JP3486190B2 - 蛋白質含有液から蛋白質−結合物質を透析により分離する膜と方法 - Google Patents

蛋白質含有液から蛋白質−結合物質を透析により分離する膜と方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の説明 1.技術分野 本発明は膜及び膜輸送法、特に蛋白質−含有液、例え
ば血漿及び血液から望ましくない又は潜在的に有害な蛋
白質−結合物質（PBS）、及びもし存在するならば水溶
性物質（低分子量及び中分子量の物質）及び／又は親油
性物質を上記膜を使用する透析により分離する効果的な
方法に関する。
2.背景 価値のある蛋白質に強く結合した物質のその蛋白質か
らの、透析による分離は不可能であるか、又は少なくと
も多数の困難を伴う。これは蛋白質が血液又は血漿のよ
うな複雑な混合物の中に含まれている場合に特に当ては
まる。
例えば末期腎臓病（ESRD、尿毒症）において、薬剤分
離技術が血液からの親水性毒素の分離に広く受け入れら
れている。今日、腎移植が有効でない場合に、血液透析
（HD）を続けることがESRD患者に採られる生命維持の長
期治療法となっている。しかし、蛋白質が結合した毒素
又は親油性の毒素の除去は医学において現在未解決の問
題として残っている。患者における種々の外因性及び内
因性中毒の病因には、特にalb∧V6,37min−結合毒素（A
BT）が関与していることが明らかにされている。
しかして、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、
チロキシンとトリプトファン、非共役ビリルビン、メル
カプタン類、ジゴキシン様免疫反応性物質、ベンゾジア
ゼピン様物質、芳香族アミノ酸及びフェノール類等のAB
T類が、劇症肝不全（FHF）における肝性脳障害及び大脳
水腫の発症原因となっていると思われる。
これらの物質は、少なくとも一部は、FHFに認められ
る致死性大脳変質の原因となっていると思われる。更
に、FHFには、典型的には、凝血異常、呼吸欠陥、低酸
素症、肺水腫、電解質平衡異常、酸−塩基障害、腎機能
不全、低血糖症、心臓機能不全、敗血症、多器官不全及
び死に至る出血が伴われる。その死亡率は、例えば患者
の年令と入院時における脳障害の段階に依存して、これ
までずっと変わらず、60〜100％の高水準にあった。
慢性肝不全においては、一次毒素は異なるだろう（例
えば、エタノール）けれども、肝臓の代謝が不十分なこ
とに起因して同じABT群が血中及び脳の中に蓄積する。
従って、FHFに普通認められる脳障害のような症状はこ
れらの患者にも生ずることがあり、しかもFHFの様相に
似ている急性の病勢悪化がしばしば認められる。
新生児の高ビリルビン血症がもう１つの臨床上関係の
ある内因性中毒である。この高ビリルビン血症の形に
は、血液−脳バリヤーが未発達である故に、新生児の脳
に対して損傷性の作用があることが知られている。成人
におけるビリルビンの毒性作用は検討段階であるが、少
なくとも非常に高い濃度においてはその毒性作用を明確
に証明できると思われる。
更に、例えば３環式抗うつ剤、ジゴキシン、ジギトキ
シン、テオフィリン又はベンゾジアゼピンによる偶発的
過剰投与又は自殺的（suicidal）中毒の場合において高
アルブミン−結合速度を有することが知られている非常
に多数の薬剤が存在する。
上記の場合のABTの重要性は一般に知られていること
であるが、患者は規則的なHD治療を受けているにもかか
わらず、ESRDにおいてアルブミン−結合毒素、例えばフ
ランカルボン酸類、インドキシルサルフェート、アルミ
ニウムイオン、フェノール類、その他の有機酸の有意の
蓄積もある。一方では“中分子量”範囲内の“尿毒症毒
素”に対する不満足な研究、また他方では尿毒症の血漿
がその限外濾過の濾液より大きな毒性作用を示すと言う
事実は、“尿毒症毒素”のあるものは蛋白質を結合させ
得るだろうと言う仮説を導いた。
一方では、1976年と言う早い時期にその起源を持つこ
の理論は、アメリカン・ソサイティー・フォ・アーティ
フィシャル・インターナル・オルガンズ（American Soc
iety for Artificial Internal Organs）（1993）や、
米国、欧州及び日本の多くの専門家によって受け入れら
れた。これは、アルブミン−結合物質を非毒性レベルに
保つために、肝臓だけでなく腎臓も血液からのそれら物
質の分離に関与していることを示している。ことことは
ある種の薬剤と指示薬物質（例えば、フェノールレッ
ド）について既に知られていることであるが、最近にな
ってフラン誘導体についても、そのことが血液透析によ
っては十分に置換できない腎臓の特別な排泄機能として
明らかにされた。これは患者の透析においてこれら分子
の濃度が、病態生理学的に関係があるだろうレベルに達
することを説明するものである。このことの重要性を示
すものであるが、血液透析を受ける慢性患者に蓄積する
フランカルボン酸はミトコンドリアの細胞呼吸の強い抑
制剤であることが明らかにされた。フラン誘導体は、更
に、インビトロで示される通り、DNA合成を妨害するこ
とによって細胞増殖の抑制剤として作用する。
ほとんど全ての患者に、高度に特化された、又は増殖
性の組織（例えば、造血組織）が不十分であることによ
って引き起こされる、ESRDにおいてHD治療を続けること
のインビボの関係長期合併症（long−termcomplication
s）（例えば、透析に関係した貧血、免疫反応の低下、
高感染率、脳障害）が認められる。これらのインビトロ
とインビボの結果における関係を示唆するものである
が、臨床研究は、例えば血液透析を受けている患者の貧
血の程度はフランカルボン酸の血漿レベルと強く相関す
ることを明らかにした。
上記疾病の全ての状態に共通していることは、病因に
ABT類が関与しているだけでなく、集中医療と移植か、
又は補助治療（例えば、エリトロポイエチン）と反復入
院を伴う長期治療のいずれかの治療コストが非常に高い
ことである。ABTが関係する疾病には、一方では患者数
が多いことと治療コストが高いことにより経済的にかな
りの幅があり、また他方では死や治療無効に至らしめる
総体的な予後の悪さがある（例えば、全世界で継続HDを
受けている患者数は400,000人であり、年当たりの治療
回数はおおよそ６千万回である）。
ABTが関係する疾病の治療−技術状態 1.透析及び限外濾過 ABT類は、非透析性のアルブミン分子に対するそれら
の親和性の故に、インビトロ及びインビボで透析液に有
意の程度には透過して行くことができない。更に、これ
らABT類の多くは極めて親油性で、水には可溶でない。
普通の血液透析は、血漿から低分子量の物質（＜1500
ダルトン）は効果的に分離するが、肝不全の有害な作用
の原因であると考えられる蛋白質−結合物質は分離しな
い。例えば大気孔のポリアクリロニトリル膜を使用する
血液透析は、低分子量物質に加えて中分子量（1500−50
00ダルトン）の物質は効果的に分離するが、この場合も
実験動物で蛋白質−結合物質は分離しない；デ・グロッ
ト,GH（De Groot,GH）、シャーム SW（Schalm S
W）、シフト Ｉ（Schicht Ｉ）：虚血性の肝壊死を持
つピッグにおける大気孔血液透析法；ランダム化研究、
肝胃腸学、第31巻（1984年）、第254頁；デ・グロット,
GH、シャーム SW、シフト I:ピッグの急性肝不全にお
ける大気孔膜による血液透析とクロス−透析との比較
（cross−dialysis）、EUr.J.Clin.Invest.、第13巻（1
983年）、第65頁を参照されたい。
従って、透析及び限外濾過はこれら物質の分離には満
足な方法ではない。
2.腹膜透析 別の治療法として腹膜透析（PD）を受けている患者は
１回のPD期間中に総血清アルブミンの10％までを失う
が、この途中で有毒なアルブミン−結合物質（ABT）も
勿論失う。臨床研究では、HD患者の典型的な長期合併
症、特に前記の貧血はPD患者には観察することができな
かった。しかし、PDによるアルブミン−結合毒素のこの
向上した除去にはアルブミンの損失が付随する。このア
ルブミンの損失は死亡率の増加と相関する。更に、PDは
腹膜炎を起こす高い危険と関連がある。
3.エリトロポイエチン療法 エリトロポイエチン療法は、部分的には、透析／尿毒
症関連貧血を完全に変えるものであるが、高価である。
貧血の理由は内因性エリトロポイエチンの欠乏ではな
い。動脈性高血圧がこの療法において最もしばしば見ら
れる悪影響の１つである。
4.腎臓移植 この方法でESRDにおいてABT類の除去率が35で、不十
分であると言う問題を改善することができる。それにも
かかわらず、それには、手術の危険、強い免疫低下、高
率の腫瘍の危険を含めて、多数の厳しい合併症がある。
総寿命の予想値はHD治療と違わない。
5.血液潅流／血漿潅流 イオン交換樹脂及び木炭等の異なる又は他の吸着剤上
での血液潅流又は血漿潅流も有効であるが、十分に特異
性ではない。これらの方法もホルモン（コルチコステロ
イド類、チロキシン）に似た本質的物質を除去する。こ
れらのホルモンはそれら自身の輸送蛋白質（コルチコス
テロイド輸送蛋白質又はチロキシン輸送蛋白質）に結合
されている。
これに関してなされた研究の大部分において、血液は
木炭又はイオン交換樹脂が入っている吸着剤カラムを通
して潅流された。この方法で蛋白質−結合毒素は効果的
に除去されたが、これには次の欠点が付随した： ａ）血液細胞、特に血小板の損失、 ｂ）凝固因子の損失、 ｃ）血液細胞（血小板、白血球）の活性化、 ｄ）補体系の活性化、 ｅ）結合の絶対的非特異性モードに起因する必須血漿成
分の血液化合物（ホルモン、ビタミン、成長因子）の損
失、 ｆ）特に木炭吸着剤が用いられたときの微小粒子の放
出。
木炭潅流に見られる悪影響を少なくするために、木炭
粒子は色々な血液−適合性物質で被覆されるが、これら
木炭吸着剤が示す蛋白質−結合物質に対する結合能は、
低い。マイクロカプセル化された木炭上での血液潅流は
血漿から低分子量物質（＜1500ダルトン）を効果的に除
去するが、肝不全の有害な作用の原因であると考えられ
る蛋白質−結合物質は除去しない。
全ての体外透析技術及び吸着技術の内、アルブミン−
被覆樹脂［例えば、アンバーライト（Amberlite）XAD−
７］又はアルブミンが共有結合されたアガロースビーズ
上での血液潅流がビリルビン、その他の有毒な蛋白質−
結合有機アニオンを実験動物の血液から効果的に除去す
ることが明らかにされた［ウィルソン RA（Wilson R
A）、ウェブスター KH（Webster KH）、ホフマン AF
（Hofmann AF）：人工肝臓に向かって：肝不全に関係
した非結合及び蛋白質−結合血漿化合物のインビトロで
の除去、Gastroenterol.、第62巻（1972年）、第1191
頁；シャーシュミット BF（Scharschmidt BF）、プロ
ッツ PH（Plotz PH）、バーク PD（Berk PD）：ア
フィニティークロマトグラフィーによる血液からの物質
の除去、II.アルブミン−共役アガロースビーズ上での
血液潅流による黄疸症状を持つラットの血液からのビリ
