JP2002523446A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させるために、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを、所望により医薬上許容される担体とともにヒトまたは動物へ投与することを特徴とする、経皮投与手段。
【請求項2】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項3】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項4】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項5】 トルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに投与する、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項6】 貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項7】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型のものである、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項8】 トルテロジンの添加量が約0.1mg/cm2ないし約5mg/cm2である、請求項1から7のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項9】 トルテロジンの毎時流量が約0.1μg/h/cm2ないし約100μg/h/cm2、好ましくは約0.2μg/h/cm2ないし約35μg/h/cm2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項10】 面積が約2cm2ないし約100cm2、好ましくは約5cm2ないし約30cm2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項11】 所定の時間、好ましくは12、24もしくは48時間、または7もしくは14日までの間でトルテロジンを送達する、請求項1から10のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項12】 トルテロジンがシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンとの複合体として存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の手段。
【請求項13】 日中または夜間の適当な時間に皮膚に適用した際、過活動性膀胱に対する作用が主として最も望まれる日中および夜間の間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るようにトルテロジンを投与するような放出プロフィールを有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の手段。
【請求項14】 経皮浸透を高める物質をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の手段。
【請求項15】 刺激反応を軽減する物質をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の手段。
【請求項16】 閉塞系である、請求項1から15のいずれか一項に記載の手段。
【請求項17】 所望により医薬上許容される担体を伴う、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジン製剤セットであって、請求項1から16のいずれか一項に記載の少なくとも1種の手段と少なくとも1種の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および/またはその他の粘膜経由投与用製剤を含む製剤セット。
【請求項18】 過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させるために経皮投与される組成物の製造のための、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む、過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に対して作用を有する化合物の使用。
【請求項19】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項21】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項22】 経皮投与される組成物の製造のための、トルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項18に記載の使用。
【請求項23】 特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮送達が行われる、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の手段を用いて経皮送達が行われる、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項25】 1を超える経皮手段が同時に用いられる、請求項23または24に記載の使用。
【請求項26】 所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経皮投与によって、生体の過活動性膀胱に作用させる方法。
【請求項27】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項28】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項29】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項30】 経皮投与化合物がトルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項31】 治療が経皮投与化合物の全身作用によりなされる、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】 特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項26から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項26〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】 1を超える経皮送達手段が同時に用いられる、請求項26〜33のいずれか一項に記載の使用。
【請求項35】 所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および/またはその他の粘膜経由投与と組み合わせて、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物を経皮投与することによって、生体の過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させる方法。
