JPH0413681A - 新規なピラノキノリノン誘導体及びその誘導体を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピラノキノリノン誘導体に関するもので
、さらに詳しくは血小板凝集抑制作用、特に血小板活性
化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａ−ｔｉｎｇ　
ｆａｃｔｏｒ　、以下ＰＡＦと略記する。）に対する拮
抗（阻害）剤として極めて有用なもので、抗血栓剤、抗
喘息剤、抗ショック剤、抗アレルギー剤又は抗炎症剤と
しての作用を有する新規なピラノキノリノン誘導体及び
該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する
。

Ｊ、　Ｆ、　Ｂａｒｂａｒｏらは、白血球依存性の活性
アミンの放出に関する研究［Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅ
ｘｐ。

Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、　　１２２巻、１２４５ページ
（１９６６年）参照のこと、１において、凝集や脱顆粒
などの血小板の活性化が白血球に依存した機構で起るこ
とを報告した。　　Ｊ、　ＢｅｎｖｅｎｉｓｔｅらはＩ
ｇＥで感作した好塩基球から血小板を強力に凝集させる
未知の因子が遊離されることを報告し、この因子をＰＡ
Ｆと命名した（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１２４４ペー
ジ（１９７１年）　、　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、１
３６巻、１３５６ページ（１９７２年）及び　Ｎａｔｕ
ｒｅ、　　２４９巻、　５８１ページ（１９７４年）参
照のこと、１　この物質の構造は、Ｄ、Ｊ、Ｈａｎｎａ
ｈａｎらのグループにより決定され生理活性が初めて明
らかにされたエーテル型コリンリン脂質である［Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２５５巻、５５１４ページ
（１９８０年）参照のこと、］。

ＰＡＦの生理活性については、強力な血小板凝集作用の
他にＵ、　Ｌ、　Ｂｌａｎｋらにより血圧降下作用［Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、、９０巻、１１９４ページ（１９７９年）参照
のこと。１、Ｂ。

Ｂ、　Ｖａｒｇａｆｔｉｇらにより気管支炎収縮作用（
Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　６５巻、　１８５ペー
ジ（１９８０年）参照のこと］　、　Ｃ，Ｈ，Ｈｕｍｐ
ｈｅｒｅｙらにより血管透過性亢進作用［Ｌａｂ、Ｉｎ
ｖｅｓｔ、、４６巻、４２２ページ（１９８２年）１が
明らかになり、又１藤らによればアナフィラキシ−反応
、炎症反応の起因物質として考えられている〔炎症、７
巻、　３０９ページ（１９８７年）参照のこと、］。

このことから、ＰＡＦの作用に拮抗（阻害）する化合物
は、これまで知られていない強力な抗血栓剤、抗喘息剤
、抗アレルギー剤、抗ショック剤又は抗炎症剤となる可
能性が大きいと考えられる。

本発明者らは、ＰＡＦに拮抗する化合物を鋭意研究した
結果、以下に記す一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）で示
される化合物がその目的を達成することを見い出して本
発明を完成した。

本発明は一般式（Ｉ）： であってもよいことを示す、］ で表されるピラノキノリノン誘導体及び一般式（ＩＩ）
： ｒ式中、Ｒ＋及びＲ，は同−又は相異なって水素原子若
しくは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ３は水
素原子又は下記一般式（ＩＩＩ）：１式中、Ｒ１及びＲ
７は同−又は相異なって水素原子若しくは炭素原子数１
〜４のアルキル基を示し、破線は環中３位と４位及び８
位と９位との炭素原子間の結合が単結合であっても二重
結合（式中、ｎは１〜４の整数を示す、）で表わされる
基を示し、破線は環中８位と９位との炭素原子間の結合
が単結合であっても二重結合であってもよいことを示す
、〕 で表されるピラノキノリノン誘導体及びその用途に関す
るものである。

上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、アルキル基と
は、炭素原子数１〜４の直鎖及び分枝鎖のアルキル基を
表わし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル基等が挙げられ
、好ましくは炭素原子数１〜２のものである。また、一
般式（ｎＢに示したｎの整数は好ましくは１〜２である
。