ルビンの除去、J.Clin.Invest.、第53巻（1974年）、第
786頁］。この方法の選択性又は可能性のある悪い作用
に関して評価はなされなかった。しかし、これらのアル
ブミン−被覆吸着剤は低分子量及び中分子量の物質を除
去しなかった［ザキム（Zakim）及びボイヤー（Boyer）
（編集）、肝臓学、肝疾患の教科書、W.B.ソーンダース
社（W.B.Saunders Company）、1990年、第479−482
頁］。
結論として、血液−潅流又は血漿−潅流は非選択的な
方法のままである。
6.血漿交換 この方法では、患者の血漿が血液から濾過又は遠心分
離で分離され、アルブミン溶液又は血漿で置換される。
この方法は次の欠点を示す： ａ）ほとんどの蛋白質−結合毒素は血漿ばかりでなく、
組織にも分布される。血漿交換期間後、毒素の精製され
た血漿への再分布が起こる。これにはこの治療を受けて
いるFHFの患者が昏睡から覚めるが、それは治療時間の
間だけで、治療が終わった後はまた深い昏睡に落ち入る
と言う臨床上の観察が伴った。かくして、血漿交換はそ
れを有効なものにするためには頻繁に行われなければな
らなかったが、これは以下に述べる典型的な免疫反応に
導いた。
ｂ）頻繁な血漿交換に由来する観察された免疫反応は長
い間輸血からアレルギー性反応乃至アナフィラキシー反
応として知られていた。特別の発現は“輸血肺症”とし
て記載された。
ｃ）ウイルス感染の危険が存在する（HIV、肝炎）。
ｄ）FHFでは、その生体は器官の再生性を高めるために
成長ホルモンの分泌が多くなって大量の細胞を崩壊させ
ると言う反応を示す。これらの成長ホルモンのレベルは
健康なヒトの場合により高く、従ってドナーの血漿には
存在しない。
ｅ）血漿交換は高価である。
7.交換輸血 ひどい新生児−高ビリルビン血症では、今日、交換輸
血が特に選ばれる治療法である。この療法は回復不能な
脳の損傷が予防されるので、患者には有益である。しか
し、輸血には上記で血漿交換について述べたのと同様の
欠点がある。
8.その他の体外法 特にFHFの治療分野に関する、及び蛋白質−結合毒素
の除去に対する他の色色な方法が過去何年間もなされて
来た： ａ）吸着剤懸濁液に対する木炭−含浸中空繊維／透析 木炭をセルロースの膜に充填することによって透析の
血液適合性と木炭吸着の有効性とを併せ持たせ、或いは
“中分子量分子”を除去するために吸着剤懸濁液（粉末
木炭及びイオン交換樹脂）を再循環させる試みは期待し
たものに全くならないか、又は期待したものに十分に近
付かなかった。特に、ABTの蛋白質が強く結合した部分
（例えば、非共役ビリルビン）の除去は不十分であっ
た。この理由は、本発明者の見解では、以下に述べる
“トンネル効果”についての性質を欠く膜を使用したこ
とにあった。
ｂ）親油性液体膜 新油性の液体を充填して中分子量の脂肪酸及びメルカ
プタン類のような水不溶性の化合物が通過できるように
した疎水性のポリマー半透膜を使用することによって、
蛋白質−結合毒素を除去する努力が更になされた。アル
カリ性透析物（pH13）の溶液がこれら毒素の受容体溶液
として提案された。この方法の不利な点は次の通りであ
る： 1.ABT類のあるものはこの液体膜に不溶性であり、従っ
てそれらは除去プロセスから排除される（非共役ビリル
ビン）。
2.親水性毒素（例えば、アンモニア）のその液相中の不
溶性はそれらの除去も拒み、そして前記中毒のほとんど
が親水性毒素及び疎水性毒素を含めて複雑な性質のもの
であるので、更なる透析処理の追加使用を必要とした。
追加の透析装置の使用により、体外の血液容量も血液−
ポリマーの接触も増加する。最後に述べるが決して軽視
すべきでないものはコストであるが、それは非常に高
い。
3.アルカリ性の透析物溶液の使用は患者には潜在的に有
害なもので、少なくとも膜が損傷する場合それは内因性
のpH値に影響を及ぼす。
9.バイオハイブリッド（biohybrid）系 これらの系は自然の解毒をもたらす生物成分（例え
ば、肝臓切片、肝細胞）を含む血液又は血漿の処理用に
設計されたバイオリアクターである。肝臓切片は機能性
が限られ、しかも寿命が短いために、細胞に基づく系し
か許容できない。この方法の不利点は次の通りである： ａ）この処理に必要とされる細胞を十分な量で与える安
定かつ安全な供給源がない。
蛋白質−結合毒素の解毒に最も重要な細胞である肝臓
の肝細胞は、今日まで遺伝的手法によらないインビトロ
培養法で産生することはできなかった。この培養法で
は、続いて細胞の変化が起こり、従ってこの方法は計り
切れない更なる危険と結び付いている。インビトロ培養
法で産生することができると思われる肝腫瘍細胞の使用
は腫瘍を発現させる危険と、更には予見できない細胞の
代謝変化に由来する危険と結び付いている。動物細胞の
使用は、一方では患者の血漿／血液と、他方では異種間
肝細胞との間の免疫反応と結び付いている。
ｂ）方法の困難性 細胞又は完全なバイオリアクターを凍結保存できる可
能性が乏しいために、デバイスの調製は常に使用直前に
行わなければならない。このことはこの方法を高度に専
門化されたセンターにしか使用できないものにする。
ｃ）高コスト この処理の工程は全て高いコストを伴う。
10.肝臓移植 肝臓移植は、今日、慢性か急性のいずれかの末期肝不
全の患者に特に選ばれる方法となっている。それは肝不
全について述べられたエイル療法（ail therapies）ら
最高の長期生存率を示すからである。この方法の制限因
子は、適当なドナーの器官の入手性が限られていること
（長い待機者リスト）、手術の危険、一般的な合併症
（例えば、高い感染の危険、高い腫瘍の危険、糖尿病の
危険）と関連した拒否反応をさける、生涯にわたる長い
免疫抑制治療である。更に、移植の適応症は極めて厳格
に定められ、死に至るような病気の非常に多数の患者は
自動的に排除される。かくして、移植は手術に適しない
そのような患者に対する十分な解毒処置の必要を避け
た。手術に適したこのような多数の患者は、昏睡、低血
圧、高い出血の危険を伴うFHFの故に、手術を受けるに
は悪すぎる状態にある。これらの患者には、移植の準備
のために十分な“肝臓橋掛け治療（liver bridging tre
atment）”が必要であり、そして多くの場合、患者が移
植後にFHFに罹ると、その治療が再び必要になる。最後
になるが、決して軽視できないことは、移植は手術に由
来して、また免疫抑制治療に由来して高コストを引き起
こす。
従って、ABT類のような蛋白質−結合物質を蛋白質−
含有液、例を挙げると、例えばFHF、慢性肝不全、偶発
的又は自殺的薬物過剰投与及びESRDを罹患した患者の血
液又は血漿から分離する、効果的で安全な、しかも経費
がより少ない方法を提供することが有用であろう。この
方法は、例えば有価成分、例えば蛋白質のその液体から
の望ましくない除去、又は潜在的に有害な（有毒な）物
質のその液体に対する添加により液体、例えば血液の恒
常性を妨害しないならば有利であろう。
しかして、本発明の１つの目的は、蛋白質−結合物質
をこれら物質を含有する蛋白質−含有液から透析により
分離する方法を提供することである。本発明のもう１つ
の目的は、上記蛋白質−結合物質をこれら物質を含有す
る蛋白質−含有液から透析により分離するための膜を提
供することである。
更なる目的は次の説明、図面及び請求の範囲から明ら
かになるであろう。
発明の概要 本発明は、蛋白質−結合物質（PBS）−これには強く
結合されたものさえ包含される−は蛋白質−含有液
（Ａ）から、半透膜の助けを借りて、かつPBSに対して
受容体機能を有する蛋白質の助けを借りて、透析液（di
alysate liquid）（Ｂ）に対して透析することによって
除去することができると言う予想外の知見に基づく。
本発明の透析液（Ｂ）は、蛋白質−含有液（Ａ）から
除去されるべき、一般に蛋白質−含有液（Ａ）中のPBS
−蛋白質錯体の中に存在する蛋白質のタイプの蛋白質−
結合物質（PBS）に対して受容体機能を有する蛋白質を
含有しているのが好ましい。蛋白質−含有液（Ａ）とし
ての血漿又は血液の場合、透析液（Ｂ）中の好ましい受
容体蛋白質はアルブミン、特にヒトの血清アルブミン又
はヒトの組み換えアルブミンである。
本発明の膜は機能的に異なる２つの部分を含んでいる
のが好ましい。一方の部分は、本発明の方法の条件下で
PBS、及びもし存在するならば水溶性物質は通過させる
が、液（Ａ）中のPBSを結合した蛋白質（類）と透析液
（Ｂ）中の受容体蛋白質は排除する実効分離膜機能（ac
tual separating membrane function）を有する部分で
あり、他方の部分は出入（port）−及び吸着−機能を有
する部分である。膜はPBSに対して受容体機能を有する
蛋白質で被覆されているのが好ましい。１つの好ましい
態様において、本発明の膜は、液（Ａ）の側に面する、
足の長さが約10μｍ以下で、かつ直径が液（Ａ）中の蛋
白質を排除すべく十分に小さいトンネル−様構造と透析
液（Ｂ）の側に出入−及び吸着−構造を含む。膜は少な
くとも１つの面において、好ましくは透析液（Ｂ）の側
において蛋白質−結合物質に対して受容体機能を有する
蛋白質の薄いフィルムで被覆されているのが好ましい。
本発明の膜は平らなフィルム、肉厚は薄いが直径は大
である管又は、好ましくは、中空の細繊維と言った巨視
的形態を有するものであることができる。製膜技術、中
空繊維膜及び透析については、カーク・オスマー（Kirk
−Othmer）のエンサイクロペディア・オブ・ケミカル・
テクノロジー（Encyclopedia of Chemical Technolog
y）、第３版、第７巻（1979年）、第564−579頁、特に
第574−577頁、第12巻（1980年）、第492−517頁及び第
15巻（1981年）、第92−131頁に記載がある。更に、膜
及び膜分離法はウルマンのエンサイクロペディア・オブ
・インダストリアル・ケミストリー（Ullmann's Encycl
opedia of Industrial Chemistry）、第５版、第A16巻
（1990年）、第187−263頁に記載されている。
膜のマトリックス材料は、液（Ａ）側及び透析液
（Ｂ）側で蛋白質に対して親和性を有する限り、セラミ
ック、クラファイト、金属、金属酸化物及びポリマーを
含めて多数の材料からできていることができる。今日最
も広く使用されている方法は、粉末の焼結、フィルムの
延伸、フィルムの放射線照射及びエッチング、並びに転
相技術である。本発明の膜に対して好ましい材料はポリ
スルホン類、ポリアミド類、ポリカーボネート類、ポリ
エステル類、アクリロニトリル重合体類、ビニルアルコ
ール重合体類、アクリレート重合体類、メタクリレート
重合体類及び酢酸セルロース重合体類より成る群から選
択される有機ポリマーである。特に好ましいものは、例
えばポリビニルピロリドンで親水性が付与されたポリス
ルホンの膜である。
膜を正確かつ完全に定義するのはかなり困難なことで
ある；ウルマンの上記引用文献、第190−191頁、No.2.1
及び2.2を参照されたい。膜は構造が均質、微孔質又は
不均質、対称若しくは非対称であることができる。膜は
