JP2002520133A - 複合膜およびそのような膜を作製するための方法 - Google Patents

複合膜およびそのような膜を作製するための方法

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Abstract

(57)【要約】 膜および膜を作製するための方法が開示される。膜（１０）は、ポリマーマトリクス（１６）およびそのマトリクス中に固定された粒子材料を含む。この膜は、ランダムに間隔を空けた表面孔（２１）を有する、スキン層（１９）をさらに含む。この膜は、病原体不活化処置の一部として、有機化合物を生物学的流体から除去するための方法および装置において、特に用途が見出され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、複合膜および複合膜を作製するための方法に関する。より詳細には
、本発明は、ポリマーマトリクス内に固定化された粒子材料を含む新規な複合膜
、およびこのような膜を作製するための方法に関する。このような膜を使用する
方法および装置は、病原体不活化処置の一部として、生物学的流体（例えば、血
液）に添加された有機化合物を除去するために特に有用である。
【０００２】 （発明の背景） ヒト血液は、細胞成分および非細胞成分の両方を含む。血液中の細胞成分とし
ては、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）および血小板が挙げられる。血漿は
、血液の非細胞成分であり、そして細胞成分が懸濁されている液体媒体である。
血漿はまた、種々の他の成分（例えば、タンパク質、血液凝固を補助する化合物
（凝固因子）、電解質および代謝産物）を含む。
【０００３】 採取中または採取後、ヒト全血は、通常、その種々の細胞成分（ＲＢＣ、ＷＢ
Ｃ、血小板、血漿）に分離される。典型的には、この分離された成分は、いくら
かの期間にわたり保存され得、そして特定の血液成分が必要な患者に輸液され得
る。例えば、採取された血漿を患者に輸液して、血漿タンパク質および凝固因子
を提供し得るか、または失われた血液容積を置換し得る。血小板は、化学療法お
よび／または放射線処置により血小板を生成する能力が損なわれた癌患者に投与
され得る。ＲＢＣは、急激な血液損失を経験した患者に、または貧血などを患っ
ている患者における血液の酸素運搬能力を改善するために投与され得る。
【０００４】 今や、ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトサイトメガロウイルスおよびヒトＴ細胞リンパ増
殖性ウイルス（Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｈｉｃ ｖｉｒｕｓ）（Ｈ
ＴＬＶ））がヒトの血液内および血液成分内に存在し得ることは周知である。特
定の細菌（例えば、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）もまた
、ヒトの血液内に存在し得る。血流におけるウイルスおよび／または細菌（本明
細書中以降、総称して「病原体」という）の存在は、感染の危険性を引き起こし
、宿主のみならず、血液を扱う医療従事者にまでも疾患を引き起こし、そして／
または採取血液もしくは血液成分が輸液される場合に、このような血液または血
液成分のレシピエントに疾患を引き起こす。従って、医療業界は、血液成分に見
出される病原体を除去または不活化させるための方法および装置を開発すること
により、このような病原体を含む血液を輸液するという危険性を低減することを
試みてきた。本明細書中で使用される場合「病原体不活化（およびその変化形（
ｆｏｒｍ））」は、一般に、病原体を生存生物に対して無害にすることを意味す
る。病原体不活化としては、病原体（ウイルスまたは細菌いずれでも）の殺傷、
破壊、もしくは根絶、または病原体が複製する能力を直接的もしくは間接的いず
れかで阻害することが挙げられる。「病原体を不活化する化合物」とは、病原体
不活化（このような成分の分解産物を含む）において使用される化合物をいう。
【０００５】 血液からウイルスを除去するという１つの初期の試みは、例えば、白血球細胞
中に混入した細胞内ウイルスを除去するための血液および血液成分の濾過を含ん
だ（Ｒａｗａｌら「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ｆｒｏｍ Ｄ
ｏｎｏｒ Ｂｌｏｏｄ ｂｙ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ」Ｔ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、第４６０−４６２頁（１９８９））。
【０００６】 ウイルス、および特に血液中の細胞外ウイルスを不活化するための他の先行方
法としては、血漿の蒸気滅菌、血液または病原体の血液成分を浄化するために「
界面活性剤」の使用が挙げられる。
【０００７】 光化学薬剤および光で血液または血液成分を処理することによる病原体不活化
（光活性化といわれる）がまた、考えられた。適切な波長の光により活性化され
る場合、この光化学薬剤は、ウイルスを直接殺傷するか、またはウイルスが複製
する能力を間接的に阻害するかである。従って、いずれかの場合にウイルスを「
不活化」する。以下を含むいくつかの公知の光化学薬剤は、血液中のウイルスを
不活化させることにおける使用のために使用されるか、または開示された：ソラ
レン（米国特許第５，４５９，０３０号に記載される）、フタロシアニン（ｐｔ
ｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）（例えば、Ｒｙｗｋｉｎ，Ｓ．ら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．６０：１６５−１７０（１９９４））；ならびにトル
イジンブルーＯ、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、チオニン、メチレンブ
ルーおよびジメチルメチレンブルーが挙げられるが、これらに限定されないフェ
ノチアジン色素。例えば、米国特許第５，５２７，７０４号（本明細書中に参考
として援用される）は、生物学的流体中のウイルスを不活化するための方法およ
び装置を開示する。ここで、生物学的流体（例えば、血漿）がメチレンブルーと
合わされ、そして一定期間にわたりメチレンブルーを活性化するに適切な強度お
よび波長の光に供される。
【０００８】 生物学的流体（血液または血液成分）を処置するための、光活性化を含まない
他の方法もまた、公知である。例えば、国際公開番号ＷＯ９８／０７０６７４が
、アジリジンに結合させたマスタードを記載する。米国特許第５，６９１，１３
２号および同第５，５５９，２５０号（これらは、本明細書中に参考として援用
される）は、ＲＢＣと、核酸結合リガンドおよびマスタード基を有する化合物と
を接触させることにより、ＲＢＣを含む生物学的流体を処置するための方法を記
載する。このような成分は、病原体（ウイルスおよび細菌の両方）の核酸と反応
して、この病原体の複製を阻害する共有結合複合体を形成すると考えられる。ア
クリジン化合物の例としては、例えば、Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロルエチル）
−Ｎ４−（６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）−１，４ペンタンジ
アミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０００９】 病原体不活化化合物の潜在的な副作用を低減または「終息させる（ｑｕｅｎｃ
ｈ）」ことにより病原体不活化化合物の有効性を増強するために、上記の処置系
において特定の他の有機化合物を含むことがまた所望され得る。例えば、特定の
