ITMI982350A1 - Derivati aromatici e relativi complessi di fe(iii) atti all'usocome agenti normalizzanti del livello di ferro nell'organismo. - Google Patents

Derivati aromatici e relativi complessi di fe(iii) atti all'usocome agenti normalizzanti del livello di ferro nell'organismo. Download PDF

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Description

Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo :
"Derivati aromatici e relativi complessi di Fe(lll) atti all’uso come agenti normalizzanti del livello di ferro nel'organismo"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda derivati aromatici di formula (I) :
on la condizione che R3 e R4 non siano contemporaneamente H, e relativi complessi di Fe (III), utili nella preparazione di composizioni farmaceutiche atte all’uso come normalizzanti del livello di ferro nell’organismo.
Stato dell’arte
L’accumulo nell’organismo di quantità eccessive di ferro, causato da
difetti primari del metabolismo del ferro, quali ad esempio èmocromatosi genetica e talassemia, o dovuto a cause secondarie, come ad esempio trasfusioni per anemie emolitiche, può portare alla saturazione dei meccanismi fisiologici difensivi, esercitando cosi un effetto tossico.
Tale effetto è determinato dalla espansione del "Pool di Ferro Libero", che induce la produzione di specie attive dell'ossigeno a loro volta responsabili della inattivazione di enzimi cellulari, di modificazioni dei lipidi di membrana, di alterazioni del DNA, ecc. (E.Cadenas, Ann . Rev. Biochem., 1989, 58 : 79-110).
Le conseguenze dell'espansione del "Pool di Ferro Libero" possono andare perciò dalla genotossicità del metallo, che porta allo sviluppo di tumori, a diverse patologie d'organo, quali cirrosi epatica, diabete, cardiopatia, ipogonadismo, artropatia.
Pur in assenza di un aumento del ferro corporeo totale, una espansione del "Pool del Ferro Libero" si può comunque verificare in associazione a diverse condizioni patologiche, ad esempio patologie neurodegenerative (M.Gassen et al., Pharmecol. Toxicol., 1997, 80(4) : 159-166), aterosclerosi (A.J.Matthews et al., J . Surg. Res., 1997, 73(1) : 35-40), cardiopatie ischemiche (T.P.Tuomainen et al., Circufation, 1998, 97(15) : 1461-1466), malattie intestinali croniche (R.A.Floyd et al., Dig. Dis. Sci., Oct. 1996, 41(10) : 2078-86), e può causare l’innesco o l'amplificazione dell'evento patobioiogico.
Una stretta correlazione tra alterazioni nel metabolismo del ferro ed infezione HIV (J.R.Boelaert et al., /rifeci. Agents Dis., Jan. 1996, 5(1) : 36-46) è stata recentemente osservata, cosi come è stato rilevato un collegamento tra cardiotossicità indotta dal ferro e metabolismo di agenti antineoplastici in soggetti sottoposti a cure anticancro (G.Minotti et al., J. Clin. Invest., Apr. 1995, 95(4) : 1595-605).
Inoltre, è provato che la presenza di "Ferro Libero" ha un ruolo determinante nelle reazioni che portano alla formazione di radicali liberi e alla propagazione del danno da radicali liberi, a cui sono associate ad esempio patologie infiammatorie, quali artrite e pielonefrite (R.Gupta et al., Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis., 1997, 20(4) : 299-307), ed invecchiamento (M.C. Corti et al., Am. J. Cardio!., 1997, 79(2) : 120-127). Fino ad oggi, è noto l'utilizzo di agenti "ferro-chelanti" nel trattamento del sovraccarico di ferro sistemico, associato a patologie quali talassemia o emocromatosi.
i composti utilizzati in questi trattamenti, inoltre, hanno presentato diversi inconvenienti. La desferrioxammina, ad esempio, che è una delle sostanze più usate in questo tipo di trattamenti, chela anche altri importanti metalli oltre al ferro, ad esempio l'alluminio, è un prodotto molto costoso, non è somministrabile per via orale, ed ha una emivita così breve da richiedere la somministrazione per infusione sottocutanea continua (R.J.Rothman et al., Mol. Pharmacol., 1992, 42 : 703-710).