本発明で一般式（Ｉ）又は（ＩＩ　）で示される化合物
は、Ｒ１及びＲ２が同一のものを示さないとき哄環中２
位の炭素原子が、また一般式（ＩＩ　）の化合物の環中
３位の炭素原子が不斉炭素となり、又Ｒ１及びＲ２のア
ルキル基が分枝鎖のときにも不斉炭素が生じることがあ
る。しかしながら本発明の一般式（１）及び（ＩＩ　）
で示される化合物は、不斉炭素によって生じる各々の異
性体及びそれらの混合物も包含する。

本発明化合物は種々の方法で得られるが、例えば次に図
示する方法で、式（１■）で示す公知の３．４−ジヒド
ロ−６−ヒトロキシキノリンー２−オンを出発物質とし
て容易に製造することができる。

−Ｍ式（１）の化合物は、化合物（ＩＶ　）と一般式（
Ｖ）で表わされるアルキルハライドアセチレン誘導体と
を常法により塩基性の条件下、脱ハロゲン化水素反応に
付し、３，４−ジヒドロ−６−（１−アルキル−２−プ
ロピニルオキシ）キノリン−２（ＩＨ）−オン（Ｖｌ）
を得、得られた化合物を塩基性溶媒中で還流することに
より閉環反応が起こり、一般式（■）で表わされる環化
された化合物が得られる。環中８位と９位との炭素原子
間が二重結合である一般式（■）の化合物は、一般式（
■）の化合物を常法に従い酸化反応に付すことにより得
られる。

又、環中３位と４位との炭素原子間の結合が単結合であ
る一般式（ＴＸ）の化合物は、化合物（ＩＶ）と一般式
（Ｘ）で示される共役ジエン化合物とを、酸性条件下で
縮合させることにより容易に得られる。環中８位と９位
との炭素原子間が二重結合である一般式（Ｘ【）の化合
物は、一般式（ＩＸ）の化合物を常法に従い酸化反応に
付すことにより得ることができる。

一般式（Ｖ）中のＸはハロゲン原子を示し、臭素、塩素
、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子が挙
げられる。

また、一般式（Ｘ）中のＲ’２は水素原子若しくは炭素
原子数１〜３のアルキル基を示す。

上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を脱ハロゲ
ン化水素剤として用いて行なわれる、塩基性化合物とし
ては、この種の反応に使用される公知のものを広く使う
ことができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸銀な
どの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどの金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコ
ラード類、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミ
ン、アニリン、ジエチルアニリン、モノメタノールアミ
ン、モノエタノールアミン、ジメタツールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基
が挙げられ、好ましくは無機塩基で、さらに好ましくは
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。

該反応は無溶媒あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を与えない不活性なもの全てを
用いることができ、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパツール、インプロパツール、ブタノール、エチレン
グリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの非プロ
トン性溶媒などが挙げられる。

上記脱ハロゲン化水素反応における３、４−ジヒドロキ
ノリン−２（ＩＨ）−オン（ＩＶ　）とアルキルハライ
ドアセチレン誘導体（Ｖ）との使用割合はとくに限定す
る必要はなく、任意の割合で適宜選択されるが、通常前
者（ＩＶ）に対して後者（Ｖ）を等モルないし１０倍モ
ル、好ましくは等モル−６倍モル量を用いることが望ま
しい、また、その反応温度もとくに限定されないが、通
常室温〜２５０℃、好ましくは４０〜１００℃で行なわ
れる０反応時間は通常１〜４０時間、好ましくは１〜３
０時間である。

化合物（Ｍｌ）の閉環反応に用いる塩基性溶媒としでは
、アニリン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなど
のアニリン類、モノメチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、モノエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミ
ン等のアルコールアミン類などが挙げられ、好ましくは
アニリン類である０反応温度は、塩基性溶媒の沸点付近
がよく、通常室温〜３００℃、好ましくは１００〜２５
０℃である。また反応時間は１〜３０時間である。