天然に存在するトリペプチド（限定されないが、例えば、還元Ｌ−グルタチオン
）を含めることは、潜在的な副作用を終息させ、そして病原体不活化化合物によ
る最大の病原体不活化を可能にする。病原体不活化プロセスにおいて有用なクエ
ンチャーの他の例としては、メルカプトエタノール（Ｒｙｗｋｉｎ，Ｓ．ら、Ｔ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３５：４１４−２０（１９９５）に記載される）、シス
テイン、クエルセチン（Ｂｅｎ−Ｈｕｒら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂ
ｉｏｌ ５７：９８４−８（１９９３）に記載される）およびルチン（Ｍａｒｇ
ｏｌｉｓ−Ｎｕｎｎｏ、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３５：８５２−８６２（１９
９５）に記載される）のようなスルフヒドリルが挙げられ得る。
【００１０】 今日までに知られている病原体不活化方法の多くが、（１）血液中に通常は存
在しない化合物（例えば、光化学色素、マスタード基を有する核酸結合剤）また
は（２）ヒト血液中で見られる代表的な濃度より過剰な濃度の化合物（例えば、
Ｌ−グルタチオン）のいずれかの添加を含む場合、患者もしくは他のレシピエン
トに輸液する前に、処置した生物学的流体からできるだけ多くの添加化合物を実
質的に除去することが望ましい。
【００１１】 例えば、病原体不活化において使用される光活性化薬剤を分離するための方法
および装置が米国特許第５，６６０，７３１号に記載される。その特許において
は、メチレンブルーのような光化学薬剤は、この光化学薬剤と、例えば、活性化
炭素繊維を含む多孔性媒体とを接触させることにより血液から分離される。この
多孔性媒体は、網状、シート状、円筒状の形態にあり得るか、または生物学的流
体が通過し、従ってこの多孔性媒体と接触する、入り口および出口を備えるフィ
ルターに備えられ得る。
【００１２】 同様のアプローチが米国特許第５，６３９，３７６号に記載され、これは、白
血球およびメチレンブルーのようなウイルス不活化化合物、その代謝産物ならび
に光分解産物を、血漿または他の血液画分から除去するフィルターを開示する。
米国特許第５，６６０，７３１号におけるように、抗ウイルス薬剤の除去は、血
液と、例えば、白血球および抗ウイルス薬剤の両方の除去に適合したフィルター
とを接触させることにより達成される。このフィルターは、メチレンブルーのた
めの吸着剤としての活性炭が挙げられる。
【００１３】 米国特許第４，７２８，４３２号は、より一般には、血液中に含まれる毒性物
質を吸着により除去するための方法およびデバイスを記載する。そのような特許
において記載される吸着剤は、例えば、支持体部材に固定された活性炭を含む。
この活性炭は、ポリマーと結合している。
【００１４】 有機化合物を生物学的流体から除去するための方法およびデバイスの他の例は
、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｄｕｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ
Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」と題される米国特許出願第０９／００３，１１
３号（本明細書中に参考として援用される）に記載される。その出願は、例えば
、血液製剤中のアクリジン、アクリジン誘導体、メチレンブルーまたはチオール
の除去のために、支持体に適用される活性炭ビーズのような吸着剤粒子を使用す
ることを記載する。活性炭ビーズは、パウチもしくは上包装内に含まれ得るか、
繊維分解したマトリクス内に捕捉され得るか、または、繊維分解したマトリクス
内に捕捉され得かつパウチもしくは上包装内に含まれ得る。
【００１５】 （発明の要旨） 本発明は、選択された量のポリマー性化合物および選択された量の粒子材料を
含む可撓性複合膜に関する。この膜は、ポリマー性マトリクス内に実質的に固定
化された粒子材料を含むポリマー性マトリクスを含む。本発明の１つの局面に従
い、複合膜は、この膜の外表面に対して選択的に透過性のスキンを含む。
【００１６】 本発明の別の局面に従い、この可撓性複合膜は、ポリマーマトリクス内に固定
化された、選択された量の微細粒子を含む。ここで、この粒子の大部分は、約２
０μｍ未満の直径を有する。本発明の別の局面に従い、この可撓性複合膜は、外
形が付けられ、そして選択された量の非繊維分解ポリマー性マトリクス材料およ
び選択された量の粒子材料を含む。この膜は、ポリマー性マトリクスを含み、そ
してこの粒子は、ポリマー性マトリクス内に実質的に固定化される。
【００１７】 本発明のなお別の局面に従い、この膜は、選択された量のポリマー材料および
選択された量の粒子材料を含む。この膜は、ポリマーマトリクス内に実質的に固
定化された粒子材料を備えるポリマーマトリクスを含む。この膜は、少なくとも
約４００μｍの厚さを有する。
【００１８】 本発明はまた、ポリマーマトリクスおよびこのポリマーマトリクスに固定化さ
れた粒子材料を有する可撓性の複合膜を作製するための方法に関する。この方法
は、例えば、第１の実質的に平坦な表面および第２の実質的に平坦な表面を有す
る支持体を提供する工程を包含し得る。この方法は、ポリマー溶液と選択された
量の粒子材料とを合わせて、ブレンドを形成する工程を包含する。均質な厚さの
ブレンドをこの支持体の表面に塗布する。本発明の別の局面に従い、この膜は、
湿潤剤で処理される。
【００１９】 （図面の詳細な説明） ここで図面を参照すると、本発明は、病原体不活化化合物（病原体不活化プロ
セスにおいて使用される病原体不活化薬剤、それらの副生成物および／または他
の添加される有機化合物）の除去に関連して、例示のみの目的で示される。以下
により十分に記載されるように、本発明の特定の局面（例えば、膜および膜を作
製するための方法）は、生物学的生成物の病原体不活化の分野を越えた適用を有
する。例えば、膜およびこの膜を作製する方法は、粒子材料が特定のポリマーマ
トリクスによりまたはポリマーマトリクス内に固定化された装置（例えば、膜、
チューブ、ロッドなど）を有することが所望される、任意の他の分野および産業
における適用を有し得る。従って、本発明の詳細な説明は、一般に生物学的流体
（例えば、血液成分）の病原体不活化の状況にあるが、本発明の範囲は、添付の
特許請求の範囲に記載される。
【００２０】 図１は、生物学的流体（例えば、血液および血液成分（これらに限定されない
））を保持するに適切なプラスチック容器１２の内部に本発明に従って作製され
た膜１０を示す。図１に示すように、膜１０は、平坦なシート形状、あるいは、
図２および６に示されるようにひだ付き形状、または図１３に示されるように波
型形状にあり得る。ひだ付け加工シートまたは波型シートは、膜表面と除去され
る化合物との接触を増大させる。膜１０は、図１および２に具体的に示されるが
、容器内部の横断面積の大部分を占有し、この膜シートのサイズおよび寸法が本
発明の範囲から逸脱することなく変更され得ることは理解されるべきである。ま
た、本発明は、シート状膜（平坦、ひだ付きまたは波型）に限定されず、繊維、
ロッド、チューブなどのような他の形態にも具体化され得ることが理解される。
また、本発明に従って作製される膜は、フロー入口およびフロー出口を有するデ
バイス中に収納され得る。このデバイスは、流体のフローが膜表面に対して横切
る実質的に平坦な膜を備え得るか、あるいは波型またはひだ付き膜を備え得、そ
れによって波形間またはひだ間の領域に流体の軸方向のフローのためのフローチ
ャネルを提供する。
【００２１】 容器の議論を簡単に参照すると、容器１２は、生物医学的容器を作製するため
に典型的に使用される任意のポリマー材料から作製され得る。例えば、この容器
は、可塑剤（例えば、ＤＥＨＰ、ＴＥＨＴＭ、クエン酸エステルまたは他の公知
