治療のため薬学的組成物を調製
する目的で、薬学的に許容できる賦形剤及び／又は希釈剤と共に処方できる。
【００３２】 例えば、ジメチルスルホキシドは希釈剤として使用できる、又使用可能な賦形
剤の例はメチルセルロース、β−シクロデキストリン及びポリエチレングリコー
ルである。
【００３３】 薬学的組成物中の本構造式（１）の化合物の濃度又は対応する鉄錯体のそれは
組成物の総重量に関して重量で０．４と０．８％の間の範囲である。
【００３４】 構造式（１）の化合物より成っている前記組成物は“遊離鉄貯留”の拡大の治
療だけでなく、サラセミア及びヘモクロマトーシスの場合のような全身の鉄過剰
の治療における鉄キレート化剤として有効である。
【００３５】 本発明に従う構造式（１）の化合物よりなる薬学的組成物は、それ故、ヘモク
ロマトーシス、サラセミア、鉄過剰に関連した貧血症、二次鉄症に関連した状態
、パーキンソン病とアルツハイマー病のような神経変性病態、虚血性心臓病、関
節炎、腎盂腎炎及び腸の炎症性慢性疾患のような炎症性慢性病態、ＨＩＶ感染に
関連した鉄の代謝の変質、ドキソルビシン及びアントラサイクリンに起因する心
臓毒性、アテローマ性動脈硬化症及び老衰から構成される、人体中の鉄過剰が関
連する幾つかの病態の治療に有用である。
【００３６】 本構造式（１）の鉄錯体を含んでいる薬学的組成物は慢性の形態だけでなく急
性期の鉄欠乏性貧血症を含んでいる、人体中の鉄の欠乏が関連する病態の治療に
有用である。
【００３７】 以下の諸実施例は本発明の限定しない実例を提供するために与えられる。
【００３８】 実施例１ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｒ1とＲ2 は共同して
【化１７】 であり、Ｒ5がＣＨ3である構造式（１）の化合物）の調製法 ２−ヒドロキシアセトフェノン（２０ｇ）が酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶
解させられる。ナトリウム粉末（１６ｇ）が適度な還流を保ちながら１５−２０
分間で徐々に添加される。混合液は１時間還流されて、冷却が可能となる。そこ
で砕かれた氷（２００ｇ）はアセチルアセトフェノンナトリウムが沈殿するまで
添加され、それは真空濾過により分離される。そこで固形生成物が４０％酢酸に
より晶出させられ、粉状結晶（融点＝９５℃；収率＝７５％）としてアセチルア
セトフェノン（１９．６ｇ）が得られる。
【００３９】 濃硫酸（３０ｇ）が上述で得られたアセチルアセトフェノン（１５ｇ）に添加
される。室温で冷却した後、白い粉末が沈殿するまで水が添加され、それは真空
濾過により分離されて冷水で洗滌される。２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（１０ｇ）が得られる（融点＝７１℃；収率＝７４％）。
【００４０】 ＣａＣＯ3上のＰｄ（１．６ｇ）が適当な水素添加フラスコ中でベンゼン（１
５ｍｌ）に懸濁される。室温でＨ2の吸収により触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ
）の活性化が起り、そこでベンゼン（１５ｍｌ）に溶解した２−メチル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（１．６ｇ）が添加される。触媒は室温と圧力で略
２００ｍｌのＨ2を吸収することを可能にする。濾過後、ベンゼンは薄黄色の油
状液体を得ながら蒸発させられ、それに石油エーテル：エチルエーテルが１：１
の少量の混合液が添加される。得られた溶液は溶離剤として上記混合液付きのシ
リカゲルカラム（６００−２００メッシュ）を持つクロマトグラフィーにより精
製される。０．９ｇの精製されて乾燥された生成物が得られる（収率＝６０％）
；前記生成物は結果として生じた２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンである無色の油である。
【００４１】 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１．６
２ｇ）はエタノール９５％（５０ｍｌ）に溶解されその溶液は攪拌下で還流され
る。１０−１５分間亜硝酸イソアミル（８ｍｌ）と濃塩酸（４０ｍｌ）が滴下添
加される。加熱と攪拌が止められて、その結果生じた混合液は略２時間放置が許
される。そこで水（２００ｍｌ）が白い固体の沈殿するまで添加される。少量の
クロロホルムに溶解させられて同一溶媒と平衡にあるシリカゲル上に精製された
固形生成物を得るのに、その溶媒は蒸発させられる。精製された生成物はアセト
ン中での晶出により完全に除去できる低いパーセンテージの黄色い不純物を含ん
でいる。そこで残りの溶媒が除去されて、０．９７ｇの３−ヒドロキシ−２−メ
チル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（無色の結晶；融点＝１７９−１８０
℃；赤外線放射領域：１６３２，１６６６及び３３０１ｃｍ-1；収率＝５１％）
を得る。
【００４２】 実施例２ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン（Ｒ1とＲ2は共同して