Sono conosciuti altri farmaci contenenti agenti complessanti del ferro, ad esempio il deferiprone e suoi derivati, che mostrano una grande biodisponibilità, ma proprio per questa caratteristica presentano anche una elevata tossicità, portando ad esemplo all'insorgenza di agranulocitosi, fibrosi epatica, ecc. (N.F.OIivieri et al., N. Engl. J. Med., 1998, 339(7) : 417-423).
Inoltre, i farmaci finora utilizzati hanno un effetto drammatico sul metabolismo cellulare del ferro, sul quale provocano profondi squilibri, richiamando una notevole quantità di metallo dai depositi del'organismo, e non possono pertanto essere impiegati nelle fasi precoci o a scopo profilattico in corso di emocromatosi o talassemia, né in condizioni in cui sia necessario contrastare l’espansione del "Pool del Ferro Libero" senza intaccare la quantità di ferro funzionale o quello immagazzinato nei depositi.
E' dunque molto sentita la necessità di nuovi composti adatti alla preparazione di composizioni farmaceutiche, in grado di agire come chelanti sia del ferro totale che del ferro del Pool Libero, rimuovendolo dalle cellule ed eliminandolo nelle urine come complesso.
E' altresì sentita la necessità di disporre di nuove composizioni farmaceutiche per il trattamento delle patologie a cui è associata una carenza di ferro nell'organismo.
Sommario
Ora la Richiedente ha sorprendentemente trovato che i derivati aromatici di formula (I) :
in cui R! è uguale a
, , 2 , oppure R, ed R2, presi insieme, sono
con la condizione che R3 e R4 non siano contemporaneamente H, sono in grado di legare stabilmente il ferro.
Tali composti sono risultati adatti alla preparazione di composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale, mostrando un'elevata assorbibilità e capacità di attraversare le membrane biologiche, sia nella forma di leganti liberi sia nella forma di complessi con il ferro.
Tali composizioni farmaceutiche risultano quindi utili nel trattamento di tutte le condizioni a cui è associato un sovraccarico di ferro neH'organismo, sia che si tratti di un aumento del ferro totale neH'organismo che di un aumento relativo del ferro dovuto all'espansione del "Pool del Ferro Libero".
I composti di formula generale (I) oggetto della presente invenzione sono pertanto utili per la preparazione di composizioni farmaceutiche da impiegare in particolare nel trattamento di emocromatosì, talassemia, patologie neurodegenerative, quali morbo di Parkinson e di Alzheimer, cardiopatia ischemica, patologie infiammatorie, quali artrite e pielonefrite, aterosclerosi ed invecchiamento.
I complessi di Fe (III) con i composti di formula generale (I) sono allo stesso modo utili per la preparazione di composizioni farmaceutiche da impiegare nel trattamento delle patologie a cui è associata una carenza di ferro nell'organismo, sia in fase acuta che cronica.
Rappresentano pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (I) per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte all’uso come chelanti del ferro, ed i relativi complessi utili nel rilascio di ferro in stati di anemia sideropenica.
Le caratteristiche ed i vantaggi dei composti di formula generale (I) come chelanti del ferro e dei relativi complessi secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ai composti di formula generale (I) :
in cui R1 è uguale a
, 2 oppure R, ed R2, presi insieme, sono
con la condizione che R3 e R4 non siano contemporaneamente H, per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte all'uso come chetanti del ferro.
Inoltre, anche i complessi dei composti di formula generale (I) con il ferro trovano applicazione terapeutica, come agenti di rilascio del ferro.
I composti di formula generale (I) possiedono un’alta affinità per il Fe(lll), formando complessi stabili con questo metallo in . diversi rapporti metallo : legante.