の生体適合性可塑剤）を用いて可塑化されたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から作製
され得る。あるいは、この容器は、可塑剤ありまたはなしのポリオレフィンのよ
うな非ＰＶＣプラスチックから作製され得る。生物学的流体を貯蔵するために適
切な生体適合性容器の例としては、米国特許第５，１６７，６５７号、同第５，
１００，４０１号、および同第５，０２６，３４７号に記載される容器が挙げら
れる。
【００２２】 ここで膜１０の説明に戻ると、概して図３および４に示されるように、膜１０
は、この膜のポリマーマトリクス１６内のポリマー材料と粒子材料（拡大されて
（ａｓ ｓｐｅｃｓ）示される）との複合物である。膜１０は、必要に応じて、
支持体１８を含んでいてもよいし（図３）、支持体なしで作製されていてもよい
（図４）。図３に示されるように、例えば、支持体１８は、膜１０のコアを形成
し、そしてこの膜の連続マトリクス１６内の実質的開放構造（ｏｐｅｎ ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ）を提供する。膜１０の外表面は、「スキン」１９をさらに備え得
る（以下により詳細に記載される）。図３および図１８に示されるように、スキ
ン１９は、ランダムに間隔を空けた表面孔２１を備え得る。
【００２３】 別の代替において、例えば、図７に示されるように、この膜１０は、容器壁１
２の内部によって直接支持され得る（すなわち、容器壁が支持体として働く）。
なお別の代替において、膜１０の縁部（ｅｄｇｅ）は、図７Ａに示されるように
、容器１２のシールされた壁１３により保持され得る。
【００２４】 支持体１８は、ポリマー材料がそこに接着する任意の材料から作製され得、こ
れらの材料としては、例えば、ポリマー、ガラス、布地（ｃｌｏｔｈ）、または
他の繊維性材料（例えば、図３に示され、ここでは、繊維１８ａが認められ得る
）が挙げられる。１つの実施態様において、この支持体は、ポリエステルメッシ
ュ材料であり得る。このような材料は、Ｍｏｕｎｔ Ｈｏｌｌｙ Ｓｐｒｉｎｇ
ｓ，ＰＡのＡｈｌｓｔｒｏｍ Ｃｏｒｐ．からのＨｏｌｌｙｔｅｘ ３２５７と
して入手可能である。
【００２５】 上記のように、膜１０は、ポリマー材料（例えば、ポリマーまたはコポリマー
）およびポリマー材料内に固定化された、選択された量の粒子材料から作製され
得る。このポリマー材料は、ポリマー（エラストマーを含む）、コポリマー、ポ
リマーの混合物、コポリマーの混合物、またはポリマーとコポリマーの混合物で
あり得る。膜１０が、生物学的流体とともに使用される場合、このポリマー材料
は、これが接触する生物学的流体に悪影響を与えないべきである。ポリマー材料
はまた、粒子材料と実質的に混和性であるべきである。典型的には、このポリマ
ー材料は、親水性であり得るが、親水化され得る疎水性ポリマー材料でもあり得
る。本発明の膜における使用のために適切なポリマー材料の例としては、以下が
挙げられるが、それらに限定されない：ポリウレタン、酢酸セルロース、ポリビ
ニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、熱可塑性エラス
トマー（例えば、Ｈｙｔｒｅｌの名称で販売されているもの）およびエチレンビ
ニルアルコールコポリマー。本出願において特に有用なのは、ポリウレタンであ
る。ポリウレタンは、種々の供給元（例えば、Ｍｏｒｔｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）から入手可能である。ポリウレタンであるＭｏｒｔｈａ
ｎｅ ＰＮＯ３およびＭｏｒｔｈａｎｅ ＰＢ３５５が現在のところ好ましい。
【００２６】 同様に、粒子材料は、選択されたポリマーと合わせられ得るべきである。膜１
０を使用して、選択された有機化合物を生物学的流体から吸収する場合、粒子材
料が吸着剤であり得る。この膜がより滑らかな表面を有し、従ってそれが接触す
る流体およびその中の成分に対して荒くないように、粉末化形態における吸着剤
が好ましい（例えば、ビーズまたは他のより大きな粒子よりも）。さらに、粉末
化吸着剤は、ポリマーによって、より効率的に固定化され得る。もちろん、吸着
剤の選択はまた、特定の吸着剤に対する、除去される化合物の親和性に一部依存
し得る。
【００２７】 活性炭は、吸着剤として公知であり、そして本発明のために好ましい吸着剤で
ある。活性炭は、ビーズ形態で入手可能であるが、上記の理由のために、粉末化
活性炭が好適であり得る。活性炭はまた、種々の供給源から入手可能である。活
性炭の例としては、Ｍａｒｓｈａｌｌ，ＴｅｘａｓのＮｏｒｉｔ（登録商標）Ａ
ｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．から入手可能な活性炭粉末（例えば、Ｎｏｒｉｔ Ｐ
ａｃ ２００、Ｄａｒｃｏ Ｓ５１ＦＦ、Ｄａｒｃｏ ＫＢ−Ｂ、Ｎｏｒｉｔ
ＳＸ Ｕｌｔｒａ、Ｇ−６０ Ｎｏｒｉｔ（登録商標）Ａ Ｓｕｐｒａ、Ｎｏｒ
ｉｔ（登録商標）Ｂ ＳｕｐｒａおよびＮｏｒｉｔ Ｅ（登録商標） Ｓｕｐｒ
ａ）が挙げられる。典型的には、活性炭粒子は多孔性であり、そして約２０μ未
満または１０μ未満ですらある直径を有し、そして約１０００ｍ2／ｇを超える
総表面積を有する。本出願の膜を作製するにおいて特に有用なのは、Ｎｏｒｉｔ
Ａ Ｓｕｐｒａ活性炭粉末である。例えば、Ｎｏｒｉｔ（登録商標） Ａ Ｓ
ｕｐｒａにおいて、この粒子の大部分が、約２０μ未満の直径を有し、そしてか
なりの数が約１０μ未満の直径を有する。Ｎｏｒｉｔ（登録商標） Ａ Ｓｕｐ
ｒａは、約２０００ｍ2／ｇの典型的な総表面積を有する。もちろん、他の活性
炭もまた使用され得る。本発明における使用のために適切な粒子材料の他の例と
しては、細孔性ポリスチレン吸着剤ビーズが挙げられ、このビーズは、好ましく
は、約２０μｍ以下の直径を有するより小さな粒子を提供するように粉砕され得
る。
【００２８】 以下でより詳細に議論されるように、上記のポリマー材料および粒子材料を合
わせて、膜１０を作製するために使用されるスラリー様ブレンドを形成する。こ
のブレンドは、（１）溶媒中に溶解されたポリマー材料から誘導されるポリマー
溶液および（２）粒子を含む。あるいは、このブレンドは、溶融ポリマー（すな
わち、溶媒なし）および粒子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ブレ
ンド」とは、ポリマー材料（ポリマー溶液または溶融ポリマーのいずれかとして
）および粒子材料をいう。本発明に従い、ブレンド中に含まれる固体の量（すな
わち、溶媒を除く）は、概して、約４０重量％〜９０重量％の粒子材料、および
約１０重量％〜６０重量％のポリマー材料を含むことが望ましい。１つの実施態
様において、ブレンド中の粒子の量（重量で）は、（固体の）５０％を超えるべ
きである。好ましくは、ブレンド中の固体は、約７０％の粒子材料、および約３
０％のポリマー材料を含み得る。
【００２９】 上記の型の膜（および、特にポリマー溶液と粒子のブレンドから誘導されるも
の）は、例えば、概して図８に記載される装置２０を使用する、支持体１８上で
このブレンドをフローキャストまたは押し出し成形することにより作製され得る
。図８に示されるように、装置２０は、支持体１８のロールシートを備え得る。
支持体は、支持体シートおよびブレンドを受け入れるＶ字型チャンバー２４へ（
ディスペンサー２２から）配置される。このブレンドは、チャンバー内の支持体
１８の外表面に塗布される（図９に示すように）。その上にブレンドが塗布され
ている支持体は、チャンバー２４の底部の開口部からチャンバーの外に出る。も
ちろん、本発明の膜はまた、例えば、ブレンドをドラムに塗布した後にドラムの
表面からこの膜を剥がすこと（そして以下に記載のようにこの膜をさらに加工す
ること）により一体化した支持体なしで作製され得る。いずれにしても、膜１０
が、支持体ありで作製されも、支持体なしで作製されても、装置２０は、この膜