環中の８位と９位との炭素原子間を二重結合とする酸化
反応で、酸化剤としては、該反応に用いられる公知のも
のを広く使用でき、過マンガン酸カリウム、酸化鉄、二
酸化セレン、酸化クロムなどの無機化合物、過酸化水素
、オゾンなどの過酸化物、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、テトラク
ロロ−１，２−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−
ベンゾキノンなどのキノン類が挙げられ、好ましくはキ
ノン類である。該反応に用いる溶媒は反応に悪影響を与
えないものならばよく、アセトン、クロロホルム、ベン
ゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、キシレン、ジオキサ
ンなどが用いられ、好ましくはベンゼン、ジオキサンで
ある０反応温度は室温〜２００°Ｃである０反応時間は
０．５〜１２０時間、好ましくは０．５〜６時間である
。

化合物（ＩＸ）の製造において用いられる縮合剤として
は、リン酸、オルトリン酸、メタリン酸、硫酸、無水酢
酸などが挙げられるが、好ましくはリン酸類でさらに好
ましくはオルトリン酸である０反応温度としては５０〜
２００℃、反応時間は０゜５〜１時間である。

一般式（ＩＩ　）で表わされる化合物の製造は、化合物
（■）又は（■）をハイドロボレーション酸化反応に付
し、３−ヒドロキシ−ピラノキノリノン誘導体（ｘｎ、
　ｘｉ）とし、この式（Ｘｌｌ。

ＸＩ）の化合物と式０ｆｆＶ）で表わされる（１−シク
ロヘキシル−テトラゾール−５−イル）ハロゲン化アル
キル誘導体とを脱ハロゲン化水素反応に付すことにより
容易に製造できる。

ハイドロボレーション酸化反応は公知の方法でよく、試
薬としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン
−エチルエーテル錯塩、ボラン−ピリジン錯塩、ボラン
−ジメチルアミン錯塩、ボラン−トリエチルアミン錯塩
などのボラン錯塩を挙げることができる。酸化剤として
は塩基性過酸化水素を挙げることができる。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ　）で示されるピラノキノリノ
ン誘導体はＰＡＦに対する拮抗作用が極めて強いため、
抗血栓剤、抗喘息剤、抗ショック剤、抗アレルギー剤又
は抗炎症剤として有用である。これらの作用は実験的に
明らかに認められているが、例えばＰＡＦに対する拮抗
作用は以下に述べる薬理試験により確認した。

血液９容に対して、　３．８％クエン酸ナトリウ、ム溶
液１容を加え、１１００Ｄｒｐで１０分間遠心分離し、
その上澄をとり多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、この多血
小板血漿を用いて、Ｐ　Ａ　Ｆ　ｉｏｎ　Ｍによる血小
板の凝集をアグリコメーター（京都第−科学製）によっ
て測定した。

結果は、血小板凝集作用を５０％阻害するのに必要な本
発明化合物の濃度（ＩＣ，、）で表わし表１に示した。

表　　１ 試験例１．ＰＡＦ誘発血小板凝集阻害作用日本白色種雄
性家兎を無麻酔下にて総頚動脈より血液を採取した。血
液には抗凝固剤とじて試験例２．ＰＡＦ誘発血圧降下抑
制作用体重１１１０〜２３０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラ
ットにウレタンを１．２ｇ／ｋｇの割合で腹腔内に投与
して麻酔した。麻酔後気管を切開し、気管内挿管な行な
い気道を確保した。また、左大腿動脈内に血圧測定用カ
ニユーレを挿入し、回路を日本光電製ポリグラフに接続
して血圧を測定した。

検体は実施例の化合物及び抗ＰＡＦ作用の知られている
エチジウムをジメチルスルホキサイドに溶解して用いた
。

効力の判定は、検体を右大腿静脈より投与し、５分後に
ＰＡＦを０．２５％牛血清アルブミンを含む生理食塩水
に溶解した液を調製し、ＰＡＦとしてｌｕｇ／ｋｇの割
合を動物に静脈内投与し、生じた血圧降下率をジメチル
スルホキシド投与のときを対照として求め、検体の用量
−反応曲線を作成し、対照群の反応を５０％抑制する値
（ＥＤｓｏ）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ法により求め表２に示した。