Per quanto riguarda in particolare la preparazione di detti complessi, essi sono tipicamente preparati per reazione del composto di formula generale (I) con ioni Fe(lll) derivanti da un sale ferrico scelto nel gruppo costituito dai sali inorganici di Fe(lll), preferibilmente perclorato, cloruro e solfato, e più preferibilmente perclorato.
Tale reazione è condotta in un solvente scelto nel gruppo costituito da acetone, cloroformio, diclorometano, soluzioni acquose contenenti dal 5 al 10% di dimetilsolfossido, e preferibilmente in acetone.
Sono state eseguite prove di chelazione del ferro con il composto di
formula (I) in cui R1 ed R2, presi insieme, sono , con R5 = CH3, ossia il 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one, e si è trovato che esso forma un complesso con il Fe(lll) in cui il rapporto molare legante : metallo è 2 : 1.
La preparazione di detto complesso viene preferìbilmente condotta a temperatura ambiente per reazione di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one con perclorato ferrico in acetone.
La costante di stabilità di detto complesso è stata misurata mediante analisi voltammetrica con un elettrodo di Pt come elettrodo di misura e un elettrodo a calomelano saturo come riferimento, ottenendo una costante pari a 3,0 x 1010.
Per gli altri composti di formula generale (I) sono state eseguite prove di chelazione e misure delle costanti di stabilità dei complessi ottenuti analoghe a quella sopra descritta, con analoghi risultati.
La capacità dei composti di formula (I) e dei corrispondenti complessi di Fe(lll) di attraversare le membrane biologiche è stata investigata mediante, prove di ripartizione tra alcol n-ottilico ed una soluzione acquosa di tali composti, che hanno mostrato la loro grande affinità per il solvente organico.
In particolare, sono state condotte prove di ripartizione tra alcol n-ottilico ed una soluzione acquosa 20 mM di trìs(idrossimetil)amminometano cloridrato portata a pH = 7,4 mediante aggiunta dì fosfato di sodio, ottenendo valori del coefficiente di ripartizione, espresso come rapporto tra la concentrazione del composto nella fase organica e quella nella fase acquosa, tipicamente compresi tra 20 e 30, sia per i composti di formula (I) che per i corrispondenti complessi di Fe(Ill).
I composti di formula (I) ed i relativi complessi di Fe (III) secondo la presente invenzione vengono formulati con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili, allo scopo di preparare composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle patologie caratterizzate rispettivamente da un sovraccarico o da una carenza di ferro neH’organismo.
Come diluente può essere impiegato ad esempio dimetilsolfossido, mentre come eccipienti possono essere impiegati ad esempio metilcellulosa, β-ciclodestrine, polietìlenglicole.
La concentrazione di composto di formula (I) nella composizione farmaceutica è compresa fra 0,4 e 0,8% in peso rispetto al peso totale della composizione, e quella dei relativi complessi di Fe (III) è compresa fra 0,4 e 0,8% in peso.
Dette composizioni comprendenti i composti di formula generale (I) risultano efficaci come chetanti del ferro sia nel trattamento in caso di sovraccarico sistemico, come nella talassemia e nell'emocromatosi, sia nel trattamento dell'espansione del pool di ferro libero.
Le composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula generale (I) oggetto della presente invenzione sono pertanto utili nel trattamento di una serie di patologie a cui è associato un sovraccarico di ferro nell'organismo, comprendenti emocromatosi, talassemia, anemie associate a sovraccarico di ferro e condizioni associate a siderosi secondaria, patologie neurodegenerative, quali morbo di Parkinson e di Alzheimer, cardiopatia ischemica, patologie infiammatorie, quali artrite, pielonefrite e malattie infiammatorie croniche intestinali, condizioni di metabolismo alterato del ferro associato ad infezioni HIV, tossicità cardiaca da doxorubicina ed antracicline, aterosclerosi ed invecchiamento.
Le composizioni dei complessi di Fe (III) con i composti di formula generale (l) sono utili nel trattamento delle patologie a cui è associata una carenza di ferro nell'organismo, comprendenti le forme di anemia sideropenica sia in fase acuta che cronica.
A scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione, si riportano i seguenti esempi.
Esempio 1 : Preparazione di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one 20 g di 2-idrossiacetofenone sono disciolti in 200 mi di acetato di etile in un pallone provvisto di agitatore meccanico. Si aggiungono gradualmente (in 15-20 minuti) 16 g di sodio metallico polverizzato in modo da mantenere un ragionevole riflusso. Si scalda in modo da mantenere il riflusso per 1 h. Si lascia raffreddare e si aggiungono 200 g di ghiaccio tritato, fino alla precipitazione di acetilacetofenone di sodio che viene recuperato per filtrazione sotto vuoto. Il solido è ricristallizzato con 200 mi di acido acetico al 40%, ottenendo 19,6 g (resa = 75%) di acetil acetofenone nella forma di cristalli pulverulenti con punto di fusione 95°C.
30 g di acido solforico concentrato sono aggiunti ai 15 g di acetilacetofenone ottenuto come sopra descritto. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si aggiunge acqua fino a precipitazione di una polvere bianca che si recupera per filtrazione sotto vuoto e lavaggio con acqua fredda. Si ottengono 10 g (resa = 74%) di 2-metil-4H-1-benzopiran-4-one (punto di fusione 71°C).
1,6 g di Pd su CaC03 sono sospesi in 15 mi di benzene in apposita beuta da idrogenazione. Si lascia che il catalizzatore si attivi assorbendo H2 a pressione ambiente, quindi si aggiungono 1,6 g di 2-metil-4H-1-benzopiran-4-one disciolti in 15 mi di benzene. Si lasciano assorbire circa 200 mi di H2 a pressione e temperatura ambiente. Si filtra, si evapora il benzene e si ottiene un liquido oleoso debolmente giallo, a cui si aggiunge un piccolo volume di una miscela di etere di petrolio : etere etilico 1:1. Si purifica per cromatografia su una colonna di gel di silice (600-200 mesh) equilibrato con la stessa miscela. Si raccoglie il prodotto che viene poi essiccato, ottenendo 0,9 g di un olio incolore (resa = 60%), che risulta essere 2,3-diidro-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one.
1,62 g di 2,3-diidro-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one vengono sciolti in 50 mi di alcol etilico al 95% e la soluzione è portata a riflusso. In 10 - 15 minuti si aggiungono goccia a goccia 8 mi di isoamilnitrito e 40 mi di HCI concentrato. Terminata l'aggiunta, si tolgono riscaldamento ed agitazione, lasciando riposare per 2h circa. Quindi si aggiungono 200 ml di acqua fino a precipitazione di un solido bianco. Si evapora il solvente, ottenendo un solido, che è ridisciolto in un piccolo volume di cloroformio per purificazione su gel di silice in equilibrio con lo stesso solvente. Il prodotto così purificato contiene ancora una piccolissima percentuale di impurezze gialle che possono essere completamente eliminate per ricristallizzazione in acetone. Il solvente residuo è eliminato, ottenendo 0,97 g (resa = 51%) di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one in forma di cristalli incolore (punto di fusione 179 - 180 °C ; picchi principali in IR : 1632, 1666 e 3301 cm-1).
Esempio 2 : Preparazione del complesso di Fe(III) del 3-idrossi-2-metil-4H-1 -benzopiran-4-one
7 mg (0,04 mmol) di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one preparato come descritto nell'Esempio 1, sciolti in 5 mi di acetone, vengono addizionati a temperatura ambiente con 7 mg (0,02 mmol) di perclorato ferrico, ottenendo una formazione quantitativa di complesso chelante : Fe(lll) 2 : 1. Per evaporazione dell'acetone si separa il complesso sotto forma di residuo pulverulento di colore rosso scuro, caratterizzato mediante spettroscopia di massa.