【化１８】 であり、Ｒ5が（ＣＨ2）5ＯＨである構造式（１）の化合物）の調製法 ２−ヒドロキシアセトフェノン（１３．６ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）が反
応器中に導入される。顆粒状ナトリウム（４．４ｇ）が穏やかな還流を保持しな
がら攪拌下で徐々に添加される。いったん反応が終了して、６−ヒドロキシエタ
ン酸エチル（２８ｇ）が添加され、そして混合液は２時間攪拌と穏やかな還流の
下で反応が許される；生成物の構成はジエチルエーテル：石油エーテルが９：１
である混合液と共に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により制御される。冷却
後、真空濾過が行われてそこで固体生成物はジエチルエーテルで洗滌される。
【００４３】 そこで固体生成物は４０％酢酸（１００ｍｌ）に再溶解され、そうして得られ
た溶液にＮａＨＣＯ3が中性になるまで徐々に添加される。溶液はそこで分液漏
斗に注がれてジエチルエーテルによる三つの抽出が為される(各々１００ｍｌの
溶媒による)。各抽出液からのエーテル相は一緒に集められて無水Ｎａ2ＳＯ4の
添加により乾燥させられる：乾燥剤の添加後、懸濁液は５分間攪拌されて、それ
から濾過される；溶媒は蒸発されて、シリカゲルのカラムと溶離剤としてのジエ
チルエーテル：石油エーテルが９：１の混合液によるクロマトグラフィーによっ
て精製された油を得る。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−[３−（５
−ヒドロキシペンチル）]ブタンジオン（８ｇ）が得られる。
【００４４】 ９６％Ｈ2ＳＯ4（１６ｇ）が得られた生成物（８ｇ）に添加されてその混合液
は数分間攪拌下で反応させられる。室温に冷却後、水が加えられ、硫酸を中性化
するためにＮａＨＣＯ3が徐々に添加される。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）
での三つの抽出が行われる。結果として生じた三つのエーテル相は集められて無
水Ｎａ2ＳＯ4の添加により乾燥させられる。濾過と溶媒の蒸発の後、シリカゲル
のカラムと溶離剤としてのエチルエーテル：アセトンが８０：２０の混合液によ
るクロマトグラフィーによって精製されて油が得られる。０．７４ｇの２−（５
−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが得られる。
【００４５】 ＣａＣＯ3上のＰｄ（０．７４ｇ）が適当な水素添加フラスコ中でベンゼンと
懸濁させられる；触媒は室圧と温度でＨ2を吸収することを可能にする。いった
ん触媒がＨ2の吸収を停止し、ベンゼンに溶解された２−（５−ヒドロキシペン
チル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（０．７４ｇ）が添加されて、水素
添加が行われる：室圧と温度で略１００ｍｌのＨ2が吸収される。略２４時間後
濾過が行われ、そして油を得るのにベンゼンが蒸発させられそこに少量のジエチ
ルエーテルが添加される。この生成物の精製はシリカゲルのカラムと溶離剤とし
てのジエチルエーテルによるクロマトグラフィーによって行われる。２，３−ジ
ヒドロ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
（０．２３ｇ）が得られる。
【００４６】 ２，３−ジヒドロ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（０．２３ｇ）は９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解されて、その
溶液は攪拌下で還流される。そこでＨＣｌ（６．２ｍｌ）と亜硝酸イソアミル（
１．２ｍｌ）が滴下添加される。そこで攪拌と加熱が止められそして反応混合液
は略１時間放置が許される。溶媒が蒸発させられ、そこで水が添加されて生成物
はジエチルエーテルで抽出された。エーテル相は無水Ｎａ2ＳＯ4の添加により乾
燥させられる。濾過と溶媒の蒸発後、シリカゲルのカラムと溶離剤としてジエチ
ルエーテル：メタノールが９８：２である混合液によるクロマトグラフィーによ
って精製されて油が得られる。３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル
）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（９９．２ｍｇ）が得られる。シクロヘ
キサン（ｃｙｃｌｏｅｓａｎｅ）又はジエチルエーテル中での晶出により結晶形
態の生成物が得られる（融点＝１１１−１１２℃）。
【００４７】 実施例３ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン（Ｒ1とＲ2は共同して
【化１９】 であり、Ｒ5が（ＣＨ2）5ＯＨである構造式（１）の化合物）の調製法 ６−ヒドロキシエタン酸エチル（１００ｍｍｏｌ）が３，４−ジヒドロピラン
（１２０ｍｍｏｌ）中に攪拌下で溶解される；そこでｐ−トルエンスルホン酸（
１５ｍｇ）が添加されて混合液は室温で略１時間反応が許される。反応の終点は
、顕色剤（ｒｅｖｅｌａｔｏｒ）として沃素の蒸気を用いることにより、シリカ
ゲル上のＴＬＣと溶離剤としての石油エーテル：ジエチルエーテルが１：１であ