表　　２ −Ｕ式（Ｉ）又は（ＩＩ　）で示されるピラノキノリノ
ン誘導体を医薬の目的で用いるには、通常全身的あるい
は経口又は非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、作用時間等により異なるが
、通常成人−人あたり、１回１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは
５〜２００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回経口投与
することが望ましいが、投与量は種々の条件により変動
するため特にこれに限定されるものではない。

本発明による経口投与のための組成物としては、先刻、
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、
エリキシル剤などが包含される。

これらの医薬組成物においては、一つまたはそれ以上の
有効成分を、少なくとも一つの不活性な希釈剤、固体組
成物であれば、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、
トウモロコシデンプン、バレイショデンブン、コメデン
プン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、アルファ化デンプン、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドキシプロビールセルロース、
タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウムなどと混合し、先割、錠剤、散剤、顆粒剤などを
製する。又これらには安定剤などを加えることができる
。液剤、エリキシル剤、シ ロップ剤などの薬剤学的に許容される液体組成物は、−
数的に、不活性な希釈剤例えば精製水、エタノールを含
む、この組成物には不活性な希釈剤の他に、グリセリン
などの湿潤剤、ポリソルベート８０などの界面活性剤、
白糖、ハチミツ、サッカリンなどの甘味剤、レモンエツ
センス、チョコレートフレーバーなどの芳香剤、パラオ
キシ安息香酸エステル類などの防腐剤を含有させてもよ
く、必要に応じて安定化剤なども含有させてもよい。

本発明に含まれる一般式（ｒ３及び（ＩＩ　）で示され
る化合物を以下に述べる。

一般式（Ｉ） ｃ式中Ｒ，、Ｒ，及び破線は前記のとおり、ｊで表わさ
れる化合物において、 表３．一般式（Ｉ）において環中、３位と４位および８
位と９位の炭素原子間が単結合であるピラノキノリノン
誘導体 表４、−６式（Ｉ）において環中、３位と４位との炭素
原子間が単結合で８位と９位の炭素原子間が二重結合で
あるピラノキノリノン誘導体 表５、一般式（Ｉ）において環中、３位、４位との炭素
原子間が二重結合で８位と９位との炭素原子間が単結合
であるピラノキノリノン誘導体 表６．一般式（Ｉ）において環中、３句と４位および８
位と９位の炭素原子間が二重結合であるピラノキノリノ
ン誘導体 一般式（ＩＩ　） ［Ｒ１，Ｒｚ、　Ｒ１および破線は前記と同一の意味を
示す、］で表わされる化合物 表７．一般式（ＩＩ）において環中、８位と９位の炭素
原子間が単結合であるピラノキノリノン誘導体。

表８．一般式（ＩＩ　）において環中、８位と９位の炭
素原子間の結合が二重結合であるピラノキノリノン誘導
体 上記第７表および第８表において、Ｑは次式以下に実施
例を示し、本発明を詳述するが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない、なお実施例においてｒＮ
ＭＲＪは「核磁気共鳴スペクトル」を表わし、測定は重
クロロホルムと重ジメチルスルホキシドの混液（ｃｏｃ
ｘｓ：　ｄ−ＤＭＳＯ＝１：１１　で行なった。

実施例１．３，４，８．９−テトラヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ１キノリン−７（６
Ｈ）−オンの製造３．４−ジヒドロ−６−ヒトロキシキ
ノリンー２　（ＩＨ）−オン５ｇをオルトリン酸５．５
＋ｎβおよびベンゼン５０ｍ２に溶解した。この溶液に
ベンゼン５０ｍβ中にイソプレン５．５ｍρを溶解した
液を加え、　１００℃で３０分間還流した０反応液を氷
水５β中に注ぎ、これに酢酸エチル５βを加え撹拌して
酢酸エチルを回収した０回収した酢酸エチルを無水硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去した。残
渣をエタノールから再結晶し、白色針状結晶５．５ｇを
得た。