中性であってもよいし、或いは特定の結合能又は錯体形
成能を持つ官能基を有していてもよい。分離プロセスに
現在用いられている最も重要な膜は非対称膜である；ウ
ルマンの上記文献、第219頁以降、No.4.2を参照された
い。公知の非対称膜は、“フィンガー（finger）”タイ
プの構造、孔寸法の分布が段階的に変化しているスポン
ジ−タイプの構造又は孔寸法の分布が均一であるスポン
ジタイプの構造を持っている；ウルマンの上記文献、第
223−224頁を参照されたい。
本発明の最も好ましい膜の構造は下部構造が高度に多
孔質である薄い選択性スキン層から構成され、その孔が
膜を多少なりとも垂直に、スキンから下方に延びている
フィンガー又はチャンネルの形で貫通している非対称膜
である。非常に薄いスキンが実効膜となり、それは孔を
含有していることができる。多孔質の下部構造はスキン
層の支持体として役立ち、受容体機能を持つ蛋白質がス
キンに接近して行き、そしてスキンを液（Ａ）側から透
析液（Ｂ）側の方へ浸透して行く蛋白質−結合物質を受
容する。
分離手順に先立って、膜は次のように準備するのが好
ましい。即ち、膜を液（Ａ）側から及び／又は液（Ｂ）
側から、受容体機能を有する蛋白質を含有する液体、好
ましくは受容体蛋白質、好ましくはヒトの血清アルブミ
ンを約１〜約50g/100mL、更に好ましくは約５〜約20g/1
00mLの濃度で含有する0.9％NaCl溶液で処理する。処理
時間は約15〜約40℃、好ましくは約18〜約37℃において
約１〜約30分、好ましくは約10〜約20分である。
本発明の、蛋白質−結合物質、そして勿論存在してい
るかもしれない普通の水溶性物質の、蛋白質−含有液
（Ａ）からの分離法はつぎのように実施される： 精製すべき液（Ａ）を、膜を含む透析装置にその膜の
液（Ａ）側に沿って液（Ａ）側で膜面積１平方メートル
（sqm）当たり約50〜約500mL/分、好ましくは約100〜約
200mL/分の流量で通し、通過させる。透析液（Ｂ）を膜
の透析液（Ｂ）側に沿って膜面積１平方メートル当たり
約50〜約500mL/分、好ましくは約100〜約200mL/分の流
量で、そして好ましくは液（Ａ）と同じ流量で通す。
液（Ａ）から得られる、蛋白質−結合物質、そして多
分水溶性物質を含有する透析液（Ｂ）を、次に、常用の
透析機器に接続された第二の常用の透析装置に通し、通
過させる。水性標準透析液に対する透析を行う。この透
析によって、水溶性物質は透析液（Ｂ）と標準透析液と
の間で交換される。かくして、尿素又はクレアチニンの
ような水溶性の毒素は透析液（Ｂ）から分離することが
でき、また電解質、グルコース及びpHは透析液（Ｂ）中
で、従ってまた液（Ａ）中でもその平衡を保たせること
ができる。得られた、水溶性物質を含まない透析液
（Ｂ）は、これを次いで木炭−吸着材、例えばガンブロ
AB社（GAMBRO AB）から得られるアドソーバ（Adsorb
a）300C又はアサヒ社（ASAHI）から得られるN350、及び
アニオン交換カラム、例えばアサヒ社から得られるBR35
0に通し、通過させて透析液（Ｂ）中の蛋白質受容体か
ら蛋白質−結合物質を除去するのが好ましい。精製され
た透析液（Ｂ）を次に本発明の膜の透析液（Ｂ）側に戻
し、再使用する。
他の有利な点及び利益は、当業者には、次に述べられ
る詳細な説明から明白になるであろう。
図面の説明 図１は本発明の方法に従って、蛋白質−結合物質（非
共役ビリルビン、遊離脂肪酸、フェノール、スルホブロ
モフタレイン）を血漿［液（Ａ）］からインビトロ（試
験管内）で分離したその結果を示すグラフである。蛋白
質−結合物質（PBS）の減少は血漿［液（Ａ）］中の初
期濃度に対するパーセントで示される。
図２は血漿［液（Ａ）］中の初期濃度に対するパーセ
ントで示される、透析溶液［液（Ｂ）；図１に対応する
もので、同じ実験により得られる］における蛋白質−結
合物質の増加を示すグラフである。
図３は慢性肝不全が急性悪化した29才の患者の４日間
のMARS治療とそれに続く２日間の通常のHDF中の総血清
ビリルビン濃度を示すグラフである。
図４、図５及び図６は本発明による血液透析による血
液精製の態様を例証する図である。
DA −透析装置Ａ（アルブミン被覆膜） DB −透析装置Ｂ（常用透析装置） ADS A −吸着材Ａ ADS B −吸着材Ｂ ポンプ１−血液用ローラー（roller）ポンプ ポンプ２−第一アルブミン透析液用ローラーポンプ ポンプ３−第二アルブミン透析液用ローラーポンプ Ｉ−Ｖ −安全装置 Ｉ −血液用ラインの気泡トラップ II −アルブミン透析液用ラインの気泡トラップ III −血液不足デテクタ IV −毒性低下チャンバー Ｖ −安全クランプ 入／出 −血液の流入及び流出 X/Y −アルブミン透析液用流動コネクタ（DA） U/V −常用の透析液流動用コネクタ（DB） 血液［液（Ａ）］は“入”から流れ、ポンプで気泡ト
ラップを通って給送されて透析装置（DA）に入り、そし
て毒性低下チャンバーを通過し、その後安全クランプを
通る。安全装置は本発明の一部ではないが、安全に関す
る法令上使用しなければならない。アルブミン透析液
［液（Ｂ）］はローラーポンプ２でコネクタＸからコネ
クタＹに向かって、又はコネクタＹからコネクタＸに向
かって給送されるが、初めは血液不足デテクタ（III）
を、また気泡トラップ（II）を通る血流に対して向流で
送られるのが好ましい。その後、液（Ｂ）は常用の透析
装置（DB）及び、所望によっては吸着材カラム（Ａ及び
Ｂ）を通る。
その他の可能性は次の通りである： −液（Ｂ）は吸着材を通過するだけであって、透析装置
は通過しない； −液（Ｂ）は透析装置DBを通過するだけであって、吸着
材は通過しない。
常用の透析装置（DB）は、常用の透析機器から来るも
のであってもよいし、或いは他の潅流装置又はローラー
ポンプでバッグから給送されてもよい常用の透析液に接
続される。
発明の詳しい説明 A. 蛋白質−含有液から蛋白質−結合物質を分離する方
法 本発明は血漿及び血液のような蛋白質−含有液から望
ましくないか、潜在的に有害な蛋白質−結合物質及び／
又は親油性物質を除去する実際的かつ効果的な方法を提
供するものである。基本的な手順は常用の高フラックス
透析法と同様であるが、以下に記載される幾つかの修正
が本発明により施されている。
1.透析液（Ｂ） 透析液（Ｂ）は液（Ａ）から除去されるべき蛋白質−
結合物質（PBS）に対して受容体として役立つ蛋白質を
含有している。受容体蛋白質は液（Ａ）中の蛋白質に結
合される物質に対して十分な親和性を有しているべきで
ある。好ましい受容体蛋白質はヒトの血清アルブミンで
ある。受容体蛋白質の濃度は約１〜約50g/100ml、好ま
しくは約６〜約40g/100ml、更に好ましくは約８〜約30g
/100ml、最も好ましくは約８〜約20g/100mlである。
透析液（Ｂ）は更にNaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、乳酸
ナトリウム及びグルコース１水和物のような塩を、特定
の患者の血液中の電解質組成に依存した量で含有してい
る。例えば、低カリウム血症を患っている患者の透析で
は、より高濃度のカリウムが必要とされる。
重炭酸塩を緩衝剤とする透析液（Ｂ）中の好ましいイ
オン濃度は、ナトリウムについて約130〜約145ミリモル
/1000ml、カルシウムについて約1.0〜約2.5ミリモル/10
00ml、カリウムについて約2.0〜約4.0ミリモル/1000m
l、マグネシウムについて約0.2〜約0.8ミリモル/1000m
l、クロリドについて約100〜約110ミリモル/1000ml、バ
イカーボネートについて約30〜約40ミリモル/1000ml、
アセテートについて約２〜約10ミリモル/1000ml、ヒト
血清アルブミンについて約１〜約50g/100ml、好ましく
は約６〜約40g/100ml、更に好ましくは約８〜約30g/100
ml、最も好ましくは約８〜約20g/100mlである。
重炭酸塩を緩衝剤とする透析液（Ｂ）中の更に好まし
いイオン濃度は、ナトリウムについて約135〜約140ミリ
モル/1000ml、カルシウムについて約1.5〜約2.0ミリモ
ル/1000ml、カリウムについて約3.0〜約3.5ミリモル/10
00ml、マグネシウムについて約0.4〜約0.6ミリモル/100
0ml、クロリドについて約104〜約108ミリモル/1000ml、
バイカーボネートについて約34〜約38ミリモル/1000m
l、アセテートについて約４〜約８ミリモル/1000ml、ヒ
ト血清アルブミンについて約１〜約50グラム/100ml、好
ましくは約６〜約40g/100ml、更に好ましくは約８〜約3
0g/100ml、最も好ましくは約８〜約20g/100mlである。
酢酸塩を緩衝剤とする透析液（Ｂ）中の好ましいイオ
ン濃度は、ナトリウムについて約130〜約145ミリモル/1
000ml、カルシウムについて約1.0〜約2.5ミリモル/1000
ml、カリウムについて約2.0〜約4.0ミリモル/1000ml、
マグネシウムについて約0.2〜約0.8ミリモル/1000ml、
クロリドについて約100〜約110ミリモル/1000ml、アセ
テートについて約30〜約40ミリモル/1000ml、ヒト血清
アルブミンについて約１〜約50グラム/100ml、好ましく
は約６〜約40g/100ml、更に好ましくは約８〜約30g/100
ml、最も好ましくは約８〜約20g/100mlである。
酢酸塩を緩衝剤とする透析液（Ｂ）中の更に好ましい
イオン濃度は、ナトリウムについて約135〜約140ミリモ
ル/1000ml、カルシウムについて約1.5〜約2.0ミリモル/
1000ml、カリウムについて約3.0〜約3.5ミリモル/1000m
l、マグネシウムについて約0.4〜約0.6ミリモル/1000m
l、クロリドについて約104〜約108ミリモル/1000ml、ア
セテートについて約33〜約38ミリモル/1000ml、ヒト血
清アルブミンについて約１〜約50グラム/100ml、好まし
くは約６〜約40g/100ml、更に好ましくは約８〜約30g/1
00ml、最も好ましくは約８〜約20g/100mlである。
透析液（Ｂ）の１例は、透析液（Ｂ）のリットル当た
りヒト血清アルブミン約10〜約20重量％、NaCl約6.1g、
乳酸ナトリウム約4.0g、KCl約0.15g、CaCl2×H2O約0.31
g、MgCl2×6H2O約0.15g及びグルコース１水和物1.65gを
含むものである。
2.膜 本発明の膜は２つの機能的に異なる部分（領域）を含
んでいるのが好ましい。一方の部分はPBSと水溶性物質
を本発明の方法の条件下で通過させるが、液（Ａ）中の
PBSを結合してしまった蛋白質（類）と液（Ｂ）の受容
体蛋白質を排除する実効分離膜機能を有する部分であ
り、他方の部分は出入−及び吸着−機能を有する部分で
ある。膜はPBSに対して受容体機能を有する蛋白質で被
覆されているのが好ましい。１つの好ましい態様におい
て、本発明の膜は液（Ａ）の側に面してトンネル様構造
を持つ薄層を含んでいる。そのトンネルの長さは約10μ
ｍ以下、好ましくは約５μｍ以下、更に好ましくは約0.