を作製するプロセスにおいて使用される溶液を含む１つ以上の浴２６および２８
を備え得る。装置２０はまた、乾燥オーブン３０を備え得る。必要に応じて、装
置２０は、さらなる浴３２およびオーブン３４を、膜１０のさらなる乾燥後処理
のために備え得る。典型的には、装置２０は、概して図８において示されるよう
に、膜が上に縫うように進められる一連のローラー３６を備える。ローラー３６
の回転は、ディスペンサー２２から浴２６、２８、３２ならびにオーブン３０お
よび３４の一連を縫うように進む膜の移動をもたらす。最終的に、所望であれば 、巻き取りのための装置３８および膜１０のその所望の幅への切断のための装置 もまた備えられ得る。
【００３０】 本発明の膜を作製するための１つの方法に従って、このポリマー材料および粒
子材料は、概して上記に記載の比率で合わされる。具体的には、ポリマー材料は
、最初に適切な溶媒中に溶解され得る。異なるポリマー材料のための種々の溶媒
が使用され得る。例示目的のみのために、ポリマーがポリウレタンまたは酢酸セ
ルロースである場合、適切な溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）であり得
る。ＰＶＣに適切な溶媒は、テトラヒドロフランであり得る一方で、ＰＶＤＦに
適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）であり得る。もちろん、他の
溶媒もまた使用され得ることは当業者に理解される。
【００３１】 次いで、選択された量の粒子材料を、溶解されたポリマー材料（ポリマー溶液
）に添加して、スラリー様ブレンドを提供し得る。次いで、このブレンドは、支
持体１８が縫うように進められたチャンバー２４に導入される。図９および１０
により詳細に示されるように、チャンバー２４は、ほぼＶ字型であり、底部に間
隙４０を備え、これを通って支持体１８が外に出る。間隙４０の幅は、支持体１
８の種々の厚さに適合し、かつ部分的には支持体１８上にコーティングされるブ
レンドの厚さを制御するように調節され得る。
【００３２】 図１０に示されるように、チャンバー２４の下部は、下向きに延びる壁（また
はランド）４３によって規定される狭い通路４１を備える。ブレンドが通路４１
を流れるとき、壁４３と支持体１８との間に生じる剪断力は、壁４３から離して
膜の中心へとブレンド内の粒子を進め得る。従って、現在では、多くの粒子が外
表面またはその付近より膜の内部に分布され得、従って（例えば、概して図３お
よび４に示されるように）、膜（およびより詳細にはポリマーマトリクス）の内
部の上に「スキン」部分を有する膜を提供すると考えられる。スキン中もしくは
その付近より膜の内部内に多くの粒子が配置されるので、粒子が膜から外れ、そ
して膜が使用の間に接触されている流体中に入ってしまうことはあまりないよう
である。例えば、約２０μｍを超える直径を有するより大きな粒子が通路４１に
入ることを妨げられ、従って、膜内に含まれないともまた考えられる。このこと
は、より大きな粒子がポリマーマトリクスにより、またはその内部に効率的に固
定化されないかもしれないという観点から望ましくあり得る。従って、より大き
な粒子を排除することは、粒子がポリマーから外れ、そして膜１０が使用の間に
接触している液体に入ってしまうという可能性を低減させる。
【００３３】 さらに、壁４３はまた、確実に支持体１８が間隙４０内で適切に中心合わせさ
れることにより、支持体１８の両方の側面上のブレンドの厚さが対称的かつ均質
であることを示すことを補助し得る。支持体１８が間隙４０内に適切に中心合わ
せされなければ、通路４１内の支持体の両方の側面に対する剪断力は等しくない
。支持体１８の一方の面に対する圧力がより大きいことにより、支持体が位置を
変えて間隙４０の中央に返ってくる。従って、本発明の装置は、ブレンドの均質
なコーティングを受ける「セルフセンタリング」膜を提供する。１つの実施態様
において、通路の長さ（壁４３により規定される）は０．５〜３ｃｍの長さであ
る。
【００３４】 本発明の代替実施態様において、第２のＶ字型チャンバー（図８においてチャ
ンバー２５として破線で示される）を用いて、（例えば、保護コーティングを提
供するように、そして膜の表面付近の粒子材料が外れることをさらに防止する）
この膜に対してさらなるポリマー材料を塗布し得る。この第２のチャンバーは、
チャンバー２４を出てすぐに、ブレンドが塗布された支持体が、第２のチャンバ
ー２５に入るように、チャンバー２４と連続して、かつその下に配置され得る。
第２のチャンバーは、例えば、異なるポリマー材料またはブレンドを作製するた
めに使用されるより希釈された濃度のポリマー材料（これは、より低濃度の粒子
材料を含んでもよく、または全く粒子材料を含まなくてもよい）を含み得る。
【００３５】 図９および１０に示されるように、このブレンドは、支持体１８の両側面に塗
布され得る。しかし、必要に応じて支持体１８の一方の側面のみがこのブレンド
でコーティングされてもよいことが理解される。いずれにしても、コーティング
された支持体は、第１の凝固浴２６に誘導される。典型的には、第１の凝固浴２
６において、このブレンドは、ポリマー溶液のポリマー部分に対しては非溶媒で
あるが、ポリマー溶液の溶媒部分とは自由に混和性である液体または溶液と接触
される。この液体または溶液との接触により、固体（ポリマーおよび粒子）を凝
固させ、そして浴２６を出てすぐに、ポリマー材料／粒子ブレンドが２つの連続
するが分離している相を備えるように、液体部分を交換する。一方の相は、包埋
粒子を有するポリマー材料を含有し、そして他の相は、非溶媒液体を含有する。
【００３６】 ローラー３６の回転は、凝固浴２６から１つ以上の抽出浴２８へと、膜１０を
前進させる。典型的には、抽出浴２８は、ポリマーを溶解するために使用される
残りの任意の溶媒を膜から抽出する溶液を含む。溶媒の型および強度に依存して
、膜は、一連の洗浄工程を受け得、各浴は、さらに膜を洗浄して溶媒を除去する
。例示のみの目的で、３つの抽出浴２８を図８に示す。
【００３７】 一旦溶媒が膜から実質的に抽出されると、この膜は乾燥され得る。図８に示さ
れるように、最後の抽出浴の後に、膜はオーブン３０（例えば、空気循環オーブ
ン）へと導入され得る。もちろん、他の形態の乾燥工程もまた、使用され得、そ
れらとしては、風乾工程または加熱表面に膜を接触させる工程が挙げられる。
【００３８】 乾燥前または乾燥後に、膜１０は、例えば、膜１０を親水性にするために、（
乾燥工程の結果としての）湿潤性の喪失を防ぐために、または乾燥工程の結果と
して喪失または低減されているかもしれない膜の湿潤性を回復するために、界面
活性剤または他の薬剤でさらに処理され得る。従って、図８に示されるように、
この膜は、湿潤剤もしくは親水化コーティング剤（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｚｉｎ
ｇ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む別の浴３２に導入され得る。界面活性
剤を塗布する方法は、浴３２中でこの界面活性剤を浸す工程に限定はされないが
、噴霧工程、または他の形態の、膜に界面活性剤を塗布する工程もやはり含まれ
得る。処理剤で処理されると、オーブン３４でのさらなる乾燥工程が所望され得
る。次いで、この膜は、（その所望の幅に）切断され得、そして装置３８に巻き
取られ得る。膜１０は、容器１２に収容するためのより小さな長さにさらに切断
され得る。切断された膜１０の縁部は、エポキシまたは他のシーラントで封入さ
れてもよいし、処理されてもよい。
【００３９】 上記のように、膜は、さらに外形をつけられて、ひだ付きシートまたは波型シ
ートにされ得る。波型膜を形成する装置４４は図１１〜１２に示され、そして得
られた膜１０は図１３に示される。図１１〜１２に示されるように、装置４４は
一連の積み重ねられたロッド４６を備え得、ロッドの端は支持部材５０のスロッ