融点＝２４２〜２４６℃ ＮＭＲ（δ）　　＝１．３１　（６Ｈ，８，−ＣＨＩ　
　）　　、　　１．７８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ
、−ＣＨｚ−）、２．５８（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．０
８．　７．８１Ｈｚ、　　−ＣＨ，−）　　、２．７１
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、−ＣＨ，−）２．８
８　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．０８．　７．８１Ｈｚ。

−ＣＨ５−）　　　６．５１　　（ＩＮ、ｓ、ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ）　　　６．６０　（１Ｂ、ｓ、
ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ）　　、８．４９　（Ｉ
Ｈ，＋ａ、　　−ＮＨ−）実施例２３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ１キノリ
ン−７（６Ｈ）−オンの製造 実施例１の化合物４ｇと２．３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）１６．７ｇを
ジオキサン６００ｍ１２に溶かし、アルゴン気流下１２
０℃で１時間還流した０反応後、反応液をろ過し、ろ液
を減圧下留去し、残渣をクロロホルムで溶かし、クロロ
ホルム層を水洗したのち、減圧下クロロホルムを留去し
た。残渣をメタノールから再結晶して、白色針状結晶２
．４ｇを得た。

融点＝２４０〜２４５℃ ＮＭＲ（δ）　　＝　１．３５（６Ｈ’、ｓ、−ＣＨ５
）１．９１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、−ＣＨｔ−
）２．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、−ＣＨｇ−
）６．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｐｒｏｔｏｎ　　） ７．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃｐｒｏｔｏｎ　　１ ７．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃｐｒｏｔｏｎ　　） ７．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃｐｒｏｔｏｎ　　１ １２．７９（ＩＨ，Ｉｌ、−ＮＨ−） 参考例１．６−　（１，１−ジメチル−２−プロピニル
オキシ）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（ＩＨ）−
オンの製造 ３．４−ジヒドロ−６−ヒトロキシーキノリンー２（Ｉ
Ｈ）−オン１００ｗ＋ｇと水酸化カリウム４１Ｂをジメ
チルスルホキシド１０ｍβ中に加え、５０〜６０℃に加
温する。撹拌しなから３−クロロ−３−メチルブチン１
ｌｉ００Ｂを滴下し、５０〜６０℃で４時間撹拌する１
反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶をとり、メタノー
ルから再結晶し、白色針状結晶９８ｍｇを得た。

融点＝２４８〜２５１”Ｃ ＮＭＲ（δ）　＝　１　、６５　ｆ６Ｈ，８，−ＣＨＩ
）２．５３（ＬＨ，ｓ、＝ＣＨ１ ２，６８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．１．８．１Ｈｚ。

−ＣＨＩ−） ２．９８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．１．８、ｌＨｚ。

−（：Ｈ＊−）、　６．７１〜６．８２（３Ｈ，＋ｎ、
　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎ　）８、３９　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ、　−ＮＨ−１実施例３．８．９−ジヒドロ
ー２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ１キノ
リン−７（６Ｈ）−オンの製造 参考例１の化合物１ｇをジエチルアニリン１Ｏｖａ１２
に溶かし、２３０℃で３時間還流する０反応液を５℃の
２０％塩酸溶液５００ｍ　１２に注ぎ析出した結晶をと
り、メタノールから再結晶して、白色針状結晶９５０Ｂ
を得た。

融点：２５０〜２５２℃ ＮＭＲ（δ）　＝　１．４５（６Ｈ，ｓ、−ＣＨ５）２
、５２〜２．７　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨｔ−１２，８〜
３．０　（２Ｈ，ｍ、　−ｃｕｔ−１５，７５（ｌＨ，
ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　＝ＣＨ−１６，３４（ＩＨ，ｍ
、＝ＣＨ−１ ６，３９（ＬＨ，ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏ
ｎ１６．６５（ＩＨ，ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏ
ｔｏｎ）７、８０　（ＩＨ，ｂｒｓ、　−ＮＨ−）実施
例４．２．２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］
キノリン−７（６）１）−オンの製造 実施例３の化合物１ｇとＤＤＱ４ｇとをジオキサン１４
０＋＋１１２に溶かし、アルゴン気流下１２０℃で３０
分間還流した０反応液を氷水５００＋＋ＩＱに注ぎ、沈
でんをろ取し、ろ液をクロロホルム２００１１ＩＩ２で
２回抽出し、クロロホルム抽出液とし、これを減圧下ク
ロロホルムを留去する。残渣をメタノールから再結晶し
て、淡黄かっ色の針状結晶として０．９ｇを得た。