1μｍ以下、最も好ましくは約0.01〜約0.1μｍである。
トンネルは液（Ａ）中の蛋白質を排除し、好ましくは約
20,000〜約66,000ダルトン、更に好ましくは約50,000〜
約66,000ダルトンの分子量を有する分子をそれらトンネ
ルを通過させるべく十分に小さい直径を有する。液
（Ａ）中の蛋白質に対する膜の篩係数（sieve coeffic
ient）は0.1未満、更に好ましくは0.01未満である。更
に、膜は透析液（Ｂ）側に出入−及び吸着−構造を含む
のが好ましい。この部分は透析液（Ｂ）中の受容体蛋白
質を出入−及び吸着−層に侵入させて膜の液（Ａ）から
来るPBSを受容すべく十分に開口した構造を与えなけれ
ばならない。更に、この部分の内側表面は以下に述べる
被覆法又はPBSの結合に適した他の構造によって吸着さ
れる受容体蛋白質を媒介にしてのPBSに対する吸着材と
して作用する。この吸着は時間中ずっと安定であること
もできるし、その逆であることもできる。膜は少なくと
も一方の側において蛋白質−結合物質に対して受容体機
能を有する蛋白質の薄膜で被覆されているのが好まし
い。本発明の膜を含む市販の透析装置は液（Ｂ）側に受
容体蛋白質の溶液を含有していることができる。
本発明の膜は平らなフィルム、肉厚は薄いが直径は大
である管、又は好ましくは中空細繊維の巨視的形態を有
していることができる。
膜のマトリックス材料は、液（Ａ）側及び透析液
（Ｂ）側において蛋白質に対して親和性を有している限
り、セラミック、グラファイト、金属、金属酸化物及び
ポリマーを含めて、種々の材料からできていることがで
きる。今日最も広く使用されている方法は、粉体の焼
結、フィルムの延伸、フィルムの放射線照射とエッチン
グ、及び転相の各方法である。本発明の膜に好ましい材
料はポリスルホン類、ポリアミド類、ポリカーボネート
類、ポリエステル類、アクリロニトリル重合体類、ビニ
ルアルコール重合体類、アクリレート重合体類、メタク
リレート重合体類及び酢酸セルロース重合体類より成る
群から選択される有機ポリマーである。
本発明において使用される好ましいポリマー膜は、例
えばポリビニルピロリドンにより親水性が付与された、
高度に透過性の非対称ポリスルホン膜、例えばフレセニ
アス AG社（Fresenius AG）のHF80である。
このような膜と膜のモジュール、透析カートリッジ、
人工腎臓膜系は、例えばフレセニアスAG社から、またガ
ンブロAB社からポリフラックス（Polyfluzx）として、
バクスター社（Baxter Inc.）からCT190Gとして市販さ
れている。
第一部分：液（Ａ）側に面する膜の層又は構造は蛋白
質−結合物質及び水溶性物質、即ち低分子物質及び“中
分子物質”の、液（Ａ）側から透析用溶液［液（Ｂ）
側］への選択的移動を可能にする実効膜となるものでな
ければならない。しかして、望ましくない物質の正味の
有効輸送は、液（Ａ）側から透析液（Ｂ）側に向かって
減少している、望ましくない物質についての濃度勾配に
従って液（Ａ）側から透析液（Ｂ）側へと起こる。実効
膜には３つの条件が満足されねばならない： 1.トンネルは十分に短くなければならず、好ましくは約
５μｍ未満、更に好ましくは約１μｍ未満、最も好まし
くは約0.1μｍ未満でなければならない。
2.トンネルの直径は望ましくない分子は通過させるくら
い大きいが、液（Ａ）に含まれる所望の分子の液（Ｂ）
への、及び受容体蛋白質の液（Ｂ）から液（Ａ）への通
過は阻止すべく十分に小さくなければならない。液
（Ａ）としての血漿又は血液の場合、その排除限界は約
66,000ダルトンであるのが好ましい。液（Ａ）中の蛋白
質に対する膜の篩係数は、好ましくは0.1未満、更に好
ましくは0.01未満である。
3.液（Ａ）側に面する実効膜の層又は構造の化学的、物
理的等々の構造は所望とされない物質の通過が、例えば
疎水性及び親水性のミクロドメインによって可能とされ
るそのような構造である。
第二部分：液（Ｂ）側に面する膜の層又は構造は、通
常はスポンジ様又はフィンガー様の様式でより多く開口
した膜構造を与えるものでなければならない。この部分
は膜のこの部分内に重要な出入−及び吸着−機能を与え
る： 1.膜のこの部分の空間の広がった構造に起因して、透析
液（Ｂ）側から来る受容体蛋白質は上記の液（Ａ）側に
面する構造の透析液側の口に接近し、液（Ａ）側からト
ンネル様構造を通過して来る、蛋白質−結合物質のよう
な所望とされない物質を受容することができる。
2.この構造中に存在する大きな総表面積に起因して、そ
の構造は、この中間膜の吸着において１種のスペーサー
として機能する結合した分子を介して蛋白質−結合物質
（PBS）を極めて多量で吸着するか、又は膜がそれ自体
の構造に起因してPBSを吸着する能力を有するならば、P
BSが直接膜結合される。この吸着は可逆的であってもよ
いし、或いは不可逆的であってもよいが、可逆的である
方が好ましい。
3.膜の透析液（Ｂ）側に向かって開かれた構造に起因し
て、外側の膜表面に対して垂直に又は平行に、或いはそ
れらとは異なる方式で指向するかもしれない透析物の運
動で、受容体蛋白質の分子の出入層への輸送と出入層を
出る輸送の両者が可能となる。外側の膜表面に対して垂
直な運動と輸送は、出入膜の中に運動して行き、そして
液（Ｂ）の流れに戻る液（Ｂ）の交互に行われるインフ
ラックス（influx）運動とアウトフラックス（outfulu
x）運動で与えられるのが好ましい。このインフラック
スとアウトフラックスはローラーポンプを使用すること
によって得られるパルス様の圧力分布により、又は初め
は液（Ｂ）に向かって指向され、最後に液（Ａ）に指向
されることから生ずる、膜に沿って変化する膜横断圧力
（transmembranal pressure）の変化（初めのTMPは正、
最後のTMPは負）により与えることができる;TMP:膜横断
圧力。
しかして、本発明の透析膜は、機能的には、トンネル
様部分とフィンガー様又はスポンジ様出入／吸着部分に
分けられているのが好ましい。それらは、両方共、本発
明の方法を可能にするある種の前提条件を満足しなけれ
ばならない。理想的なトンネル様部分は０に近い長さ
（0.01〜0.1μｍ）、精製され、保持液（retentate）中
に保持されるべき所望蛋白質の大きさに近い直径、例え
ばアルブミンの直径を有するものであろう。言い換える
と、トンネル様部分は保持液中の、液（Ａ）の価値のあ
る、所望とされる物質を保持し、液（Ａ）中に含まれる
蛋白質−結合物質、その他の所望とされない物質が透析
液（Ｂ）の側に進むのを可能にすべく十分に小さい直径
を有すべきである。
本発明の透析膜の理想的な出入／吸着部分は、受容体
蛋白質をしてトンネルの透析液側に近い領域に接近せし
め、遠ざかるのを可能にする良く開かれた構造を有す
る。この部分はPBSを直接、又は結合した受容体蛋白質
を媒介にして吸着する大きな内側表面を有する。この部
分の総直径は、この場合も透析液の流れへの交換を更に
効果的にするのを可能にするほど小さい直径であるべき
である。後者の２点はそれらをそれらの極限までもたら
すことができ、それによって他方のものは、吸着が更に
望まれるか、又は膜の出入／吸着部分を通る通過が更に
望まれるかによるが、ほとんど排除される。
例えば血漿又は血液を精製する常用の透析膜は機能又
は構造を基準にして分類することができる。機能上の基
準は高フラックスであるか、低フラックスであるか、又
は高透過性であるかであり、これに対して構造上の基準
は、例えば平らであるか、中空繊維であるか、対称であ
るが、又は非対称であるかである。本発明に有用なトン
ネル様膜（TM）の群は次の理由からこれらの用語では十
分に記述されない： ａ）TMは高フラックス、高透過性の膜であるが、“高透
過性”と称されるあらゆる高フラックス膜が全てTMであ
る訳ではない［例えば、ホスパル社（HOSPAL）から入手
できるAN69］； ｂ）TMは非対称であることができるが、あらゆる非対称
膜が全てTMである訳ではない［例えば、フレセニアスAG
社から入手できるF8］； ｃ）TMは非対称かつ高透過性であることができるが、あ
らゆる非対称かつ高透過性膜が全てTMである訳ではない
［例えば、トーレ社（Toray）から入手できるPMMA］； ｄ）TMは対称であることができるが、あらゆる対称膜が
全てTMである訳ではない［例えば、アクゾ社（AKZO）か
ら入手できるクプロファン（Cuprophan）］。
従って、トンネル様膜なる用語は本発明に有用な透析
膜の構造上及び機能上の特徴の新しい質を表すものであ
る。
4.膜の予備処理と条件 本発明の膜には次のようにして予備処理を施すのが好
ましい。膜を少なくとも１つの側で、好ましくは液
（Ａ）側と液（Ｂ）側の両側から受容体蛋白質の溶液に
より含浸する。含浸工程用の好ましい溶液は受容体蛋白
質、好ましくはヒトの血清アルブミンを約１〜約50g/10
0mL、好ましくは約６〜約40g/100mL、更に好ましくは約
８〜約30g/100mL、最も好ましくは約８〜約20g/100mLの
濃度で含有する0.9％NaCl溶液である。含浸用溶液を膜
の液（Ａ）側と液（Ｂ）側に沿って、受容体蛋白質を膜
の前記２つの部分に侵入させ、それら部分に吸着させる
のに十分な時間、一般に、約15〜約40℃、好ましくは約
18〜約37℃において約１〜約120分間、好ましくは約10
〜約60分間通し、この場合pH値は約５〜約９、好ましく
は約７である。この予備処理は膜の使用直前に行うこと
ができるが、予備処理された膜は、受容体蛋白質がヒト
の血清アルブミンである場合は、滅菌条件下において最
高24℃までの温度で最長２年間貯蔵して置くこともでき
る。
含浸用溶液は被覆操作中に“パルス様の圧力分布”を
示すローラーポンプで、例えば１つの透析液側の隔室側
に、１つは透析装置の血液の隔室側にある２つのローラ
ーポンプで給送するのが好ましい。両ポンプの圧力分布
間に相の遅れが存在し、かくして膜の両側での溶液の効
果的な流入、流出が確実に行われるようにするのが好ま
しい。
5.PBSの蛋白質含有液（Ａ）からの分離法 蛋白質−結合物質（PBS）を蛋白質含有液（Ａ）から
分離する方法は次のようにして実施するのが好ましい： 精製すべき液（Ａ）を本発明の透析膜の液（Ａ）側に
沿って、透析膜の平方メートル当たり約50〜約300ml/
分、好ましくは約100〜約200ml/分の流量で通す。透析
液（Ｂ）を膜の透析液（Ｂ）側に沿って透析膜の平方メ
ートル当たり約50〜約1000ml/分、好ましくは約100〜約
500ml/分の流量で通す。液（Ａ）、従って液（Ｂ）の流
量は同じ大きさのオーダーであるのが好ましい。液
（Ａ）対液（Ｂ）の流量比は約1:0.1〜約1:10、好まし
くは約1:1〜約1:5である。保持液は精製された蛋白質−
含有液（Ａ）であり、それより蛋白質−結合物質、その
他の所望とされない物質が除去される。
本発明の方法の１つの好ましい態様においては、液
（Ａ）の第一透析工程は得られた透析液（Ｂ）の２つの
後処理工程と結合される。
まず、得られた透析液（Ｂ）を常用の透析機器に接続
されている第二の常用透析装置を通過させる。透析を水
性の標準透析液に対して行う。この透析によって、水溶
性物質は透析液（Ｂ）と標準透析液との間で交換させる
ことができる。水溶性毒素、尿素及び／又はクレアチニ
ンは透析液（Ｂ）から除くことができ、また電解質、グ
ルコース及びpH値は保持液である透析液（Ｂ）中でその
平衡を保たせることができる。その後、透析液（Ｂ）を
木炭−吸着材、例えばガンブロAB社からのアドソーバ30
0C又はアサヒ社からのN350に、次いでアニオン交換カラ
ム、例えばアサヒ社からのBR350に通し、通過させて透
析液（Ｂ）中の受容体蛋白質から蛋白質−結合物質を除
去する。精製された受容体蛋白質−含有透析液（Ｂ）を
次に本発明の膜の液（Ｂ）側に戻す。
この方法を蛋白質−含有液中のアルブミン−結合薬剤
と毒素の分離について実験し、試験すると、液中のこれ
ら化合物に著しい低下がもたらされた。
本発明の方法の他の可能な単純化された態様は次の修
正を含むものである。透析装置から来る透析液（Ｂ）を
もう１つの透析装置に通し、通過させるが、いかなる吸
着材にも通さない。透析装置から来る透析液（Ｂ）を１
つ又は２つの吸着材に通し、通過させるが、他の透析装
置には通さない。透析装置から来る透析液（Ｂ）をその
透析装置の透析液用隔室の入口に（例えば、ローラーポ
ンプで）直接給送して戻し、かくして透析液（Ｂ）の十
分な運動とABTの十分な除去を実現する。更にもう１つ
の単純な修正態様は、ヒトの血清アルブミンを約１〜約
50g/dl、好ましくは約６〜約40g/dl、更に好ましくは８
〜30g/dl、最も好ましくは約８〜約20g/dlの濃度で含む
透析液（Ｂ）が充填された、透析液用の入口と出口が閉
鎖されている透析液用隔室を備えた透析装置であろう。
透析装置は、例えば振盪又は横揺れさせることによって
その全体を運動させることもできる。
本発明の方法の利点は、潜在的に有害な、又は望まし
くない蛋白質−結合物質、及び恐らくは望ましくない水
溶性物質で汚染された血液又は血漿のような生物蛋白質
−含有液を、その液が蛋白質−結合物質、その他の望ま
しくない物質を前より低い濃度で含有し、その液が透析
処理前に持っていた潜在的に有害な、又は所望とされな
い作用を示さなくなるように、本発明の方法により選択
的に精製することができることである。
本発明の方法のもう１つの利点は、生物学的液体の化