る混合液とで確かめられる。反応が終了した時、炭酸ナトリウムの添加による塩
基性の水溶液が添加されて入念に攪拌される。定量的収量で得られた生成物はジ
エチルエーテルで抽出される。
【００４８】 予めナトリウム上で蒸留したトルエン（１５ｍｌ）が顆粒状ナトリウム（３０
０ｍｍｏｌ）の上に注がれて還流のために加熱される。還流が行き渡った時、加
熱は止められ、そして未だ保護されているヒドロキシル基を持ち、上述のように
得られた６−ヒドロキシエタン酸エチル（２００ｍｍｏｌ）が２−ヒドロキシア
セトフェノン（１００ｍｍｏｌ）と共にトルエン（１５ｍｌ）中に９０−１２０
分滴下添加される。混合液は溶離剤として石油エーテル：ジエチルエーテルが１
：１の混合液を持つシリカゲル上のＴＬＣにより反応の終りを制御しつゝ、４−
５時間の反応が可能である。
【００４９】 反応の終りにエタノールが過剰のナトリウムを除去するため添加され、そこで
ｐＨが略１０になるように制御しながら、７．５％酢酸（１００ｍｌ）を添加す
る。
【００５０】 未だ保護されたヒドロキシル基を持つ濃縮生成物はジエチルエーテルでの三回
の抽出と酢酸エチルでの二回の抽出を行うことによって抽出され、最後に６０％
の収率で生成物が得られる。
【００５１】 そうして得られた生成物は酢酸（２ｍｌ）に溶解され、１３０℃に温度を上げ
て略１時間それを保持するように、油浴に浸された反応容器の中に入れられる。
最初に水／酢酸共沸混合物の蒸留が起り、そこで真空ポンプが残りの酢酸の蒸留
を促進させるために適用される。
【００５２】 閉環は溶離剤としてジエチルエーテル付きのシリカゲル上のＴＬＣにより確か
められる。閉環の終りに酢酸：水が４：１の混合液（５０ｍｌ）が添加されて温
度は５０℃に止められる。反応混合液は保護基が完全に除去されるまで攪拌下で
５０℃に保たれ、２−（５−ヒドロキシペンチル）−ベンゾピラン−４−オンが
得られる。この生成物の構造は溶離剤として２％のメタノールを含んでいるジエ
チルエーテル付きのシリカゲル上のＴＬＣにより実証される。
【００５３】 得られた生成物は水の添加後ジエチルエーテルで抽出され、そこで溶媒は蒸発
させられて生成物は溶離剤として２％のメタノールを含んでいるジエチルエーテ
ル付きのカラムクロマトグラフィーにより精製される、斯くして純粋な２−（５
−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが５０％の収率で
得られる。
【００５４】 炭酸カルシウム上の５％Ｐｄ（１ｇ）がエタノール（２０ｍｌ）中に入れられ
て水素添加される。触媒がこれ以上Ｈ2を吸収しなくなった時、上記のようにし
て得られた２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン（４ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解することによって調製された溶液が
添加されて、水素添加が行われる。混合液は４−５時間反応させられて、そこで
濾過される；反応生成物は乾燥させられそして溶離剤としてジエチルエーテル付
きのシリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製のために最少量のジエチル
エーテルに再溶解される。斯くして２，３−ジヒドロ−２−（５−ヒドロキシペ
ンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが５０％の収率で得られる。
【００５５】 そうして得られた生成物（１ｍｍｏｌ）は９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解
され、その溶液は攪拌下で還流される。ＨＣｌ（６．５ｍｌ）と亜硝酸イソアミ
ル（１．２ｍｌ）がこの溶液に滴下添加される。そこで加熱と攪拌が止められて
、反応混合液は１時間放置が許される。溶媒は蒸発させられ、水が添加されて、
ジエチルエーテルでの抽出が為される；エーテル相は無水Ｎａ2ＳＯ4の添加によ
り乾燥される。濾過と溶媒の蒸発により３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが２５％の収率で得られる。そ
こでこの生成物は溶離剤としてジエチルエーテル：メタノールが９８：２である
混合液付きのシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製される、かくして
純粋な３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オンが得られる（λ＝３６０ｎｍ光での蛍光；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２００ＭＨｚ）δ１．５から１．８８ｐｐｍまで（多重項）、２．５ｐｐ
ｍ（三重項）、３．６ｐｐｍ（三重項）、７．３５から８．２５ｐｐｍまで（芳
香族Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ２４８Ｍ+）。
【００５６】 実施例４ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのＦｅ（II