【請求項36】 トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用が最も望まれる日中および夜間の時間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るように投与される、請求項26〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】 トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用があまり望まれない日中および夜間の時間には治療上有効な全身レベルより低いトルテロジンしか行き渡らないように投与される、請求項26〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項1】 過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させるために、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを、所望により医薬上許容される担体とともにヒトまたは動物へ投与することを特徴とする、経皮投与手段。
【請求項2】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項3】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項4】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項5】 トルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに投与する、請求項1に記載の経皮投与手段。
【請求項6】 貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項7】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型のものである、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項8】 トルテロジンの添加量が約0.1mg/cm2ないし約5mg/cm2である、請求項1から7のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項9】 トルテロジンの毎時流量が約0.1μg/h/cm2ないし約100μg/h/cm2、好ましくは約0.2μg/h/cm2ないし約35μg/h/cm2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項10】 面積が約2cm2ないし約100cm2、好ましくは約5cm2ないし約30cm2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項11】 所定の時間、好ましくは12、24もしくは48時間、または7もしくは14日までの間でトルテロジンを送達する、請求項1から10のいずれか一項に記載の経皮投与手段。
【請求項12】 トルテロジンがシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンとの複合体として存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の手段。
【請求項13】 日中または夜間の適当な時間に皮膚に適用した際、過活動性膀胱に対する作用が主として最も望まれる日中および夜間の間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るようにトルテロジンを投与するような放出プロフィールを有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の手段。
【請求項14】 経皮浸透を高める物質をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の手段。
【請求項15】 刺激反応を軽減する物質をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の手段。
【請求項16】 閉塞系である、請求項1から15のいずれか一項に記載の手段。
【請求項17】 所望により医薬上許容される担体を伴う、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジン製剤セットであって、請求項1から16のいずれか一項に記載の少なくとも1種の手段と少なくとも1種の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および/またはその他の粘膜経由投与用製剤を含む製剤セット。
【請求項18】 過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させるために経皮投与される組成物の製造のための、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む、過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に対して作用を有する化合物の使用。
【請求項19】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項21】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項18に記載の使用。
【請求項22】 経皮投与される組成物の製造のための、トルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項18に記載の使用。
【請求項23】 特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮送達が行われる、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の手段を用いて経皮送達が行われる、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項25】 1を超える経皮手段が同時に用いられる、請求項23または24に記載の使用。
【請求項26】 所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経皮投与によって、生体の過活動性膀胱に作用させる方法。
【請求項27】 トルテロジンが実質的にそのR異性体の形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項28】 トルテロジンが実質的にそのS異性体の形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項29】 トルテロジンが実質的にラセミ形態である、請求項26に記載の方法。