学的、物理的恒常性がほとんど変化しないこと、即ちそ
のために使用される方法と透析膜は良好な生物学的適合
性を発揮することである。
本発明の方法は、更に、単純、実用的であり、しかも
市販の透析機器により大容量の生物学的液体、例えば外
部回路中の血液を繰り返し何時間も、色々な条件に対し
て処理するのに適していると言う利点を有する。
蛋白質−結合物質及び水溶性物質を含有する血漿又は
血液からそれら物質を分離する使い捨てセットは、前記
の膜、血液透析用の第二の常用透析装置、血液潅流用の
常用木炭吸着材装置とこの吸着材装置に管材料で接続さ
れた血液潅流用の常用イオン交換樹脂装置、及びヒトの
血清アルブミンを含有する透析液の装置を含んで成るこ
とができる。
蛋白質−結合物質及び水溶性物質を含有する血漿又は
血液からそれら物質を分離する使い捨てセットは、また
前記の膜を有し、透析液（Ｂ）側にヒト血清アルブミン
含有液が充填されている透析装置、血液透析用の第二の
常用透析装置、血液潅流用の常用木炭吸着材装置とこの
吸着材装置に管材料で接続された血液潅流用の常用イオ
ン交換樹脂装置、及びヒトの血清アルブミンを含有する
透析液の装置を含んで成ることもできる。
B. PBS及び水溶液物質の除去の評価 特に、光に対して不安定なビリルビンの分解を避ける
ために全化合物を実験の直後に測定した。
−ブロモスルホフタレイン：ベッチ（BECH）の方法によ
り分光測光法で測定。
−ビリルビン:a）ジェンドラシク（JENDRASSIK）の方法
により分光測光法で測定;b）コダック・エクタケム（KO
DAK EKTACHEM）の乾式の化学的方法。これら両方法は
使用濃度範囲で良好な相関性を示した。
−フェノール類:a）ベッチャー（BECHER）の方法により
分光測光法で測定;b）HPLC。この場合もこれら両方法は
使用濃度範囲で良好な相関性を示した。
−遊離脂肪酸類：ローレル（LAURELL）とチブリング（T
IBBLING）の方法による（即ち、脂肪酸はエステルを生
成させなかった）。
−ジゴキシン：アボット（ABBOTT）の分析装置／乾式の
化学的方法。
−ジギトキシン：アボットの分析装置／乾式の化学的方
法。
−クレアチニン、尿素、尿酸、トランスアミナーゼ、血
球数：コダック・エクタケムの乾式の化学的方法。
C. インビトロモデル 生物学的液体中の減少して行く濃度のみならず、膜輸
送プロセスを膜に対する吸着と区別する本質的な基準で
ある透析液中の増加して行く濃度をも測定可能にするた
めに、２つの閉鎖ループ式隔室（血漿用隔室と透析溶液
用隔室）を備えた常用の透析機器を用いる。高さが約25
cmと約10cmで、容積が各々500mlである、一方は血漿を
含有する生物学的液体用の容器としての、他方は透析液
溶液用の容器としての２本のガラス瓶を用いる。これら
瓶は共に、１本は血漿又は透析液の流入用のものであ
り、もう１本は血漿又は透析液の流出用のものである２
本の管のためのコネクタをそれぞれ備えている。“分流
循環”を避けるためには、流入と流出との間の距離は10
cmより短くすべきではない。各瓶の２つのコネクタを、
透析用の常用ローラーポンプを使用できるようにするシ
リコーンセグメントを各々備えている２本の可撓性プラ
スチック管（約100cm、直径約6mm）と接続する。これら
２本の管の血漿が入っている瓶から離れた方の他端を透
析装置の血液側のコネクタと次のように接続する：瓶の
流出側を透析装置の流入側と接続し、透析装置の流出側
を瓶の流入側と接続する。それら２本の管の透析液が入
っている瓶から離れた方の他端を透析装置の透析液側の
コネクタと次のようにして接続する：瓶の流出側を透析
装置の透析液流入側と接続し、透析装置の透析液流出側
を瓶の流入側と接続する。臨床血液透析から知られてい
る通り、透析液の流れが透析装置を通って血漿の流れに
対して向流で流れるように設計するために、透析装置の
血漿流入側を透析液の流出側の次に配置する。血漿用瓶
の流入／流出管のシリコーンセグメントは血漿をシマル
タン（simultane）式ローラーポンプで給送するために
用いられる。また、透析液用瓶の流入／流出管のシリコ
ーンセグメントは、透析液をシマルタン式ローラーポン
プで給送するために用いられる。こうして両隔室の流入
／流出容量間に平衡が保たれ、結果に影響を及ぼすこと
があり得る膜横断水の損失が回避される。
インビトロの実験に用いられる血漿の調製 ａ）ポリスルホン透析膜を使用しての本発明の方法の評
価用 ヒトのヘパリン化された血漿を若い男性ドナーから採
取し、蛋白質の結合率が高いモデル物質で富化した： −カプリル酸（750mg/1000ml） −フェノール（530mg/1000ml） −非共役ビリルビン（11mg/100ml） −スルホブロモフタレイン（230mg/1000ml） 非共役ビリルビン110mg、スルホブロモフタレイン230
mg、カプリル酸750mg及びフェノール530mgを0.1M・NaOH
溶液50mlに溶解した。その後、この溶液にヒトのアルブ
ミン［脂肪酸を含まない、シグマ社（SIGMA）］2.5gを
溶解した。その後、30％酢酸溶液の添加によりそのpH値
を7.4に調整した。その後、この毒素混合液をヘパリン
化血漿950mlと混合した。この血漿溶液500mlを血漿用瓶
に満たした。
透析液の組成:20％（20g/100ml）ヒトアルブミン溶液
100mlを市販のCVVH透析溶液400mlと混合した。このアル
ブミン含有溶液500mlを透析液用瓶に満たした。
ｂ）他の透析膜／血液フィルターの評価用 ヒトのヘパリン化血漿を若い男性ドナーから採取し、
蛋白質の結合率が高いモデル物質で富化した： −非共役ビリルビン（11mg/100ml） −スルホブロモフタレイン（230mg/1000ml） 同様に、尿毒症と透析の実効性のマーカーとして知ら
れるモデル物質で富化した： −クレアチニン（6mg/100ml） −尿素（100mg/100ml） −尿酸（17mg/100ml） 非共役ビリルビン110mg、スルホブロモフタレイン230
mg、クレアチニン60mg、尿素1000mg及び尿酸170mgを0.1
M・NaOH溶液50mlに溶解させた。その後、この溶液にヒ
トのアルブミン（脂肪酸を含まず、シグマ社）2.5gを溶
解した。その後、室温での30％酢酸溶液の添加により、
そのpH値を7.4に調整した。その後、この毒素混合液を
ヘパリン化ヒト血漿950mlと混合した。この血漿溶液500
mlを血漿用瓶に満たした。
瓶を満たした後、それら瓶を閉じて気密にし、そして
ポンプセグメント（流入及び流出）をシマルタン式ロー
ラーポンプに、各（血漿と透析液）サークルを向流式に
再循環させるように設置した。流量は100ml/分に調整し
た。温度は37℃に調整した。
次の透析膜／血液フィルターを使用した： ａ）本発明の方法の、原理の評価用 HF80:フレセニアスAG社、ドイツ ｂ）他の透析膜の評価用 ダイアフィルター（Diafilter）30:アミコン社（AMIC
ON）、U.S.A. HF88:ガンブロAB社、スエーデン ランディア・プロ（LUNDIA PRO）5:ガンブロAB社、
スエーデン CT110G:バクスター（BAXTER）、U.S.A. スパン（SPAN）：オルガノン・テクニカ（ORGANON TE
CHNIKA）、オランダ KF201・エバル（EVAL）N13:カワスミ（KAWASUMI）、
日本 B1−2.1U:トーレ・メディカル社（TORAY Medical C
o.）、日本 フィルトラル（FILTRAL）16:ホスパル社（HOSPAL）、
フランス 透析膜，各会社から得られた技術情報： ＊フレセニアスAG社の高透過性ポリスルホン膜はカット
オフ（cut off）（約40,000ダルトン）を決める0.5〜１
μｍのスキン層を持つ非対称膜である。スキン層は高フ
ラックス透析膜用の厚さ約40μｍの、及び血液濾過（he
mofiltration）膜用の厚さ約35μｍの多孔質の支持層で
支持されている。このポリスルホン膜の疎水性の表面構
造はポリビニルピロリドンで親水性化されている。
フレセニアスAG社の低透過性ポリスルホン中空繊維膜
はカットオフ（約5000ダルトン）を決める、厚さ約40μ
ｍの多孔質の支持層で支持されている0.5〜１μｍのス
キン層を持つ非対称膜である。このポリスルホン酸の疎
水性表面構造はポリビニルピロリドンで親水性化されて
いる。これらの繊維は次のフレセニアス透析装置に存在
する:F3、F4、F5、F6、F7、F8。
＊ホスパル・パン膜（AN69）はポリアクリロニトリルに
基づく、高透過度を持つ膜厚50μｍの対称膜である。こ
の膜はフィルトラル８−20に中空繊維として、またバイ
オスパル（Biospal）に存在する。
＊オルガノン・テクニカ社のスパン膜はポリアクリロニ
トリルに基づく非対称膜である。
＊ダイアフィルターは多孔質の支持層で支持されてい
る、カットオフを決めるスキン層を有する非対称の、中
空繊維より成る血液フィルター膜である。この血液濾過
膜は次のアミコン社のフィルターに存在する：ミニフィ
ルター（Minifilter）、ミニフィルタープラス、ダイア
フィルター10、20、30及び50。
＊ランディア・プロ５膜は平らなポリカーボネート製透
析膜である。
＊ガンブロAB社のポリアミド中空繊維膜は３種の改良型
で市販される対称膜である： −高フラックス透析及び血液ダイアフィルトレーション
（hemodiafiltration）用の、３層、高疎水性度のもの
として設計された、肉厚50μｍのポリアミド。中空繊維
の内径は220μｍである。これらの中空繊維はポリフラ
ックス（Polyflux）130及びポリフラックス150（商標
名）に存在する。
−血液濾過用の、３層、高親水性度のものとして設計さ
れた、肉厚60μｍのポリアミド。中空繊維の内径は215
μｍである。これらの中空繊維はFH22、FH77、FH88に存
在し、FH66（商標名）の場合肉厚は50μｍである。
−水の限外濾過用（発熱物質の分離用）の、親水性度が
より低い“フィンガー構造”のものとして設計された肉
厚60μｍのポリアミド。中空繊維の内径は215μｍであ
る。これらの中空繊維はU2000及びU7000（商標名）に存
在する。
＊KF201・エバルN13は肉厚32μｍのエチレン−ビニルア
ルコール共重合体中空繊維膜である。この膜もKF101・
エバルN16に存在する。
＊トーレ・メディカル社のPMMA中空繊維膜はポリメチル
メタクリレートに基づく、肉厚30μｍの、B1−1.6U及び
B1−2.1Uに存在するか、又は肉厚20μｍの、B2−0.5乃
至B2−2.0及びB1−0.6H乃至B1−1.6Hに存在する非対称
膜である。
＊バクスターCT100Gは三酢酸セルロースの中空繊維膜で
ある。それは非対称分布の孔寸法を有し、肉厚が15μｍ
である混成（hybrid）セルロース材料であると記述され
ている。このタイプの中空繊維もバクスターCT190Gに存
在する。
各透析装置を予備潅流でのその使用前に透析液側のみ
ならず血液側でもヒトの血清アルブミン溶液（5g/100m
L）により流量50mL/分で20分間含浸した。
表中の略号： Alb.−アルブミン Un.Bil.−非共役ビリルビン c.Bil.−共役ビリルビン SBP−スルホブロモフタレイン Ph−フェノール FFA−遊離酸、この場合カプリル酸 DIG−ジギトキシン Crea−クレアチニン Ur.酸−尿酸 D. インビトロの結果 ａ）原理の評価 ｃ）透析液（Ｂ）中の色々なアルブミン濃度の影響 フェノール富化血漿：ヒトのヘパリン化血漿を若い男
性ドナーから採取し、フェノールで富化した。これはフ
ェノール530mgを0.1M・NaOH溶液50mlに溶解することに
よって行った。その後、ヒトの血漿（脂肪酸を含まず、
シグマ社）2.5gを加えた。次いで、そのph値を30％酢酸
塩溶液で7.4に調整した。最後に、この毒素混合液を健
康な若い男性ドナーから採取し、プールして置いた血漿
950mlと混合した。この血漿溶液500mlを透析装置の血漿
側にある血漿用の瓶に満たした。
透析液（Ｂ）:20％（20g/100ml）ヒトアルブミン溶液
200mlを市販のCVVH透析溶液300mlと混合した。この溶液
（即ち、80g/lアルブミン）500mlを透析装置の透析液側
にある透析物用瓶に満たした。
それらの瓶を満たした後、それらを閉じて気密にし、
そしてポンプセグメント（流入及び流出）を、各（血漿
及び透析物）サークルの再循環を向流で可能にするよう
にシマルタン式ローラーポンプに設置した。流量は100m
l/分に調整した。温度は37℃に調整した。
E. インビボ（生体内）系 市販の透析機器（A2008、フレセニアス社）をインビ
ボ系のハードウエア装置として選択した。単品はいずれ
も市販のもので、体外治療の血液処理での使用法にはジ
ャーマン・フェデラル・ヘルス・オーソリティー（Germ
an Federal Health Authority）［ベルリン（Berli
n）］からの安全承認付きであった。
A2008透析機器の血液ポンプを、両側で前記のように
アルブミン含浸された非対称のポリスルホン中空繊維透
析装置（1.8平方メートル、HF80、フレセニアス社）を
通して160ml/分の連続血液流を供給するために使用し
た。液（Ｂ）の透析物用隔室はアルブミンを5g/100mlの
濃度（即ち、静脈内注入又は血漿交換での液体置換に用
いられる濃度）で有するリンゲルラクテート溶液1000ml
を含有する閉鎖ループ系であった。このアルブミン含有