E' stata inoltre studiata la cinetica di complessazione mediante voltammetria ciclica utilizzando un elettrodo di Pt come elettrodo di misura ed un elettrodo a calomelano saturo come riferimento, nelle seguenti condizioni : 7 mg di perclorato ferrico sono sciolti in 20 ml di una soluzione 150 mM di NaCI contenente il 5% di DMSO, e tale soluzione è introdotta nella cella voltammetrica per la registrazione del tracciato, da cui si ricava il potenziale di mezz'onda per il sale ferrico
10,5 mg di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one sono sciolti in 3 ml di DMSO, e con la soluzione così ottenuta si effettuano 4 aggiunte al contenuto della cella voltammetrica, registrando dopo ogni aggiunta il tracciato voltammetrico ciclico. Dopo la 1a aggiunta di 0,5 ml si registra il tracciato da cui si rileva il potenziale di mezz'onda del complesso
Sono quindi aggiunti in successione 0,5 ml (2a aggiunta), 1 ml (3a aggiunta), 1 ml (4a aggiunta) della soluzione del chetante in DMSO, osservando che dopo la 3a aggiunta si ha la scomparsa dell'onda di ossidazione dimostrando così che non si ha ferro libero in soluzione dopo aver raggiunto il rapporto molare chelante : metallo 2 :1.
La costante di stabilità del complesso che si forma è stata calcolata con la seguente formula :
dove c sono i potenziali di mezz'onda rispettivamente de) sale e del complesso sopra riportati, n è il numero di elettroni, β è la costante di stabilità del complesso e c è la sua concentrazione, mentre p è il numero di molecole di chelante nel complesso, ottenendo una costante pari a 3,0 x 1010.
Esempio 3 : Prove di ripartizione sul 3-idrossi-2-metÌI-4H-1-benzopiran-4-one e sui corrispondente complesso di ferro
Si è determinato per via spettrofotometrica a temperatura ambiente il coefficiente di ripartizione tra alcol n-ottilico ed una soluzione acquosa 20 mM di tris(idrossimetil)amminometano cloridrato portata a pH = 7,4 mediante aggiunta di fosfato di sodio, sia per il composto 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one che per il corrispondente complesso di Fe(lll).
Si è sciolta nella soluzione acquosa una quantità sufficiente di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one, ottenuto come descritto nell’Esempio 1, per ottenere una concentrazione pari a 10'4 M.
5 ml di questa soluzione sono centrifugati con 5 ml di alcol n-ottilico, quindi si lasciano separare le due fasi, acquosa ed organica, andando poi a determinare in ciascuna di esse la concentrazione del composto per via spettrofotometrica.
Il coefficiente di ripartizione, espresso come rapporto tra la concentrazione del composto in alcol n-ottilico e la sua concentrazione in soluzione acquosa, è risultato 24.
Nella stessa soluzione acquosa sopra descritta si scioglie il complesso di Fe (III) ottenuto come nell'Esempio 2, in quantità tale da ottenere una concentrazione pari a 2 x 10-4 M. 5 ml di questa soluzione sono centrifugati con 5 ml di alcol n-ottilico, quindi si lasciano separare (e due fasi, determinando in ciascuna di esse la concentrazione del complesso per via spettrofotometrica.
Si è ottenuto un valore del coefficiente di ripartizione pari a 25.