ト４８内に保持される。膜１０は、図１２に実質的に示されるように、ロッド４
４間を織るように進められる。装置４４は、織り込まれた膜１０と共に、約１０
〜３０分間、そのポリマーに適切な温度にてヒートセットされる。例えば、ポリ
マーがポリウレタンである場合、代表的な温度は約１００℃であり得、そして代
表的な加熱時間は約１５分であり得る。加熱後、膜は図１３に示すような波型の
形状を保持する。当然のことながら、膜に外形をつける（すなわち、波型にする
、ひだをつける）他の方法もまた、本発明を逸脱することなく可能であることが
理解される。次いで、仕上がった膜１０は、例えば、γ線照射により滅菌され得
る。
【００４０】 特定の実施態様において、膜１０はポリウレタンおよび活性炭粉から作製され
る。例えば、ポリウレタンはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような溶媒に溶
解される。ほぼ５重量％〜２０重量％の間のポリマーは、このポリマーを溶解す
るために、約８０重量％〜９５重量％の溶媒と合わせられ得る。好ましくは、ポ
リマーがポリウレタンである場合、ポリマーの量は、総ポリマー／溶媒重量の約
６％〜１５％の間である。本明細書において使用する場合、ポリマー溶液は、溶
媒中のポリマーの百分率（重量％）として表される。したがって、例えば、１０
グラムのポリウレタンは、９０グラムのＮＭＰと合わせられて、１０％のポリマ
ー溶液を提供し得る。次いで、得られたポリマー溶液は、粒子材料と合わせられ
てブレンドを生成する。
【００４１】 本明細書において使用される場合、ブレンドの組成は、粒子およびポリマー（
固体）の合わせた量における粒子材料（例えば、活性炭）の重量百分率として表
現される。したがって、例えば、１０グラムのポリマーおよび９０グラムの溶媒
を含むポリマー溶液に添加された１０グラムの活性炭（または他の粒子）は、５
０％の活性炭および５０％のポリマーを有する膜を提供する。同様に、１０グラ
ムのポリマー（ポリウレタン）を有するポリマー溶液に添加された３０グラムの
活性炭（粒子）は、７５％「荷重（ｌｏａｄｉｎｇ）」の活性炭（または他の粒
子）および２５％のポリウレタンを有する膜を生じる（すなわち、ポリマーおよ
び粒子（４０（１０＋３０）グラム）中の３０グラムの粒子は、７５％荷重の粒
子である）。いずれにせよ、活性炭の量は、少なくとも１０重量％、好ましくは
７０重量％であるべきである。
【００４２】 活性炭をポリマー溶液とブレンド後、そのブレンドは、次いで、上記のように
チャンバー２４中に導入され、そしてディスペンサーロール２２から供給される
ポリエステルメッシュ材料に適用され得る。好ましい実施態様において、このブ
レンドは、図９および１０に示されるように、ポリエステル支持体の両側に適用
されて、２５０マイクロメートルと１０００マイクロメートルとのほぼ間、そし
て好ましくは４００〜１０００マイクロメートル、の総膜厚（フィルムおよび支
持体）４４を達成する。ほぼ４００〜１０００マイクロメートルの膜厚を達成す
るために、チャンバー２４中の間隙４０は、その膜の所望の厚さより僅かに広く
あるべきであり、そして例えば、約６００マイクロメートル〜１２００マイクロ
メートルの間の寸法であり得る。より詳細には、７０％活性炭粉を含み、約５０
０μｍの厚さを有するポリウレタン膜を提供するためには、間隙４０は約７０５
μｍであるべきであり、そして７０％活性炭粉を含み、１０００μｍの厚さを有
するポリウレタン膜を提供するためには、間隙４０は約１１０５μｍであるべき
ことが観察された。次いで、膜１０は凝固浴２６中に導入され、上記のポリウレ
タン／活性炭ブレンドの場合には、この凝固浴は水のみを含み得る。現在理解さ
れるように、このブレンドを水に曝すことにより、そのポリマーブレンドの凝固
が引き起こされる（なぜなら、ポリウレタンは水と混和性でないからである）。
ポリマーの凝固が進むにつれて、溶媒ＮＭＰは、水と交換されてそのポリマーか
ら去る。膜が、連続的に、一連の抽出浴２８に導入され、そしてそれらの浴から
取り出されるにつれて、膜からの溶媒のさらなる除去が生じる。
【００４３】 凝固浴２６、抽出浴２８ならびにオーブン３０および３４を通過する膜１０の
移動速度は、ローラー３０の回転速度を調整することによって、（例えば、ヒト
オペレーターにより）制御され得る。例えば、膜が１０％ポリウレタン溶液中の
７０％活性炭を含む１つの実施態様において、膜は、１ｆｔ／分〜４ｆｔ／分の
ほぼ間で、代表的には１ｆｔ／分で、凝固浴、抽出浴、および乾燥オーブンを通
って進む。このことにより、例えば、溶媒（ＮＭＰ）が膜から実質的に抽出され
、好ましい範囲内の膜厚を生じ、十分な乾燥を提供することが確実となり、そし
て膜が界面活性剤で十分に処理される（そのような処理が所望であれば）ことが
確実となる。当然のことながら、ポリウレタン以外のポリマーについて、凝固／
抽出のための異なる溶液、凝固浴および抽出浴における膜の滞留時間を短くする
かまたは長くするかのいずれかのための異なるライン速度が所望され得るかまた
は要求さえされ得る。例えば、ポリマーがＰＶＤＦである場合、凝固浴はメタノ
ールを含み得る。
【００４４】 ＮＭＰ溶媒の抽出後、膜１０は、オーブン３０において、１０分と３０分との
間の任意の時間、少なくとも４０℃、代表的には５０℃の温度にて乾燥され得る
。
【００４５】 膜１０は、浴３２において、湿潤剤または親水性化コーティング剤（以下「処
理剤」）で処理されて、膜１０の吸着特性を増強し得るか、乾燥後の湿潤性の損
失を予防し得るか、または乾燥により引き起こされる膜の喪失もしくは減少した
湿潤性を回復し得る。処理剤は、膜１０を親水性化し得る化合物（適切な溶媒に
溶解された）であり得る。例えば、処理剤は、イソプロピルアルコール／水溶液
中に溶解したポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）であり得る。詳細には、ポリマ
ーがポリウレタンおよび活性炭から作製される場合、親水性化浴は、約５０／５
０の水／イソプロピルアルコール溶液中に約０．２０％〜約１．５％の間のＰＶ
ＯＨを含み得る。ポリウレタンおよび活性炭から作製される膜については、０．
２５％〜約１％までのＰＶＯＨ溶液が好ましくあり得る。
【００４６】 他の溶液もまた、膜１０を処理し、そして膜をより親水性にするために使用さ
れ得る。詳細には、塩化ナトリウムを含む溶液が適切であり、これには、０．４
５％ＮａＣｌまたは０．９％ＮａＣｌを含む溶液が挙げられる。これは、例えば
、赤血球の貯蔵に一般に使用される溶液（例えば、Ａｄｓｏｌ（登録商標）；本
明細書中に参考として援用される米国特許第４，２６７，２６９号に記載される
）を含み得る。膜を処理するために使用され得るなお他の溶液は、イソプロピル
アルコール、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および／または７０／３０、５０
／５０、３０／７０のイソプロピルアルコール／水溶液中のＰＥＯおよびポリウ
レタンのブレンド中１〜１０％グリセロールを含む。膜が生物学的流体（例えば
、血液）と使用される場合、膜１０はまた、化合物または生物学的成分を保持す
るに関して膜の血液適合性をさらに向上させる薬剤で処理され得る。１つのその
ような薬剤は、ポリヒドロキシエチルメタクリレートまたはｐＨＥＭＡである。
いずれにせよ、膜１０は、乾燥の前または後に上記の溶液で処理され得る。
【００４７】 本発明に従って作製された膜は、代表的には取り扱いが困難であり、かつ流失
（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）し易い微細粒子粉を固定化する、独特で費用効率の高い方
法を提供する。これは、外来粒子を血液中または他の生物学的流体中に導入する
ことが望ましくないと考えられる場合の血液治療の分野において特に有利である
。本発明に従って作製された膜はまた独特である。なぜならば、粒子が、病原体