液（Ｂ）透析液の120ml/分と言う流量はその機器の第二
ポンプ（通常、液体の置換に用いられる）で実現され
た。更に、アルブミン含有液（Ｂ）透析物の３工程再生
法を導入し、従ってPBS−分離能を高め、そして効果的
な血液濾過と水溶性毒素分離の可能性を付け加えること
によってそのインビボ系を改良した。
この順序で含有させた液（Ｂ）透析物のループ 1.A2008の通常の透析物用隔室に接続された追加の、常
用の大気孔透析装置（1.3平方メートルのポリスルホン
中空繊維透析装置、HF60、フレセニアスAG社）。アルブ
ミン含有閉鎖ループの液（Ｂ）透析物を上記透析装置の
血液隔室に通し、通過させたが、他の側では標準重炭酸
塩透析物（カリウムイオン４ミリモル／リットル）を用
いた。この第一工程の目的は肝性昏睡の水溶性要因物質
（アンモニア、バランスの崩れたアミノ酸、共役ビリル
ビン等）を除去して電解質−、グルコース−及びpH−調
節を支え、かつ腎性症候群又は他のタイプの腎不全にお
ける腎機能を支え又は代替することであった。
2.活性化された木炭の市販カラム（アドソーバ300C、ガ
ンブロAB社）。この第二工程の目的は閉鎖ループ系での
アルブミン溶液の再使用を助長するために第一群のPBS
（例えば、芳香族化合物、脂肪酸）をそのアルブミンか
ら除去することであった。
3.市販のアニオン交換樹脂［プラソーバ（Plasorba）BR
−350、アサヒ・メディカル社］。この第三工程の目的
は非共役ビリルビン及び蓄積した胆汁酸のアルブミン溶
液からの分離であった。
この再生後、アルブミン溶液は血液を更に精製するた
めにHF80透析装置の液（Ｂ）透析物用隔質に再循環させ
た。
F. インビボの結果 ＊患者１ 患者は６年のアルコール中毒の病歴後に慢性肝不全の
急性代償障害を持つに至った30才の白人女性であった。
この患者を保存的（conservatively）に10日間治療した
が、成功しなかった。この治療に入るところでは、患者
は段階IVの肝性脳障害（深い昏睡、痛みの刺激に反応し
ない患者）の状態にあった。低血圧症、低血糖症及びア
ルカロシス（alcalosis）が認められた。
生化学：トロンボプラスチン時間［クイック（Quic
k）19％；活性化凝固時間は200秒より長かった；抗トロ
ンビンIIIは18％であった；血小板数は73×109/リット
ル（減少傾向有り）であった。総ビリルビンは615μモ
ル／リットル、非共役ビリルビンは51μモル／リット
ル、コリンエステラーゼは16μモル／リットル、アンモ
ニアは96μモル／リットルであった。アミノトランスフ
ェラーゼ類の量は５〜10倍増加し、血液のpHは7.5であ
った。患者に３種の治療法を施した（連続３日で）。治
療時間は１日当たり約７〜10時間で、以下に記載する解
毒系を用いた。
治療中に不利な反応は観察されなかった。血圧、酸素
飽和度、血中グルコースレベル及び血液のpHは徐々にで
はあるが、連続的に改善された。
治療中に、患者は意識消失から回復し、２回目の治療
後には脳障害の神経学的症状を残さずに完全に覚睡した
（羽ばたき振せん無し、完全な定位認識有り（fully o
rientated）、伝達反応と身体的反応に遅れ無し、正常
な反射の回復）。次の数日間に肝臓酵素の活性が50％ま
で徐々に減少し、トロンボプラスチン時間は40％まで増
加した。次の３日以内に血小板数が最高130×109/リッ
トルまで増加し、また抗トロンビンIIIは43％になっ
た。
患者（体重120kg）は６年間アルコール性であると知
られていた人で、感染（発熱、高白血球数、左シフト）
の諸徴候、食欲減退及び全身状態の悪化が伴った、進行
の遅い黄疸のために病院に入院することが許された。こ
の患者を３週間保存的に治療した。保存性治療の下で全
身状態が急速に悪化し、血清ビリルビン濃度が最高37.7
mg/100mlまでのレベルに上昇したので、患者をMARS法で
治療した。５日間の治療中に、患者の全身状態が更に悪
化することはなかった。４時間の治療時間はこの患者に
は明らかに短か過ぎた。４日目に２時間の短いMARS治療
を２時間の血液ダイアフィルトレーションと組み合わせ
た。その日の非常に小さい総ビリルビンの差は、恐らく
は、効果のない治療と十分な血液濾過との組み合わせ効
果である。しかし、この短い治療時間でも、尿素、クレ
アチニン又はアンモニアのような親水性の尿毒症毒素の
分離のみならず、ビリルビンの分離も可能であった（透
析液のサーキットに納められた第二透析装置に起因す
る）。
この患者はアルコール乱用の長い病歴を有し、肝硬変
前段階レベルにあると臨床的に判断される公知の慢性肝
不全を伴っていた。黄疸が増し、全身状態が悪化したと
き入院して来た。通常の治療の下でこの患者は肝性脳障
害の段階IVに進んだ。即ち、彼女は深い昏睡に落ち入
り、痛みの刺激に反応を示さなかった。ビリルビンレベ
ルは29.5mg/100mlに上昇した。患者はMARS−治療の第１
日目に生命を脅かす激しい酸−塩基障害、肺水腫、低酸
素症を示し、経験を積んだ医師は瀕死の状態と判断し
た。この状態において本発明による方法での治療を最終
対策（ultima ratio）として開始した。その生命を脅
かすひどい状態は２日以内に正常な酸−塩基値、正常酸
素付加（normooxygenation）及び正常な呼吸を持つ中度
の病状に完全に変化した。患者は昏睡から覚め、脳障害
の段階I/IIに戻った。即ち、患者は言葉は不明瞭であっ
たが、十分に反応した。患者を１日６時間、連続６日間
治療した。この期間中にビリルビンレベルは16.2mg/100
mlまで連続的に減少した。
この患者は頻拍性不整脈、食欲不振、嘔吐、下痢等の
ジゴキシン中毒の典型的な臨床徴候を示した;ECGは心室
不整脈と典型的なST−変化を示した。４時間の治療後、
臨床症状は完全に正常化し、そのためECG変化を示さな
くなった。
表16は治療の開始時と終点で単一のパス・クラアラン
ス（single pass clearance）を明らかにしている。出
発高毒性レベルと閉鎖−ループ式液（Ｂ）透析液用サー
キットでのオンライン−吸着／透析によるジゴキシンの
十分な再生（3.95〜0.5及び2.55〜0.54）が認められ
た。液（Ｂ）透析物用サーキットの飽和、及び吸着媒
（PBS）は認められなかった。ジゴキシンは多くの組織
に分布されているので、血液レベルは普通、他の組織か
らの連続インフラックスの故に、非常にゆっくり減少す
る。従って、より長期の治療、理想的には連続治療が望
ましいだろう。
以上の説明は本発明を例証せんとするもので、本発明
を限定するものではない。本発明の新規な着想の精神と
範囲から逸脱しない限り、多数の変更及び修正を加える
ことができる。本明細書に記載される特定の組成物と用
途に関して限定は意図されていないか、又は限定と判断
すべきではないことを理解すべきである。
本発明はアルブミンに関して不透過性又は本質的に不
透過性の膜に関するとしても、本発明はアルブミンに関
して部分的に透過性の膜の使用をも包含するものである
ことを観察されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミッツナー，ステファン ドイツ連邦共和国ディ ― 18055 ロ ストック，ヴェンデンシュトラーセ ２ (72)発明者 ラムロウ，ヴォルフガング ドイツ連邦共和国ディ ― 18209 バ ット ドベラン，ゲーテシュトラーセ 20 (56)参考文献 特開 昭50−68975（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−94901（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−93801（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−236553（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−25995（ＪＰ，Ａ) 阿岸鉄三外「血液浄化」平成４年９月 30日 金原出版株式会社 第26、27、60 及び61頁

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】蛋白質−結合物質（PBS）を、これらの物
    質を含有する蛋白質−含有液（Ａ）から分離する方法で
    あって、 当該液（Ａ）を透析液（Ｂ）に対して、蛋白質−結合物
    質（PBS）を当該透析液（Ｂ）側に通過させることがで
    きる非対称ポリマー膜によって、及び、当該蛋白質−結
    合物質（PBS）に対して受容体機能を有する蛋白質であ
    って、当該膜を透析において使用する前に、当該受容体
    蛋白質で当該膜をそれぞれ被覆予備処理又は含浸予備処
    理することによって当該膜の少なくとも当該液（Ｂ）側
    の面に結合されている受容体蛋白質によって、透析する
    ことからなり、当該受容体蛋白質はアルブミン、好まし
    くはヒト血清アルブミンであり、 当該膜は機能的に異なる２つの部分からなり、一方の部
    分は当該液（Ａ）側にトンネル−様構造を持ち、実効分
    離膜機能を有し、当該トンネルは10μｍ未満の長さを有
    し、かつ、当該液（Ａ）において当該蛋白質−結合物質
    （PBS）と結合した蛋白質の通過を排除し及び当該液
    （Ｂ）において受容体蛋白質の通過を排除するのに十分
    小さい直径を有し、 他方の部分は、当該受容体蛋白質がトンネルの当該液
    （Ｂ）側に近い領域に接近することを可能にするほど十
    分に多孔質で開かれた構造からなる出入−及び吸着−構
    造を持ち、出入−及び吸着−機能を有する、 上記方法。
  2. 【請求項２】蛋白質−結合物質（PBS）を、これらの物
    質を含有する蛋白質−含有液（Ａ）から分離する方法で
    あって、 当該液（Ａ）を、機能的に異なる２つの部分を有する非
    対称ポリマー膜によって、蛋白質−結合物質（PBS）に
    対して受容体機能を有する蛋白質を含有する透析液
    （Ｂ）に透析することからなり、 当該膜の一方の部分は当該液（Ａ）側にトンネル−様構
    造を持ち、当該トンネルは10μｍ未満の長さを有し、か
    つ、当該液（Ａ）において当該蛋白質−結合物質（PB
    S）と結合した蛋白質の通過を排除し及び当該液（Ｂ）
    において受容体蛋白質の通過を排除するのに十分小さい
    直径を有し、当該蛋白質−結合物質（PBS）と水溶性物
    質は通過させるが、当該液（Ａ）中の当該蛋白質−結合
    物質（PBS）と結合した蛋白質及び当該液（Ｂ）中の受
    容体蛋白質の通過を排除する、実効分離膜機能を有し、 他方の部分は、当該受容体蛋白質がトンネルの当該液
    （Ｂ）側に近い領域に接近することを可能にするほど十
    分に多孔質で開かれた構造からなる出入−及び吸着−構
    造を持ち、出入−及び吸着−機能を有し、 当該膜は、当該膜を透析において使用する前に、当該受
    容体蛋白質でそれぞれ被覆予備処理又は含浸予備処理さ
    れており、当該受容体蛋白質はアルブミン、好ましくは
    ヒト血清アルブミンである、 上記方法。
  3. 【請求項３】膜のトンネルの長さが５μｍ未満である、
    請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】膜のトンネルの長さが0.1μｍ未満であ
    る、請求項１又は２記載の方法。
  5. 【請求項５】膜の材料がポリスルホン類、ポリアミド
    類、ポリカーボネート類、ポリエステル類、アクリロニ
    トリル重合体類、ビニルアルコール重合体類、アクリレ
    ート重合体類、メタクリレート重合体類及び酢酸セルロ
    ース重合体類より成る群から選択されたものである、請
    求項１又は２記載の方法。
  6. 【請求項６】膜の材料がポリスルホンである、請求項５
    記載の方法。
  7. 【請求項７】蛋白質−含有液（Ａ）が血漿及び血液より
    成る群から選択されたものであり、そして透析液（Ｂ）
    が蛋白質−結合物質に対して受容体機能を有する蛋白質
    としてのヒト血清アルブミンを含んでいるものである、
    請求項１又は２記載の方法。
  8. 【請求項８】膜が蛋白質−結合物質（PBS）に対して受
    容体機能を有する蛋白質を含んでいる溶液で被覆されて
    いる、請求項１又は２記載の方法。
  9. 【請求項９】膜が蛋白質−結合物質（PBS）に対して受
    容体機能を有する蛋白質としてのヒト血清アルブミンを
    含んでいる溶液で被覆されている、請求項８記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】透析液（Ｂ）がヒト血清アルブミンを10
    0ml当たり１〜50グラムの濃度で含んでいる、請求項１
    又は２記載の方法。
  11. 【請求項１１】透析液（Ｂ）がヒト血清アルブミンを10
    0ml当たり６〜40グラムの濃度で含んでいる、請求項１
    又は２記載の方法。
  12. 【請求項１２】透析液（Ｂ）がヒト血清アルブミンを10
    0ml当たり８〜30グラムの濃度で含んでいる、請求項１
    又は２記載の方法。
  13. 【請求項１３】透析液（Ｂ）がヒト血清アルブミンを10