I）錯体の調製法 実施例１に記述したように調製された３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）がアセトン（５ｍｌ）
に溶解される；この溶液に過塩素酸第二鉄（７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）が室温
で添加される、斯くして錯体キレート化剤：Ｆｅ（III）が２：１の定量的構成
が得られる。アセトンの蒸発により錯体は質量分光法により特性付けられた暗赤
色の粉状残渣として分離される。
【００５７】 錯体形成の動力学は更に作用電極としてＰｔ電極及び参照電極として甘汞電極
を持つ循環式ボルタンメトリーにより、次の条件で研究された：過塩素酸第二鉄
（７ｍｇ）が５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含んでいるＮａＣｌ溶
液１５０ｍＭの２０ｍｌ中に溶解され、そしてこの溶液はプロット記載のため電
圧電流計セル内に容れられ；このプロットから第二鉄塩に関する半波電位が演繹
できる：（Ｅ1/2）ｓＦｅ3+／Ｆｅ2+＝０．４２０Ｖ。
【００５８】 ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１０．５
ｍｌ）がＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に溶解され、そうして得られた溶液によって４回
の添加が電圧電流計セルに為され、各添加の後に循環式ボルタンメトリーのプロ
ットが記載される。０．５ｍｌの最初の添加後プロットが記載され、それから錯
体の半波電位が得られた：（Ｅ1/2）ｓＦｅ3+／Ｆｅ2+＝０．１２０Ｖ。続いて
ＤＭＳＯ中のキレート化剤の溶液の０．５ｍｌ（２回目の添加）、１ｍｌ（３回
目の添加）、１ｍｌ（４回目の添加）が添加された。３回目の添加後酸化波Ｆｅ 3+ ／Ｆｅ2+が消えた、斯くしてキレート化剤：金属のモル比が２：１に達した後
遊離鉄が溶液中に無いことが証明された。
【００５９】 錯体の安定度定数は次式に従って計算される：
【数１】 ここで（Ｅ1/2）ｓと（Ｅ1/2）ｃは夫々塩と上述の錯体の半波電位、ｎは電子
の数、βは錯体の安定度定数そしてｃはその濃度であり、又ｐは錯体中のキレー
ト化剤分子の数である。そうして計算された安定度定数の値は３．０×１０10で
ある。
【００６０】 実施例５ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンのＦｅ（III）錯体の調製法 実施例４で記述したそれと同様な手順に従って、実施例３と同様に得られた３
−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンのＦｅ（III）錯塩が調製される（ＭＳｍ／ｅ５４９Ｍ+）。これはキレー
ト化剤：Ｆｅ（III）が２：１の比を持っている中性錯体の構造で、キレート化
剤の四つのヒドロキシル基の内の三つが錯体中で脱プロトン化していることを示
している。
【００６１】 実施例６ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及びそれの
鉄錯体に関する分配テスト ｎ−オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によってｐＨ＝７．４に止めた２０
ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液との間の分配係数が３−
ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び関連したＦｅ
（III）錯体について室温で分光光度法により決定された。
【００６２】 水溶液中に実施例１で述べたように得られた３−ヒドロキシ−２−メチル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが１０-4Ｍに等しい濃度を持つのに充分な量溶
解された。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心分離にかけ
られ、その結果生じた二つの相は各々分光光度法による濃度決定のために分離さ
れた。
【００６３】 ｎ−オクタノール中の化合物の濃度と水溶液中のその濃度との間の比として表
現される分配係数は結果は２４であった。上述と同じ水溶液で実施例４で得られ
たＦｅ（III）錯体は２×１０-4Ｍに等しい濃度を得るのに充分な量溶解された
。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心分離にかけられ、そ
こでその結果生じた二つの相は各々分光光度法による濃度決定のために分離され
た。２５に等しい分配係数が得られた。
【００６４】 実施例７ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関連する鉄錯体に関する分配テスト 実施例６に記された手順に従って、実施例５で調整された関係するＦｅ（III
）錯体だけでなく実施例３で調製された３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンについても、分配データはｎ−
オクタノールと燐酸ナトリウムの添加によってｐＨ＝７．４に止めた２０ｍＭの