不活化処置において使用される有機化合物のための吸着剤として作用する粒子粉
の能力を弱めることなく、ポリマーマトリクスにより実質的に捕捉されるからで
ある。今や理解されるように、微細粉は、ポリマーマトリクスにわたって広く分
散され、したがって有機化合物の分子のための多くの吸着部位を提供する。微細
粉の広範な分散はまた、有機化合物の分子が吸着剤粉によって捕捉される前に移
動しなければならない距離が、より短いことをも意味し得る。
【００４８】 本発明に従って作製された実際の膜は図１４〜２０に示される。詳細には、図
１４〜２０は、１０％ポリウレタン溶液（ＰＮＯ３）に由来するブレンドから作
製された膜を示す。１０％ウレタン溶液に、Ｎｏｒｉｔ（登録商標）Ａ Ｓｕｐ
ｒａ活性炭粉が添加され、約７０％の炭荷重を得る（すなわち、この固体は７０
％の活性炭および３０％のポリウレタンを含む）。膜を、図８（単一チャンバー
２４を使用する）に一般的に示され、そして本明細書に記載される装置を使用し
て調製した。ポリエステルメッシュを支持体として使用した。
【００４９】 得られた膜は、図１４中でスポンジ様構造の列として見えるポリマーマトリク
スを含む。図１４にさらにみられるように、このポリマーマトリクスは、ポリエ
ステルメッシュ支持体の部分を横切ってさえ、膜全体に実質的に連続する。ポリ
エステルメッシュ支持体は、横断面において、膜の中心近くの大きい方の円また
は楕円構造としてみられる。ポリマーマトリクスの上面および下面は、薄い「ス
キン」層を含む。図１５〜１７に見られるように、半球の粒状体が、ポリマーマ
トリクス内に固定化された活性炭の粒子であり得ると考えられる。
【００５０】 図１８は、膜の表面およびより詳細にはスキンの写真である。図１８および１
９に見られるように、スキンは、完全には連続しておらず、膜を横切ってランダ
ムに間隔を置いて配置された空隙を含む。拡大すると、膜の表面近くのポリマー
物質により保持された炭粒子が見られ得る（図１９および２０）。図２０におい
て見られるように、ポリマー物質でコートされた活性炭粒子は、活性炭粒子単独
の写真では見られない（図２３〜２５）、織られたような外見を有する。ポリマ
ーマトリクスのスキン層は、粒子がはずれることの予防を補助すると考えられる
。重要なことは、この保護機能を提供しながら、スキン層は、質量輸送を妨げず
、除去されるべき有機化合物の特定の分子に対して透過性のままである。病原体
不活化プロセスにおいて使用される場合、膜スキンは、特定の病原体不活化化合
物に対して透過性であるが、例えば、血液中に見出される細胞成分にも他の成分
に対しても透過性ではない。
【００５１】 本発明の膜の有効性を試験するため、調製された膜のサンプルを、病原体不活
化手順において一般的に使用される種々の化合物を含む溶液と接触させた。試験
手順および結果を下記に示す。
【００５２】 ポリウレタンおよび活性炭の膜を、実質的に上記のように調製した。ポリウレ
タン／活性炭ブレンドは、９０％ＮＭＰ溶媒と組合せた１０％のポリウレタンＰ
ＮＯ３を含んでいた。活性炭を加えて、７０％の活性炭荷重を得た。実質的に上
記のように、このブレンドをポリエステルメッシュ支持体に適用して、膜を形成
した。２つの膜を乾燥させ、１）５０／５０の水／イソプロピルアルコール溶液
中０．２５％のＰＶＯＨ、または２）０．９％ＮａＣｌ溶液のいずれかで処置し
た。他の膜を対照として供し、そして乾燥だけさせる（そして、いずれの溶液で
も処理しない）かまたは全く乾燥させないかのいずれかであった。
【００５３】 （実施例１） ５０μＭメチレンブルーリン酸緩衝化生理食塩水を含む溶液を調製し、そして
試験管に分配した。上記のように調製した膜のサンプルを、各試験管中に置いた
。膜表面と流体の比率は、約２．０ｃｍ2／ｍｌであった。次いで、決められた
間隔で、サンプルを試験管から取り出した。メチレンブルーの吸収の程度を、分
光光度手段により測定した（６３０ｎｍにて）。結果を図２４に示す。
【００５４】 （実施例２） リン酸緩衝化生理食塩水中の６ｍＭ還元Ｌ−グルタチオンを含む溶液を調製し
、そして試験管に分配した。上記のように調製した膜のサンプルを、各試験管中
に置いた。膜表面と流体の比率は約２．０ｃｍ2／ｍｌであった。次いで、決め
られた間隔で、サンプルを試験管から取り出し、吸収の程度を、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。結果を図２５に示す。
【００５５】 （実施例３） １０％ポリウレタン（ＰＮＯ３）溶液中７０％荷重の活性炭を有する膜を、実
質的に上記のように調製した。膜を、２２．７×１０．７ｃｍ2の２片のシート
に切り取り、そして２つの別々の１リットル血液バッグの中に置いた。２ユニッ
ト（それぞれ約３００ｍｌ）のパックされたＲＢＣを、標準的な血液貯蔵手順に
より調製し、そして実施例３のアクリジン誘導体（５−（β−カルボキシエチル
）アミノ）アクリジン（ＡＤと略す）およびＬ−グルタチオンをこれらユニット
のそれぞれに加えた。アクリジン誘導体およびＬ−グルタチオンの初期濃度を測
定した。そしてそれらの濃度を下記の表１に報告する（時間０）。各ユニットの
パックされたＲＢＣを、サンプル膜（上記）を含む容器に移した。膜表面と流体
の比率は、約２．５ｃｍ2／ｍｌであった。容器を軌道振盪機上に置き、そして
室温で攪拌した。１、４および２４時間にて、分析のためにサンプルを取り出し
た。パックされたＲＢＣサンプルを、微小遠心機において最大ＲＰＭで遠心分離
し、そしてＨＰＬＣによるＬ−グルタチオン（ＧＳＨ）およびアクリジン誘導体
の分析のために、血漿上清を別のバイアルに移した。パックされたＲＢＣのサン
プルをまたＳｙｓｍｅｘ細胞計数器で分析して、種々のサンプルにおける溶血の
程度を決定した。結果を下記の表１にまとめる。
【００５６】
【表１】 これらの実施例から示されるように、約２．０ｃｍ2／ｍｌ〜２．５ｃｍ2／ｍ
ｌの間の膜表面と流体の比率は、病原体不活化化合物の濃度を減少させるに効果
的である。このような比率は、図１および２に示された実施態様（すなわち、生
物学的流体の容器内の膜シート）に関して特に有効であるが、１．０〜５．０ｃ
ｍ2／ｍｌの間の任意の比率もまた、これらまたは他の実施態様において、病原
体不活化化合物を除去するために有効であり得る。
【００５７】 （実施例４） ５つの異なる膜（すべて本発明に従って作製）がパックされた赤血球から病原
体不活化処理剤を除去する能力もまた評価した。評価した膜は、１０％ポリウレ
タン（ＰＮＯ３）溶液（上記のような）中７０％荷重の活性炭を含んでいた。サ
ンプル膜を、ある場合には（例えば、試験品２〜５）、処理剤で処理し、そして
下記のように形付けた（平坦またはひだ付き）。比較のため、試験品６（対照）
は、吸着剤は全く含まない、パックされそして処理された（下記のように）ＲＢ
Ｃの容器であった。
【００５８】
【表２】 ＡＢＯに適合する全血を、７ユニット得た。各ユニットを、５，０００×Ｇで
５分間、Ｓｏｒｖａｌ ＲＣ−３Ｂ遠心分離機で、４１５０ｒｐｍで遠心分離し
た。上澄みの血漿を圧搾し、約２５ｍＭのクエン酸ナトリウム二水和物、４．４
ｍＭの酸性リン酸ナトリウム二水和物、１６ｍＭのリン酸ナトリウム二水和物、
１．５ｍＭのアデニンおよび３９．９ｍＭのマンニトールを含む溶液９４ｍｌ（
約７．３のｐＨを有する）を、各ユニットに添加した。次いで、パックした赤血
球を、３リットル容器にプールした。ヘマトクリットの測定値は６４％であった
。次いで、パックしたＲＢＣを、７つの別個の容器に分配し、各容器が約２８０
ｍｌのパック赤血球を含んだ。次いで、パック赤血球をプラスチック容器に分配
し、４℃で約４時間維持した。
【００５９】 次に、冷却した容器を室温まで昇温させた。２０ｍｌの３０ｍＭグルタチオン
溶液（４．１％デキストロース中）を、アクリジン化合物である［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）］−２−アミノエチル３｛（アクリジニル−３−イル）ア