    0ml当たり８〜20グラムの濃度で含んでいる、請求項１
    又は２記載の方法。
  14. 【請求項１４】透析液（Ｂ）が イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    アセテートを２〜10ミリモル/1000ml及びヒト血清アル
    ブミンを１〜50グラム/100ml含んで成る、重炭酸塩を緩
    衝剤とする透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    バイカーボネートを30〜40ミリモル/1000ml、アセテー
    トを２〜10ミリモル/1000ml及びヒト血清アルブミンを
    ６〜40グラム/100ml含んで成る、重炭酸塩を緩衝剤とす
    る透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    バイカーボネートを30〜40ミリモル/1000ml、アセテー
    トを２〜10ミリモル/1000ml及びヒト血清アルブミンを
    ８〜30グラム/100ml含んで成る、重炭酸塩を緩衝剤とす
    る透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    バイカーボネートを30〜40ミリモル/1000ml、アセテー
    トを２〜10ミリモル/1000ml及びヒト血清アルブミンを
    ８〜20グラム/100ml含んで成る、重炭酸塩を緩衝剤とす
    る透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    アセテートを30〜40ミリモル/1000ml及びヒト血清アル
    ブミンを１〜50グラム/100ml含んで成る、酢酸塩を緩衝
    剤とする透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    アセテートを30〜40ミリモル/1000ml及びヒト血清アル
    ブミンを６〜40グラム/100ml含んで成る、酢酸塩を緩衝
    剤とする透析液； イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    アセテートを30〜40ミリモル/1000ml及びヒト血清アル
    ブミンを８〜30グラム/100ml含んで成る、酢酸塩を緩衝
    剤とする透析液；及び イオンの形で、ナトリウムを130〜145ミリモル/1000m
    l、カルシウムを1.0〜2.5ミリモル/1000ml、カリウムを
    2.0〜4.0ミリモル/1000ml、マグネシウムを0.2〜0.8ミ
    リモル/1000ml、クロリドを100〜110ミリモル/1000ml、
    アセテートを30〜40ミリモル/1000ml及びヒト血清アル
    ブミンを８〜20グラム/100ml含んで成る、酢酸塩を緩衝
    剤とする透析液から成る群から選択される請求項１〜９
    のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5091198A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Hemocleanse, Inc. Continuous flow-through peritoneal dialysis (cfpd) method with control of intraperitoneal pressure
DE19705366C2 (de) * 1997-02-12 2002-08-01 Fresenius Ag Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials
JP4061775B2 (ja) * 1998-05-21 2008-03-19 ニプロ株式会社 アルブミン含有腹膜透析液
DE69929550T8 (de) * 1998-05-21 2006-12-28 Nipro Corp. Albumin enthaltende Lösung für die Peritonealdialyse
US20040199099A1 (en) * 1998-07-10 2004-10-07 Matson James R Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease
US6287516B1 (en) 1998-07-10 2001-09-11 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease
US6303036B1 (en) 1998-07-31 2001-10-16 Nephros, Inc. Method and apparatus for efficient hemodiafiltration
AU1604800A (en) 1998-10-30 2000-05-22 Nephros, Inc. Non-isosmotic diafiltration system
US6635179B1 (en) 1999-12-30 2003-10-21 Nephros, Inc. Sterile fluid filtration cartridge and method for using same
ATE358527T1 (de) * 2000-01-11 2007-04-15 Nephros Inc Blutreinigungssystem
US7067060B2 (en) * 2000-01-11 2006-06-27 Nephros, Inc. Ionic enhanced dialysis/diafiltration system
AU2001232053A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Allied Therapeutics Limited System for the extracorporeal treatment of blood
US6736972B1 (en) 2000-03-24 2004-05-18 Immunocept, L.L.C. Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases
US7291122B2 (en) * 2000-03-24 2007-11-06 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal
US8535258B2 (en) * 2000-03-24 2013-09-17 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal
US6602414B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-05 Formulations Pro Molecule separation device and method combining multiple filtration media
US6787040B2 (en) * 2000-05-16 2004-09-07 Immunocept, L.L.C. Method and system for colloid exchange therapy
US8597516B2 (en) * 2000-05-16 2013-12-03 Immunocept, L.L.C. Methods and systems for colloid exchange therapy
AU2002227111A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 Nephros, Inc. Dual-stage filtration cartridge
US7241272B2 (en) * 2001-11-13 2007-07-10 Baxter International Inc. Method and composition for removing uremic toxins in dialysis processes
SE522692C2 (sv) * 2002-03-27 2004-03-02 Gambro Lundia Ab Förfarande och anordning för avlägsnande av delvis proteinbundna substanser
US7455771B2 (en) 2002-05-14 2008-11-25 Hepa Wash Gmbh Means for removing protein-bound substances
EP1362605A1 (de) * 2002-05-14 2003-11-19 Bernhard Dr. Kreymann Dialysevorrichtung zur Entfernung proteingebundener Substanzen
DE60330868D1 (de) * 2002-07-19 2010-02-25 Baxter Healthcare Sa System für Peritoneal-Dialyse
MXPA05000816A (es) * 2002-07-19 2005-04-28 Baxter Int Sistemas y metodos para realizar dialisis peritoneal.
MXPA05000817A (es) * 2002-07-19 2005-04-28 Baxter Int Sistemas y metodos para realizar dialisis peritoneal.
US20060129082A1 (en) * 2002-08-13 2006-06-15 Jacek Rozga Selective plasma exchange therapy
EP1608457A1 (en) * 2003-03-12 2005-12-28 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Use of recombinant albumin in dialysis after liver failure
US20060076295A1 (en) 2004-03-15 2006-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
JP4489761B2 (ja) * 2003-03-14 2010-06-23 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク マイクロ流体無膜交換装置を有する血液ベースの治療のためのシステム及び方法
DE10324668A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-23 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Vorrichtung zur extrakorporalen Bestrahlung einer Bilirubin enthaltenden Flüssigkeit und Verfahren hierfür
US20050037331A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 William Galbraith Apparatuses and methods for reducing albumin in samples
US20050045554A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Gambro Lundia Ab Membrane unit element, semipermeable membrane, filtration device, and processes for manufacturing the same
CA2575731C (en) 2003-12-24 2014-07-15 Chemica Technologies, Inc. Dialysate regeneration system for portable human dialysis
JP3980588B2 (ja) * 2004-01-27 2007-09-26 独立行政法人科学技術振興機構 血漿交換廃液浄化循環透析装置
US8038638B2 (en) * 2004-02-23 2011-10-18 Hemolife Medical, Inc. Plasma detoxification and volume control system and methods of use
US7534349B2 (en) 2005-09-02 2009-05-19 Nephros, Inc. Dual stage ultrafilter devices in the form of portable filter devices, shower devices, and hydration packs
US7775375B2 (en) * 2005-11-03 2010-08-17 Medica S.R.L. Redundant ultrafiltration device