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクロロヒドリン水溶液との間で決定さ
れた。
【００６５】 水溶液中に実施例３で調製したような３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが１００ｍＭに等しい濃度を得
るように溶解された。５ｍｌの前記溶液は５ｍｌのｎ−オクタノールと共に遠心
分離にかけられ、その結果生じた二つの相、水性相と有機相、は各々分光光度法
による濃度決定のために分離された。
【００６６】 同じ実験が上述の水溶液に実施例５のように調製されたＦｅ（III）錯体を溶
解することによって繰返された。
【００６７】 両方の場合とも化合物はアルコール相中を完全に通過する。
【００６８】 実施例８ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び関係す
るＦｅ（III）錯体の赤血球内部への浸透の試験管内テスト 実施例１のように調製された３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン及び実施例４でのようにアセトン中で得られた関係するＦｅ（
III）錯体の溶液が保温フラスコ中で適当な試料採取のために用いられた。錯体
についてはアセトンが蒸発させられて、そこで生物学的試料が残渣に添加される
。白血球を欠損したねずみの全血液、又は代りに洗滌されて１２７ｍＭの燐酸ナ
トリウム５０％緩衝液（ｐＨ＝７．４）で且つ２３ｍＭのＮａＣｌを含んでいる
中に再懸濁させられた赤血球が保温フラスコの中に添加され夫々１５及び３０分
間３７℃で保温された。
【００６９】 これらの時間で赤血球は遠心法により分離され２倍量の酢酸エチルによる上澄
み液と共に個別に抽出された。テストされた物質の関係する諸量は酢酸エチル中
で分光光度法により測定され適当な標準と比較された。保温３０分後に３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと同じく関係するＦｅ
（III）錯体は水性媒質中で赤血球内に５１％と４９％見出された。保温３０分
後に沈渣した赤血球の５０％はそれらの新鮮な血漿に又残りの５０％は新鮮な緩
衝液に再懸濁された。
【００７０】 更に３７℃で保温３０分後に３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オンと同じく関係するＦｅ（III）錯体は予め過負荷にした赤血球
及びそれらが再懸濁された水性媒質中に等しく配分された、斯くして該化合物は
細胞内及び細胞外の環境において実際上一様な方法で配分され、且つ平衡は赤血
球に関する限り略３０分で到達することが証明された。
【００７１】 実施例９ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関係するＦｅ（III）錯体の赤血球内部への浸透の試験管内テス
ト ねずみの赤血球が白血球の欠損したそれらの血漿から分離された。赤血球の一
部は燐酸ナトリウム５０％緩衝液（ｐＨ＝７．４）に再懸濁された、又赤血球の
他の部分は５０％ヘマトクリット法を得るようにそれらの血漿の部分に加えられ
た。両方共に懸濁液は実施例３のように調製された１００ｍｇ／ｌの３−ヒドロ
キシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及
び実施例５のように調製された５０ｍｇ／ｌの関係するＦｅ（III）錯体に択一
的に添加された、そして保温が３７℃で為された。３０分後に赤血球は遠心法に
より分離され酢酸エチルによる上澄み液と共に個別に抽出された。テストされた
物質の諸量は酢酸エチル中で分光光度法により測定され適当な標準と比較された
。
【００７２】 保温３０分後、それの第二鉄錯体だけでなく、３−ヒドロキシ−２−（５−ヒ
ドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの４０％が赤血球内に
又残りの６０％は血漿により代表される媒質中に見出された。媒質が燐酸塩緩衝
液の時には、テストした化合物の６０％が赤血球内に又残りの４０％が媒質中に
見出された。
【００７３】 沈降の後、テストした化合物を含んでいる赤血球の５０％はそれらの血漿中に
又残りの５０％は新鮮な緩衝液中に再懸濁された。更に３７℃での保温３０分後
に３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン及び関係する錯体の６０％が血漿性媒質中に又残りの４０％が燐酸塩
緩衝液を含んでいる水性媒質中に見出された。
【００７４】 それ故関係する第二鉄錯体だけでなくキレート化剤も細胞膜の中を両方向に透
過して、細胞内と細胞外の環境に一様に配分される。
【００７５】 実施例１０ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンによるねず
みの赤血球の浸透に関する生体内テスト テストはスプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）計重で２５０
から３００ｇの雄のねずみで行われた。
【００７６】 キレート化剤の各部についてβ−シクロデキストリンの４部分により賦形され