ミノ｝プロピオネートジヒドロクロリドを約３０ｍｇ含むパウチに入れた。この
粉末を溶解し、そしてこの溶液を、パックした赤血球に添加し、混合して、パッ
クした赤血球中約２００μＭのアクリジン化合物および２ｍＭのＬ−グルタチオ
ンの最終濃度を得た。第二の容器に移した後に、投薬したパック赤血球を、室温
で約８時間、静置した。
【００６０】 ８時間のインキュベーション時間に続いて、処置したパック赤血球を、上述の
ように作製した膜を含む容器に滅菌的に接続した。パック赤血球および膜を含む
容器を、室温で８時間、軌道振とう機（７２サイクル／分）に載せた。８時間後
、これらのユニットを４℃の貯臓器に移し、ここで、４時間ごとに２分間の持続
時間で、プレートレットシェーカー上で撹拌した。膜を含む容器にサンプルを入
れてから最初の８時間は、２時間ごとにサンプルを回収した。サンプルを、ＨＰ
ＬＣ分析のために調製し、アクリジンから誘導した５−［（β−カルボキシエチ
ル）アミノ］アクリジン（ＡＤと略す）および全Ｌ−グルタチオン（酸化型（Ｇ
ＳＨ）および還元型（ＧＳＳＨ））の濃度を決定した。サンプルをまた、％ヘマ
トクリット、％溶血、ヘモグロビン、ＡＴＰ濃度、ｐＨおよびカリウム（Ｋ＋漏
出）について分析した。サンプルを、この膜に４℃で１週間および２週間曝した
後にもまた、回収し分析した。この膜への８時間の暴露の後の結果を、表２、お
よび図２６〜２８にもまとめる。この膜への１週間および２週間の暴露の後の結
果を、表４および表５にまとめる。
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】 上述のことおよび図２６に示されるように、アクリジン誘導体の相当な吸収が
、５時間以内で得られた。Ｌ−グルタチオン（酸化型および還元型）の実質的な
吸収もまた、２４時間以内で達成された（図２７）。溶血およびＡＴＰのレベル
は、ＲＢＣの受容者への輸血に受容可能なままであった（図２８）。
【００６４】 本発明を、例示のみの目的で、選択した実施態様および方法に関して記載した
。しかし、本明細書中に記載された実施態様および方法の様々な改変が、添付の
特許請求の範囲に従って、可能であることが、理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明を具体化する膜を含む容器の斜視図である。
【図２】 図２は、本発明を具体化する膜の代替的な実施態様を含む容器の斜視図である
。
【図３】 図３は、図１の３−３に沿ってとらえた、本発明に従って作製された膜（支持
体を伴う）の拡大部分側面断面図である。
【図４】 図４は、本発明に従って作製された膜（支持体なし）の拡大部分側面断面図で
ある。
【図５】 図５は、５−５に沿ってとらえた、図１の容器および膜の横断面図である。
【図６】 図６は、６−６に沿ってとらえた、図２の容器および膜の横断面図である。
【図７】 図７は、本発明を具体化する容器および膜の代替実施態様の側面横断面図であ
る。
【図７Ａ】 図７Ａは、本発明を具体化する容器および膜の代替実施態様の側面横断面図で
ある。
【図８】 図８は、本発明に従う膜を作製するために使用された装置および方法の模式図
である。
【図９】 図９は、図８に示される装置および方法の１段階の拡大斜視図である。ここで
、ポリマー溶液／粒子ブレンドが支持体に塗布される。
【図１０】 図１０は、図９の線１０−１０に沿ってとらえた、図９の装置の拡大側面横断
面図である。
【図１１】 図１１は、本発明の膜を作製する方法において有用な装置の斜視図である。
【図１２】 図１２は、１２−１２に沿ってとらえられた、図１１の装置の側面断面図であ
る。
【図１３】 図１３は、本発明に従って作製される膜の別の実施態様の側面図である。
【図１４】 図１４は、走査型電子顕微鏡を用いた、本発明を具体化する実際の膜の側面断
面図写真（倍率約１００倍）である。
【図１５】 図１５は、走査型電子顕微鏡を用いた、本発明を具体化する実際の膜の側面断
面図写真（倍率約３３００倍）である。
【図１６】 図１６は、走査型電子顕微鏡を用いた、支持体付近でとらえた、本発明を具体
化する実際の膜の側面断面図写真（倍率約１５００倍）である。
【図１７】 図１７は、走査型電子顕微鏡を用いた、膜の外表面付近でとらえた、本発明を
具体化する実際の膜の側面断面図写真（倍率約１６００倍）である。
【図１８】 図１８は、走査型電子顕微鏡を用いた、本発明を具体化する実際の膜の表面写
真（倍率約２７０倍）である。
【図１９】 図１９は、走査型電子顕微鏡を用いた、本発明を具体化する実際の膜の表面写
真（倍率約５５００倍）である。
【図２０】 図２０は、走査型電子顕微鏡を用いた、本発明を具体化する実際の膜の表面写
真（倍率約３７，０００倍）である。
【図２１】 図２１は、走査型電子顕微鏡を用いた、活性炭粉末粒子の写真（倍率約４００
倍）である。
【図２２】 図２２は、走査型電子顕微鏡を用いた、活性炭粉末粒子の写真（倍率約３３０
０倍）である。
【図２３】 図２３は、走査型電子顕微鏡を用いた、活性炭粉末粒子の写真（倍率約３７，
０００倍）である。
【図２４】 図２４は、本発明に従って作製された膜による、メチレンブルーの吸収の速度
を示すグラフである。
【図２５】 図２５は、本発明に従って作製された膜による、Ｌ−グルタチオンの吸収の速
度を示すグラフである。
【図２６】 図２６は、本発明に従って作製された膜による、パックされたＲＢＣにおける
アクリジン誘導体の吸収の速度を示すグラフである。
【図２７】 図２７は、本発明に従って作製された膜による、パックされたＲＢＣにおける
グルタチオンの吸収の速度を示すグラフである。
【図２８】 図２８は、アクリジン化合物およびＬ−グルタチオンで処置し、そして本発明
に従って作製された膜と接触された、パックされたＲＢＣにおける％溶血を示す
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スタンバーグ， シュミュエル アメリカ合衆国 イリノイ 60067， パ ラティン， イー． レノックス レーン 709 (72)発明者 ポウリー， ロビン ジー． アメリカ合衆国 イリノイ 60046， レ イク ビラ， ダブリュー． グランド アベニュー 24866 (72)発明者 マクラーティー， ドナ エル． アメリカ合衆国 イリノイ 60195， ホ フマン エステーツ， ドレスリン ドラ イブ 1115 Ｆターム(参考） 4D006 GA06 GA07 KB12 MA03 MA04 MA06 MA09 MC18X MC27X MC29X MC34X MC53X MC83 MC90 NA01 NA54 PB09 PB24 PB42 PB43

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 可撓性の複合膜であって、選択された量のポリマー材料およ
    び選択された量の粒子材料を含み、該膜が、以下： ポリマーマトリクスであって、ここで、該粒子が実質的に該ポリマーマトリク
    スに固定化されている、ポリマーマトリクス；および 該膜の外表面上の、選択的に透過性のスキン、 を含む、膜。
  2. 【請求項２】 前記ポリマー材料が、ポリウレタン、ポリビニリデンフルオ
    リド、酢酸セルロース、ポリビニルクロリドおよびエチレンビニルアルコールコ
    ポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の膜。
  3. 【請求項３】 前記ポリマー材料が本来疎水性である、請求項１に記載の膜
    。
  4. 【請求項４】 前記粒子材料のより多くが、前記スキン内よりも、前記膜の
    内側に配置される、請求項１に記載の膜。
  5. 【請求項５】 前記ポリマー材料を約５％と３０％との間で含む、請求項１
    に記載の膜。
  6. 【請求項６】 前記粒子材料を約７０重量％含む、請求項１に記載の膜。