CA2634329A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-19 Csl Behring Gmbh Octanoate-reduced human albumin
CN100457203C (zh) * 2006-01-10 2009-02-04 赵滨宇 血液透析循环装置
WO2007086361A1 (ja) * 2006-01-24 2007-08-02 Ajinomoto Co., Inc. アルミニウム蓄積症改善剤
WO2007137245A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Columbia University Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams
JP4947693B2 (ja) * 2006-07-14 2012-06-06 学校法人北里研究所 アルブミンとアルブミンに結合した生体分子の分離方法
GB0621452D0 (en) * 2006-10-27 2006-12-06 Ucl Business Plc Therapy for liver disease
EP1944046B1 (en) * 2007-01-12 2010-08-11 Bellco S.r.l. Kit for treating a systematic inflammation related diseases
DE102007039939B4 (de) 2007-08-23 2013-03-14 Albutec Gmbh Vorrichtung zur Einsparung von Diafiltrat
ATE504322T1 (de) 2007-12-03 2011-04-15 Hepa Wash Gmbh Dialysat-regenerationseinheit
AU2009212396A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluid separation devices, systems and methods
WO2009117558A2 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Baxter International Inc. Destruction of microbial products by enzymatic digestion
US8057679B2 (en) 2008-07-09 2011-11-15 Baxter International Inc. Dialysis system having trending and alert generation
US20100051552A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Baxter International Inc. In-line sensors for dialysis applications
US8206591B2 (en) * 2008-10-16 2012-06-26 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Method of removing protein-bound deleterious substances during extracorporeal renal replacement treatment
EP2380610B1 (en) 2010-04-20 2014-05-07 Gambro Lundia AB High cut-off hemodialysis membrane for use in liver dialysis
ES2550798T3 (es) * 2010-11-10 2015-11-12 Gambro Lundia Ab Dispositivo para el tratamiento de sangre con extracción selectiva de solutos
DE102011078700A1 (de) * 2011-07-05 2013-01-10 Charité - Universitätsmedizin Berlin Dialyseverfahren zur Entfernung proteingebundener Toxine aus dem Blut von akut oder chronisch-niereninsuffizienten Patienten
EP2606921A1 (fr) * 2011-12-21 2013-06-26 Infomed SA Dispositif d'épuration du sang par circulation extracorporelle
EP2730303B1 (en) 2012-11-08 2015-08-12 Gambro Lundia AB Albumin pump control in a MARS treatment apparatus
EP2735360B1 (en) 2012-11-26 2017-04-12 Gambro Lundia AB Adsorber device combining beads and hollow fiber membranes
ES2625510T3 (es) 2012-11-26 2017-07-19 Gambro Lundia Ab Sistema de soporte hepático
EP2735359B1 (en) 2012-11-26 2017-02-08 Gambro Lundia AB Integrated device for liver support systems
DE102013218239A1 (de) 2013-08-05 2015-02-19 Tetec Tissue Engineering Technologies Ag Verfahren zur Herstellung eines Produktes mittels Dialyse
WO2015095553A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Nephrogenesis, Llc Methods and apparatus for kidney dialysis
KR102549261B1 (ko) 2015-06-25 2023-06-28 감브로 룬디아 아베 분산형 데이터베이스를 갖는 의료 디바이스 시스템 및 방법
US9814822B2 (en) * 2015-08-27 2017-11-14 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Plasma generation with dialysis systems
WO2017084682A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Hepa Wash Gmbh Method for extracorporeal carbon dioxide removal
WO2017084683A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Hepa Wash Gmbh Method for extracorporeal lung support
US20180353672A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-13 Qidni Labs, Inc. Implantable renal replacement therapy
PL3429657T3 (pl) 2016-03-14 2022-08-22 Advitos Gmbh Systemy albo aparatury dla przeprowadzania dializy
EP3290067B1 (en) 2016-09-06 2021-03-03 Gambro Lundia AB Liver support system
BR112019012719A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Gambro Lundia Ab sistema de dispositivo médico incluindo infraestrutura de tecnologia de informação tendo domínio de agrupamento seguro suportando domínio externo
JP7213556B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-27 アドビトス ゲーエムベーハー 二酸化炭素を除去するための方法およびシステム
US10391220B2 (en) 2018-01-12 2019-08-27 Fresnius Medical Care Holdings, Inc. Virtual kidney donation
US20230036583A1 (en) * 2019-12-31 2023-02-02 Seastar Medical, Inc. Devices and methods for reducing rejection of a transplanted organ in a recipient
CA3187610A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Parabiotic dialysis systems and techniques

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4375414A (en) * 1971-05-20 1983-03-01 Meir Strahilevitz Immunological methods for removing species from the blood circulatory system and devices therefor
US4163714A (en) * 1975-11-07 1979-08-07 Gregor Harry P Separating substances with pressure-driven affinity sorption membranes
US5078885A (en) * 1983-06-01 1992-01-07 Matsumura Kenneth N Method and apparatus for removing protein-bound molecules from body fluids
US5328614A (en) * 1979-05-21 1994-07-12 Matsumura Kenneth N Methods and apparati for removing protein-bound molecules from body fluids
JPS56115727A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Kuraray Co Ltd Carrier for immobilizing physiologically active substance
US4714556A (en) * 1981-06-29 1987-12-22 Ambrus Clara M Blood purification
DE3230540A1 (de) * 1982-08-17 1984-02-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München Verfahren und vorrichtung zur entfernung von protein- oder lipidgebundenen toxinen aus blut oder blutfraktionen
US4741832A (en) * 1984-05-15 1988-05-03 The Trustees Of Columbia, University In The City Of New York Purification apparatus and method employing a regenerable ligand
EP0294737B1 (en) * 1987-06-12 1994-09-21 Kuraray Co., Ltd. Polysulfone hollow fiber membrane and process for making the same
US5167824A (en) * 1990-02-14 1992-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Separation by carrier mediated transport

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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阿岸鉄三外「血液浄化」平成４年９月３０日 金原出版株式会社 第２６、２７、６０及び６１頁

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