た、実施例１のように調製されたキレート化剤３−ヒドロキシ−２−メチル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが体重のｋｇ当たり２０ｍｇのキレート化剤よ
り成っている１回の経口服用量でねずみに投与された。投与からスタートして規
定の時間間隔、１／２時間、１時間、４時間、２４時間及び４８時間後に、ねず
みの体内のキレート化剤の存在が分光光度法と蛍光比色法により評価された：３
−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは既に１時間目
に赤血球内に見出され、脳と肝臓中には４時間目で最大値を示し、そして尿の中
には２４時間目から始まった。
【００７７】 実施例１１ ３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンによるねずみの赤血球の浸透に関する生体内テスト テストはスプラグ−ドーリー計重で２５０から３００ｇの雄のねずみで行われ
た。
【００７８】 実施例３のように調製されたキレート化剤３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロ
キシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは、２％のメチルセルロー
スと体重のｋｇ当たり２０ｍｇのキレート化剤より成っている、１回の経口服用
量でねずみに投与された。３−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシペンチル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの存在は投与から１２時間、２４時間及び４
８時間後に尿中で明らかになった。体重のｋｇ当たり２０ｍｇの３−ヒドロキシ
−２−（５−ヒドロキシペンチル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが腹腔
内の経路によりＤＭＳＯ中で投与された時、血漿と赤血球内のその存在は処置後
１５、３０及び６０分後に明らかにされた。
【００７９】
【表１】
【００８０】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 19/02 19/02 25/16 25/16 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式（１）の化合物であって、 【化１】 ここでＲ1は 【化２】 であり、Ｒ3とＲ4は、Ｒ3とＲ4が同時にＨではないという条件で、ＨとＯＨの中
    から選ばれ、そしてＲ2はＨであるか；又は、Ｒ1とＲ2は共同して 【化３】 であり、Ｒ5は薬学的組成物の調製のためＣＨ3と（ＣＨ2）5ＯＨの中から選ばれ
    ることを特徴とする前記化合物。
  2. 【請求項２】 ヘモクロマトーシス、サラセミア、鉄過剰に関連した貧血症
    、二次鉄症に関連した状態、パーキンソン病やアルツハイマー病からなる神経変
    性病態、虚血性心臓病、関節炎、腎盂腎炎及び腸の慢性炎症疾患からなる炎症性
    病態、ＨＩＶ感染に関連した鉄代謝の変質状態、ドキソルビシン及びアントラサ
    イクリンに起因する心臓毒性、アテローマ性動脈硬化症及び老衰からなる、鉄過
    剰が関連した状態の治療に適した薬学的組成物を調製するための、請求項１に記
    載の構造式（１）の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載され、かつ、薬学的に許容できる賦形剤及び
    ／又は希釈剤と結合している、少なくとも一つの構造式（１）の化合物からなる
    薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載された前記構造式（１）の化合物の鉄錯体。
  5. 【請求項５】 構造式（１）の化合物と鉄とのモル比が２：１である、請求
    項４に記載の鉄錯体。
  6. 【請求項６】 鉄がＦｅ（III）である、請求項４と５に記載の鉄錯体。
  7. 【請求項７】 薬学的組成物を調製するために請求項４−６に記載の鉄錯体
    を使用する方法。
  8. 【請求項８】 急性期にある鉄欠乏性貧血症及び慢性鉄欠乏性貧血症からな
    る鉄欠乏に関連した状態の治療に適している薬学的組成物を調製するために請求
    項７に記載の鉄錯体を使用する方法。
  9. 【請求項９】 請求項４−６に記載され、かつ、薬学的に許容できる賦形剤
    及び希釈剤と結合している、少なくとも一つの鉄錯体からなる薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 構造式（１）の化合物であって、 【化４】 ここでＲ1は 【化５】 であり、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ4はＨ、ＯＨであり；そしてＲ2はＨであるか；又
    は、Ｒ1とＲ2は共同して 【化６】 であり、Ｒ5は（ＣＨ2）5ＯＨであることを特徴とする前記化合物。
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