融点：２０１〜２０４℃ ＮＭＲ（δ）　＝　１．４５６Ｈ，ｓ、−ＣＨ，）５．
６８１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　−ｃｏ＝１６．３７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　−ＣＨ：）６．５６１
Ｈ，ｄ、Ｊ：９．５Ｈｚ、　−ＣＩ＝）６．８９１Ｈ，
ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎ）６．９６（Ｉ
Ｈ，ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎ１７．５ａ
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　−ＣＨ；）１２．５０
（ＩＨ，ｂｒｓ、−ＮＨ−）実施例５３，４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［
２，３−ｇ］キノリン−７（６Ｈ）−オンの製造実施例
４の化合物１１．３５ｇをテトラヒドロフラン４００■
βに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム５．２ｇを加え室
温で撹拌しながら、三フッ化ホウ素・エチルエーテル２
６．５　ｇを３０分間かけて滴下し、滴下後４時間撹拌
した１次に反応液に発泡が止むまで水を加え、１０％水
酸化ナトリウム溶液を溶液がアルカリ性となるまで加え
、過酸化水素水２０ａ＋βを滴下し、５０℃で１時間撹
拌した。反応液を１０％塩酸で中和しろ過する。ろ液に
酢酸エチル５００ｍβを加え反応生成物を抽出した。抽
出液を減圧下乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマグ
ラフィー〔溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　：
　７）により精製し、溶離液を減圧下留去し、メタノー
ルがら再結晶して、白色針状結晶１．０４ｇを得た。

融点：１８０〜１８２℃ ＮＭＲ（δ）　＝　１　、０５　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨ
ｍｌｌ、０７ｆ３Ｈ，ｓ、−ＣＨａ） １　、８１　（１８，ｍ、　＞ＣＨ−）２．９６（ＩＨ
，ｔ、Ｊ・２．２０．４．４０Ｈｚ。

−ＣＵｔ−） ３．０８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．４０．９．７７Ｈｚ。

−ＣＨ，−１ ３、６２（ＩＨ，ｍ、　−ＤＨ） ６．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０１Ｈｚ、ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｌ ７．１１（２Ｍ、ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏ
ｎ）７．８７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０．０１Ｈｚ、ａｒｏ
ｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｌ １０．９５（ＬＨ，ｍ、−ＮＨ−） 実施例６．３．４−ジヒドロ−３−（ｌ−シクロへキシ
ルテトラゾール−５−イル）メトキシ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−とラノ［２，３−ｇ］キノリン−７（６Ｈ）
−オンの製造実施例５の化合物１ｇ及び水酸化カリウム
０．７ｇとをイソプロピルアルコール１２０ｍＩ！、に
溶かし、９０℃で１時間還流した。これにイソプロピル
アルコール６０＋＋＋βに（１−シクロへキシルテトラ
ゾール−・５−イル）メチルクロライド１．５ｇを溶か
した液を滴下し、６時間９０℃で還流した０反応後、反
応液を減圧下にてイソプロピルアルコールを留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム：メタノール＝１９：１）に
て精製し、標題化合物を含む分画より溶離液を留去し、
残渣をメタノールから再結晶して、白色針状結晶０．４
ｇを得た。