Esempio 4 : Prove in vitro sulla permeazione del 3-idrossi-2-metil-4l-H-benzopiran-4-one e del suo complesso di Fe(III) attraverso eritrociti Soluzioni madre di 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one preparato come nell’Esempio 1 e del suo complesso di Fe(lll) ottenuto in acetone come nell'Esempio 2 vengono utilizzate per opportuni prelievi in beuta da incubazione. Nel caso del complesso l'acetone viene evaporato ed i campioni biologici vengono poi aggiunti al residuo. Sangue intero di ratto deprivato dei leucociti, o alternativamente eritrociti lavati e risospesi in 127 mM di tampone di sodio fosfato al 50% (pH = 7,4) e contenente 23 mM di NaCI, vengono aggiunti alle beute ed incubati a 37 °C per 15 e 30 minuti rispettivamente. Alle scadenze indicate gli eritrociti vengono separati per centrifugazione ed estratti separatamente insieme ai sopranatanti con 2 volumi di acetato di etile. Le quantità relative delle sostanze testate sono misurate spettrofotometricamente nell'acetato di etile e paragonato ad opportuni standards. Dopo 30 minuti di incubazione sia il 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one che il suo complesso ferrico si ritrovano nella misura del 51% all'interno degli eritrociti e per il 49% nel mezzo acquoso. Gli eritrociti sedimentati dopo 30 minuti di incubazione sono risospesi al 50% alternativamente nel proprio plasma fresco o in un nuovo tampone. Dopo una ulteriore incubazione di 30 minuti a 37 °C si rileva una equa distribuzione del 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one o del suo complesso tra gli eritrociti precedentemente sovraccaricati ed il mezzo acquoso in cui sono rìsospesi, il che dimostra come tali composti si distribuiscano in maniera pressoché uniforme tra ambiente intracellulare ed extracellulare, con il raggiungimento del'equilibrio, nel caso degli eritrociti, in circa 30 minuti.
Esempio 5 : Prove in vivo sul ratto per determinare il passaggio del chelante attraverso ali eritrociti
La sperimentazione è stata condotta su ratti maschi del ceppo Sprague -Dawley di peso compreso tra 250 e 300 g.
Il chelante 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one veicolato da 4 parti di β-ciclodestrina per ogni parte di chelante è stato somministrato alle cavie in una singola dose orale pari a 20 mg di chelante per Kg di peso corporeo. Ad intervalli di tempo regolari, dopo 1⁄2 ora, 1 ora, 4 ore, 24 ore e 48 ore dalla somministrazione, è stata condotta un'indagine per via spettrofotometrica e fluorimetrica sulla presenza dei chelante nelle cavie, rilevando la presenza del chelante 3-idrossi-2-metil-4H-1-benzopiran-4-one già a partire dalla prima ora negli eritrociti, nel cervello e nel fegato con raggiungimento di un picco massimo dalla quarta ora, e a partire dalla ventiquatresima ora nelle urine.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso dei composti di formula (l)
    in cui R, è uguale a
    oppure R1 ed R2, presi insieme, sono
    con la condizione che R3 e R4 non siano contemporaneamente H, e dei relativi complessi di Fe(lll) per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla normalizzazione del livello di ferro nell'organismo.
  2. 2. Uso dei composti di formula (I) secondo la rivendicazione 1, per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle condizioni a cui è associato un sovraccarico di ferro nell'organismo, comprendenti emocromatosi, talassemia, anemie associate a sovraccarico di ferro e condizioni associate a siderosi secondaria, patologie neurodegenerative, comprendenti morbo di Parkinson e di Alzheimer, cardiopatia ischemica, patologie infiammatorie, comprendenti artrite, pielonefrite e malattie infiammatorie croniche intestinali, condizioni di metabolismo alterato del ferro associato ad infezioni HIV, tossicità cardiaca da doxorubicina ed antracicline, aterosclerosi ed invecchiamento.
  3. 3. Uso dei complessi secondo la rivendicazione 1 , per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle condizioni a cui è associata una carenza di ferro nel'organismo, comprendenti stati di anemia sideropenica in fase acuta e di anemia sideropenica cronica.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 1 , in cui dette composizioni farmaceutiche comprendono almeno un composto di formula generale (I), o un suo complesso di Fe(lll), insieme ad eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
  5. 5. Complessi di Fe(lll) con i composti di formula (I)
    in cui R1 è uguale a
    oppure R, ed R2, presi insieme, sono
    con la condizione che R3 e R4 non siano contemporaneamente H.
  6. 6. Complessi secondo (a rivendicazione 5, in cui il rapporto molare tra il composto di formula (I) ed il Fe(lll) è 2 : 1.
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