【請求項30】 経皮投与化合物がトルテロジン代謝物(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンを所望によりトルテロジンとともに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項31】 治療が経皮投与化合物の全身作用によりなされる、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】 特に貯蔵槽型、マトリックス型、ドラッグ・イン接着層型、マルチラミネート型、ホイルを含まないポリマー系型、および/またはイオン導入型、またはそれらの組み合わせのものであり、好ましくはドラッグ・イン接着層型もしくは貯蔵槽型、またはそれら2種の組み合わせである経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項26から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】 エレクトロポレーション、電気浸透、電気導入またはジェット・インジェクション型の経皮送達手段を用いて経皮投与が行われる、請求項26〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】 1を超える経皮送達手段が同時に用いられる、請求項26〜33のいずれか一項に記載の使用。
【請求項35】 所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物の経口投与、舌下投与、口内投与、鼻腔投与、肺投与、直腸投与および/またはその他の粘膜経由投与と組み合わせて、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンを所望により医薬上許容される担体とともに含む化合物を経皮投与することによって、生体の過活動性膀胱および/またはこの症状に関連する徴候に作用させる方法。
【請求項36】 トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用が最も望まれる日中および夜間の時間に治療上有効な全身レベルのトルテロジンが行き渡るように投与される、請求項26〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】 トルテロジンが、主として過活動性膀胱に対する作用があまり望まれない日中および夜間の時間には治療上有効な全身レベルより低いトルテロジンしか行き渡らないように投与される、請求項26〜35のいずれか一項に記載の方法。
トルテロジンは酒石酸塩として325.0および475.6の分子量を有する。鏡像異性体純度は99%を超える。pKa値は9.87であり、水に対する溶解度は約11mg/ml(室温)である。n−オクタノールとリン酸バッファーpH7.32との間の分配係数(LogP)は1.83である。
トルテロジン、PNU−200583
N,N−ジイソ−プロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミン
N,N−ジイソ−プロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミン
経皮送達経路では、持続放出経口投与剤形の投与に伴う服薬中断の危険がなくなる。さらに、以下のように患者の服薬遵守が増す。
−高齢者や子供が経口投与型のものを服用するのが困難である
−患者が自分が投薬を受けていることを視認できる(これに対して、錠剤を服用したかどうか覚えていない場合がある)
−1日1回の投与が可能である
−1パッチで数日間の投与が可能である
全体としてこれらの効果は患者にとっての利便性と服薬遵守を増すものである。
−高齢者や子供が経口投与型のものを服用するのが困難である
−患者が自分が投薬を受けていることを視認できる(これに対して、錠剤を服用したかどうか覚えていない場合がある)
−1日1回の投与が可能である
−1パッチで数日間の投与が可能である
全体としてこれらの効果は患者にとっての利便性と服薬遵守を増すものである。
従って、本発明の第1の目的は、過活動性膀胱(排尿不安定性、排尿反射亢進、頻尿、切迫感、および切迫性尿失禁を含む)に作用させるための、所望によりその塩、プロドラッグおよび代謝物を包含するトルテロジンの経皮投与手段を提供することにある。ヒトまたは動物への投与が可能である。この投与は促進剤を用いずに行える。
裏打ち層は薬剤および/または環境中の水分がパッチ剤の外表を通るのを防ぐ目的、また必要であればこの系を支持する目的を果たす。さらにこの裏打ち層は閉塞をもたらすことにより皮膚への薬剤の送達速度を高めることができる。裏打ち層は、子供であれ、大人であれ、高齢者であれ、またはその他の消費群であれ、使用者に最終的な製品がアピールできるよう選択すればよい。この裏打ち層はその製剤中に存在するトルテロジンまたは非活性成分の通過に対して不透性であり、柔軟質であってもなくてもよい。好適な材料としては、限定されるものではないが、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、数種のナイロン、ポリプロピレン、蒸着ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデンおよびアルミ箔が挙げられる。
ヒドロゲル(マトリックス型およびリザーバー型経皮系に使用される)は過剰な水の中に置かれた場合に膨潤する物質である。それらは急速に膨潤することができ、それらの膨潤した構造内に多量の水を保持する。これらの物質は水に溶解せず、三次元ネットワークを維持する。ヒドロゲルは通常、化学結合、またはイオン相互作用、水素結合もしくは疎水性相互作用などのその他の結合力のいずれかによって架橋される親水性ポリマー分子からなる。ヒドロゲルは、その系が極めて長時間変性していた後でさえもそれに戻る記憶された参照構造が存在するという意味において弾性固体である(Park K et al. Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery. Technomic Publishing Co., Inc. 1993)。ヒドロゲルの例としては、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および微晶質セルロース(コロイド状)がある。他の例としては、グアーガム、アラビアガム、寒天、トラガカントガム、カラギーナン、キサンタンガム、アルギン、カルボマー、デキストランおよびキチンがある。
また、溶媒中に1、2またはそれ以上のポリマーからなり、薬剤ならびに例えば可塑剤および促進剤を加えた、ホイル(バッキング・メンブランおよび剥離ライナー)を含まないポリマー系を製造することもできる。ポリマーは親水種および疎水種の混合物であってもよい。この製品は、溶媒が蒸発して薄い目に見えないフィルムが残るような適当な手段を用いて皮膚に塗布しなければならない。このタイプの系はまた、異なる放出特性を有する異なるポリマー層に薬剤を配合し得、かつ/または薬剤を含まない別の層が速度制御膜として働き得るマルチラミネート型のものであってもよい。閉塞性を得るには外層は疎水性であることが最も好ましい。
速度制御能は正確な時間に正確な量の薬剤を患者に送達する上で、経皮手段にとってしばしば極めて重要な特徴である。これにより最大の効果が達成され、一方、副作用は最小となる。多くの因子が経皮手段の速度制御能に影響を与える。下記表1では、かかる因子の最も重要なものが挙げられており、個々のタイプの手段における影響が表示されている。プラス記号は、影響が強いことを示す。プラス記号なしは、相当する因子が少なくともいくつかの影響を有することを除外しない。