融点＝１３２〜１３４℃ ＮＭＲ（δ）　　＝１．０２（３Ｈ，ｓ、−ＣＩ５）１
．０４（３Ｈ，ｓ、−ＣＩ５） １．２０〜２．２０１１０Ｈ，ｍ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ
ｎｅｐｒｏｔｏｎ） ３．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ：６．７３Ｈｚ、　　−ｃＨ，
−）３．５９ （ＩＨ，ｍ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ）
４．４９ （ＩＨ，ｔ、Ｊ：６．７３．８．０６Ｈｚ、−Ｃｌ−）
５．３３（２Ｈ，ｓ、−ＣＨａ−） ６．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０ＩＨｚ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｐｒｏｔｏｎ） ７．１６（２Ｈ，ｓ、　　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔ
ｏｎ１８．０？（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０１Ｈｚ、ａ
ｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ） １１．８７　（ＩＨ，＋ｎ、　−ＮＨ−）実施例７．３
．４−ジヒドロ−３−（ｌ−シクロへキシルテトラゾー
ル−５−イル）ブトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｇ１キノリン−７（６Ｈ）−オンの製造
実施例６で用いた（ｌ−シクロへキシルテトラゾール−
５−イル）メチルクロライドに代えて（ｌ−シクロへキ
シルテトラゾール−５−イル）ブチルクロライドを用い
実施例６と同様に操作して白色針状結晶０．４２　ｇを
得た。

融点＝１４６〜１４７℃ ＮＭＲ（δ）　＝　１．０５（３Ｍ、ｄ、Ｊ＝７．８４
Ｈｚ、　−ＣＨ５１１，０６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８４
Ｈｚ、　−ＣＩ５）１　、０（１〜２．　Ｏ５（１４Ｈ
，ｍ、　Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｐｒｏｔｏｎ、　−Ｃ
Ｈａ−） ２．９２［２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７５．７．８１Ｈｚ。

−ＣＨａ−１ ３，００〜３．１６　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨｔ）３、４
Ｄ〜３．６０　（ＩＨ，ｍ、　Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ
ｐｒｏｔｏｎ　） ４．００〜４．１６（３Ｈ，ｍ、−ＣＨａ−、−ＣＩ−
１６、６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、　ａｒ
ｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ） ？、　ｉｓ　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、　ａ
ｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ） ７．１７（１８，ｄ、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｐｒｏｔｏｎｌ ８．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｐｒｏｔｏｎ） １１．０８（ＩＨ，ｍ、−ＮＨ−１ 製剤例１．　錠剤 ３．４−ジヒドロ−３−（ｌ−シクロへキシルテトラゾ
ール−５−イル）ブトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
とラノ［２，３−ｇ１キノリン−７（６Ｈ）−オン２０
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０ｇ、結
晶セルロース１５ｇ、乳糖８３ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム２ｍｇを均一に混合し、常法により直径７ｍ
ｍの杆にて打錠し、１錠中に有効成分２０ｍｇ含有する
１錠の重量１５０Ｂの錠剤８３６錠を得た。このものは
日本薬局方一般試験法崩壊試験の規定により、水を用い
て崩壊時間を測定したところ、６錠の平均崩壊時間は５
．６分であった。

製剤例２．　カプセル剤 ３．４−ジヒドロ−３−（１−シクロへキシルテトラゾ
ール−５−イル）メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ピラノ（２，３−ｇ１キノリン−７（６Ｈ）−才ンｌａ
ｇ、乳糖１３０ｇ　、結晶セルロース３０ｇ、ヒドロキ
シプロピルデンプン３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム
１ｇ及びタルク４ｇを常法により均一に混合し、日本薬
局方カプセル４号カプセルに充填し、１力プセル中有効
成分１０＋ａｇを含有する内容重量２０５ｍｇのカプセ
ル剤７４３カプセルを得た。このものは実施例８に記載
した崩壊試験を実施した結果、崩壊時間は３．５分であ
′った。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は相異なって水素原
   子若しくは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、破線
   は環中３位と４位及び８位と９位との炭素原子間の結合
   が単結合であっても二重結合であってもよいことを示す
   。〕 で表されるピラノキノリノン誘導体。
2. （２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は相異なって水素原
   子若しくは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ＿
   ３は水素原子又は下記一般式（III）▲数式、化学式、
   表等があります▼（III） （式中、ｎは１〜４の整数を示す。） で表わされる基を示し、破線は環中８位と９位との炭素
   原子間の結合が単結合であっても二重結合であってもよ
   いことを示す。］ で表されるピラノキノリノン誘導体。
3. （３）請求項第１項及び第２項記載の誘導体１種以上を
   有効成分として含有する抗血栓剤、抗喘息剤、抗ショッ
   ク剤、抗アレルギー剤又は抗炎症剤である医薬組成物。