  7. 【請求項７】 前記膜内に支持体をさらに含む、請求項１に記載の膜。
  8. 【請求項８】 前記支持体がポリエステルメッシュ材料を含む、請求項７に
    記載の膜。
  9. 【請求項９】 繊維化していないポリマー材料を含む、請求項１に記載の膜
    。
  10. 【請求項１０】 前記膜の厚みが約１００μｍと１５００μｍとの間である
    、請求項７に記載の膜。
  11. 【請求項１１】 前記膜の厚みが約４００μｍと１０００μｍとの間である
    、請求項７に記載の膜。
  12. 【請求項１２】 ポリマーマトリクスおよび該マトリクス内に固定された粒
    子材料を有する、可撓性膜を作製するための方法であって、該方法が、以下： 第一の実質的に平坦な表面および第二の実質的に平坦な表面を有する、支持体
    を提供する工程； 少なくとも１つのポリマー材料および選択された量の粒子材料を組み合わせて
    、ブレンドを形成する工程；および 実質的に均一な厚みの該ブレンドを、該表面の各々に塗布する工程、 を包含する、方法。
  13. 【請求項１３】 ポリマー溶液が、ポリウレタン、ポリビニリデンフルオリ
    ド、酢酸セルロースおよびポリビニルクロリドからなる群から選択されるポリマ
    ーを含有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ポリマーが疎水性である、請求項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記粒子材料を、前記膜内で選択的に分散させる工程を包
    含する、請求項１２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記膜が、前記ポリマーを５％と３０％との間で、そして
    粒子を７０〜９５％含む、請求項１２に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記膜が、前記粒子材料を少なくとも５０重量％含む、請
    求項１２に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記ポリマーを有機溶媒に溶解して前記ポリマー溶液を提
    供し、その後、該ポリマー溶液を前記粒子材料と組み合せる工程を包含する、請
    求項１２に記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記塗布する工程の後で、前記支持体を、前記ポリマー材料
    の非溶媒である液体の浴に、選択された時間にわたって浸漬することによって、
    該支持体を該液体と接触させる工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法
    。
  20. 【請求項２０】 前記ブレンドが、連続的に移動する前記支持体のシートに
    塗布される、請求項１２に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記支持体が、交互に、前記水浴に浸漬およびそこから除
    去される、請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記膜を乾燥させる工程をさらに包含する、請求項２１に
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記膜を、少なくとも１０分間、５０℃で乾燥させる工程
    を包含する、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記膜を、湿潤剤または親水化被覆剤によって処理する工
    程をさらに包含する、請求項１２、１４または２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記試剤が、０．２０％と１％との間のポリビニルアルコ
    ールを含有する、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記試剤がグリセロールを含有する、請求項２４に記載の
    方法。
  27. 【請求項２７】 前記試剤が塩化ナトリウムを含有する、請求項２４に記載
    の方法。
  28. 【請求項２８】 前記膜を、前記処理の後に乾燥させる工程をさらに包含す
    る、請求項２４に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記試剤が０．９％の塩化ナトリウムを含有する、請求項
    ２７に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記支持体および前記ブレンドを、ハウジングに導入する
    工程をさらに包含し、該ハウジング内で、該ブレンドが該支持体の前記表面に塗
    布される、請求項１２に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記膜をひだ付きシートに形を合わせる工程をさらに包含
    する、請求項１２に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記膜を波型シートに形を合わせる工程をさらに包含する
    、請求項１２に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記粒子材料の、約２０μｍより大きな直径を有する粒子
    を実質的に排除する工程を包含する、請求項３０に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１２に記載の方法であって、以下： 前記支持体および前記ブレンドを、ハウジングに連続的に導入する工程； 選択された厚みの該ブレンドを、該支持体の反対の面に塗布する工程； 該支持体上に塗布された該ブレンドを有する該支持体を、およそ１フィート／
    分の速度で少なくとも１つの処理浴へ進行させる工程； 該支持体上に塗布された該ブレンドを有する該支持体を乾燥させる工程；およ
    び 乾燥した該支持体上に塗布された該ブレンドを有する該支持体を、波型シート
    に形を合わせる工程、 を包含する、方法。
  35. 【請求項３５】 前記ポリマー材料が、ａ）少なくとも２種のポリマー、ま
    たはｂ）少なくとも２種のコポリマー、あるいはｃ）少なくとも１種のポリマー
    およびコポリマー、のいずれかを含有する、請求項１２に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記膜を所望の大きさに切断する工程、および該膜の少な
    くとも１つの縁部をシールする工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 可撓性の複合膜であって、選択された量のポリマー材料お
    よび選択された量の粒子を含み、該膜が、ポリマーマトリクスを含み、ここで、
    該粒子が、該ポリマーマトリクス中に実質的に固定化されており、そしてここで
    、該粒子の大部分が、約２０μｍ未満の直径を有する、膜。
  38. 【請求項３８】 可撓性の、形を合わされた複合膜であって、選択された量
    の繊維化されていないポリマー材料、および選択された量の粒子材料を含み、該
    膜が、ポリマーマトリクスを含み、ここで、該粒子が、該ポリマーマトリクス中
    に実質的に固定化されている、膜。
  39. 【請求項３９】 可撓性の複合膜であって、選択された量のポリマー材料、
    および選択された量の粒子材料を含み、該膜が、ポリマーマトリクスを含み、こ
    こで、該粒子材料が、該ポリマーマトリクス中に実質的に固定化されており、そ
    してここで、該膜が、少なくとも約４００μｍの厚みを有する、膜。
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