パッチ製剤の試験
パッチ剤はトルテロジン塩基をポリマーに直接溶かすか、またはポリマーを加える前に溶媒に溶かすことによって調製した。薬剤ゲルの被覆は下記のいずれかを用いて行った。
1)被覆器具(RK Print Coat Instr. LTD, KCC 202型コントロールコーター)または
2)ラボラトリー・コーター(Pagendarm, RAM 300型)
乾燥後、接着層をいくつかの製剤に積層すると、ドラッグ・イン接着ラミネート(外側の接着層を持たない)またはマルチラミネート体(外側の接着層を持つ)となる。
パッチ剤はトルテロジン塩基をポリマーに直接溶かすか、またはポリマーを加える前に溶媒に溶かすことによって調製した。薬剤ゲルの被覆は下記のいずれかを用いて行った。
1)被覆器具(RK Print Coat Instr. LTD, KCC 202型コントロールコーター)または
2)ラボラトリー・コーター(Pagendarm, RAM 300型)
乾燥後、接着層をいくつかの製剤に積層すると、ドラッグ・イン接着ラミネート(外側の接着層を持たない)またはマルチラミネート体(外側の接着層を持つ)となる。
実施例
実施例1
トルテロジン塩基溶液からのin vitro皮膚浸透試験
溶液1
トルテロジン塩基240mgをプロピレングリコール20mlに溶かした。
溶液2
トルテロジン塩基240mgを酢酸エチル20mlに溶かした。
それぞれ最大の厚さに達したブタの皮膚を通した溶液1および2からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。溶液2のトルテロジン塩基については、ヒトの最大の厚さに達した皮膚を用いた。時間に対する受容液におけるトルテロジン塩基の累積量が図2に示されている。トルテロジン塩基の量の増加は、酢酸エチル>プロピレングリコールの順で認められた。結果は溶液を変えることで皮膚を通る流量が調節できるはずであることを示すものである。
実施例1
トルテロジン塩基溶液からのin vitro皮膚浸透試験
溶液1
トルテロジン塩基240mgをプロピレングリコール20mlに溶かした。
溶液2
トルテロジン塩基240mgを酢酸エチル20mlに溶かした。
それぞれ最大の厚さに達したブタの皮膚を通した溶液1および2からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。溶液2のトルテロジン塩基については、ヒトの最大の厚さに達した皮膚を用いた。時間に対する受容液におけるトルテロジン塩基の累積量が図2に示されている。トルテロジン塩基の量の増加は、酢酸エチル>プロピレングリコールの順で認められた。結果は溶液を変えることで皮膚を通る流量が調節できるはずであることを示すものである。
実施例2
リザーバー型の経皮手段を模す、トルテロジン塩基溶液からの合成膜および採取したブタ皮膚を通したin vitro浸透試験
溶液の1つに促進剤を加えた。
溶液3
1%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)/エタノール9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
溶液4
3%HPC/エタノール9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
溶液5
ラウリン酸メチル:エタノール(1:9)9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
2種の合成膜を通した、溶液3、4および5からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。以下のタイプの膜を用いた:9%酢酸ビニル(VA)を含むCoTran9702(微孔質ポリエチレンフィルム)、および19%酢酸ビニルを含むCoTran9728。溶液3および4は双方とも該2種の膜の表面に塗布し、一方、溶液5は9%酢酸ビニルを含むCoTran9702の表面にのみ塗布した。これらの膜を採取したブタの皮膚の上に置いた。ブタの皮膚の内側は12.1mlの受容液(37±1℃に平衡化した0.05Mリン酸pH7.4)に曝した。
リザーバー型の経皮手段を模す、トルテロジン塩基溶液からの合成膜および採取したブタ皮膚を通したin vitro浸透試験
溶液の1つに促進剤を加えた。
溶液3
1%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)/エタノール9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
溶液4
3%HPC/エタノール9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
溶液5
ラウリン酸メチル:エタノール(1:9)9.5g中にトルテロジン塩基0.5g。
2種の合成膜を通した、溶液3、4および5からのトルテロジン塩基のin vitro皮膚浸透をフランツ拡散細胞を用いて調べた。以下のタイプの膜を用いた:9%酢酸ビニル(VA)を含むCoTran9702(微孔質ポリエチレンフィルム)、および19%酢酸ビニルを含むCoTran9728。溶液3および4は双方とも該2種の膜の表面に塗布し、一方、溶液5は9%酢酸ビニルを含むCoTran9702の表面にのみ塗布した。これらの膜を採取したブタの皮膚の上に置いた。ブタの皮膚の内側は12.1mlの受容液(37±1℃に平衡化した0.05Mリン酸pH7.4)に曝した。
実施例9
系6(ドラッグ・イン接着層、アクリレート)
アクリレートへの、すべてのパッチ剤で同じ濃度のトルテロジン塩基の種々の乾燥被膜重での添加
Durotak87−2070中のトルテロジン塩基を含むパッチ剤(被膜重はそれぞれおよそ50、75および110g/m2)を実施例5の系4に従って製造した。
系6(ドラッグ・イン接着層、アクリレート)
アクリレートへの、すべてのパッチ剤で同じ濃度のトルテロジン塩基の種々の乾燥被膜重での添加
Durotak87−2070中のトルテロジン塩基を含むパッチ剤(被膜重はそれぞれおよそ50、75および110g/m2)を実施例5の系4に従って製造した。
トルテロジンL−酒石酸塩の皮膚感作増感能をOECD指針406番、「皮膚感作増感」、1992およびECC指針「EEC92/69パート6B」、1992で推奨される方法の1つに従って調べた。用いた遅延型接触過敏症試験はB.MagussonおよびA.M. Kligmanによって記載されたモルモット極限化試験であった。
ゴマ油中の1%(w/w)試験品濃度を皮内誘導に用いた。ゴマ油中の25%(w/w)試験品濃度を局所誘導および抗原塗布に用いた。
モルモットにおいてトルテロジンL−酒石酸塩は遅延型接触過敏性応答を引き起こさないものと結論付けられた。
ゴマ油中の1%(w/w)試験品濃度を皮内誘導に用いた。ゴマ油中の25%(w/w)試験品濃度を局所誘導および抗原塗布に用いた。
モルモットにおいてトルテロジンL−酒石酸塩は遅延型接触過敏性応答を引き起こさないものと結論付けられた。
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